Показать метаданные Скрыть метаданные

(19)

(11)

2 263 109

(13)

(51)

МПК

C07C275/32(2000-01-01)

C07D409/12(2000-01-01)

C07D409/14(2000-01-01)

C07D405/12(2000-01-01)

C07D213/74(2000-01-01)

C07D221/04(2000-01-01)

C07D233/96(2000-01-01)

C07D401/06(2000-01-01)

C07D471/04(2000-01-01)

A61K31/357(2000-01-01)

A61K31/381(2000-01-01)

A61K31/4025(2000-01-01)

A61K31/44(2000-01-01)

A61K31/4427(2000-01-01)

A61K31/506(2000-01-01)

A61P19/00(2000-01-01)

(21) (22)

Заявка

2001133360/04, 2000-05-05

(24)

Дата начала отсчета патента

2000-05-05

(22)

дата подачи заявки

2000-05-05

(45)

опубликовано

2005-10-27

(72)

авторы

Байдиджер Рональд Дж.Ву ЧенгдКассир Джамал М.Ли УенМаркет Роберт В.Скотт Иан Л.Холлэнд Джордж У.Чен Кай

(73)

патентообладатели

Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн

(56)

Документы, цитированные в отчете о поиске

US 5721366 A, 24.02.1998US 5484946 A, 16.01.1996WALTERS, ET AL, JMedChem., 1994, v.37, p.2527-2536RU 94046149 A1, 27.11.1996.

ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ αβ ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО Российский патент 2005 года по МПК C07C275/32 C07D409/12 C07D409/14 C07D405/12 C07D213/74 C07D221/04 C07D233/96 C07D401/06 C07D471/04 A61K31/357 A61K31/381 A61K31/4025 A61K31/44 A61K31/4427 A61K31/506 A61P19/00

Описание патента на изобретение RU2263109C2

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение в основном относится к ингибированию связывания α₄β₁ интегрина с его рецептором, например с рецептором VCAM-1 (молекулой-1 адгезии клеток кровеносных сосудов) и фибронектином. Изобретение также относится к соединениям, ингибирующим такое связывание, к фармацевтически активным композициям, включающим такие соединения, и к применению вышеупомянутых соединений по отдельности, как указано выше, или в составах для лечения или профилактики заболеваний, связанных с α₄β₁ интегрином.

Уровень техники

При поражении ткани микроорганизмом или ее повреждении основная роль в развитии воспалительного процесса принадлежит белым кровяным клеткам - лейкоцитам. Одним из наиболее важных аспектов воспалительного процесса является клеточная адгезия. Обычно лейкоциты циркулируют в кровотоке. Однако, когда ткань инфицируется или повреждается, лейкоциты распознают пораженную или поврежденную ткань, связываются со стенкой капилляра и мигрируют по капилляру к пораженной ткани. Эти процессы опосредуются семейством белков, называемых молекулами клеточной адгезии.

Существует три основных типа лейкоцитов: гранулоциты, моноциты и лимфоциты, α₄β₁ интегрин (очень поздний антиген-4 или VLA-4) является гетеродимерным белком, экспрессированным на поверхности моноцитов, лимфоцитов и двух подклассов гранулоцитов - эозинофилов и базофилов. Этот белок играет ключевую роль в клеточной адгезии благодаря его свойству узнавать и связывать VCAM-1 и фибронектин, белки ассоциированые с эндотелиальными клетками, которые выстилают внутреннюю стенку капилляров.

После инфицирования или повреждения ткани, окружающей капилляр, эндотелиальные клетки экспрессируют ряд молекул адгезии, включая VCAM-1, ответственных за связывание лейкоцитов, необходимых для борьбы с инфекцией. Прежде чем связаться с VCAM-1 или фибронектином, лейкоциты сначала взаимодействуют с определенными молекулами адгезии для того, чтобы замедлить их движение и обеспечить "ролинг" клеток вдоль активированного эндотелия. Моноциты, лимфоциты, базофилы и эозинофилы обладают свойством прочно связываться с VCAM-1 или фибронектином на стенке кровеносного сосуда с помощью α₄β₁ интегрина. Установлено, что такие взаимодействия включены в процесс миграции таких лейкоцитов к поврежденной ткани, а также в процесс самого первичного "ролинга".

