ПРИМЕНЕНИЕ 15-ДЕЗОКСИСПЕРГВАЛИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРРЕАКТИВНЫХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/16 A61P29/00 A61P37/06 

ОПИСАНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению дезосиспергвалина или его аналогов в качестве средства для лечения гиперреактивных воспалительных заболеваний, таких как васкулит, и аутоиммунных заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Гиперреактивные воспалительные заболевания характеризуются тем, что организм чрезмерно реагирует на неспецифические раздражители неконтролируемой воспалительной реакцией. Эта воспалительная реакция (гиперреактивность) вызывает патологические изменения, приводящие к появлению заболевания и его хроническому течению. В отношении определения и примеров гиперреактивных воспалительных заболеваний можно сослаться на ЕР-0673646, включенный в описание изобретения в качестве ссылки. Васкулит является примером такого гиперреактивного воспалительного заболевания.

Общий подход к номенклатуре васкулитов и ряд определений были согласованы путем консенсуса (Jennette et al., 1994, "Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference" Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92); включено в описание изобретения в качестве ссылки. Согласно этой номенклатуре, различия между различными формами васкулита принципиально зависят от размеров пораженных сосудов с признанием характерных признаков. Таким образом, термин "васкулит" охватывает васкулит малых сосудов (грануло матоз Вегенера, синдром Черг-Штраусса, микроскопический поливаскулит, пурпура Геноха-Шенлейна, эссенциальный криоглобулинемический васкулит), васкулит сосудов среднего размера (кожный лейкоцитокластический васкулит) и васкулит крупных сосудов (узелковый полиартериит, болезнь Кавасаки, гигантоклеточный (преходящий) артериит, артериит Такаясу). Наиболее яркие признаки иллюстрированы в "Oxford Textbook of Clinical Nephrology", 2-е издание (1998), том 2, глава 4.5; включено в описание изобретения в качестве ссылки. См., например, стр. 880, таблица 1, где приводится краткий перечень этой классификации.

Клинические проявления васкулита чрезвычайно разнообразны; он может представлять собой первичное заболевание или быть связанным с другими заболеваниями; у одного пациента могут быть поражены сосуды различных размеров. У большой части пациентов, страдающих васкулитом, этиология и патогенез заболевания остаются неизвестными.

Было установлено, что определенный спектр заболеваний связан с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, называемыми ANCA. В настоящее время ясно, что они связаны не только с грануломатозом Вегенера, но также тесно связаны с микроскопическим поливаскулитом и васкулитом, ограниченным почками, (т.е., изолированным фокальным некротизирующим гломерулонефритом), хотя эти находки являются более гетерогенными, чем при грануломатозе Вегенера.

Аутоиммунные заболевания характеризуются гуморальным, комплементным или клеточным иммунитетом к составляющим собственных тканей организма, вызывая клинические отклонения. Эти ткани, как они упоминаются в настоящем описании, могут также представлять собой аллотрансплантаты или ксенотрансплантаты, а болезнь "трансплантат против хозяина" (GvHD) в контексте настоящего описания рассматривается как аутоиммунное заболевание. Примерами аутоиммунных заболеваний являются: коллагенозы, васкулиты, артрит, грануломатозы, органоспецифичные аутоиммунопатии, такие как болезнь Крона, язвенный колит и GvHD. При многих заболеваниях аутоиммунные механизмы, по меньшей мере, подозреваются в качестве молекулярной причины заболевания. Существуют различные модели аутоиммунных заболеваний человека на экспериментальных животных, которые используются для исследования возможных способов лечения. Заболевания, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, охватывают также злокачественные заболевания иммунной системы, такие как хронический иммунопролиферативный синдром, моноклональные гаммапатии, болезнь Ходжкина и лимфома, не являющаяся болезнью Ходжкина, а также хроническое пролиферативное CDS-клеточное заболевание. Заболевания, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, в целом, охватывают те заболевания, которые упоминаются в Peter/Pichler, "Klinische Immunologie", 2-е издание. Urban & Schwarzenberg, 1996, p. X-XIV (Teil С Klinik).

Способы лечения, используемые при гиперреактивных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных заболеваниях, считаются неудовлетворительными. Во многих случаях это обусловлено тяжелыми побочными эффектами используемых лекарственных средств. Например, при таких гиперреактивных воспалительных заболеваниях как болезнь Альцгеймера, панкреатит и сепсис, адекватного лечения не существует.

Что касается васкулита, ранние попытки лечения включали применение пероральных кортикостероидов (OCS). Позднее к лечению резистентного к стероидам заболевания добавили циклофосфамид. Стандартное лечение грануломатоза Вегенера, формы васкулита, представляет собой комбинацию циклофосфамида (CYC) и пероральных кортикостероидов (OCS). Различные схемы лечения, включающие преднизолон и циклофосфамид или азатиоприн, описаны в "Oxford Textbook for Clinical Nephrology, стр. 890", упомянутой выше.

