СПОСОБ ПАЛЛИАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ РАКА ПИЩЕВОДА Российский патент 2005 года по МПК A61B18/12 A61N5/00 

Рак пищевода занимает 14-е место в структуре заболеваемости и 7-е место в структуре смертности среди злокачественных новообразований в Российской Федерации (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. - М., 2001. - С.295). Большинство больных раком пищевода (70-85%) к моменту поступления на лечение являются неоперабельными из-за распространения опухолевого процесса, серьезных сопутствующих заболеваний или ослабленного состояния, обусловленного стенозирующим характером роста опухоли, приводящего к дисфагии и, как следствие, нарушениям всех видов обмена. По этим причинам паллиативные методы являются ведущими в лечении больных стенозирующим раком пищевода. Главной задачей такого лечения является улучшение качества жизни больных и продление ее на возможно более долгий период за счет восстановления перорального питания.

Хирургический метод является эффективным способом устранения дисфагии, однако с паллиативной целью применяется редко, что объясняется высоким риском опасных для жизни осложнений. При нерезектабельной опухоли может быть выполнено обходное шунтирование, но в большинстве случаев хирургами избирается вариант лечения, предусматривающий формирование гастростомы, психологически тяжело воспринимаемой больными и часто ведущей к социальной дезадаптации (Мамонтов А.С., Соколов В.В., Верещагин В.Г. Лечебная тактика при нерезектабельном раке пищевода с дисфагией II-IV степени: обходное шунтирование, гастростомия или эндопротезирование? // Паллиат. мед. и реабилит. - 2003. - №2 - с.88-89). При этом результаты паллиативной хирургии плохие: после резекции пищевода средняя выживаемость пациентов составляет 12,2 мес, после обходных операций - 11,5 мес, после гастростомии - 5 мес (Gentile М., Сесеге С., Elia S. et al. Trattamento chirwgico palliative del cancro dell esofago toracico. //Minerva chir. - 1999. - 54. - №12. - р.835-842).

Большинство применяемых схем химиотерапии рака пищевода редко вызывает полный, а чаще частичный регресс опухоли в 15-40% случаев (Matsuda Н., Baba К. et al. Hyperthermo-chemoradiotherapy for patients with early carcinoma of the esophagus. // Hepatogastroenterology. - 1993. - 40. - p.217-221). В то же время отмечается увеличение частоты и тяжести побочных эффектов полихимиотерапии: угрожающее жизни подавление кроветворения, желудочно-кишечные расстройства, стоматит, эзофарит и др.

Дистанционное радиоактивное облучение до последнего времени являлось одним из главных методов паллиативного лечения рака пищевода. Однако применение его в качестве монотерапии отличалось низкой результативностью - только у 20-40% больных наблюдался местный эффект (Hishikawa Y., Kamikonya N., Tanaka S., et al. Radiotherapy of esophageal carcinoma: Role of hig hdose rate intracavitary irradiation. // Radiother. Oncol. - 1987. - 9. - p.13-20.; Sur R.K., Donde В., Levin C.V. et al. Fractionated high dose rate intraluminal brachytherapy in palliation of advanced esophageal cancer. // hit. J. Radiat. Oncol. Bio. Phys. - 1998. - 40. - p.447-453). Попытки улучшить непосредственные результаты лечения с помощью совершенствования вариантов дистанционного лучевого воздействия оказались малоэффективными, так как увеличение дозной нагрузки ограничено толерантностью окружающих здоровых тканей и органов и вело к увеличению числа лучевых осложнений.