Хотя миграция лейкоцитов к очагу повреждения помогает борьбе с инфекцией и влечет за собой деградацию постороннего материала, во многих случаях эта миграция может стать неконтролируемой, с притоком к очагу воспаления избытка лейкоцитов, вызывая обширное повреждение ткани. Следовательно, соединения, способные блокировать этот процесс, могут оказаться полезными в качестве терапевтических агентов. Таким образом, существует потребность в разработке ингибиторов, которые могут воспрепятствовать связыванию лейкоцитов с VCAM-1 и фибронектином.

Некоторые из заболеваний, которые могут быть излечены благодаря ингибированию связывания α₄β₁, включают, без ограничения перечисленным, атеросклероз, ревматоидный артрит, астму, аллергию, рассеянный склероз, волчанку, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, контактную аллергию и диабет первого типа. Кроме присутствия интегрина в некоторых в лейкоцитах, α₄β₁ найден также в различных опухолевых клетках, включая лейкемические клетки, клетки меланомы, лимфомы и саркомы. Предполагают, что клеточная адгезия с участием α₄β₁ может сопровождать процесс метастазирования некоторых видов опухолей. Следовательно, ингибиторы связывания α₄β₁ могут найти применение при терапии некоторых форм рака.

Выделение и очистка пептида, ингибирующего связывание α₄β₁ с белком, описаны в патенте США №5510332. Пептиды, которые ингибируют связывание, описаны в заявках WO 95/15973, ЕР 0341915, ЕР 0422938 А1, патенте США №5192746 и заявке WO 96/06108. Новые соединения, которые могут быть использованы для ингибирования и профилактики клеточной адгезии и опосредованных клеточной адгезией патологических состояний, описаны в заявках WO 96/22966, WO 98/04247 и WO 98/04913.

Следовательно, задачей изобретения является разработка новых соединений, ингибирующих связывание α₄β₁, и фармацевтических композиций, включающих такие новые соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение направлено на производные карбоновых кислот формулы I

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, СН;

q означает целое число от 3 до 10;

А выбирают из группы, содержащей NR⁶;

Е выбирают из группы, содержащей NR⁷;

J выбирают из группы, содержащей О;

Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

М выбирают из группы, содержащей C(R⁹)(R¹⁰) и (СН₂)_u, где u означает целое число от 0 до 3;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

Х выбирают из группы, содержащей CO₂H, тетразолил;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N,

R¹, R², R³ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH-(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R², R³ и R¹⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

где R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

и где, если А означает NR⁶ и по крайней мере один Y означает CR¹, то R¹и R⁶ могут быть объединены с образованием цикла, или на их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных соединениях формулы I M может означать C(R⁹)(R¹⁰), q может означать 4 или 5, L может означать (СН₂)_n, где n равно 0, Х может означать СООН, W может означать С или CR¹⁵, a R¹⁵ означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой II

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵;

q означает целое число от 3 до 7;

Т выбирают из группы, содержащей (CH₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N,

В выбирают из группы, содержащей водород и алкил;

R¹, R², R³ и R¹⁵ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил),-SO₂(1-пиперидинил),-O-аралкил,-O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

и где R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительных соединениях формулы II q может означать 4 или 5, W может означать С или CR¹⁵, L может означать (СН₂)_n, где n равно 0, R¹⁵означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой III

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей C(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, CH;

q означает целое число от 2 до 5;

Т выбирают из группы, содержащей (CH₂)_b где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (CH₂)_n, где n означает 0;

В выбирают из группы, содержащей водород и алкил;

R¹, R² и R³ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R² и R³ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

или их фармацевтически приемлемыми солями.

В предпочтительных соединениях формулы III R⁵ может означать аралкил и гетероциклилалкил, L может означать (CH₂)_n, где n равно 0, Y может означать CR¹ и C(R²)(R³) и q может означать 2 или 3.