Однако эти способы лечения имеют несколько недостатков, включая относительно большое количество случаев, резистентных к этой терапии, значительную частоту рецидивов и побочных эффектов. Например, при длительном лечении CYC имеется риск высокой заболеваемости и смертности, связанных с применяемыми лекарственными средствами. Кроме того, у некоторых пациентов даже кратковременный курс лечения циклофосфамидом приводит к выраженной CYC-токсичности, например к подавлению функции костного мозга, токсическому гепатиту или геморрагическому циститу и вторичным раковым опухолям.

Подобно этому, эффективные средства лечения аутоиммунных заболеваний, не имеющие побочных эффектов или имеющие незначительные побочные эффекты, встречаются редко или, в большинстве случаев, отсутствуют.

Таким образом, существует устойчивая потребность в улучшенных способах лечения гиперреактивных воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

В настоящее время неожиданно было установлено, что 15-дезоксиспергвалин (DSG) или его аналоги обладают высокой эффективностью при лечении гиперреактивных воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, когда лечение проводится курсами.

DSG является синтетическим производным спергвалина, натурального продукта, выделенного из Bacillus laterosporus. Первоначально была описана его противоопухолевая активность, а впоследствии было обнаружено, что он обладает иммуносупрессивными свойствами при экспериментальной трансплантации. В результате дополнительных исследований было показано, что DSG обладает иммуносупрессивной активностью на многих моделях отторжения трансплантатов у экспериментальных животных. Для клинической трансплантации у человека безопасность и эффективность лечения DSG была доказана на пациентах с пересаженной почкой. Помимо этого, DSG продемонстрировал иммуносупрессивный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний (С. Odaka et al., Immunology, 95, 370-376, 1998) и гиперреактивных воспалительных заболеваний (ЕР-0673646) у экспериментальных животных.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения, описан новый способ предупреждения, стабилизации или обеспечения регрессии гиперреактивных воспалительных заболеваний, включая васкулит, и аутоиммунных заболеваний. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества компонента, выбранного из группы, состоящей из 15-дезоксиспергвалина или его производных или аналогов, млекопитающему, нуждающемуся в указанном лечении, в форме двух или более курсов лечения.

Используемый в описании изобретения термин "аутоиммунные заболевания", как определено выше, охватывает также заболевания, при которых иммунитет направлен на составляющие тканей аллотрансплантатов или ксенотрансплантатов, и, таким образом, болезнь "трансплантат против хозяина" (GvHD). Он включает также заболевания, при которых в патогенезе участвуют аутоиммун-ные механизмы.

Термин "гиперреактивное воспалительное заболевание" используется как определено в ЕР-0673646, включенном в описание изобретения в качестве ссылки. Васкулит является примером гиперреактивного воспалительного заболевания и определен, как описано выше и в "Oxford Textbook of Clinical Nephrology", 1998, глава 4.5 (упоминался выше) и в Jennette et al., 1994, "Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference" Arthritis and Rheumatism, 37, 187-92; оба источника включены в описание изобретения в качестве ссылки. Злокачественные заболевания иммунной системы (см. примеры в Peter/Pichler, выше) также можно лечить в соответствии с настоящим изобретением.

Фраза "предупреждение заболевания", используемая в настоящей заявке, относится к частичному или полному ингибированию развития или прогрессирования заболевания.

Тяжесть и ремиссию заболевания определяют, прежде всего, клинически. Помимо этого, тяжесть васкулита обычно определяют по балльной шкале активности васкулита Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) (Lugmani et al., Baillieres Clin. Rheumatol. (1997) 11(2):423-446).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способы по настоящему изобретению можно применять для предупреждения, стабилизации или обеспечения регрессии гиперреактивных воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

В соответствии с настоящим изобретением для лечения указанных заболеваний можно использовать различные материалы. Предпочтительные материалы включают 15-дезоксиспергвалин (DSG) и его аналоги. Используемый в настоящем документе термин "аналоги" относится также к родственным соединениям и производным DSG и спергвалина. Такие соединения, которые можно использовать в настоящем изобретении, описаны, среди прочих, в ЕР-0701817, ЕР-0669316, ЕР-0600762, ЕР-0212606, ЕР-0213526, ЕР-0347820, ЕР-0105193, ЕР-0241797, ЕР-181592, W094/0414, W096/24579, ЕР-0743300, ЕР-0765866, ЕР-0349297, W099/03504 и патентной заявке Германии № 3506330.