В этих условиях становятся очевидными преимущества брахитерапии как метода внутрипросветного (контактного) облучения, обеспечивающего значительно большую очаговую дозу в опухоли, чем в смежных тканях. Местный терапевтический эффект от брахитерапии рака пищевода наблюдается у 56-71% больных (Шулепов А.В., Туркевич В.Г., Горзов П.П. Современная внутрипросветная брахитерапия рака пищевода. // Диагност, и лечение опухолей./ С.-Петербургский Гос. мед. ун-т. - СПб. - 1997. - с.61-68.; Okawa Т., Dokija Т., Nisbio M. et al. Multiinstitutional randomized trial of external radiotherapy with and without intraluminal brachitherapy for esophageal cancer in Japan. Japanese Society of Therapeutic Radiology and Oncology (JASTRO) Study Group // Int. J. Radiat. Oncol. Biol, Phys.- 1999.- Vol.45, №3. - p.623-628.), а в ряде случаев выраженный эффект при подведении суммарной очаговой дозы позволяет продолжить лечение по радикальной программе и добиться стойкой длительной частичной, иногда полной ремиссии (Бойко А.А., Черниченко А.В., Дарьялова С.Л. и др. Брахитерапия в паллиативном лечении онкологических больных. // Паллиат. мед. и реабилит. - 2003. - №2. - с.91-92.). К сожалению, только половина больных раком пищевода может быть подвергнута внутриполостной лучевой терапии, что объясняется особенностями роста опухоли, часто приводящей к сужению, а нередко и полной обструкции просвета пищевода, что делает невозможным доставку аппликатора (диаметром 6 мм) с радиоактивным источником к опухоли. Поэтому поиск методов эффективной реканализации пищевода является актуальной проблемой, обеспечивающей необходимые условия для применения высокодозной брахитерапии.

Наиболее перспективным является эндоскопический метод реканализации просвета пищевода с использованием различных способов разрушения стенозирующей опухоли: электродеструкции, лазерной или аргоноплазменной коагуляции. Электрохирургическая высокочастотная коагуляция и резекция, позволяя восстановить в той или иной степени просвет пищевода у 83-98% больных, является все же довольно опасной процедурой, осложняясь кровотечениями и перфорациями пищевода вследствие трансмурального некроза в 5-9% случаев (Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К., Ефимов О.Н. и др. Эндоскопическая хирургия опухолевых и послеоперационных стенозов у больных раком пищевода и желудка. // Современная онкология. - 2000. - т.2, №3. - с.72-78; Луцевич Э.В., Праздников Э.Н., Мешков В.М. и др. Сравнительная оценка эндоскопических методов реканализации опухолевых стриктур пищевода. // 5-й Моск. межд. конгр. по эндоскоп.хир./ Сб. тезисов. - М.- 2001. - с.109-110; Mannoury Y., Brunetaud J.M. et at. Endoscopic palliation for inoperable malignant dysphagia: Long term Follouwup.// Endoscopy,- 1992. - 33. - p.1602; Gouerou H. La reduction tumorale endoscopique par electrocoagulation monopolaire. // Gastro graph. - 1995. - №19. - p.5-6).

Высокоэнергетическое лазерное излучение, основанное на принципе фотокоагуляции и испарения опухолевой ткани, обеспечивает эффективную реканализацию даже при распространенных опухолевых стенозах у 78-93% больных (Kopacz A., Jastrzebski Т., Swierblewski М. et al. Zastosowanie lasera typu Nd:YAG w paliatywnym leczeniu raka przelyku I wpustu. // Pol. prz. сhir. - 1996. - 68, №10. - р.986-997; De Palma G.D., Sivero L., Galloro G. et al. La palliazione endoscopica della disfagia secondaria a recediva dell area anastomotica dopo resezione esofagea e gastrectomia totale per carcinoma. // Minerva chir. - 1998. - 53. - №10. - р.781-785; Norberto L., Ranzato R., Erroi F. et al. La palliazione del carcinoma esofageo e cardiale. // Minerva chir. - 1999. - Vol.54, №10. - p.647-655.). Однако эта методика также имеет свои недостатки: задымление, выраженный отек тканей в зоне действия теплового луча, трудность определения осевой линии пищевода при стенозе его просвета, невозможность контроля глубины термического ожога. Недооценка этих факторов может привести к серьезным осложнениям, наиболее грозное из которых - перфорация пищевода, встречающаяся в 2-6% случаев (Mitty R.D., Cave D.R., Birkett D.H. One-stage retrograde approach to Nd:YAG laser palliation of esophageal carcinoma.// Endoscopy. - 1996. - Vol.28, №4. - p.350-355; Bisgaard Т., Wojdemann M., Heindorff H et al. Nonsurgical treatment of esophageal perforations after endoscopic palliation in advanced esophageal cancer. //Endoscopy. - 1997. - 29. - p.155-159).

