СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ Российский патент 2005 года по МПК A61K31/15 A61K31/506 A61P13/12 

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, касающейся способов лечения больных хроническим гломерулонефритом (ХГН).

Известны способы лечения ХГН, заключающиеся в назначении полинасыщенных жирных кислот, токоферола, витамина Е, альфа-аргинина, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина II, антиоксидантов, антагонистов кальция (АК) дигидропиридинового ряда, гиполипиделических препаратов (статинов), эстрогенов у женщин в менопаузе (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11).

Применение вышеперечисленных препаратов обладает регулирующим влиянием на одно из звеньев патогенеза формирования иммунокомплексного процесса при ХГН, наибольшее значение в котором придают эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе различных патологических состояний, в том числе определяет степень активности процесса при ХГН. Каждый из них обладает и определенными нежелательными эффектами, к примеру, иАПФ у 1/3 больных вызывают сильный сухой кашель; эстрогены оказывают провоспалительный и протромбитический эффекты; АК дигидропиридинового ряда снижают артериальное давление и вызывает тахикардию и не эффективны при наличии ингибитора NO синтазы; статины предпочтительны у лиц с гиперлипидемией.

К тому же, на настоящее время ни в одном крупном рандолизированном исследовании не была доказана высокая эффективность этих групп препаратов в отношении устранения эндотелиальной дисфункции, в том числе и при ХГН. И поэтому поиск новых препаратов, направленных на нормализацию дисфункции эндотелия, лежащей в основе многих патологических состояний (атеросклероз, артериальная гипертензия, иммуновоспалительные заболевания и другие), является весьма актуальным.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ лечения ХГН путем назначения эналаприла малеата (энап, фирма КРКА) в индивидуально подобранной дозе, оказывающей гипотензивный эффект, от 5 до 20 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (7). Проведение курса лечения энапом способствует улучшению сосудодвигательной функции эндотелия у 64,7% пациентов; снижению агрегационной способности тромбоцитов в среднем на 42%; снижению уровня фактора Виллебранда на 23%; снижению величины артериального давления (АД). У 23,5% пациентов не отмечено улучшение эндотелийзависимой релаксации, а у 11,8% больных этот показатель ухудшился.

Таким образом, известный способ является недостаточно эффективным, так как не приводит к нормализации эндотелиальной функции у больных с артериальной гипертензией, также энап, как и другие представители иАПФ, нередко вызывает при длительном приеме сухой кашель, эндотелийпротективное действие возможно только при дозе, оказывающей гипотензивный эффект у больных с артериальной гипертензией, что неприемлимо для лиц с нормальными цифрами А/Д.

Исследований по изучению влияния иАПФ у больных ХГН на эндотелиальную функцию не проводилось, хотя работы по оценке влияния иАПФ на течение ХГН и нефропатиях имеются (9, 10).

Задачей, решаемой предлагаемым изобретением, является повышение эффективности лечения за счет коррекции эндотелиальной дисфункции у больных ХГН при снижении побочных эффектов и получении более выраженного и стойкого эффекта, а также предупреждения прогрессирования заболевания.

Данная задача достигается новым способом лечения ХГН, заключающимся в назначении фармакотерапии, причем назначают милдронат по 0,25 г за 30 минут до приема пищи 4 раза в день в течение 3 недель и по 0,25 г за 30 минут до приема 3 раза в день в течение 4 недель на фоне ежедневного приема дипиридамола в дозе 200 мг в сутки, при необходимости курс лечения через 6 месяцев повторяют.

Препарат милдронат (дигидрат 3/2,2,2-триметил гидразиний-пропионат), структурный аналог γ-бутиробетаина, ингибирующего β-окисление жирных кислот за счет снижения синтеза эндогенного карнитина и замедления переноса активированных длинноцепочных жирных кислот через мембрану митохондрий (12). Производитель препарата ПАО Гриндекс, Латвия (инструкция).

Милдронат улучшает метаболические процессы, обладает цитопротекторным, кардиоваскулярным, гиполипидемическим, гипогликемическим и иммунокоррегирующим свойствами, устраняет функциональные нарушения нервной системы (12-19), что очень важно у больных ХГН для предотвращения прогрессирования заболевания и улучшения качества жизни больных.

