Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
В уровне техники уже описаны производные тиазолидина с анорексическим действием (патент Австрии №365181).
Задачей изобретения является получение других соединений, которые проявляют терапевтически пригодное анорексическое действие.
Изобретение относится, следовательно, к соединениям формулы (I):
где
R1, R1' означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, COOH, COO-(C1-C6)-алкил, CONH2, CONH-(С1-С6)-алкил, CON-[(С1-С6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (C2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора, или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил, NH2, NH-CO-СН3 или N(СООСН2-фенил)2; SO2-NH2, SO2NH-(C1-С6)-алкил, SO2N[(C1-С6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(CH2)n-фенил, причем n может быть равно 0-6 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n-фенил, причем n может быть равно 0-6; 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильный, бифенильный, нафтильный, пиридильный, фуранильный или тиенильный циклы, соответственно, могут быть вплоть до трехкратно замещены с помощью F, Cl, Br, J, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2;
1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;
R2 означает Н, (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (СН2)n-тиенил, (СН2)n-пиридил, (СН2)n-фурил, С(О)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n-фурил, причем n может быть равно 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, вплоть до двукратно может быть замещен с помощью Cl, F, CN, CF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-С6)-алкила;
R3 означает Cl, Br, СН2-СОО-(C1-C6)-алкил, СН2-СООН, CH2-CONH2;
R4 означает (C1-C8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (C4-C7)-циклоалкенил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил; (СН2)n-пирролидин-1-ил, (СН2)n-пиперидин-1-ил, (СН2)n-морфолин-4-ил, (CH2)n-пиперазин-1-ил, (СН2)n-N-4-метилпиперазин-1-ил, (СН2)n-N-4-бензилпиперазин-1-ил, (СН2)n-фталимидоил, причем n может быть равно 1-6;
(СН2)n-арил, причем n может быть равно 0-6 и арил может означать фенил, бифенил, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил, 2- или 3-фурил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 1-пиразолил, 3- или 5-изоксазолил, 2- или 3-пирролил, 2- или 3-пиридазинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-пиразинил, 2-(1,3,5-триазинил), 2- или 5-бензимидазолил, 2-бензотиазолил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил, тетразол-5-ил, индол-3-ил, индол-5-ил или N-метилимидазол-2-, -4- или -5-ил и арильный остаток или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-C6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-C6)-алкила, (СН2)n-SO2-(С1-С6)-алкила, (СН2)n-SO2-NH2, (СН2)n-SO2-N(=СН-N(СН3)2), причем n может быть равно 0-6; (C1-С6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, СОО-(C1-С6)-алкила, СОО-(С3-С6)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-С6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-CO-(C1-C6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2(C1-C6)-алкила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-C6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, CF3, СООН, СОО-(C1-C6)-алкила или CONH2; пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, (CH2)n-фенила, О-(СН2)n-фенила, S-(CH2)n-фенила, SO2-(СН2)n-фенила, причем n может быть равно 0-3;
(CH2)n-A-R8, причем n может быть равно 1-6;
А означает О, NH, N-(C1-C6)-алкил, NCHO, N-(СО-СН3), S, SO, SO2;
R8 означает (C1-C8)-алкил, (С3-C8)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены атомами фтора или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;
(СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, тиенил или пиридил и арильная часть вплоть до двукратно может быть замещена с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(C1-С6)-алкила, S-(C1-C6)-алкила, SO-(C1-С6)-алкила, (CH2)n-SO2-(C1-C6)-алкила, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), (CH2)n-SO2-NH-[(C1-C6)-алкила], (CH2)n-SO2-N-[(С1-С8)-алкил]2, (CH2)n-SO2-NH-[(С3-С8)-циклоалкила], (CH2)n-SO2-N-[(С3-C8)-циклоалкил]2, причем n может быть равно 0-6; (C1-C6)-алкила, (С3-С6)-циклоалкила, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, СОО-(С3-С8)-циклоалкила, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкила, CON-[(C1-C6)-алкил]2, CONH-(С3-С6)-циклоалкила, NH2, NH-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-С6)-алкил]2, NH-CO-(C1-С6)-алкила, NH-CO-фенила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-С6)-алкила, О-(C1-C6)-алкила, CF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2; NH-SO2-(C1-C6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]-SO2-(C1-C6)-алкила, пирролидин-1-ила, морфолин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперизин-1-ила, (СН2)р-фенила, О-(СН2)р-фенила, S-(СН2)р-фенила или SO2-(СН2)р-фенила, причем p может быть равно 0-3;
а также их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным.
Предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R1' означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, J, CF3, NO2, CN, СООН, СОО-(C1-С6)-алкил, CONH2, CONH-(C1-C6)-алкил, CON-[(C1-С6)-алкил]2, (C1-C6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, О-(C1-C6)-алкил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора, или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил, NH2, NH-CO-СН3 или N(СООСН2-фенил)2; SO2-NH2, SO2NH-(С1-С6)-алкил, SO2N-[(C1-C6)-алкил]2, S-(C1-C6)-алкил, S-(СН2)n-фенил, SO-(C1-C6)-алкил, SO-(СН2)n-фенил, SO2-(C1-C6)-алкил, SO2-(СН2)n-фенил, причем n может быть равно 0-6 и фенильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(С1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2; NH2, NH-(C1-C6)-алкил, N-[(C1-C6)-алкил]2, NH-(C1-C7)-ацил, фенил, бифенил, О-(СН2)n-фенил, причем n может быть равно 0-6; 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-фуранил или 2- или 3-тиенил, причем фенильный, бифенильный, нафтильный, пиридильный, фуранильный или тиенильный циклы, соответственно, могут быть вплоть до трехкратно замещены с помощью F, Cl, Br, J, ОН, CF3, NO2, CN, OCF3, О-(С1-С6)-алкила, (C1-C6)-алкила, NH2, NH-(C1-С6)-алкила, N-[(C1-C6)-алкил]2, SO2-СН3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила, CONH2; 1,2,3-триазол-5-ил, причем триазольное кольцо в положении 1, 2 или 3 может быть замещено метилом или бензилом;
тетразол-5-ил, причем тетразольное кольцо в положении 1 или 2 может быть замещено метилом или бензилом;
R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, (СН2)n-фенил, (CH2)n-тиенил, (CH2)n-пиридил, (CH2)n-фурил, С(О)-(C1-C6)-алкил, С(О)-(С3-С6)-циклоалкил, С(O)-(СН2)n-фенил, С(O)-(СН2)n-тиенил, С(О)-(СН2)n-пиридил, С(О)-(СН2)n-фурил, причем n может быть равно 0-5 и где фенил, тиенил, пиридил, фурил, соответственно, вплоть до двукратно может быть замещен с помощью Cl, F, CN, CF3, (C1-С3)-алкила, ОН, О-(C1-C6)-алкила;
R3 означает Cl, Br, СН2-СОО-(C1-С6)-алкил, CH2-COOH, CH2-CONH2;
R4 означает (C1-C8)-алкил, (С3-С7)-циклоалкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, (С4-С7)-циклоалкенил, причем в алкильных остатках один, несколько или все атомы водорода могут быть заменены атомами фтора или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(O)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;
(СН2)n-пирролидин-1-ил, (СН2)n-пиперидин-1-ил,
(CH2)n-морфолин-4-ил, (CH2)n-пиперазин-1-ил,
(СН2)n-N-4-метилпиперазин-1-ил,
(СН2)n-N-4-бензилпиперазин-1-ил,
(СН2)n-фталимидоил, причем n может быть равно 1-6;
(СН2)n-арил, причем n может быть равно 0-6 и арил может означать фенил, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил и арильный остаток или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, О-(C1-С6)-алкила, (СН2)n-SO2-(С1-С6)-алкила, (СН2)n-SO2-NH2, (СН2)n-SO2-N(=СН-N(СН3)2), причем n может быть равно 0-6; NH-SO2-(C1-C6)-алкила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-С6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, CF3, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
(C1-С6)-алкила, СООН, СОО-(C1-С6)-алкила или CONH2;
(СН2)n-A-R8, причем n может быть равно 1-6;
А означает О, NH, (C1-С6)-алкил, SO2;
R8 означает (C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один или несколько атомов водорода могут быть заменены атомами фтора или один атом водорода может быть заменен на ОН, ОС(О)СН3, ОС(O)Н, O-СН2-фенил или О-(C1-C4)-алкил;
(СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил, тиенил или пиридил и арильная часть вплоть до двукратно может быть замещена с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, О-(C1-C6)-алкила, (CH2)n-SO2-(C1-С6)-алкила, (CH2)n-SO2-NH2, (CH2)n-SO2-N(=CH-N(CH3)2), причем n может быть равно 0-6; NH-SO2-(C1-С6)-алкила, NH-SO2-фенила, причем фенильное кольцо вплоть до двукратно может быть замещено с помощью F, Cl, CN, ОН, (C1-С6)-алкила, О-(C1-С6)-алкила, CF3, COOH, COO(C1-C6)-алкила, CONH2, причем n может быть равно 0-6;
