Способ профилактики преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов "Суперлимф" Российский патент 2024 года по МПК A61K38/20 A61P31/04 A61P15/02 

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может применяться для профилактики преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом.

По данным систематического обзора и мета-анализа бактериальный вагиноз (БВ) является наиболее распространенной формой нарушений вагинальной среды у женщин репродуктивного возраста - в общемировом масштабе она составляет 23-29%. У беременных БВ является фактором риска преждевременного разрыва плодных оболочек, частота которого увеличивается в 2,6 раза и преждевременных родов (ПР) - в 2,9 раз.

Некоторые авторы постулируют, что своевременное и эффективное лечение БВ во время беременности является важным для предотвращения ПР, однако исследования дают противоречивые результаты. По данным систематического обзора и мета-анализа Кохрейновского сообщества терапия антибиотиками эффективна для эрадикации БВ во время беременности, снижает риск позднего выкидыша, но не снижает риск ПР ранее 37 недель или преждевременного излития околоплодных вод. Однако в этом же обзоре на основании двух исследований показано, что у женщин с аномальной вагинальной флорой (промежуточная флора или БВ), лечение может снизить риск ПР до 37 нед на 53%.

Инфицирование микроорганизмами, вызывающими БВ, приводит к воспалению, о чем свидетельствует повышение уровней толл-подобных рецепторов 4 (TLR4), фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкина (ИЛ)-1β и ИЛ-6 в околоплодных водах. Высвобождение провоспалительных цитокинов приводит к апоптозу, созреванию шейки матки, преждевременному разрыву околоплодных оболочек и началу ПР. Введение противовоспалительных препаратов может быть перспективным терапевтическим вариантом для предотвращения самопроизвольных ПР и улучшения исходов для плода.

АНАЛОГИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Несколькими отечественными исследователями было показано снижение частоты ПР у беременных, получавших лечение по поводу инфекции мочевыводящих путей (известен как фактор риска ПР) с использованием комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов Суперлимф.

Синчихин С.П. с соавт. (2023) показали, что у беременных с бессимптомной бактериурией, которые получали терапию, включающую антибиотик (АБ), Суперлимф (интравагинально по 1 свече 10 ЕД 2 раза в день, всего 10 дн) и фитопрепарат, наблюдалось снижение частоты ПР в 3 раза (3,1 против 9,1% соответственно) [1].

В исследовании Тютюнника В.Л. (2022) у пациенток с бессимптомной бактериурией лечение АБ в сочетании с Суперлимфом (интравагинально по 1 свече 10 ЕД 2 раза в день, всего 10 дн) привело к снижению частоты ПР в 4 раза по сравнению с получавшими только АБ (5,6 против 22,7% соответственно) и в 2 раза - преждевременного излития околоплодных вод (18 против 36,4% соответственно) [2].

У беременных с рецидивом хронического неосложненного цистита во II или III триместре беременности (с 16-й по 32-ю нед) лечение АБ в сочетании Суперлимфом (схема та же) позволило уменьшить частоту ПР в 3 раза по сравнению с получавшими только АБ (8,0 против 20% соответственно) (Тютюнник В.Л., 2023) [3].

Представленные способы профилактики ПР у беременных предназначены для лечения инфекций мочевыводящих путей, обладают умеренной эффективностью. Применение комплекса природных противомикробных пептидов и цитокинов с целью снижения частоты ПР у беременных с БВ ранее не проводилось.

За прототип взято исследование Бебневой Т.Н. и Дикке Г.Б. (2019), которые применяли у беременных с рецидивирующим дисбиозом антибактериальную терапию внутрь с последующим введением пробиотика вагинально и, учитывая высокий риск преждевременного излития околоплодных вод у беременных с БВ, дополнили лечение вагинальным микронизированным прогестероном. Показано снижение частоты ПР на 70% (ОР = 0,3, 95% ДИ 0,07-0,8) [4].

К недостаткам прототипа можно отнести то, что данный способ предназначен для лечения рецидивирующего БВ у пациенток, инфицированных ВПЧ, и эффективность его не изучалась для профилактики ПР при первом эпизоде заболевания у пациенток без ВПЧ; действие прогестерона при БВ не является патогенетически обоснованным, так как он не влияет на воспаление, вызванное условно-патогенными микроорганизмами; эффективность этого способа профилактики ПР низкая.