Имеется клинический опыт использования милдроната при ишемической болезни сердца, физическом перенапряжении у спортсменов, синдроме абстиненции при хроническом алкоголизме, дисгормональной кардиопатии, гемофтальме и ретинопатии, при острых и хронических нарушениях кровоснабжения головного мозга (13-19).

Данные по использованию милдроната для лечения ХГН и с целью коррекции эндотелиальной дисфункции в научно-медицинской и патентной литературе отсутствуют, таким образом, предполагаемый способ соответствует критериям изобретения "новизна".

Способ осуществляют следующим образом: после установления диагноза ежедневно назначают милдронат по 0,25 г 4 раза в день за 30 минут до приема пищи в течение 3 недель, а затем по 0,25 г 3 раза в день за 30 минут до приема пищи в течение 4 недель на фоне приема дипиридамола в дозе 200 мг в сутки, при необходимости курс лечения через 6 месяцев повторяют.

После окончания курса терапии оценивают в динамике состояние эндотелий - зависимой вазодилятации (ЭЗВД) плечевой артерии при помощи ультразвукового дуплексного сканирования по A.Celermayery и соавт. (20), количество циркулирующих в крови десквамированных эндотелиоцитов (ЦДЭ) и почечный функциональный резерв (ПФР), представляющий собой разницу между скоростью клубочковой фильтрации, определенной натощак и после стимуляции белковой нагрузкой.

ХГН - это иммуноопосредованные воспалительные заболевания почек с преимущественным поражением клубочков и неуклонно прогрессирующим течением, постепенно приводящим к развитию нефросклероза и хронической почечной недостаточности. Хронизации и прогрессированию заболевания способствует персистенция антигенов в циркуляции с повреждением эндотелия, активизацией свертывания крови и отложение фибрина в микроциркуляторном русле почек (1, 2, 3, 21, 22, 23, 24, 25).

Эндотелий сосудов представляет собой гормональную активную ткань, обеспечивающую регуляцию тонуса сосудов и свертываемости крови, а также адгезию лейкоцитов и тромбоцитов, проницаемость и ремоделирование сосудов (4, 23, 24, 25).

Функциональная перестройка эндотелия при воспалительных процессах и различных сосудистых заболеваниях в условиях повышения продукции свободных радикалов приводит, прежде всего, к нарушению синтеза эндотелиального фактора релаксации - оксида азота (NO), который вызывает расширение сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает антиагрегантными и антикоагулянтными свойствами, тем самым предотвращает ремоделирование сосудов (11).

Одним из принципов коррекции эндотелиальной дисфункции является фармакологическая стимуляция эндотелий зависимого высвобождения монооксида азота (2, 11, 19).

Назначение милдроната, обладающего антиоксидантным, иммуномодулирующим, ангио и цитопротекторными свойствами, позволяет одновременно подействовать на иммуноопосредованное воспаление и микроциркуляцию в почках, перекисное окисление липидов и обменные процессы и тем самым нивелировать основные причинные факторы развития эндотелиальной дисфункции при ХГН.

Режим приема и дозы милдроната подобраны в процессе клинических наблюдений за больными ХГН с явлениями эндотелиальной дисфункции, так как применение меньших доз и другого режима не оказывало достоверного положительного лечебного эффекта. Назначение больших доз милдроната не повышало терапевтического эффекта. Больным назначают милдронат на фоне традиционной для таких вариантов ХГН терапии дипиридамолом в дозе 200 мг в сутки, обладающего дезагрегатным свойством, в расчете на синергизм их взаимодействия.

Пример.

В качестве примера применения лечения ХГН согласно предлагаемому способу приводится история болезни больного Смирнова Т.К., 35 лет, находившегося в нефрологическом отделении Областной клинической больницы с диагнозом: Хронический мезангиопролиферативный гломерулонефрит, изолированный мочевой синдром.

Поступил в отделение в плановом порядке с жалобами на наличие отеков голеней и лица, тупые боли в поясничной области, периодически моча красного цвета.

Из анамнеза выявлено, что впервые изменился цвет мочи ("мясных помоев") после перенесенной ангины 12 лет тому назад. При обращении в поликлинику выявили протеинурию и гематурию преходящего характера, и состояние было расценено как "реактивная почка". Однако при периодических медицинских осмотрах выявляли минимальные изменения в моче (суточная протеинурия до 0,2 г, эритроцитурия по Нечипоренко до 2500). Так как пациент чувствовал себя хорошо, то пренебрегал рекомендациями обследования в стационарных условиях. Два года тому назад, после переохлаждения появились отеки и изменения в моче нефритического характера.