В частности, но не исключительно, можно использовать соединения следующей формулы (I):

где Y представляет собой алкиленовую группу, имеющую четное число атомов углерода от 4 до 12, предпочтительно, от 6 до 10 атомов углерода, или мета- или пара-монодиалкиленфенильную радикальную заместительную группу, имеющую всего от 2 до 5 атомов углерода в алкиленовом остатке (S), предпочтительно, от 2 до 4 атомов углерода, а Х представляет собой алкиленовый радикал, имеющий от 1 до 5 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителя гидроксильную, метоксильную или гидроксиметильную группу в положении альфа или бета, или NH-X-CO- в аминокислотном остатке, особенно Gly, L-His, L- и D-Ser, гамма-АВА и DL-HABA.

Помимо этого, предпочтительные соединения характеризуются формулой (II):

где А представляет собой простую связь, -СН₂-, -CH₂-O-, -CH₂-NH-, -СН-(ОН), -СНF- или СН-(ОСН₃)-; а n равно 6 или 8. Также предпочтительными являются соединения формулы (III):

где n равно 6 или 8; А означает простую связь, -СН₃-, -СН-(ОН), -СНF-, СН-(ОСН₃)-, -CH₂-NH- или –CH₂-O- и их аддитивные соли.

Два конкретных примера пригодных производных DSG представлены формулами (IV) и (V), соответственно:

15-дезоксиспергвалин и способ его получения описан в патентах США №№ 4518532 и 4525299, выданных на имя Umezawa et al., в то время как патент США № 4851446, выданный на имя Umezawa et al., описывает способ иммуносупрессии, включающий введение 15-дезоксиспергвалина и родственных соединений. Патенты '299 и '466 включены в описание изобретения в качестве ссылок.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, DSG или его аналог или производное вводят подкожно. Так, было неожиданно установлено, что, в отличие от других широко применяющихся иммунодепрессантов, DSG можно вводить путем подкожной инъекции без локальных осложнений, и он эффективно достигает системно эффективной концентрации за короткое время. Осуществимость и эффективность этого способа введения были тем более удивительными, что инструкция по применению препарата для инъекций гидрохлорида Gusperimus (Spanidin) от компании Nippon Kayaku Co. Ltd., Япония, от апреля 1994 г. рекомендует внутривенную инфузию в течение 3 часов.

Согласно настоящему изобретению, лечение с помощью DSG или его аналога осуществляется в форме двух или более курсов лечения. Один курс лечения определяется как серия последовательных дней введения DSG или его аналога. Следует понимать, что термин "курс лечения", используемый в настоящем описании, охватывает также серию последовательных введений (по меньшей мере, двух), когда период времени между двумя последовательными введениями лекарственного средства (лекарственных средств) составляет менее 24 часов или более 24 часов, например 48 часов, пока эти последовательные введения образуют "блок" или "курс" лечения, который отделен от следующего курса (блока) лечения периодом времени, который значительно продолжительнее периода времени между двумя последовательными введениями в пределах одного курса лечения. Однако последний период времени составляет предпочтительно менее 48 часов, в частности между 12 и 24 часами.

Неожиданно было установлено, что последовательность курсов лечения, прерываемых промежуточными периодами времени, в течение которых лекарственное средство не вводят, является более эффективной по сравнению с непрерывным введением (т.е., не в виде курсов). Предполагают, что хотя настоящее изобретение не ограничивается теоретическим механизмом, многокурсовое лечение может обеспечить прогрессирующее иммуномодулирующее воздействие на популяции иммунных клеток. Это может достигаться повторным восстановлением (созреванием и дифференцировкой из клеток-предшественников) и отбором регуляторных или должным образом отрегулированных клеточных популяций. Клеточные популяции, прямо или опосредованно участвующие в патогенезе, могут быть элиминированы или каким-либо другим путем инактивированы в ходе этих повторных модуляций.

Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, курс лечения продолжается по меньшей мере 5 дней, предпочтительно, по меньшей мере около 7 дней, более предпочтительно, по меньшей мере около 10 дней, в частности, по меньшей мере около 14 дней. Последний период времени является предпочтительным, чтобы гарантировать, что все активированные зрелые клетки и все клетки, созревающие в течение этого периода времени, подверглись воздействию. Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, курс лечения продолжается приблизительно от 18 до 21 дня, однако, можно применять более продолжительные курсы.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, каждый курс лечения нацелен на концентрацию лейкоцитов (белых кровяных клеток - БКК) от 3 000 до 4 000 в мкл периферической крови. Таким образом, содержание лейкоцитов у пациента определяют обычным способом и следят за его снижением. Как только содержание лейкоцитов падает до предела от 1 000 до 5 000 в мкл, предпочтительно, от 2 500 до 5 000 в мкл, и, в частности, от 3 000 до 4 000 в мкл, лечение прекращают, чтобы концентрация лейкоцитов восстановилась до пределов по меньшей мере от 4 000 до 8 000 в мкл.