COOH, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
а также их физиологически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где
R1, R1' означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, ОН, О-(C1-С6)-алкил, (C1-С6)-алкил, причем в алкильных остатках один атом водорода может быть заменен на ОН;
R2 означает Н, (C1-C6)-алкил, С(О)-(C1-C6)-алкил;
R3 означает Cl, Br, СН2-СОО-(C1-C6)-алкил, СН2-СООН, CH2-CONH2;
R4 означает (C1-C4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один атом водорода может быть заменен на ОН;
(СН2)n-арил, причем n может быть равно 0-6 и арил может означать фенил, 1- или 2-нафтил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2- или 3-тиенил и арильный остаток или гетероарильный остаток вплоть до двукратно может быть замещен с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, О-(C1-C6)-алкила, SO2-(C1-C6)-алкила, (CH2)n-SO2-NH2, причем n может быть равно 0-6; (C1-С6)-алкила, COOH, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
(CH2)n-A-R8, причем n может быть равно 1-6;
А означает О, SO2;
R8 означает (C1-C8)-алкил, (С3-С8)-циклоалкил, причем в алкильных остатках один атом водорода может быть заменен на ОН; (СН2)m-арил, причем m=0-6 и арил может означать фенил или тиенил и арильная часть вплоть до двукратно может быть замещена с помощью F, Cl, Br, ОН, CF3, О-(C1-С6)-алкила, SO2(C1-С6)-алкила, SO2-NH2, СООН, COO-(C1-C6)-алкила или CONH2;
а также их физиологически приемлемые соли.
Изобретение относится к соединениям формулы (I) в виде их рацематов, рацемических смесей и чистых энантиомеров, а также к их диастереомерам и их смесям.
Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки в заместителях R1, R1', R2, R3, R4, R8 и А могут быть как линейными, так и разветвленными.
Фармацевтически приемлемые соли благодаря их более высокой водорастворимости по сравнению с исходными, или базовыми соединениями особенно пригодны для применений в медицине. Эти соли должны включать фармацевтически приемлемый анион или катион. Пригодными, фармацевтически приемлемыми аддитивными солями кислот предлагаемых согласно изобретению соединений являются соли неорганических кислот, как соляная кислота, бромоводородная кислота, фосфорная кислота, метафосфорная кислота, азотная кислота, сульфокислота и серная кислота, а также органических кислот, как, например, уксусная кислота, бензолсульфокислота, бензойная кислота, лимонная кислота, этансульфокислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гликолевая кислота, изэтионовая кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, метансульфокислота, янтарная кислота, п-толуолсульфокислота, винная кислота и трифторуксусная кислота. Для медицинских целей особенно предпочтительно используют соль соляной кислоты. Пригодными, фармацевтически приемлемыми основными солями являются соли аммония, соли щелочных металлов (как соли натрия и калия) и соли щелочноземельных металлов (как соли магния и кальция).
Соли с фармацевтически неприемлемым анионом также входят в объем изобретения в качестве полезных промежуточных продуктов для получения или очистки фармацевтически приемлемых солей и/или для использования при нетерапевтических, например, in vitro, применениях.
Используемое здесь понятие "физиологически функциональное производное" означает любое физиологически приемлемое производное предлагаемого согласно изобретению соединения формулы (I), например, сложный эфир, который при введении млекопитающему, как, например, человек, способен (прямо или косвенно) образовывать соединение формулы (I) или его активный метаболит.