Был обследован в нефрологическом отделении и по данным нефробиопсии верифицирован диагноз хронического мезангиопролиферативного гломерулонефрита с минимальной степенью активности воспалительного процесса. Были назначены курантил 200 мг и энап по 5 мг в сутки.

Препараты пациент принимал не регулярно и последние 10 дней перед поступлением отмечено ухудшение состояния.

При объективном осмотре состояние удовлетворительное. Положение активное, сознание ясное. Масса тела 76 кг, рост - 178 см. Кожа нормальной окраски и влажности. Подкожножировой слой развит умеренно. Щитовидная железа не увеличена. Отеки голеней, стоп, параорбитально. А/Д 130/85 мм ртутного столба, пульс 78 ударов в минуту. Со стороны дыхательной и пищеварительной систем без существенных отклонений от нормы. Тоны сердца ясные, ритм правильный. Верхушечный толчок смещен несколько влево. Глубокая пальпация области почек умеренно болезненна. Симптом "поколачивания" положительный с обеих сторон.

Были проведены следующие исследования.

1. Общий анализ крови: Hb - 135 г/л, эритроциты - 4,4×10¹²/л, лейкоциты - 6,3×10⁹/л, эозинофилы - 3%, палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 56%, лимфоциты - 27%, моноциты - 7%, СОЭ - 14 мм/ч.

2. Общий анализ мочи: уд.вес 1018 (колебания 1010-1018), белок - 1,11 г/л (суточная протеинурия 1,94 г), лейкоциты до 6 в поле зрения, эритроциты 6-8 в поле зрения, по Нечипоренко эритроциты 10.000.

3. Биохимические параметры крови: глюкоза - 4,2 ммоль/л, билирубин - 18,6 мкмоль/л, мочевина - 6,6 ммоль/л, креатинин - 110 мкмоль/л, фибриноген - 4,0 г/л, белок - 66 г/л, альбумины - 54,5%, α₁-4,5%, α₂-9,1%, β - 4,5% γ-глобулины - 27,3%, АлАт - 0,48, АсАТ - 0,36.

4. Проба Реберга: клубочковая фильтрация - 80 мл/мин, реабсорбция - 98%.

5. Бактериологическое исследование мочи: роста микрофлоры нет.

6. Ультразвуковое исследование: Почки: левая 12×5 см, правая 11×6 см, нефроптоз справа I степени. Соотношение слоев 1:1. Чашечно-лоханочная система несколько уплотнена, контуры смазаны.

7. Иммунограмма: CD₂-1,12, CD₃-1,05, CD₇₀-0,29, CD₄-0,56, CD₈-0,38, CD₄/CD₈-1,5 CD₁₆-0,15, ЦИК - 180 ед, Ig A - 3,6 г/л, Ig M - 2,1 г/л, Ig G - 9,8 г/л, НСТ тест - спонтанный - 12,4%, стимулированный - 15,3%.

8. Экскреторная урография: признаков пиелонефрита и аномалии почек не выявлено.

9. Функциональный почечный резерв (ФПР) - 7%

10. Циркулирующие дисквамированные эндотелиоциты (ЦДЭ) 7кл/100 мкл.

11. Эндотелий-зависимая вазодилятация (ЭЗВД) плечевой артерии с реактивной гиперемией 6,3%.

12. Морфологическое изучение нефробиоптата - признаки хронического мезангиопролиферативного гломерулонефрита с явлениями активности воспалительного процесса и эндотелиальной дисфункции.

На основании клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических данных выставлен диагноз хронического мезангиопролиферативного гломерулонефрита в фазе обострения.

Согласно предлагаемому способу, больному назначен милдронат по 0,25 г за 30 минут до приема пищи 4 раза в день 3 недели в стационаре и по 0,25 г за 30 минут до приема пищи 3 раза в день в течение 4 недель амбулаторно на фоне приема дипиридамола по 200 мг ежедневно.

Лечение милдронатом пациент перенес хорошо, побочных эффектов не выявлено.