В формуле III фрагмент молекулы

может означать

где R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²¹ и R²⁸ в каждом случае независимо выбраны из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(С₁-С₃алкил) и арилоксиалкил,

с означает целое число от нуля до двух,

d означает целое число от нуля до трех,

е означает целое число от нуля до четырех,

f означает ноль или один.

В одном из вариантов воплощения изобретения R⁵ означает алкиларил, R⁴ означает арил, Т означает (СН₂)_b, где b равно 0, L означает (CH₂)_n, где n равно 0, а В, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород.

Более конкретно, соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой IV

в которой Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (CH₂)_n, где n означает 0;

g означает целое число от 0 до 7;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

В, R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹, R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

при этом R²³ может быть не замещен или замещен по крайней мере одной элестронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил,

где R¹⁸ не замещен или замещен по крайней мере одной элестронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

Предпочтительные в настоящее время соединения по настоящему изобретению могут быть также описаны формулой V

Формула V в которой h означает целое число от нуля до пяти;

В и R⁷ означают водород;

R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил;

R²⁴ и R²⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил;

R²⁷ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), ди(низшийалкил)амино, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, алкилтио, -O-циклоалкилалкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), пирролидинил и пиперидинил;

R¹⁸ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей алкиламино, ариламино, тиоарил, аралкил, гетероциклилалкил, где гетероатом выбран из N и S, арилоксиалкил, водород, а

R²⁶ выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкоксиалкил, аралкил;

причем R²⁶ может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкокси и алкоксиалкокси;

a R¹⁸, R²⁴, R²⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино;

причем R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

В предпочтительных соединениях по настоящему изобретению формулы V каждый из В, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо означает водород, а R¹⁸ означает замещенный или незамещенный аралкил.

Другие предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть описаны формулой VI

где Z в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей CR³⁰, C(R³¹)(R³²) и СН;

z означает целое число от 3 до 6;

k означает целое число от 0 до 5;

Т выбран из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбран из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, -NH₂, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О;

где R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

либо их фармацевтически приемлемой солью.

Некоторые соединения формул I-VI могут быть получены из новых промежуточных соединений, имеющих формулу VII и формулу VIII

где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбран из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил, при этом R²⁴ и R²⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино;

или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла,

при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетерециклилалкил, арилоксиалкил;

где R¹⁸ не замещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси; a R³⁴ означает водород.

В предпочтительных соединениях формулы VII по настоящему изобретению R³⁴ означает водород, R¹⁸ означает аралкил, а каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо означает водород, низший алкил или низший алкил, в котором R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла.

Новые предпочтительные промежуточные соединения по настоящему изобретению представлены формулой VIII

где каждый из R²⁴ и R²⁵ независимо выбраны из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил;

или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла,

при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R³⁴ означает водород, а

R³⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей галоген, гидроксил, алкил, алкилтио, алкокси, NH(алифатический ацил), -CN, -NO₂, -NH₂, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, -O-циклоалкилалкил, арил, -O-аралкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), a m означает целое число от 0 до 5.

В предпочтительных соединениях формулы VIII по настоящему изобретению R³⁴ означает водород, m означает целое число от одного до трех, а R³⁵ в каждом конкретном случае означает алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, сульфонил, -ОН или -CN.

Предпочтительными в настоящее время являются следующие соединения:

(3S)-3-[({[2-метил-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1 -(фенилметил)-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота, (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота, (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

-N(С₁-С₃алкил)С(O)(С₁-С₃алкил), -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -NHSO₂(арил), алкоксиалкил, алкиламино, алкениламино, ди(С₁-С₃)амино, -С(O)O-(С₁-С₃ алкил), -С(O)NH(С₁-С₃алкил), -С(O)N(С₁-С₃алкил)₂, -CH=NOH, -РО₃H₂, -ОРО₃H₂, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, сульфонил, -SO₂-(С₁-С₃ алкил), -SO₃-(С₁-С₃ алкил), сульфонамино, карбамат, арилоксиалкил и -С(O)NH(бензил) группы;

