СРЕДСТВО И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА Российский патент 2005 года по МПК A61K31/7048 A61P15/02 A61P31/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к дерматовенерологии и гинекологии.

Бактериальный вагиноз (БВ) - инфекционный невоспалительный синдром, представляющий собой комплекс патологических изменений микробиоты урогенитального тракта, характеризующийся появлением выделений из влагалища с неприятным запахом при отсутствии воспалительной реакции со стороны слизистых оболочек мочеполовой системы. Данный синдром имеет полимикробную структуру и обусловлен активной пролиферацией факультативной и облигатной анаэробной микрофлоры на фоне снижения или полного подавления лактофлоры. Отмечается высокая заболеваемость БВ женщин детородного возраста, а также нередко заболевание диагностируется у девочек до menarche (Малова И.О., 1999), женщин в пре-, мено- и постменопаузальном периодах. В группах планирования семьи и среди студентов заболеваемость бактериальным вагинозом составляет 17-19%, среди лиц, находящихся на лечении в клиниках венерических заболеваний - 24-37%, среди пациентов с патологическими белями - 61-87% (Коршунов В.М. и соавт., 1999; Miller S.L. et al, 1990; Mead P.B. et al, 1993). БВ может протекать с клинически выраженными симптомами заболевания или бессимптомно (Кубанова А.А. и соавт., 1996; Thomason J.L. et al, 1990). Бессимптомное течение БВ в ряде случаев приводит к поздней обращаемости больных, уже на стадии развития серьезных осложнений - эндометрит, сальпингит, сальпингоофорит, цистит и др. В литературе описаны клинические случаи развития гарднереллезной септицемии с тяжелым эндотоксическим шоком (Колуканов И.Е. и соавт., 1994). БВ может явиться причиной осложнений послеродового и послеабортного периодов (Mard P.A. et al, 1970; Holmes K.K. et al, 1981; Gravett M.G. et al, 1982; Zana J., 1993; Watts D.H. et al, 1989). Особую опасность БВ представляет во время беременности, возможны нарушения физиологического течения беременности, нередко приводящие к инфицированию амниотической жидкости, преждевременным родам, рождению ребенка с низкой массой, послеродовым осложнениям матери (Gravett M.G., 1986; Hiller S.L., 1988; Martius J. et al, 1988; Nagy E. et al, 1991; Hill G.B., 1993). Таким образом, бактериальный вагиноз представляет собой не только серьезную медицинскую проблему, но и социальную.

Патогенез БВ сложен, многообразен и до конца до настоящего времени не изучен. Выделяют экзогенные и эндогенные факторы развития БВ. Половой путь передачи БВ до сих пор остается темой для дискуссии. По данным одних авторов БВ передается половым путем (Gardner Н. et al, 1995; Vejtorp M. et al, 1988; Sobel J.D., 1990; Mard P.A. 1994), другие исследователи отрицают возможность полового пути передачи БВ (Holst E. et al, 1987; Barbove F.J. et al, 1990). В том случае, когда не удается установить причину развития бактериального вагиноза, заболевание приобретает затяжное, рецидивирующее течение, трудно поддающееся терапии. Многократные курсы антибактериальной терапии в большинстве случаев неэффективны, кроме того, вызывают ряд побочных осложнений и в итоге усугубляют течение бактериального вагиноза. Неадекватное лечение заболевания приводит к хронизации процесса и является причиной нарушения половой и менструальной функций, бесплодия, внематочной беременности самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробного инфицирования плода. По данным А.С.Анкирской (2001) БВ в 1/3 случаев протекает в сочетании с урогенитальным кандидозом (УГК), что значительно осложняет терапию.

Для лечения бактериального вагиноза используют различные лекарственные средства (Методические материалы по диагностике и лечению наиболее распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). Протоколы ведения больных, лекарственные средства, 2003).

Известен способ лечения бактериального вагиноза, включающий назначение одного из препаратов группы 5 - нитроимидазолов (метронидазол, тинидазол, орнидазол). Препараты группы 5 - нитроимидазолов обладают протистоцидным и антибактериальным действием в отношении облигатных и факультативных анаэробных бактерий. Указанные препараты выпускаются в форме таблеток для перорального приема (метронидазол, тинидазол, орнидазол), а также геля (метронидазол гель 0,75%) для местного (вагинального) применения. Так, например, перорально метронидазол назначается по 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или однократно 2,0 г, тинидазол - 2,0 г однократно, орнидазол - 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Интравагинально используется 0,75% гель метронидазола по 5,0 г (разовая доза) 1 раз в сутки на ночь в течение 6 дней.