К физиологически функциональным производным относятся также пролекарственные формы предлагаемых согласно изобретению соединений. Такие пролекарственные формы in vivo могут метаболизироваться до предлагаемого согласно изобретению соединения. Эти пролекарственные формы сами могут быть или не быть активными.
Предлагаемые согласно изобретению соединения могут находиться также в различных полиморфных формах, например, в виде аморфной и кристаллической полиморфных форм. Все полиморфные формы предлагаемых согласно изобретению соединений входят в объем изобретения и являются объектом изобретения.
Далее, все ссылки на "соединение (соединения) согласно формуле (I)" относятся к соединению (соединениям) формулы (I), описанное (описанные) выше, а также к их солям, сольватам и физиологически функциональным производным, описанным выше.
Количество соединения согласно формуле (I), необходимое для достижения желательного биологического действия, зависит от ряда факторов, например, от выбранного специфического соединения, предусматриваемого применения, рода введения и клинического состояния пациента. В общем, суточная доза составляет величину в области от 0,3 мг до 100 мг (обычно от 3 мг до 50 мг) в сутки на килограмм массы тела, например, 3-10 мг/кг/сутки. Внутривенная доза может составлять величину, например, в области от 0,3 мг/кг до 1,0 мг/кг, которую пригоднее вводить в виде вливания от 10 нг до 100 нг на килограмм в минуту. Пригодные инфузионные растворы для этих целей могут содержать, например, от 0,1 нг до 10 мг, обычно от 1 нг до 10 мг, на миллилитр соединения согласно формуле (I). Разовые дозы могут содержать, например, от 1 мг до 10 г биологически активного вещества. Так, ампулы для инъекций могут содержать, например, от 1 мг до 100 мг, и орально вводимые лекарственные формы в виде разовых доз, как, например, таблетки или капсулы, могут содержать, например, от 1,0 мг до 1000 мг, обычно от 10 мг до 600 мг, биологически активного вещества. В случае фармацевтически приемлемых солей вышеуказанные массовые данные относятся к массе производимого от соли иона дигидротиазолия. Для профилактики или терапии вышеуказанных состояний соединения формулы (I) можно использовать сами по себе в виде соединения, однако, предпочтительно они вместе с приемлемым носителем находятся в виде фармацевтической композиции. Носитель, естественно, должен быть приемлем, в том смысле, что он совместим с другими компонентами композиции и не является вредным для здоровья пациента. Носителем может быть твердое вещество или жидкость или оба и его предпочтительно используют вместе с соединением для получения лекарственной формы в виде разовой дозы, например, в виде таблетки, которая может содержать 0,05-95 масс. % биологически активного вещества. Также могут присутствовать другие фармацевтически активные вещества, включая другие соединения согласно формуле (I). Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции можно получать по одному из известных фармацевтических способов, которые по существу состоят в том, что компоненты смешивают с фармакологически приемлемыми носителями и/или вспомогательными веществами.
Предлагаемые согласно изобретению фармацевтические композиции представляют собой таковые, которые пригодны для орального, ректального, локального, перорального (например, подъязычного) или парентерального (например, подкожного, внутримышечного, интрадермального или внутривенного) введения, хотя самый пригодный способ введения в каждом отдельном случае зависит от рода и тяжести излечиваемого состояния и от рода используемого в каждом случае соединения согласно формуле (I). В объем изобретения также входят дражированные лекарственные формы и дражированные пролонгированные лекарственные формы. Предпочтительны резистентные к кислоте и желудочному соку лекарственные формы. Пригодные, резистентные к желудочному соку покрытия включают ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилцеллюлозофталат и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата.
Пригодные фармацевтические соединения для орального введения могут находиться в виде отдельных единиц, как, например, капсулы, оболочки облаток, таблетки для сосания или таблетки, которые содержат, соответственно, определенное количество соединения согласно формуле (I); в виде порошков или гранулятов; в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости; или в виде эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Эти композиции, как уже упомянуто, можно готовить любым пригодным фармацевтическим способом, который включает стадию, в случае которой биологически активное вещество и носитель (который может состоять из одного или нескольких дополнительных компонентов) вводят в контакт. В общем, композиции получают путем равномерного и гомогенного смешения биологически активного вещества с жидким и/или высокодисперсным твердым носителем, после чего продукт, если необходимо, формуют. Так, например, таблетку можно получать тем, что порошок или гранулят соединения прессуют или формуют, в случае необходимости, вместе с одним или несколькими дополнительными компонентами. Прессованные таблетки можно получать путем таблетирования в пригодном устройстве соединения в свободно текучей форме, как, например, в виде порошка или гранулята, в случае необходимости, смешанного со связующим, придающим скользкость таблеткам веществом, инертным разбавителем и/или одним (несколькими) поверхностно-активным/диспергирующим средством. Формованные таблетки можно получать путем формования в пригодном устройстве порошкообразного, увлажненного с помощью инертного жидкого разбавителя соединения.