Неожиданно было установлено, что эффективность лечения можно также оптимизировать путем слежения за уровнем гранулоцитов, и, в частности, нейтрофилов (помимо или вместо лейкоцитов) в периферической крови пациента и, соответственно, подобрать продолжительность курсов лечения и интервалов времени между ними. Таким образом, согласно другому предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, содержание нейтрофилов у пациента определяют обычным способом и следят за его снижением. Эти величины можно определять по полной гемограмме образца крови, подсчитывая содержание эритроцитов, лейкоцитов (БКК), тромбоцитов и ретикулоцитов, а также по дифференциальной гемограмме, осуществляемой подсчетом 100 содержащих ядра клеток в мазке крови. (Стандартную методику можно найти в Pschyrembel, "Klinisches Wortebuch", de Gruyter, стр. 196 и 326). Когда указанный уровень падает до пределов приблизительно от 500 до 4 000 в мкл крови, предпочтительно, от 1 000 до 4 000 в мкл крови, в частности, от 2 000 до 3 000 в мкл крови, курс прекращают. Уровни лимфоцитов (Т- и В-клеток) периферической крови также снижаются, но в меньшей степени. Концентрации нейтрофилов позволяют восстановиться, по меньшей мере, до пределов приблизительно от 3 000 до 6 000 в мкл, до начала следующего курса.

Таким образом, неожиданно было установлено, что снижение и восстановление количества лейкоцитов и, особенно, нейтрофилов в периферической крови пациентов можно успешно использовать как параметр для оптимизации курса лечения. Эта корреляция может указывать на то, что эти клеточные популяции прямо или опосредованно, (посредством регуляторных механизмов), связаны с патогенезом; однако это предположение не ограничивает настоящее изобретение.

Отмечено, что во всей имеющейся научной литературе лейкоцитопению, индуцированную DSG или его аналогами, описывают как неблагоприятный побочный эффект лекарственного средства. Напротив, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, контролируемое и определяемое снижение содержания лейкоцитов и особенно нейтрофилов является именно его целью и используется, поскольку неожиданно было установлено, что эти параметры позволяют оптимизировать многокурсовое лечение гиперреактивных воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.

Известно, что уровень лейкоцитов и нейтрофилов, соответственно, может варьироваться от пациента к пациенту. Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, продолжительность курсов лечения и интервалов между ними отслеживают и определяют в соответствии с процентным ингибированием лейкоцитов (БКК) или нейтрофилов, соответственно. Согласно этому предпочтительному варианту осуществления, курс лечения направлен на снижение (ингибирование) уровня БКК, по меньшей мере, приблизительно на 20%. (Иными словами, к концу курса остается только 80% БКК или менее). Предпочтительно ингибирование БКК приблизительно от 50 до 80%. Однако более высокие степени ингибирования, вплоть до 95% или более, могут использоваться и быть даже предпочтительными, до тех пор, пока уровень БКК не становится критическим для пациента. Иными словами, предпочтительно сильное снижение уровня БКК, при таком нижнем пределе уровня БКК, который еще является переносимым, не вызывая проблем со здоровьем. Таким образом, уровень БКК (или нейтрофилов, см. ниже) может быть снижен до степени токсичности 3-4 (соответствующей приблизительно 1 000 БКК в мкл или 500 нейтрофилов в мкл) (согласно стандартам ВОЗ).

Подобно этому, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения, отслеживают процентное ингибирование нейтрофилов с целью определения продолжительности курсов лечения и интервалов между ними. Таким образом, курс лечения может быть направлен на ингибирование нейтрофилов периферической крови, по меньшей мере, на 25%. Предпочтительная степень ингибирования составляет от 55% до 90%, однако более высокие степени ингибирования могут использоваться и быть даже предпочтительными. Как указывалось выше, нижний предел определяется минимальным уровнем нейтрофилов, который переносится без проблем со здоровьем у пациента (см. выше).

Предпочтительное восстановление БКК и нейтрофилов определено выше (по меньшей мере, до пределов приблизительно от 4 000 до 8 000 БКК в мкл или, по меньшей мере, приблизительно от 3 000 до 6 000 нейтрофилов в мкл).

Согласно предпочтительному варианту осуществления, можно успешно использовать дозу, по меньшей мере, 0,2 мг/кг массы тела пациента в день, предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 мг/кг массы тела пациента в день, для того, чтобы индуцировать прогрессирующее и воспроизводимое сокращение количества лейкоцитов у пациента в течение курса лечения разумной продолжительности. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления, используют дозу, по меньшей мере, 0,5 мг DSG/кг массы тела пациента в день.