В настоящее время все большее применение для девитализации опухолей пищевода получает новый способ коагуляции - аргоноплазменной коагуляции, в котором энергия ионизированного газа (аргона) передается на тканевые структуры бесконтактным способом. Сочетая в себе преимущества методов высокочастотной хирургии и Nd:YAG-лазера, метод аргоноплазменной коагуляции лишен их недостатков, позволяя в большинстве случаев восстанавливать просвет пищевода при отсутствии угрожающих для жизни пациентов осложнений (Сторек Д., Грунд К.Е., Шютц А. и др. Аргоноплазменная коагуляция в “гибкой” эндоскопии - замена лазеру?// Эндоскопия сегодня. - 1994. - №2. - С.163-170; Грунд К.Е., Циндель К., Фарин Г. Практические указания по применению метода аргоноплазменной коагуляции (АРС) в “гибкой” эндоскопии. // Эндоскопия сегодня. - 1996. - №4. - с.338-343; Грунд К.Е., Циндель К., Фарин Г. Применение метода аргоноплазменной коагуляции (АРС) в “гибкой” эндоскопии. // Немецкий еженедельный медицинский журнал. - 1997. - 122. - с.432-438).

Наиболее близким к заявленному способу является сочетанное применение высокоэнергетических термальных лазеров и внутрипросветной брахитерапии, позволяющее увеличить безрецидивный период, а значит, и интервал между повторными курсами лечения в среднем с 36 до 83 дней (Tan W.C., Freeman J.G., Holmes K.T. et al. Prospective randomized trial of laser treatment versus laser followed by brachytherapy for palliation of esophageal carcinoma (preliminary report) // Gastroenterology. - 1995. - Vol.l08 (suppl.4). - P.544. Однако серьезным ограничением к его широкому использованию является, как отмечено выше, высокий риск опасных для жизни осложнений на этапе лазерной фотокоагуляции.

Техническим результатом предлагаемого “способа паллиативного лечения рака пищевода” является: 1) восстановление просвета пищевода путем деструкции опухоли; 2) увеличение безрецидивного периода; 3) минимизация опасных для жизни осложнений. Это достигается за счет последовательного применения методов эндоскопической аргоноплазменной коагуляции и внутрипросветной брахитерапии высокой мощности дозы излучения.

Аргоноплазменная коагуляция опухоли пищевода осуществлялась на разрешенной к применению в России аппаратуре фирмы ERBE, состоящей из блока контроля и управления аргонопитанием - АРС 300, высокочастотного генератора ICC 300 и гибкого зонда, вводимого в рабочий канал эндоскопа.

Метод аргоноплазменной коагуляции (АРС) представляет собой метод монополярной высокочастотной хирургии. Энергия тока высокой частоты передается на ткань бесконтактным способом при посредстве ионизированного электропроводящего газа - аргона (аргоновая плазма). Выходящая из отверстия АРС-зонда струя плазмы образует на дистальном конце аргоновое облако, которое ионизируется подаваемым высокочастотным напряжением в несколько тысяч вольт до возникновения между наконечником зонда и поверхностью ткани аргоноплазменной дуги. По этой дуге энергия тока высокой частоты бесконтактно передается на подлежащий коагуляции участок ткани. Физический принцип, положенный в основу АРС-метода, позволяет получать гомогенные зоны коагуляции и десикации (высушивания) при контролируемой глубине проникновения, которая по данным измерения in vivo и in vitro не превышает 3 мм, что практически исключает риск перфорции стенки пищевода.

Реканализация просвета пищевода до диаметра, необходимого для свободного подведения к опухоли источника эндокюритерапии (не менее 8 мм), достигается, как правило, за 2-6 сеансов (в зависимости от размеров опухоли, формы ее роста и диаметра просвета пищевода в зоне опухоли), осуществляемых с интервалом 4-5 дней. Продолжительность каждой аппликации не должна превышать 5 секунд при мощности тока 40-60 Вт.

Сеансы аргоноплазменной коагуляции опухоли пищевода могут выполняться в зависимости от тяжести состояния пациентов как в амбулаторных условиях, так и в стационаре. За полчаса до лечебной процедуры в целях снижения перистальтической активности подкожно вводится 0,5 мл 0,1% раствора атропина. Перед процедурой выполняется местная анестезия - орошение глоточного кольца 10% раствором лидокаина.

По достижению пристеночной деструкции опухоли либо реканализации просвета пищевода в зоне опухоли до диаметра, обеспечивающего свободное проведение радиотерапевтического аппликатора, с перерывом в 10-14 дней, необходимых для стихания процессов реактивного воспаления и отторжения некротизированных частей опухоли, выполняется 2-й этап лечения - брахитерапия.