Фармацевтические композиции, которые пригодны для перорального (подъязычного) введения, включают таблетки для сосания, которые содержат соединение согласно формуле (I) вместе со вкусовым веществом, обычно с сахарозой и гуммиарабиком или трагантом, и пастилки, которые включают соединение в инертной основе, как желатина и глицерин или сахароза и гуммиарабик.
Пригодные фармацевтические композиции для парентерального введения включают предпочтительно стерильные водные композиции соединения согласно формуле (I), которые предпочтительно изотоничны с кровью предусматриваемого реципиента. Эти композиции вводят предпочтительно внутривенно, хотя введение можно осуществлять также подкожно, внутримышечно или интрадермально в виде инъекции. Эти композиции предпочтительно можно получать тем, что соединение смешивают с водой и полученный раствор делают стерильным и изотоническим с кровью. Вводимые путем инъекции предлагаемые согласно изобретению композиции содержат, в общем, 0,1-5 масс.% активного соединения.
Пригодные фармацевтические композиции для ректального введения находятся предпочтительно в виде суппозиториев с одноразовой дозой. Их можно получать тем, что соединение согласно формуле (I) смешивают с одним или несколькими обычными твердыми носителями, как, например, масло какао, и соответствующую смесь формуют.
Пригодные фармацевтические композиции для локального применения на коже находятся предпочтительно в виде мази, крема, лосьона, пасты, спрея, аэрозоля или масла. В качестве носителя можно применять вазелины, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты и комбинации двух или нескольких из этих веществ. Биологически активное вещество, в общем, находится в концентрации 0,1-15 масс.%, например, 0,5-2 масс.%, в расчете на композицию.
Также возможно чрескожное введение. Пригодные фармацевтические композиции для чрескожных применений могут находиться в виде отдельных пластырей, которые пригодны для долговременного тесного контакта с эпидермисом пациента. Такие пластыри более пригодным образом содержат биологически активное вещество в водном, в случае необходимости, забуференном растворе, растворенном и/или диспергированном в адгезивном средстве или диспергированном в полимере. Пригодная концентрация биологически активного вещества составляет примерно 1-35%, предпочтительно примерно 3-15%. В качестве особой возможности, биологически активное вещество, как, например, описывается в Pharmaceutical Research, 2 (6), 318 (1986), высвобождается путем электротранспорта или электрофореза.
Объектом изобретения, далее, является способ получения соединений общей формулы (I), отличающийся тем, что соединения формулы (I) получают тем, что следуют согласно следующей схеме реакций:
Для этого соединения общей формулы (II):
где R1 и R1' имеют указанное значение, с помощью соединения формулы Z-CH2-COOR, где Z означает, например, атом галогена и R означает, например, метил, превращают в соединение формулы (III), где R3 означает -CH2-COOR.
Соединения формулы (III), далее, с помощью галогена, например, брома, превращают в соединения формулы (IV), где R1 и R1' имеют указанные значение и R3 означает, например, -CH2-COOR.
Соединения формулы (IV) затем с помощью тиоамидов формулы (VI):
где R4 имеет указанное значение, превращают в соединения формулы (I). Соединения формулы (I), где R3 означает атом хлора или брома, можно получать таким образом, что соединения формулы (V) вводят во взаимодействие с галогенирующим реагентом, как, например, N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид.
Соединения формулы (I) могут находиться также в виде солей с кислотами. В качестве неорганических кислот, например, используют: галогенводородные кислоты, как соляная кислота и бромоводородная кислота, а также серную кислоту, фосфорные кислоты и амидосульфокислоту.