Однако может оказаться предпочтительным использование подкожных доз от 0,01 или 0,05 до 0,2 мг/кг массы тела в день, особенно в случаях, когда такие малые доза приводят к лучше контролируемому и разумно прогрессирующему снижению БКК/нейтрофилов.

Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, период времени между двумя курсами лечения составляет от 4 до 20 дней. Однако в определенных случаях, в зависимости от восстановления лейкоцитов и других клинических параметров, период времени между двумя курсами лечения может быть короче или значительно длиннее. Предпочтительно, промежуточный период времени между двумя курсами лечения составляет от 10 дней до пяти недель, в частности, от двух до четырех недель.

Согласно предпочтительному варианту осуществления, можно использовать следующую схему: в случае, если содержание БКК падает до 3 000 в мкл или менее в течение менее 14 дней, курс прекращают, а дозу дезоксиспергвалина или его аналога в последующем курсе лечения уменьшают (например, с 0,5 мг/кг в день до 0,25 мг/кг в день). В случае, если содержание БКК падает до 3 000 в мкл или менее в течение интервала времени между 14 и 21 днями курса лечения, курс прекращают, а последующий курс лечения осуществляют идентичными дозами. В случае, если содержание БКК не падает до 3 000 в мкл или менее к 21 дню курса, курс продолжают до тех пор, пока не достигают указанной величины содержания БКК, максимально до четырех недель. Интервал между двумя курсами лечения, согласно этому варианту осуществления настоящего изобретения, составляет обычно около 14 дней. Однако в случае, если в интервале между двумя курсами лечения наблюдается рецидив или повышение активности заболевания, новый курс лечения можно начать менее, чем через 14 дней от окончания предыдущего курса, при условии, что в периферической крови вновь достигается уровень БКК, по меньшей мере, 4 000/мкл.

Согласно альтернативному варианту осуществления, который может быть предпочтительным при угрожающих жизни случаях, и для пациентов, страдающих рецидивом или тяжелым повышением активности заболевания, доза около 5 мг/кг в день может использоваться внутривенно (например, в виде трехчасовой медленной инфузии), до тех пор, пока не будет достигнута величина содержания БКК 3 000 в мкл или менее, или максимум в течение 10 дней. Курс лечения затем сменяется периодом отдыха до тех пор, пока вновь не будет достигнута величина содержания БКК 4 000 в мкл. Предпочтительно, интервал между двумя курсами лечения составляет около 14 дней, если только в течение этого интервала не возникает рецидив. Курс лечения может быть продолжен уменьшенной дозой спергвалина или его аналога, как только будет достигнут контроль над заболеванием.

Согласно одному предпочтительному аспекту настоящего изобретения, DSG или его аналог применяют для лечения васкулита, в частности васкулита, связанного с ANCA. Было установлено, что целый сложный ряд клинических симптомов, связанных с васкулитом, может быть улучшен и устранен. Таким образом, неожиданно было установлено, что после 2-6 курсов лечения DSG или его аналогом или производным, наблюдается полная ремиссия, поскольку не наблюдалось активности ни острого, ни хронического заболевания. Это является противоположностью высокой частоте рецидивов и неполной ремиссии, которая наблюдается при обычном лечении цитотоксическими агентами в комбинации со стероидами, например циклофосфамидом и пероральными кортикоидами (OCS). Также при использовании DSG или его аналога или производного не наблюдается токсических побочных эффектов.

Таким образом, согласно предпочтительному варианту осуществления, лечение включает, по меньшей мере, два, предпочтительно, по меньшей мере, три или четыре курса лечения, как описано выше. Во многих случаях было установлено, что обычно предпочтительно проведение от 6 до 12 курсов.

Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, DSG или его аналог или производное используют в комбинации с другими соединениями, о которых известно, что они оказывают благоприятное действие при лечении заболевания. В случае васкулита, например, можно использовать пероральные кортикостероиды (OCS). Было установлено также, что если OCS дают одновременно с лечением DSG по настоящему изобретению, дозу OCS можно сильно уменьшить, например, с 16 мг в день до приблизительно 6 мг в день (соответствует приблизительно от 0,02 до 0,08 мг кг массы тела в день).

Подобно этому, в случае различных аутоиммунных заболеваний можно использовать комбинацию с иммунодепрессантами, такими как кортикостероиды. Обычно применяющиеся дозировки будут очевидны для специалиста.

Дезоксиспергвалиновые соединения, упомянутые выше, обычно применяют в форме фармацевтически приемлемой соли. Можно использовать любую соль неорганических или органических кислот, если кислота является фармакологически приемлемой. Предпочтительные примеры включают хлориды и гидрохлориды, особенно тригидрохлориды. Примеры приемлемых солей можно найти в WО 99/03504, включенном в описание изобретения в качестве ссылки.