Однако пероральное применение препаратов 5 - нитроимидазолов и клиндамицина при не осложненных формах бактериального вагиноза, преимущественно встречающихся в практической деятельности, необоснованно. При неосложненных формах бактериального вагиноза микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом, локализуются поверхностно, на слизистых оболочках, не пенетрируют последнюю и не резервируются внутриклеточно, то есть достаточно проведение только местного лечения. Следовательно, пероральное применение 5 - нитроимидазолов при неосложненных формах бактериального вагиноза излишне, и, более того, вызывает ряд побочных эффектов - головные боли, головокружение, диспептические расстройства, псевдомембранозный энтероколит, развитие кандида - инфекции, аллергизацию. Использование местнодействующих форм 5 - нитроимидазолов вызывает активную пролиферацию дрожжевых грибов рода Candida и может приводить к развитию урогенитального кандидоза. Кроме того, 5 - нитроимидазолы и клиндамицин нельзя назначать перорально беременным и кормящим женщинам из-за токсического воздействия на плод и ребенка. Местное использование данных препаратов возможно, начиная со 2-го триместра беременности. В то же время известно, что чаще всего бактериальный вагиноз развивается на ранних сроках беременности (до 16 недель). Таким образом, 5 - нитроимидазолы имеют как относительные, так и абсолютные противопоказания для применения, особенно в период беременности и лактации.

В качестве ближайшего аналога применяют способ лечения бактериального вагиноза с использованием комбинированного антибактериального препарата аугментина, обладающего активностью в отношении аэробных и анаэробных бактерий (Коршунов В.М., Володин Н.Н., Ефимов Б.А. и соавт. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах. Учебное пособие. М.,1999, с.47).

Препарат назначают по 375 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней. Однако известный способ имеет ряд существенных недостатков: аллергии разного типа, в ряде случаев серьезные нарушения со стороны пищеварительной системы. Антибактериальная терапия вызывает нарушения в количественном и качественном составе индигенной микрофлоры урогенитального тракта и, соответственно, требуется коррекция дисбиотических процессов с помощью биотерапевтических препаратов - «Жлемик», «Бифидумбактерин сухой», «Лактобактерин», «Колибактерин» и др. (Коршунов В.М., 1985, 1989). Антибактериальные препараты, в том числе аугментин, 5 - нитроимидазолы, вызывают активную пролиферацию дрожжевых грибов рода Candida, в большом числе наблюдений приводя к развитию урогенитального кандидоза, или обострению уже имеющегося кандида - инфекции. Поскольку бактериальный вагиноз в 1/3 случаев протекает в сочетании с урогенитальным кандидозом, назначение антибиотиков или 5 - нитроимидазолов, провоцирующих урогенитальный кандидоз, нежелательно. Беременность и лактация являются противопоказанием для перорального назначения 5 - нитроимидазолов, местное использование данных препаратов возможно лишь после 2-го триместра беременности, а, как известно, бактериальный вагиноз развивается чаще всего именно на ранних сроках беременности. В то же время использование антибактериальных препаратов вызывает ряд побочных эффектов - нарушение функции желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, возможны изменения гепатобилиарной системы, алергизацию. Многократные курсы терапии постепенно приводят к нарушению функции нервной, эндокринной, сосудистой систем; заболевание постепенно приобретает характер полисистемного процесса, снижается трудоспособность женщин. Применение вышеперечисленных биотерапевтических препаратов для восстановления нормальной микрофлоры урогенитального тракта после проведенной антибактериальной терапии имеет также ряд существенных недостатков. Биотерапевтические препараты содержат штаммы бактерий, выделенных людей из кишечника, за исключением «Жлемик». Попадая в нехарактерную для их обитания нишу (влагалище), эти микроорганизмы, обладающие слабой адгезивной активностью по отношению к вагинальным эпителиоцитам, не в состоянии прижиться там на достаточно продолжительное время. Кроме того, биотерапевтические препараты содержат среду, в которой культивировались микроорганизмы, и это может привести к развитию аллергических реакций при их введении.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного средства и способа лечения БВ, позволяющего в короткие сроки получить выраженный и стойкий терапевтический эффект, не имеющих противопоказаний, в том числе для назначения во всех сроках беременности и в период лактации.

Сущность изобретения состоит в применении Пимафуцина (натамицина) в качестве средства для лечения бактериального вагиноза. Способ лечения бактериального вагиноза характеризуется тем, что пимафуцин вводят интравагинально в форме 2% крема 2 раза в день утром и вечером в течение 7-10 дней, при этом в первые 3 дня вечером после введения крема во влагалище дополнительно вводят вагинальную свечу пимафуцина 100 мг.

Использование изобретения позволяет получить следующий технический результат.