R³⁴ выбирают из группы, содержащей алкил, алкенил, алкинил, гидроксиалкил, алифатический ацил, алкиниламино, алкоксикарбонил, гетероциклоил, -CH=NOH, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, карбамат, арилоксиалкил, водород и -С(O)NH(бензил) группы,

R³⁵ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей галоген, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкенокси, алкинокси, тиоалкокси, гидроксиалкил, алифатический ацил, -CF₃, -CO₂H, -SH, -CN, -NO₂, -NH₂, -ОН, алкиниламино, алкоксикарбонил, гетероциклоил, карбокси, -N(С₁-С₃ алкил)С(O)(С₁-С₃ алкил), -NHC(O)N(С₁-С₃ алкил)-C(O)NH(С₁-С₃ алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆ алкил), -NHSO₂(С₁-С₃ алкил), -NHSO₂(арил), алкоксиалкил, алкиламино, алкениламино, ди(С₁-С₃)амино, -С(O)O(С₁-С₃ алкил), -C(O)NH(С₁-С₃ алкил), -C(O)N(С₁-С₃ алкил)₂, -CH=NOH, -РО₃Н₂, -ОРО₃Н₂, галогеналкил, алкоксиалкокси, карбоксальдегид, карбоксамид, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, арил, ароил, арилокси, ариламино, биарил, тиоарил, диариламино, гетероциклил, алкиларил, аралкенил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, сульфонил, -SO₂-(С₁-С₃ алкил), -SO₃-(С₁-С₃ алкил), сульфонамидо, карбамат, арилоксиалкил и -С(O)NH(бензил) группы,

где R²⁴, R²⁵, R³⁴ и R³⁵ не замещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, a m означает целое число от 0 до 5.

Предпочтительными в настоящее время являются следующие соединения:

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1-(фенилметил)-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({6-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-4-[(фенилметил)окси]-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-5-пиримидинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,4-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(1,4-оксазинан-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-(пропиламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-бромфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-метил-4-(метилокси)фенил]-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[(2-{[2-(метилокси)этил]окси}этил)окси]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-фенилпропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[4-метилтетрагидро-1(2Н)-пиразинил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]-амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,5-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(метилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[3,5-бис(метилокси)фенил]-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[({этил[(этиламино)-карбонил]амино}карбонил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({4-(1-азетанил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-({2-[(2-{[2-(метилокси)этил]окси}этил)окси]этил}окси)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((((2-оксо-1-((4-(трифторметил)фенил)метил)-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)-амино)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-бромфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2,4-дихлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлор-6-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-трифторметил)-окси)фенил)-пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

4-{[3-[({[(1S)-2-карбокси-1-(4-метилфенил)этил]амино)карбонил)амино]-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]амино}бензойная кислота,

(3S)-3-{[({1-(2-хлорбензил)-4-[(2,2-диметилпропаноил)амино]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[4-{[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-цианобензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[(([1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диметоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(4-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2,6-дифторбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,5-диметоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метокси-4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,5-диметокси-4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-5-этил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метилбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2,6-диметоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-пропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-(3-бутоксифенил)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[2-хлор-5-(метилсульфонил)бензил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(2-метоксиэтокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-дипропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(дифторметокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метилбензил)-4-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-цианобензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2-нафтил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,4-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метилбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b] пиридин-3-ил] амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,5-диэтоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[5-хлор-1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-пропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-фенилпропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(трифторметокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-5-циклопропил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-5-циклопропил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-5-метоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(1-метил-1Н-индол-6-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(циклопропилокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(циклопропилметокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(циклопропилметокси)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3,5-диметилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[(дифторметил)окси]фенил}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[(1,1,2,2-тетрафторэтил)окси]фенил}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(1-этил-1Н-индол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(диэтиламино)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино} карбонил)амино]-3-(6-метокси-2-нафтил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метилфенил)пропионовая кислота,

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-[3-(диэтиламино)фенил]пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)-карбонил]амино}-3-(1-метил-1Н-индол-5-ил)пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил} пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[метил(метилсульфонил)амино]-фенил} пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[этил(метилсульфонил)амино]фенил}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-{3-[этил(метилсульфонил)амино]-фенил}пропионовая кислота,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-метилфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(1Н-индол-5-ил)пропионовая кислота