В качестве органических кислот следует, например, назвать: муравьиную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, п-толуолсульфокислоту, бензолсульфокислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, L-аскорбиновую кислоту, салициловую кислоту, изэтионовую кислоту, метансульфокислоту, трифторметансульфокислоту, 1,2-бензизотиазол-3(2Н)-он, 6-метил-1,2,3-оксатиазин-4(3Н)-он-2,2-диоксид.
Вышеописанный способ предпочтительно осуществляют так, что соединения формулы (IV) вводят во взаимодействие с тиоамидами формулы (VI) в молярном соотношении от 1:1 до 1:1,5. Реакцию предпочтительно проводят в инертном растворителе, например, в полярных органических растворителях, как диметилформамид, диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон, диоксан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, нитрометан или диэтиленгликольдиметиловый эфир. В качестве особенно предпочтительных растворителей, однако, оказываются метилацетат и этилацетат, спирты с короткой цепью, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, а также низшие диалкилкетоны, как, например, ацетон, бутан-2-он или гексан-2-он. Можно использовать также смеси указанных реакционных сред; так как также можно использовать смеси указанных растворителей с растворителями, которые менее пригодны для индивидуального применения, как, например, смеси метанола с бензолом, этанола с толуолом, метанола с диэтиловым эфиром или с трет-бутилметиловым эфиром, этанола с тетрахлорметаном, ацетона с хлорформом, дихлорметаном или 1,2-дихлорэтаном, причем, соответственно, более полярный растворитель целесообразнее нужно использовать в избытке.
Компоненты реакции могут находиться суспендированными или растворенными в соответствующей реакционной среде. В принципе, компоненты реакции также можно вводить во взаимодействие без растворителя, в особенности если соответствующий тиоамид имеет по возможности низкую температуру плавления. Реакция протекает только слабо экзотермически и ее можно осуществлять при температуре от -10°С до 150°С, предпочтительно от 30°С до 100°С. В качестве особенно благоприятной, как правило, оказывается область температур от 50°С до 90°С.
Продолжительность реакции в значительной степени зависит от температуры реакции и составляет от 2 минут до 3 дней при более высоких, соответственно, более низких температурах. В благоприятной области температур продолжительность реакции составляет, в общем, от 5 минут до 48 часов.
Соединения формулы (I) в виде их аддитивных солей с кислотой часто осаждаются в форме труднорастворимых солей в ходе реакции, целесообразно дополнительно еще добавлять пригодный осадитель. В качестве такового используют, например, углеводороды, как бензол, толуол, циклогексан или гептан, или тетрахлорметан; в особенности в качестве особенно пригодных оказываются алкиловые эфиры уксусной кислоты, как этилацетат или н-бутилацетат, или простые диалкиловые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ди-н-бутиловый эфир или трет-бутилметиловый эфир. Если по окончании реакции реакционная смесь остается в растворе, то соли соединений формулы (I), в случае необходимости, после концентрирования реакционного раствора, осаждают с помощью одного из указанных осадителей. Далее, раствор реакционной смеси также предпочтительно можно вводить при перемешивании в раствор одного из указанных осадителей. Так как реакция соединений формулы (IV) с тиоамидами формулы (VI) протекает практически количественно, получаемые сырые продукты чаще всего являются уже аналитически чистыми. Обработку реакционной смеси также можно осуществлять таким образом, что реакционную смесь подщелачивают при добавке органического основания, такого, как, например, триэтиламин или диизобутиламин или аммиак или морфолин или пиперидин или 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен, и продукт реакции после концентрирования очищают путем хроматографии, например, при использовании колонки с силикагелем. В качестве пригодных элюирующих сред для этого оказываются, например, смеси этилацетата с метанолом, смеси дихлорметана с метанолом, смеси толуола с метанолом или этилацетатом или смеси этилацетата с углеводородами, как гептан. Если очистку сырого продукта осуществляют описанным далее способом, из полученного чистого основания соединения формулы (I) аддитивный продукт с кислотой соединения формулы (I) можно получать таким образом, что основание растворяют или суспендируют в органическом протонном растворителе, как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, или в органическом апротонном растворителе, как этилацетат, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, ацетон или бутан-2-он, и эту смесь затем смешивают по меньшей мере с эквимолярным количеством неорганической кислоты, как, например, хлороводород, растворенный в инертном растворителе, как, например, диэтиловый эфир или этанол, или другая из вышеуказанных неорганических или органических кислот.