При обследовании в динамике через 7 недель терапии милдронатом отмечен положительный эффект по следующим показателям:

клинические - улучшилось самочувствие и исчезли отеки;

мочевой синдром - протеинурия снизилась до 0,5 г/сутки, эритроцитурия до 4.000;

клубочковая фильтрация увеличилась до 90 мл/мин;

CD4/CD8 (иммунорегуляторный индекс) - 1,8;

функциональный почечный резерв (ФПР) повысился до 15%;

эндотелиоциты (ЦДЭ) - 4 кл/100 мкл;

эндотелий-зависимая вазодилятация (ЭЗВД) - 10,7%.

Нами проанализированы результаты лечения милдронатом на фоне приема дипиридамола 22 больных ХГН с признаками обострения воспалительного процесса и явлениями эндотелиальной дисфункции в возрасте от 23 до 35 лет, преимущественно с мезангиопролиферативным вариантом. Группу сравнения составили 15 больных ХГН, получавших только дипиридамол.

Лечение пациенты перенесли хорошо, побочных реакций на прием милдроната не отмечено.

Результаты исследований мочи, почечных функций, эндотелий-зависимой вазодилятации и циркулирующих эндотелиоцитов представлены в таблице 1.

Как видно из приведенных данных, в исследуемой группе, получавшей в течение 7 недель милдронат по предполагаемому способу, отмечено достоверное улучшение эндотелиальной функции, снижение протеинурии и эритроцитурии, повышение функционального почечного резерва и иммунокорегуляторного индекса. В случаях отрицательной клинической динамики по истечении 6 месяцев больным повторно проводилось лечение согласно предлагаемому способу.

Применение предлагаемого способа позволяет достичь положительного действия на эндотелиальную функцию и иммунорегуляторный индекс, что несомненно способствовало подавлению воспалительного процесса в почках и улучшению функциональной способности почек у больных ХГН в отличие от пациентов группы сравнения, где достоверной положительной динамики исследуемых параметров не установлено.

Таким образом, предложенный способ лечения позволяет добиться желаемого положительного эффекта, а именно повысить эффективность лечения больных ХГН с явлениями эндотелиальной дисфункции за счет снижения побочных явлений, получить более выраженный и стойкий лечебный эффект и предотвратить прогрессирование заболевания.

Таблица 1
Динамика изучаемых показателей при применении способа лечения больных ХГНПоказателиИсследуемые больные ХГН n=22Здоровые лица n=15 До леченияПосле лечения Протеинурия (г/сутки)1,24±0,230,84±0,17*≤ мг/суткиЭритроцитурия по Нечипоренко (клеток/мл)6.876,8±126,44.244,3±96,5756,8±25,4Функциональный почечный резерв (%)7,3±2,112,613,1*19,7±4,8Эндотелий-зависимая вазодилятация (%)8,4±1,911,7±1,5*14,3±2,9Циркулирующие десквамированные эндотелиоциты (кл/100 мкл)9,8±1,76,3±1,9*4,1±0,4Примечание: * - достоверность различий показателей до и после лечения (р<0,05)

Источники информации

1. Шулутко Б.И. Нефрология. - СПб, 2002. - 780 с.

2. Нефрология. Руководство для врачей / Под ред. И.Е.Тареевой. - М.: Медицина, 2000. - С.138-139 (688 с.)

3. Рябов С.И. Нефрология. Руководство для врачей. СПб: Спец Лит, 2000. - 519 с.

4. Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома. // Русский медицинский журнал, 2001. - №2. - С.88-90.

5. Беркович О.А., Баженова Е.А., Волкова Е.В. и др. Влияние терапии фенофибратом на эндотелиальную дисфункцию у больных, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте. // Тер. архив. - 2002, №1, С.43-47.

6. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Козлова С.Н. и др. О взаимосвязи маркеров эндотелиальной дисфункции и почечной гемодинамики у больных сердечной недостаточностью и влияние на них длительной терапии периндоприлом. // Клин. фармакология и терапия. - 2001, №10, С.49-52.

7. Яковлев В.М., Семенкин А.А., Юдин С.М. и др. Влияние терапии эналприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимоотношения у больных гипертонической болезнью. // Тер. архив, 2000, - №1. - С.40-44.

8. Бова А.А., Трисветова Е.Л. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертензии. // Кардиология. - 2001, №7, С.57-58.

9. Кутырина И.М., Тареева И.Е., Герасименко О.И. и др. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек. // Тер. архив, 1995, №5. - С.20-24.