Внутрипросветная брахитерапия выполнялась на разрешенном к применению в России аппарате Микроселектрон ВМД фирмы Nucletron с источником Иридия-192 высокой мощности дозы излучения с активностью 5-10 Кюри. Движение источника осуществлялось с шагом 5 мм. Длина траектории движения источника от 5 до 24 см, глубина референтной изодозы 10 мм от источника. Для эндокюритерапии использовался стандартный аппликатор, устанавливаемый под местной анестезией через инструментальный канал эндоскопа так, чтобы обеспечить движение источника на расстояние, включающее опухоль и стенку пищевода выше и ниже опухоли на 2-3 см. При проведении облучения были реализованы принципы конформной радиотерапии, целью которой является подведение максимально возможной дозы излучения к опухоли и уменьшение дозной нагрузки в области смежных органов и тканей, что позволяет снизить частоту лучевых повреждений при лечении первичного новообразования.

Лучевая терапия осуществлялась в следующем режиме: 3 сеанса по РОД=7 Гр, проводимых с интервалом в 7 дней, СОД=21 Гр.

По разработанной методике в клинике ГУН НИИ онкологии им. проф. НН. Петрова Минздрава России проведено лечение 44 больных плоскоклеточным раком пищевода, которым в период с июня 2000 года по июнь 2003 года выполнено 136 сеансов ( в среднем 3,1 процедуры на 1-го пациента) аргоноплазменной коагуляции и 132 сеанса брахитерапии. Эндофитный характер роста опухоли отмечен у 2 больных (4,5%), экзофитный - у 18 (41%), смешанный тип роста - у 24 (54,5%). Протяженность опухоли по пищеводу до 6 см была у 32 пациентов (72,7%), свыше 6 см - у 12 (27,3%). Сужение просвета пищевода до 8 мм диагностировано у 26 больных (59%), менее 8 мм - у 18 (41%).

В результате проведенного лечения полный местный регресс опухоли достигнут у 32 больных (72,7%), частичный - у 12 (27,3%). Осложнений на эндоскопическом этапе лечения не наблюдалось, после брахитерапии - у 26 пациентов (59%) отмечены различной степени выраженности эзофагиты, которые были купированы консервативными методами. После завершения лечения все больные отмечали ликвидацию или значительное уменьшение дисфагии.

Контрольные эзофагоскопии выполнялись каждый месяц в течение первого полугодия и каждые 2-3 месяца в последующем.

Средняя длительность безрецидивного периода составила в целом 4,6 месяца. Но если в группе больных с полным регрессом опухоли рецидив возникал в среднем через 10 месяцев, то у больных с частичным эффектом продолженный рост опухоли отмечался в среднем уже через 1,8 месяца. Необходимо отметить, что выполнение повторных, “поддерживающих” курсов эндоскопической аргоноплазменной коагуляции резидуальной опухоли обеспечивало в большинстве случаев пожизненную возможность перорального питания больным. В настоящее время от генерализации опухолевого процесса умерло 20 пациентов, 24 продолжают находиться на диспансерном наблюдении.

Таким образом, изобретательский уровень предлагаемого способа лечения рака пищевода подтверждается тем, что во всех случаях полностью (72,7%) или частично (27,3%) достигнут регресс опухоли при отсутствии опасных для жизни осложнений, и средней продолжительности безрецидивного периода, равной 4,6 месяца, что превышает аналогичные показатели при методике лечения с применением термального лазера и брахитерапии.

В качестве клинических примеров и для подтверждения условия “промышленная применимость” приводим следующие клинические наблюдения.