Соединения формулы (I) можно перекристаллизовывать из пригодного инертного растворителя, как, например, ацетон, бутан-2-он, ацетонитрил, нитрометан. Особенно предпочтительным, однако, является переосаждение из растворителя, такого, как, например, диметилформамид, диметилацетамид, нитрометан, ацетонитрил, предпочтительно метанол или этанол.
Реакцию соединений формулы (IV) с тиоамидами формулы (VI) можно также проводить таким образом, что к реакционной смеси добавляют по меньшей мере эквимолярное количество основания, такого, как, например, триэтиламин, и таким образом полученные соединения формулы (I) затем, в случае необходимости, переводят в их аддитивные продукты с кислотой.
Аддитивные продукты с кислотой соединений формулы (I) путем обработки с помощью оснований можно превращать в соединения общей формулы (I) (свободное основание). В качестве оснований используют, например, растворы неорганических гидроксидов, как гидроксид лития, натрия, калия, кальция или бария; карбонатов или гидрокарбонатов, как карбонат натрия или калия, гидрокарбонат натрия или калия; аммиака и аминов, как триэтиламин, диизопропиламин, дициклогексиламин, пиперидин, морфолин, метилдициклогексиламин.
Тиоамиды общей формулы (VI) либо коммерчески доступны, либо их можно получать, например, путем взаимодействия соответствующего амида карбоновой кислоты формулы (V) с пентасульфидом фосфора в пиридине (R.N.Hurd, G.Delameter, Chem. Rev., 61, 45 (1961)) или с реагентом Lawesson в толуоле, пиридине, триамиде гексаметилфосфорной кислоты [Scheibye, Pedersen и Lawesson, Bull. Soc. Chim. Belges, 87, 229 (1978)], предпочтительно в смеси тетрагидрофурана с 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидиноном или 1,3-диметил-2-имидазолидиноном. При этом гидроксильные группы, аминогруппы или дополнительные карбонильные группы целесообразнее защищать с помощью снова отщепляемой защитной группы, как, например, с помощью бензильного, трет-бутоксикарбонильного, бензилоксикарбонильного остатка, соответственно, путем переведения, в случае необходимости, в циклический, ацеталь. Способы осуществления этого описаны, например, в руководстве Th.W.Greene и P.G.M.Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis", второе издание, 1991, John Wiley and Sons, Нью-Йорк.
Тиоамиды формулы (VI) также получают тем, что нитрилы общей формулы (VII):
вводят во взаимодействие с сероводородом (Губен-Вейл, IX, 762) или тиоацетамидом (Е.С.Taylor, J.A.Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc., 82, 2656 (1960)) или О,O-диэтилдитиофосфорной кислотой. Взаимодействия с сероводородом предпочтительно осуществляют в органическом растворителе, как метанол или этанол; взаимодействия с тиоацетамидом осуществляют в растворителе, как диметилформамид, при добавлении соляной кислоты; взаимодействия с O,O-диэтилдитиофосфорной кислотой осуществляют в растворителе, как этилацетат, в кислых, например, HCl, условиях, при комнатной температуре или при нагревании.
Нижеприводимые примеры служат для пояснения изобретения, однако, не ограничивают его объема охраны. Измеренные температуры плавления, соответственно, разложения (Т.пл.) приводятся без поправки и, в общем, зависят от скорости нагревания.
Примеры
Соединения формулы (I) отличаются благоприятным влиянием на жировой обмен, в особенности они пригодны в качестве анорексических средств. Соединения можно использовать индивидуально или в комбинации с другими анорексическими биологически активными веществами. Такие другие анорексические биологически активные вещества указаны, например, в "Roten Liste", глава 01, в разделе "Средства для похудания/Средства для понижения аппетита". Соединения пригодны для профилактики, а также в особенности для лечения ожирения. Соединения пригодны, далее, для профилактики, а также в особенности для лечения диабета типа II.
Эффективность соединений тестировали следующим образом:
Биологическая тест-модель
Тестирование анорексического действия осуществляли на самках мышей NMRI. После лишения корма в течение 24 часов через желудочный зонд вводили тестируемый препарат. При индивидуальном содержании и при свободном доступе к питьевой воде животным, спустя 30 минут после введения препарата, предлагали сгущенное молоко. Потребление сгущенного молока определяли через каждые полчаса в течение 7 часов и наблюдали общее состояние здоровья животных. Измеренное потребление молока сравнивали с таковым необработанными контрольными животными.