Способ является высокоэффективным, позволяет достигать клинико-этиологического излечения в 92,3%, без системного назначения лекарственных препаратов. Полученный терапевтический эффект является стойким. При соблюдении схемы лечения рецидивы заболевания не возникают. Способ не имеет противопоказаний.

С помощью предложенного способа можно проводить терапию числе во всех сроках беременности и во время грудного вскармливания, поскольку пимафуцин не оказывает токсического влияния на плод организм матери. Местное применение препарата не вызывает побочных явлений и аллергических реакций.

Технический результат достигается за счет того, что авторами впервые установлено подавляющее действие пимафуцина на микроорганизмы, асоциированные с бактериальным вагинозом.

Ранее пимафуцин (натамицин) для лечения бактериального вагиноза не применялся, он известен как противогрибковый препарат. Подавление пимафуцином избыточного роста факультативной и анаэробной микрофлоры при бактериальном вагинозе может происходить за счет прямого антибактериального действия препарата на микроорганизмы, ассоциированные с бактериальным вагинозом, а также опосредованно - путем изменения физико-химических характеристик влагалища. В состав пимафуцина входят элементы буферного раствора, содержащего лактозу и молочную кислоту, которые приводят к снижению рН влагалищного содержимого, что, в свою очередь, создает неблагоприятные условия для жизнедеятельности анаэробных бактерий, в результате подавляется избыточный рост последних и достигается клинико-этиологический эффект лечения.

Применяемый способ позволяет достигать клинико-этиологического излечения при наличии смешанной инфекции - бактериальный вагиноз в сочетании с урогенитальным кандидозом, без дополнительного назначения противогрибковых препаратов, что в значительной степени уменьшает лекарственную нагрузку на организм.

В процессе терапии пимафуцином не происходит нарушения количественных и качественных характеристик микробиоты урогенитального тракта, не развиваются дисбиотические процессы, соответственно не возникает необходимость назначения биотерапевтических препаратов для коррекции микрофлоры влагалища. Высокая эффективность пимафуцина в отношении дрожжевых грибов рода Candida и микроорганизмов, ассоциированных с бактериальным вагинозом, позволяет избежать полипрагмазии в лечении, добиться стойкого клинико-этиологического излечения, не вызывает никаких осложнений, в том числе во время беременности и в период лактации, не оказывает подавляющего влияния на индигенную микрофлору урогенитального тракта, не вызывает дисбиотических процессов. Срок наблюдения за больными составил от 3-х до 6-ти месяцев. Осложнения после проведенной терапии и рецидивы отмечены не были. В результате применения предлагаемого способа лечения БВ улучшается качество жизни больных, в том числе семейной. Эффективность способа обусловлена прежде всего тем, что лекарственный препарат - пимафуцин при местном использовании наносят на очищенную от патологических выделений слизистую оболочку, он действует непосредственно в очагах поражения, что позволяет при небольших концентрациях лекарственного препарата достигать выраженного клинико-этиологического эффекта. Равномерное распределение крема пимафуцин по всем складкам слизистой оболочки преддверия, влагалища, наружного отверстия ампулы прямой кишки, то есть на слизистую оболочку всех возможных очагов поражения, позволяет максимально доставить пимафуцин в пораженные органы.

Введение вагинальных свечей в задний свод влагалища на фоне смазывания слизистой оболочки кремом способствует повышению и поддержанию терапевтической концентрации лекарственного препарата более длительное время. Авторами впервые предложена такая методика введения этих форм препарата. Вагинальные свечи под действием температуры тела быстро растворяются, образуя пенистую массу, что способствует равномерному распределению активной субстанции и значительному увеличению концентрации препарата. Одновременное использование 2% крема пимафуцина и вагинальных свечей пимафуцина (100 мг) в первые 3 дня лечения позволяет значительно увеличить концентрацию активной субстанции препарата на слизистых оболочках, то есть непосредственно в очагах поражения, создавая тем самым ударную дозу лекарственного средства, что необходимо для достижения выраженного и стойкого терапевтического эффекта. За счет комбинированного применения 2% крема пимафуцина и вагинальных свечей пимафуцина удается сократить сроки лечения бактериального вагиноза без снижения терапевтического эффекта лечения.

Пимафуцин не вызывает дисбиотических процессов во влагалище, требующих в дальнейшем длительной коррекции биотерапевтическими препаратами. Пимафуцин одновременно воздействует на факультативную и облигатную анаэробную флору и дрожжевые грибы рода Candida, что позволяет избежать дополнительного назначения антимикотиков для подавления кандида - инфекции.