Несмотря на то, что предпочтительным является подкожное введение, можно использовать также любой другой способ введения. Таким образом, лекарственное средство может быть изготовлено для перорального, внутривенного, внутрикожного, интраперитонеального, подоболочечного, интраокулярного, окулярного, трансбуккального, назального, чрескожного, кожного, местного, ингаляционного, внутримышечного или ректального введения.

Клинически терапевтическая доза DSG и родственных соединений составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг массы тела пациента в день, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг массы тела пациента в день, и может вводиться в форме однократной или разделенных доз. Для перорального введения можно использовать до 500 мг/кг в день.

Настоящее изобретение также можно осуществлять на практике с использованием DSG и родственных соединений в рацемической смеси, а также (+) и(-) изомеров DSG или его аналогов.

При выполнении способов по настоящему изобретению используемый агент (агенты) можно вводить людям, но также и другим видам млекопитающих, таким как обезьяны, собаки, кошки, крысы и т.п.

Агент, используемый для лечения, можно инкорпорировать в обычную лекарственную форму, такую как таблетка, капсула, эликсир или препарат для инъекций. Перечисленные выше формы будут включать также необходимый носитель, наполнитель, смазывающий агент, буфер, антибактериальный агент, агент, создающий массу (такой как маннит), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия) или другие необходимые или полезные добавки, хорошо известные специалистам. Примеры наполнителей и носителей можно найти в WО 99/03504, включенном в описание изобретения в качестве ссылки.

Следующие примеры служат дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения. Однако эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПРИМЕР I

35-летний мужчина с диагнозом болезни Вегенера страдал прогрессирующим и рецидивирующим заболеванием, несмотря на различные формы иммуносупрессивного лечения в течение многих лет. Диагноз системного васкулита, связанного с ANCA, был гистологически подтвержден. У пациента было тяжелое поражение верхних дыхательных путей, несмотря на поддерживаемую иммуносупрессию. У него также наблюдался стеноз ниже складок голосовой щели, требующий наложения трахеостомы, гранулемы голосовой щели, седловидная деформация носа, охриплость голоса, пансинусит и средний отит слева, сопровождающийся глухотой. Он получал почти все обычные препараты для лечения васкулита, благоприятный эффект которых был описан в научной литературе.

Так, он получал циклофосфамид (CYC) и OCS (пероральные кортикостероиды), и у него через 4 недели развился токсический гепатит. Далее история болезни включала азатиоприн (AZA), мофетил микофенолят (MMF), ATG (антитимоцитный глобулин), МТХ (метотрексат), IVG (внутривенные иммуноглобулины) и плазмаферез; наблюдалось несколько рецидивов. Активность заболевания по BVAS перед лечением DSG составляла 12.

Применявшийся DSG представлял собой препарат гидрохлорид Gusperimus (100 мг во флаконе) (Spanidin для инъекций) от компании Nippon Kayaku Co. Ltd., Токио, Япония. Композиция содержала также 200 мг лактозы в качестве неактивного ингредиента. Лиофилизированный DSG (100 мг) разводили физиологическим раствором и вводили подкожно в дозе 0,5 мг/кг в день в течение 19 дней. Во время этого курса лечения содержание лейкоцитов в периферической крови упало с 12 300 лейкоцитов (БКК)/мкл в 1 день до 3 460 БКК/мкл на 19 день. Лечение DSG прекратили, и содержание лейкоцитов восстановилось до 9 600/мкл на 33 день. Побочных эффектов не наблюдалось. За уровнями лейкоцитов и нейтрофилов регулярно следили. Было сделано наблюдение, что эти уровни достигали самых низких величин через несколько дней после окончания курса лечения, а затем восстанавливались почти предсказуемым образом.

Второй курс лечения DSG был начат на 33 день, и подкожное введение DSG продолжалось до 52 дня (содержание БКК составляло 3500/мкл). После периода отдыха с 52 дня до 65 день (содержание БКК составляло 11 500/мкл) осуществлялся третий курс лечения с 66 дня по 85 день (содержание БКК составляло 12 000/мкл и 3800/мкл, соответственно).

Содержание нейтрофилов было всегда в пределах от 2000/мкл до 3000 мкл к моменту окончания курса и свыше 4000/мкл к моменту начала последующего курса.

Первый курс лечения и уровни белых кровяных клеток (лейкоцитов), лимфоцитов и нейтрофилов показаны на фиг.1. Заштрихованная область соответствует первому курсу (периоду введения DSG).

BVAS (балльность по шкале активности васкулита - Birmingham Vasculitis Activity Score) во время периода наблюдения показана на фиг.2.