Пример 1. Больной П.В.Н., 53 года. Жалобы на дисфагию твердой пищи, слабость. Клинический диагноз: Рак грудного отдела пищевода, бугристо-инфильтративная форма роста, протяженностью 9,5 см, охватывающий 2/3 периметра пищевода, стенозирующий его просвет до 6 мм. При морфологическом исследовании - плоскоклеточный рак. Проведено 4 сеанса эндоскопической аргоноплазменной коагуляции опухоли пищевода (27.09.00 г., 02.10.00 г., 05.10.00 г. и 12.10.00 г.). Результат: частичный регресс опухоли - просвет пищевода реканализирован до диаметра 9 мм. 27.10.00 г., 03.11.00 г. и 10.11.00 г. проведены 3 сеанса брахитерапии РОД=7 Гр, СОД=21 Гр. При динамическом эндоскопическом контроле отмечена стабилизация процесса в течение 3 месяцев. В последующем наблюдался продолженный рост опухоли, по поводу чего проведено 6 сеансов аргоноплазменной коагуляции опухоли, что обеспечило возможность перорального питания больного. Спустя 9 месяцев от начала лечения (11.07.01 г.) больной умер вследствие генерализации опухолевого процесса.

Пример 2. Больная К.В.А., 68 лет. Жалобы на дисфагию твердой пищи, потерю веса более 10 кг. Клинический диагноз: Рак грудного отдела пищевода, бугристо-инфильтративная форма роста, протяженностью 3,5 см, охватывающий 2/3 периметра пищевода, суживающий его просвет до 9 мм. При морфологическом исследовании - плоскоклеточный рак. Проведено 3 сеанса эндоскопической аргоноплазменной коагуляции опухоли пищевода (31.08.01 г., 05.09.01 г. и 10.09.01 г.). Результат - полный местный регресс опухоли. 14.09.01 г., 21.09.01 г. и 28.09.01 г. проведены 3 сеанса брахитерапии РОД=7 Гр, СОД=21 Гр. При динамическом клиническом и эндоскопическом наблюдении - ремиссия 24 месяца.

Пример 3. Больной А.П.А., 70 лет. Жалобы на дисфагию твердой пищи, потерю веса 7 кг. Клинический диагноз: Рак грудного отдела пищевода, экзофитная форма роста, протяженностью 5 см, охватывающий ¹/₂ периметра пищевода и суживающий его просвет до 6 мм. При морфологическом исследовании - плоскоклеточный рак. Проведено 4 сеанса эндоскопической аргоноплазменной коагуляции опухоли пищевода (28.04.01 г., 04.05.01r., 10.05.01 г. и 14.05.01 г.). Результат - полный местный регресс опухоли. 18.05.01 г., 25.05.01 г. и 01.06.01 г. проведены 3 сеанса брахитерапии РОД=7 Гр, СОД=21 Гр. При динамическом эндоскопическом контроле в течение 9 месяцев данных за местный рецидив опухоли не выявлено. 26.01.02 г. больной умер вследствие генерализации опухолевого процесса.

Изобретение относится к медицине, а именно - к способам лечения онкологических заболеваний. Способ включает эндоскопическую внутрипросветную хирургию и лучевую терапию. При этом эндоскопическую аргоноплазменную коагуляцию опухоли выполняют в течение 2-6 сеансов, проводимых с интервалом 4-5 дней при мощности высокочастотного тока 40-60 Вт. Продолжительность каждой аппликации не более 5 секунд. После этого через 10-14 дней выполняют брахитерапию с источником Иридия-192 активностью 5-10 Кюри с длиной траектории движения источника от 5 до 24 см, шагом 5 мм и глубиной референтной изодозы 10 мм от источника с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли на 2-3 см. Брахитерапию осуществляют в течение 3 сеансов с интервалом в 7 дней с РОД=7 Гр, Сод=21 Гр. Способ позволяет восстановить просвет пищевода, что обеспечивает необходимые условия для проведения высокодозной брахитерапии с минимальными осложнениями и возможностью пожизненного перорального питания больного.

Способ паллиативного лечения рака пищевода, включающий применение эндоскопической внутрипросветной хирургии и лучевой терапии, отличающийся тем, что выполняют эндоскопическую аргоноплазменную коагуляцию опухоли в течение 2-6 сеансов, проводимых с интервалом 4-5 дней, при мощности высокочастотного тока 40-60 Вт, продолжительностью каждой аппликации не более 5 с, после чего через 10-14 дней выполняют брахитерапию с источником Иридия-192 активностью 5-10 Кюри с длиной траектории движения источника от 5 до 24 см, шагом 5 мм и глубиной референтной изодозы 10 мм от источника с обеспечением движения аппликатора выше и ниже опухоли на 2-3 см, осуществляемую в течение 3 сеансов с интервалом в 7 дней с РОД=7 Гр, Сод=21 Гр.