10. Бугрова О.В., Кутырина И.М., Кишкина Н.Э., Балтаева Т.А. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента на показатели функционального состояния почек у больных системной склеродермией // Клиническая фармакология и терапия. - 2001, №10, С.17-20.

11. Мухин И.В., Николенко В.Ю., Игнатенко Г.А. Роль оксида азота в патогенезе хронического гломерулонефрита (обзор литературы) // Нефрология, 2003, №1. - С.41-45.

12. Кальвиныш И.Я. Милдронат - механизм действия и перспективы его применения. Рига: Изд-во ПАО "Гриндекс", 2001. - 39 с.

13. Недошивин А.О., Петрова Н.Н., Кутузова А.Э., Перенег Н.Б. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом. // Тер. архив, 1999, №8. - С.10-12.

14. Кошельская О.А. Влияние милдроната на физическую работоспособность, показатели гемодинамики и кислородного баланса организма больных стенокардией напряжения: автореф. дис....канд. мед. наук. - Томск, 1990, 23 с.

15. Суслина З.А., Федорова Т.Н., Максимова М.Ю., Ким Е.К. Антиоксидантное действие милдроната и альфа-карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2002, №3. - С.32-35.

16. 0куневич И.В., Рыженков BE. Антисклеротическое действие милдроната в эксперименте // Патологическая фармакология и экспериментальная терапия. - 2002, №2. - с.24-27.

17. Палеев Н.П., Порядин Г.В., Палеев Ф.Н., Санина Н.П.Иммунные механизмы в патогенезе воспалительных заболеваний миокарда. // Кардиология, 2001, №10. - С.64-67.

18. Тепляков А.Т., Санкевич Т.В., Степличева Т.А., Мамчур С.Е. Миокардиальная цитопротекция ингибитором β-окисления жирных кислот милдронатом в виде монотерапии и в сочетании с β-адреноблокатором атенололом у больных постинфарктной дисфункцией левого желудочка // Кардиология, 2003, №12. - С.15-18.

19. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. // Русский медицинский журнал. - 2002, № 1, С.11-15.

20. Celermajer D.S., Sorenser K.E., Cooch V. M. et. al. Non-invasive detection of endothelian dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lancet, 1992, - Vol.340. - P.1111-1115.

21. Ставская В.В., Рябов С.И. Факторы риска прогрессирования хронических гломерулонефритов / Матер. II конференция нефрологов. - Псков, 1989. - С.125.

22. Сигитова О.Н., Салихов И.Г., Максудов А.Н. Иммуногенетические факторы риска развития и прогрессирования хронических гломерулонефритов. // Нефрологический семинар. Сб. трудов. - СПб, 1998. - С.186-187.

23. Niaudet P. The kidney in mithohondrial cytopathies editorial review // Kidney Jnt. - 1997/ - Vol 51. - P.1000-1107.

24. Remuzzi J. Understanding the nature of renal disease progression // Kidney Jnt. - 1997. - Vol 51, № 1. - P.2-15.

25. Remuzzi J. unifying hypothesis for renal scarring linking protein trafficking to the different mediators of unjury // Nephrol. Dialys. Transplant. - 2000. - Vol 15, № 6. - P.58-60.

Изобретение относится к медицине, в частности к терапии, и касается лечения больных хроническим гломерулонефритом. Способ осуществляют путем введения милдроната по 0,25 г 4 раза в день за 30 минут до приема пищи в течение 3 недель, а затем по 0,25 г 3 раза в день за 30 минут до приема пищи в течение 4 недель на фоне ежедневного приема дипиридамола в дозе 200 мг в сутки. При необходимости курс лечения через 6 месяцев повторяют. Способ обеспечивает улучшение эндотелиальной функции, и как следствие, подавление воспалительного процесса в почках и улучшение их функциональной способности. 1 табл.

Способ лечения больных хроническим гломерулонефритом путем назначения фармакотерапии, отличающийся тем, что назначают милдронат по 0,25 г 4 раза в день за 30 мин до приема пищи в течение 3 недель, а затем по 0, 25 г 3 раза в день за 30 мин до приема пищи в течение 4 недель на фоне ежедневного приема дипиридамола в дозе 200 мг в сутки, при необходимости курс лечения через 6 месяцев повторяют.