Технической задачей предлагаемого изобретения является разработка способа профилактики преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов Суперлимф

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Технический результат: снижение частоты преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом за счет использования комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов «Суперлимф».

Способ осуществляется следующим образом:

беременным женщинам при возникновении эпизода бактериального вагиноза (БВ) или при наличии бессимптомного БВ, подтвержденного лабораторным методом, назначается комплексное лечение, включающее антибиотик Метронидазол, табл. 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов (МНН: белково-пептидный комплекс из лейкоцитов крови свиней - Суперлимф^®, ООО «Альтфарм», Россия) суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней.

Положительный эффект от применения предлагаемого способа заключается в следующем:

повышение эффективности лечения БВ, снижение частоты ПР и рождения детей с низкой массой тела.

Благодаря такому подходу возможно также уменьшение частоты осложнений беременности, связанных с БВ, улучшение исходов беременности для матери и плода, увеличение вероятности рождения детей с более высокой массой тела, снижение частоты тяжелых неврологических нарушений и хронических заболеваний дыхательной системы у детей, снижение частоты мертворождений и ранней неонатальной смертности, снижение психо-эмоциональных нарушений в супружеской паре, связанных с рождением недоношенного ребенка, снижение материальных расходов на выхаживание недоношенных новорожденных.

Применение Суперлимфа у беременных с БВ для профилактики ПР обосновано клиническим исследованием, включавшем 101 пациентку с БВ, взятых под наблюдение в сроках 13-30 нед беременности. Выздоровление после лечения БВ по данным лабораторного исследования методом ПЦР в реальном времени наступило у 85,5% пациенток из группы, получавших антибиотик и Суперлимф против 31,2% в группе, применявших только антибиотик. Шансы на выздоровление у пациенток, принимавших Суперлимф, были более чем в 4,5 раза выше по сравнению с пациентками, которые лечились только антибиотиком (ОШ=4,59, 95% ДИ 1,74-12,08; р=0,002). Частота ПР у пациенток в группе, получавшей Суперлимф, была статистически значимо ниже и составила всего 2,9 против 21,9% соответственно с отношением шансов (ОШ) 0,11 (95% ДИ 0,02-0,55), при этом доля беременных с высоким риском (ПР в анамнезе) в сравниваемых группах была сопоставима, р = 0,39.

Проведен анализ зависимости риска ПР от приема Суперлимфа с помощью модели бинарной логистической регрессии с целью исключения влияния других вмешивающиеся факторов. Оценка логит-регрессионной модели показала высокую зависимость снижения частоты ПР от проведенного лечения, включавшего Суперлимф (полученная регрессионная модель является статистически значимой, р=0,007). Пороговое значение логистической функции P в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 0,194 - выше данной величины или равной ей оценивалась вероятность ПР. Оценка модели показала, что риск ПР уменьшался в 8 раз при приеме Суперлимфа.

На фигуре представлена ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности преждевременных родов от значения логистической функции P. Площадь под ROC-кривой составила 0,739 (см. фиг.). Чувствительность и специфичность модели - 75,0 и 72,8%, соответственно, положительная прогностическая значимость - 73,4%, отрицательная прогностическая значимость - 74,4%.

Заявленный способ может применяться в медицинских организациях, научно-исследовательских центрах с целью комплексного лечения бактериального вагиноза у беременных и профилактики риска преждевременных родов.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример 1. Пациентка С., 34 лет, состоит на учете по беременности в ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (г. Тюмень) с 8 недель гестации. В 18 недель при плановом визите к врачу акушер-гинекологу отметила жалобы на обильные выделения из половых путей слизистого характера, периодически со специфичным запахом «тухлой рыбы», дискомфорт во влагалище.

Из анамнеза: менструации с 14 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей - 2, родов - 0, выкидышей - 1. Ранее перенесенные гинекологические заболевания до беременности - вагинальные инфекции неспецифической этиологии. Настоящий эпизод БВ - первый во время беременности.

Данные объективного осмотра: выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны стенок влагалища и шейки матки, положительный аминный тест, уровень рН вагинального содержимого - 6,0.