Анорексическое действие, определенное как снижение кумулированного потребления молока обработанными по сравнению с необработанными животными
N/[мл]
Из таблицы можно видеть, что соединения формулы (I) проявляют очень хорошее анорексическое действие.
Ниже подробно описывается получение некоторых соединений; остальные соединения формулы (I) получают аналогичным образом.
Пример 1 (соединение 1):
8а-Бром-6-хлор-2-фенил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол
а) 2-Бром-5-хлориндан-1-он:
10 г (0,06 моль) 5-Хлориндан-1-она при перемешивании и при комнатной температуре растворяют в 120 мл ледяной уксусной кислоты. Добавляют по каплям 0,05 мл 48%-ного раствора HBr в воде и затем 3,074 мл (0,06 моль) брома, растворенные в 25 мл ледяной уксусной кислоты.
После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре реакция заканчивается (контроль с помощью тонкослойной хроматографии). Раствор сырого продукта при перемешивании медленно вносят по каплям в 300 мл смеси воды со льдом. Выпавший в осадок сырой продукт отфильтровывают под вакуумом и тщательно промывают водой. Влажный остаток удаляют с фильтра с помощью этилацетата и фазы фильтрата разделяют. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в 120 мл н-гептана при нагревании, горячий раствор фильтруют через складчатый фильтр и затем раствор оставляют стоять при температуре 0°С для кристаллизации. Кристаллический продукт отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакууме. Т.пл.: 94-96°С.
b) 6-Хлор-2-фенил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол:
1,0 г 2-Бром-5-хлориндан-1-она при комнатной температуре растворяют в 20 мл безводного ацетона и смешивают с 620 мг тиобензамида. Перемешивают в течение 6 часов при комнатной температуре, выкристаллизовавшийся гидробромид продукта отфильтровывают под вакуумом, остаток промывают ацетоном и высушивают его в вакууме. Свободное основание получают тем, что соль вносят в смесь из 30 мл этилацетата и 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивают в течение 20 минут. Органическую фазу отделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом магния. Отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Получают 6-хлор-2-фенил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол с температурой плавления 164-165°С.
с) 8а-Бром-6-хлор-2-фенил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол:
1,51 г Соединения примера 1b и 0,89 г N-бромсукцинимида растворяют в 20 мл тетрахлорида углерода, смешивают с 50 мг бензоилпероксида и перемешивают в течение 3 часов при кипячении с обратным холодильником. Охлажденный реакционный раствор дважды встряхивают с 20 мл воды, органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. После хроматографической очистки при использовании силикагеля и с помощью дихлорметана в качестве элюирующего средства получают 8а-бром-6-хлор-2-фенил-8,8а-дигидроиндено[1,2-d]тиазол-3а-ол с температурой плавления 148°С.
Изобретение относится к полициклическим дигидротиазолам, а также к их физиологически приемлемым солям и физиологически функциональным производным. Описываются соединения формулы (I):
где R1 и R1' означают, независимо друг от друга, Н, F, Cl, Br, J; R2 означает Н; R3 означает Cl, Br; и R4 означает фенил; а также способ их получения. Соединения пригодны, например, в качестве анорексических средств для профилактики или лечения ожирения. 3 н. и 2 з. п. ф-лы, 2 табл.
где R1, R1' означают независимо друг от друга Н, F, Cl, Br, J;
R2 означает Н;
R3 означает Cl, Br;
R4 означает фенил;
а также их физиологически приемлемые соли и физиологически функциональные производные.
либо соединение формулы (IV), где R1 и R1' имеют указанные для формулы (I) значения и Hal означает атом галогена и R означает алкильный остаток, с помощью соединения формулы (VI), где R4 имеет указанное для формулы (I) значение, либо соединение формулы (V), где R1, R1', R2 и R4 имеют указанное для формулы (I) значение, с помощью галогенирующего реагента, например N-хлорсукцинимид или N-бромсукцинимид, превращают в соединения формулы (I).
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