Пимафуцин не всасывается с поверхности слизистых оболочек в кровь, соответственно, не вызывает никаких побочных явлений или осложнений, может применяться во всех сроках беременности и в период лактации.

Способ лечения БВ осуществляется следующим образом. В организм больной вводят пимафуцин интравагинально в форме 2% крема и вагинальных свечей 100 мг в определенной последовательности. Перед введением пимафуцина выполняют спринцевания слизистой оболочки влагалища 1,5% раствором Н₂О₂ с целью удаления патологических выделений и очищения слизистой оболочки. В течение первых 3 дней лечения утром и вечером после спринцевания слизистую оболочку преддверия, влагалища, наружного отверстия ампулы прямой кишки смазывают кремом пимафуцин, вечером после смазывания слизистых оболочек дополнительно в задний свод влагалища вводят вагинальную таблетку пимафуцин. В течение последующих 5-7 дней дважды в день, утром и вечером, после спринцевания 1,5% раствором H₂O₂ пимафуцин вводят только в форме 2% крема, то есть слизистые оболочки преддверия, влагалища и наружного отверстия ампулы прямой кишки смазывают кремом пимафуцин.

Предложенный способ лечения БВ пимафуцином испытан при лечении БВ у 51 женщины (добровольцы). Клинико-этиологическое излечение достигнуто в 92,3% случаев. Неэффективность терапии отмечена в 7,7% случаев. При этом микроорганизмы, ассоциированные с БВ, обнаружены в материале, полученном из ампулы прямой кишки, что потребовало дополнительного назначения перорального приема кишечно-растворимых таблеток пимафуцина, применение которых позволило добиться излечения больных. Побочные явления или аллергические реакции не отмечены ни в одном случае. Критерии излеченности определялись сразу после лечения, через 7-10 дней и через 1 месяц после проведенной терапии. Рецидивов заболевания не было ни у одной пациентки.

Пример. Больная А., 23 года. Обратилась в женскую консультацию с жалобами на умеренные, жидкие выделения из влагалища с неприятным запахом. При осмотре: общее состояние удовлетворительное, половые органы сформированы правильно. Слизистые оболочки преддверия, влагалища без особенностей. В заднем своде влагалища умеренные, жидкие, сероватого цвета выделения. Матка и придатка без особенностей. Проба с 10% КОН положительная, рН отделяемого влагалища 6. В мазках, окрашенных по Граму, обнаружены «ключевые клетки» более 20%. Диагноз: бактериальный вагиноз

Лечение по предлагаемому способу осуществлялось следующим образом. В течение 10 дней, два раза в день (утром и вечером) пациентки самостоятельно выполняли местное лечение. После спринцевания влагалища 1,5% раствором перекиси водорода утором и вечером слизистые оболочки преддверия, влагалища и ампулы прямой кишки смазывались кремом натамицин. Дополнительно в течение первых 3-х дней лечения вечером после смазывания кремом в задний свод влагалища вводилась вагинальная таблетка Натамицин. В последующие 7 дней слизистые оболочки преддверия, влагалища, ампулы прямой кишки обрабатывались кремом натамицин два раза в день. Значительное уменьшение выделений из влагалища и исчезновение неприятного запаха пациентка отметила уже после 3-й процедуры. По окончании лечения жалобы и объективные признаки заболевания отсутствовали. Проба с 10% КОН отрицательная, рН отделяемого влагалища 4. В мазках, окрашенных по Граму, «ключевые клетки» не обнаружены. Критерии излеченности определялись три раза - сразу после лечения, через 7-10 дней и через 1 месяц, установлено клинико-этиологическое излечение.

Сущность изобретения состоит в применении Пимафуцина (натамицина) в качестве средства для лечения бактериального вагиноза. Способ лечения бактериального вагиноза характеризуется тем, что пимафуцин вводят интравагинально в форме 2% крема 2 раза в день утром и вечером в течение 7-10 дней, при этом в первые 3 дня вечером после введения крема во влагалище дополнительно вводят вагинальную свечу пимафуцина 100 мг. Изобретение обеспечивает высокую эффективность лечения, позволяет достигать клинико-этиологического излечения в 92,3%, без системного назначения лекарственных препаратов. Способ не имеет противопоказаний, возможно использовать его во всех сроках беременности без побочных эффектов. 2 н.п. ф-лы.

1. Применение Пимафуцина (натамицина) в качестве средства для лечения бактериального вагиноза.2. Способ лечения бактериального вагиноза, характеризующийся тем, что пимафуцин вводят интравагинально в форме 2% крема 2 раза в день утром и вечером в течение 7-10 дней, при этом в первые 3 дня вечером после введения крема во влагалище дополнительно вводят вагинальную свечу пимафуцина 100 мг.