Данные лабораторного исследования. При микроскопии мазков влагалищного секрета обнаружено: лейкоциты - единичные, отсутствие лактобактерий, обильная смешанная флора, наличие «ключевых клеток». Анализ микрофлоры методом ПЦР в реальном времени (тест Фемофлор®Скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных бактерий - менее 0,1%, облигатно-анаэробных бактерий - 95% (в том числе - Gardnerella vaginalis - 21%, Atopobium vaginale - 56%), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа, цитомегаловируса, Эпштей-Барр и вируса папилломы человека (ВПЧ).

Клинический диагноз: Беременность 18 недель. Бактериальный вагиноз, рецидивирующее течение. Сочетанная герпес-вирусная инфекция, папилломавирусная инфекция.

Лечение. Пациентка получала комплексное лечение с использованием системного антибактериального и топического иммуномодулирующего лекарственных средств: метронидазол табл. 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов Суперлимф суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней.

Результаты. После проведенного лечения отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным и объективным улучшением состояния пациентки, исчезновением симптомов и признаков бактериального вагиноза, снижением показателя рН до 4,4, отрицательной реакцией при проведении аминного теста, нормализацией состава вагинальной микробиоты, исчезновением ключевых клеток.

После проведенного курса лечения пациентка находилась под наблюдением в условиях женской консультации, рецидивов БВ не отмечалось.

Беременность завершилась срочными родами в 40 недель живым ребенком с массой тела 3630 г, ростом 52 см.

Пример 2. Пациентка Т., 36 лет, состоит на учете по беременности в ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (г. Тюмень) с 5 недель гестации. В 27 недель при плановом визите к врачу акушер-гинекологу отметила жалобы на зуд, жжение во влагалище, обильные выделения из половых путей со специфичным запахом «тухлой рыбы», периодически дизурию.

Из анамнеза: менструации с 12 лет, по 4 дня, через 28 дн, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 16 лет. Беременностей - 3, родов - 2, выкидышей - 1. Ранее перенесенные гинекологические заболевания до беременности - микоплазменная инфекция, вагинальные инфекции (бактериальный вагиноз). Настоящий эпизод БВ во время беременности - первый. Соматические заболевания - хронический пиелонефрит.

Объективный осмотр: воспалительных изменений стенок влагалища и шейки матки нет, положительный аминный тест, уровень рН вагинального содержимого - 5,8.

Данные лабораторного исследования. Микроскопии мазков влагалищного секрета: лейкоциты - в умеренном количестве, лактобактерии - единичные, обильная кокковая флора, присутствие «ключевых клеток» в большом количестве. Анализ микрофлоры методом ПЦР в реальном времени (тест Фемофлор®Скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных бактерий (Enterobacteriaceae, Staphylococcus spp.) - 12%, облигатно-анаэробных бактерий - 87% (в том числе - Gardnerella vaginalis - 18%, Atopobium vaginale - 28%), грибов рода Candida, вируса простого герпеса (ВПГ) 2 типа и вируса папилломы человека.

Клинический диагноз: Беременность 27 недель. Головное предлежание. Сочетанный бактериальный вагиноз, рецидивирующее течение. Герпес-вирусная инфекция 2 типа, папилломавирусная инфекция.

Лечение. Пациентка получала комплексное лечение с использованием системного антибактериального и топического иммуномодулирующего лекарственных средств: метронидазол табл. 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов Суперлимф суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней.

Результаты. После проведенного лечения отмечалась положительная динамика, однако жалобы на обильные выделения периодически сохранялись, остальные симптомы и признаки БВ исчезли, снизился показатель рН до 4,2, при проведении аминного теста реакция отрицательная, нормализовался состав вагинальной микробиоты, «ключевых клеток» не наблюдалось.

После проведенного курса лечения пациентка находилась под наблюдением в условиях женской консультации, рецидивов БВ не было.

Беременность завершилась срочными родами в 39 недель живым ребенком с массой тела 3200 г, ростом 51 см.

Пример 3. Пациентка У., 33 лет, состоит на учете по беременности в ГБУЗ ТО «Перинатальный центр» (г. Тюмень) с 6 недель гестации. В 28 недель при плановом визите к врачу акушер-гинекологу были выписаны анализы, согласно приказу №1130 н «О порядке оказания помощи женщин акушерско-гинекологического профиля», по результату мазка на микрофлору - выявлена патогенная микрофлора, в связи с чем - был взят расширенный анализ микробиоты полости матки (Фемофлор скрин). Объективно жалобы не предъявляла.