После первых двух курсов лечения DSG у пациента наступило значительное улучшение клинического состояния.

После третьего курса наблюдалась полная ремиссия по клинической оценке и BVAS (= 0). Помимо этого, оказалось возможным постепенно снизить дозу стероидов с первоначальных 16 мг метилпреднизолона (соответствует приблизительно 0,2 мг/кг массы тела) до 6 мг (соответствует приблизительно 0,08 мг/кг массы тела). Во время всех курсов лечения неблагоприятные побочные эффекты DSG не наблюдались, и пациент хорошо переносил это лекарственное средство. В прошлом это было невозможно без провоцирования рецидивов.

В заключение, этот пример показывает, что курс лечения DSG был очень эффективным даже у этого терапевтически трудного пациента.

ПРИМЕР II

У 50-летней женщины с диагнозом болезни Вегенера, страдающей системным васкулитом, связанным с ANCA, наблюдалось поражение периферических нервов, почки, кишечника и глаз. Диагноз системного васкулита, связанного с ANCA, был гистологически и иммунологически подтвержден.

У пациентки наблюдался множественный мононеврит с параличами, некротизирующий гломерулонефрит, стеноз сегментов тонкого кишечника, синусит, серотимпанон и эписклерит. Она также получала различные препараты, включая CYC+OCS, AZA и MMF, с частыми рецидивами.

В связи с этим, DSG вводили подкожно, как описано в примере I (0,5 мг/кг в день).

Два курса лечения продолжались 14 дней и 21 день, соответственно, и прекращались при величинах содержания лейкоцитов в пределах 3000-4000/мкл (содержание нейтрофилов 2000-3000/мкл). За уровнями лейкоцитов и нейтрофилов регулярно наблюдали. Курсы лечения начинали при содержании лейкоцитов свыше 4000/мкл и при содержании нейтрофилов свыше 3500/мкл.

Полную ремиссию наблюдали уже после двух курсов лечения (BVAS=0), начиная с исходного BVAS 19.

BVAS (балльность по шкале активности васкулита - Birmingham Vasculitis Activity Score) во время периода наблюдения показана на фиг.2.

ПРИМЕР III

У мышей MRL/lpr развивались поражения, подобные поражениям при системной красной волчанке (СКВ-SLE). Это заболевание характеризуется массивной лимфаденопатией, выработкой антител к собственным антигенам и гломерулонефритом. Таким образом, эти мыши представляли собой хорошую модель аутоиммунного заболевания.

Самцов мышей MRL/MpJ-lpr/lpr (MRL/lpr) получали от Charles River Japan (Atsugi, Kanagawa, Япония). Мышей содержали в специальных условиях в отсутствии специфических патогенов. DSG получали и изготавливали как описано в примере I. DSG вводили с 13 недели по 20 неделю (58 дней):

(A) в/в в суточных дозах 1,5 мг/кг или

(B) тремя курсами лечения по 10 дней с 1,5 мг/кг DSG в/в ежедневно, с промежуточным периодом (без DSG) 14 дней после первого и второго курса.

Каждая экспериментальная группа (А и В) состояла из 10 мышей. Контролем служила группа мышей MRL/lpr (10), получавших физиологический раствор.

К концу эксперимента (59 день) определяли вес лимфатических узлов, сывороточный титр анти-ДНК антител и BUN (азот мочевины крови), как описано Nemoto, К. еt al., J. Antibiotics, (1990), 1590-1591. Уровни лейкоцитов в периферической крови снижались как в группе А, так и группе В приблизительно до 6 000/мкл по сравнению с приблизительно 18 000/мкл в контрольной группе.

Однако у мышей группы В, леченных согласно настоящему изобретению, наблюдалось более выраженное снижение веса мезентериальных, подмышечных, локтевых, паховых, подчелюстных и подвздошных лимфатических узлов по сравнению с группой А. Также BUN и титр анти-ДНК антител были на значительно более низком уровне в группе В по сравнению с группой А.