Из анамнеза: менструации с 14 лет, по 5 дней, через 28-30 дней, регулярные, умеренные. Замужем. Коитархе с 18 лет. Беременностей - 3, родов - 1, выкидышей - 1. Ранее перенесенные гинекологические заболевания до беременности - вагинальные инфекции неспецифической этиологии.

Данные объективного осмотра: выявлено отсутствие воспалительных изменений со стороны стенок влагалища и шейки матки, уровень рН вагинального содержимого - 6,0.

Данные лабораторного исследования. При микроскопии мазков влагалищного секрета обнаружено: лейкоциты - большое количество, отсутствие лактобактерий, обильная смешанная флора, наличие «ключевых клеток». Анализ микрофлоры методом ПЦР в реальном времени (тест Фемофлор®Скрин) выявил содержание лактобактерий менее 0,1%, факультативно-анаэробных бактерий - менее 0,1%, облигатно-анаэробных бактерий - 90% (в том числе -Atopobium vaginale - 76%), вируса простого герпеса (ВПГ) 1 типа, цитомегаловируса, Эпштей-Барр и вируса папилломы человека (ВПЧ).

Клинический диагноз: Беременность 28 недель. Бактериальный вагиноз, рецидивирующее течение. Сочетанная герпес-вирусная инфекция, папилломавирусная инфекция.

Лечение. Пациентка получала комплексное лечение с использованием системного антибактериального и топического иммуномодулирующего лекарственных средств: метронидазол табл. 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов Суперлимф суппозитории по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней.

Результаты. После проведенного лечения отмечалась положительная динамика заболевания, характеризующаяся субъективным и объективным улучшением состояния пациентки, исчезновением симптомов и признаков бактериального вагиноза, снижением показателя рН до 4,4, нормализацией состава вагинальной микробиоты, исчезновением ключевых клеток.

После проведенного курса лечения пациентка находилась под наблюдением в условиях женской консультации, рецидивов БВ не отмечалось.

Беременность завершилась срочными родами в 41 недель живым ребенком с массой тела 3920 г, ростом 56 см.

Литература

1. Синчихин С.П., Салов И.А., Проскурина Е.В., Синчихина Е.С. Оценка эффективности применения антимикробного пептидно-цитокинового препарата в комплексном лечении беременных с бессимптомной бактериурией. Гинекология. 2023;25(1):51-6.

2. Тютюнник В.Л., Михайлова О.И., Кан Н.Е., Мирзабекова Д.Д. Бессимптомная бактериурия при беременности: современный подход к терапии. Акушерство и гинекология. 2022; 11:137-42.

3. Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Михайлова О.И., Мирзабекова Д.Д. Комплексная терапия рецидивирующего вульвовагинального кандидоза при беременности. Акушерство и гинекология. 2023; 11:172-8.

4. Бебнева Т.Н., Дикке Г.Б. Риск невынашивания и недонашивания беременности у женщин с ВПЧ-инфекцией и рецидивирующими нарушениями биоценоза влагалища. Акушерство и гинекология. 2019; 2:135-42.

Изобретение относится к медицине, в частности к акушерству, и может применяться для профилактики преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом. Беременным женщинам при возникновении эпизода бактериального вагиноза (БВ) или при наличии бессимптомного БВ, подтвержденного лабораторным методом, применяют комплексное лечение, включающее антибиотик Метронидазол в таблетках по 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов: белково-пептидный комплекс "Суперлимф" в суппозиториях по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней. Изобретение обеспечивает повышение эффективности лечения БВ, снижение частоты преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела. 1 ил., 3 пр.

Способ профилактики преждевременных родов у беременных с бактериальным вагинозом с использованием комплекса природных антимикробных пептидов и цитокинов "Суперлимф", характеризующийся тем, что у беременных женщин при возникновении эпизода бактериального вагиноза или при наличии бессимптомного бактериального вагиноза, подтвержденного лабораторным методом, назначают комплексное лечение, включающее антибиотик Метронидазол в таблетках по 500 мг внутрь 2 раза в день в течение 7 дней и комплекс экзогенных природных антимикробных пептидов и цитокинов "Суперлимф" в суппозиториях по 25 ЕД 1 раз в день вагинально вечером в течение 20 дней.