Таким образом, курс лечения DSG по настоящему изобретению ранней фазы аутоиммунного заболевания превосходил ежедневное введение равных доз DSG и был более эффективным в отношении подавления развития СКВ-подобных поражений. Это было еще более неожиданно, поскольку общее количество DSG, введенного в группе В, составляло почти половину от введенного в группе А.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения васкулитов и системной красной волчанки. Для этого предлагают способ введения 15-дезоксиспергвалина (15-ДС) или его аналога двумя или более курсами с интервалами от 4 дней до 5 недель. При этом время между последовательными инъекциями препарата в пределах курса лечения составляет до 48 часов, а курс лечения составляет, по меньшей мере, 5-7 дней. Способ обеспечивает высокий эффект лечения при сокращении суммарной дозы 15-ДС или его аналогов. 24 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ лечения васкулитов, связанных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами или системной красной волчанки, заключающийся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, 15-дезоксиспергвалина (15-ДС) или его аналога, при котором лечение осуществляют двумя или более курсами лечения (блоками), которые отделены друг от друга периодом времени, составляющим от 4 дней до 5 недель при периоде времени между двумя последовательными введениями в пределах одного курса лечения, составляющем до 48 ч, при этом курсы лечения имеют продолжительность, по меньшей мере, 5 дней, предпочтительно, по меньшей мере, 7 дней.2. Способ лечения по п.1, отличающийся тем, что 15-дезоксиспергвалин или его аналог вводят подкожно.3. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курсы лечения имеют продолжительность предпочтительно, по меньшей мере, 10 дней, в частности, по меньшей мере, 21 день.4. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что каждый курс лечения нацелен на достижение уровня белых кровяных клеток (БКК) в периферической крови пациента в пределах от 1000 до 5000/мкл крови, предпочтительно от 2500 до 5000/мкл крови, в частности от 3000 до 4000/мкл крови.5. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что каждый курс лечения нацелен на достижение уровня нейтрофилов в периферической крови пациента в пределах от 500 до 4000/мкл крови, предпочтительно от 1000 до 4000/мкл крови, в частности от 2000 до 3000/мкл крови.6. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что следующий курс лечения начинают, когда уровень белых кровяных клеток в периферической крови пациента восстановился, по меньшей мере, до 4000/мкл крови.7. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что следующий курс лечения начинают, когда уровень нейтрофилов в периферической крови пациента восстановился, по меньшей мере, до 3000/мкл крови.8. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курсы лечения нацелены на снижение (ингибирование) уровня БКК в периферической крови пациента, по меньшей мере, на 20%, предпочтительно от 50 до 80% или более.9. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курсы лечения нацелены на снижение уровня нейтрофилов в периферической крови пациента, по меньшей мере, на 25%, предпочтительно от 55 до 90% или более.10. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что промежуточный период времени между двумя курсами лечения составляет от 10 дней до пяти недель, предпочтительно от двух до четырех недель, в частности 14 дней.11. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что промежуточный период времени между двумя курсами лечения составляет менее 14 дней от окончания предыдущего курса в случае, если в интервале между двумя курсами лечения наблюдается рецидив или повышение активности заболевания, при условии, что в периферической крови вновь достигается уровень БКК, по меньшей мере, 4000/ мкл.12. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что проводится, по меньшей мере, 3 или 4 курса.13. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курс лечения прекращают в случае, если уровень БКК в периферической крови падает до 3000/мкл или менее в течение менее 14 дней от начала курса, а дозу 15-дезоксиспергвалина (15-ДС) или его аналога в последующем курсе лечения уменьшают.14. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курс лечения прекращают в случае, если уровень БКК в периферической крови падает до 3000/мкл или менее между 14 и 21 днями от начала курса, а последующий курс лечения осуществляют идентичными дозами.15. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что курс лечения продолжают до тех пор, пока уровень БКК в периферической крови не достигает 3000/мкл или менее, максимально до четырех недель.16. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что доза 15-дезоксиспергвалина (15-ДС) или его аналога, составляющая 5 мг/кг в день, применяется внутривенно до тех пор, пока или уровень БКК в периферической крови не достигнет 3000/мкл или менее, или не пройдет 10 дней от начала курса.17. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что последующие курсы проводят со сниженной дозой 15-дезоксиспергвалина (15-ДС) или его аналога.18. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, при котором васкулит, связанный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами, представляет собой грануломатоз Вегнера.19. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что используется (+) или (-)изомер 15-дезоксиспергвалина (15-ДС).20. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что используется одно или несколько вспомогательных активных соединений.21. Способ лечения по п.20, отличающийся тем, что вспомогательные активные соединения представляют собой стероиды и/или цитотоксический агент (агенты).22. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что 15-дезоксиспергвалин (15-ДС) или его аналог используют в виде лекарственного средства, которое изготавливают таким образом, чтобы обеспечить дозу введения от 0,01 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг.23. Способ лечения по п.22, отличающийся тем, что 15-дезоксиспергвалин (15-ДС) или его аналог используют в дозе 0,5 мг/кг в день.24. Способ лечения по п.22, при котором лекарственное средство изготавливают для перорального, внутривенного, внутрикожного, интраперитонеального, подоболочечного, интраокулярного, окулярного, трансбуккального, назального, чрескожного, кожного, местного, ингаляционного, внутримышечного или ректального введения.25. Способ лечения по любому из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что аналог 15-ДС используют в виде препарата гидрохлорида Гусперимуса.