и их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения формулы VII включают:

5-(2-хлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-6-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-фторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-фторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-бензил-6-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-бензил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,5-диметилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-метилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,4-дихлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,5-дифторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-5-(метилтио)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-фторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[3,5-бис(трифторметил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-трет-бутилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3-хлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-хлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[3-(трифторметил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-бромбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3,4-дихлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-метилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[4-(трифторметил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3-метилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(пиридин-2-ил-метил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,4-дифторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,6-дифторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[3-(трифторметокси)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[4-(трифторметокси)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-(трифторметил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,3-дихлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3,5-диметилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-пентил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,4-дихлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-этил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

7-бутил-5-(2-хлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,6-дихлорбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-фторбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-метилбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-хлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-циклопента[b][1,3]оксазол[5,4-d]-пиридин-2,4(3Н)-дион,

7-метил-5-[4-(метилсульфонил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(4-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-пропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

4-[(2,4-диоксо-2,3-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метил]-N,N-диметилбензолсульфонамид,

5-(мезитилметил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-3,5,6,7,8,9-гексагидро[1,3]оксазол[4,5-с]хинолин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-этил-6-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-(метилтио)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

2-[(2,4-диоксо-2,3-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метил]N,N-диметилбензолсульфонамид,

5-(2,6-диметоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-(трифторметокси)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-6,7-диметил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-5-(метилсульфонил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(4-хлор-2-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-5,6,7,8,9,10-гексагидро-2Н-циклогепта[b][1,3]оксазол[5,4-c]-пиридин-2,4(3Н)-дион,

5-[2-(дифторметокси)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

7-метил-5-[(1R)-1-фенилэтил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(4-хлорбензил)-7-пропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-(метилсульфонил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,6-диметилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

3-хлор-2-[(2,4-диоксо-2,3-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метил]бензонитрил,

5-(2-хлор-6-метилбензил)-6,7-диметил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

2-[(2,4-диоксо-2,3-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-5(4Н)-ил)метил]-бензонитрил,

5-(2-хлор-6-метоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[3-(метилтио)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-циклопропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3-хлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,6-дихлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

7-метил-5-(4-метилбензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(3,5-диметоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2,6-дифторбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[3-(метилсульфонил)бензил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-фтор-6-метоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-метоксибензил)-7-пропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(5-хлор-2-фторбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-изопропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(5-фтор-2-метилбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

7-метил-5-[(1S)-1-фенилэтил]-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-изопропоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(5-ацетил-2-метоксибензил)-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-d]пиридазин-2,4-дион,

5-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-метилбензил)-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-циклопента[b]-[1,3]оксазол[5,4-d]пиридин-2,4(3Н)-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-этил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-пропоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-изобутоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-5,6,7,8 -тетрагидро-2Н-циклопента[b]-[1,3]оксазол[5,4-d]пиридин-2,4(3Н)-дион,

5-(2-хлор-6-изопропоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-6-(2,2,2-трифторэтокси)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-d]пиридазин-2,4-дион,

5-[2-хлор-6-(2-метоксиэтокси)бензил]-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-циклопента[b][1,3]оксазол[5,4-d]пиридин-2,4(3Н)-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-6,7-диметил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-этил-6-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлорбензил)-7-этил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-d]пиридазин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-пропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-7-циклопропил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-пропоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]-оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-метоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-6-этоксибензил)-6-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-(2-хлор-5-этоксибензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол-[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-5-(пиперидин-1-ил-сульфонил)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-5-(пирролидин-1-ил-сульфонил)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-хлор-6-(циклопентилметокси)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион,

5-[2-(бензилокси)-6-хлорбензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион,

5-(2,3-дихлор-6-этоксибензил)-5,6,7,8-тетрагидро-2Н-циклопента[b][1,3]оксазол[5,4-d]пиридин-2,4(3H)-дион,

5-[2-хлор-5-(трифторметил)бензил]-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]-пиридин-2,4-дион и

5-(2-хлор-5-фторбензил)-7-метил-3,5-дигидро[1,3]оксазол[4,5-с]пиридин-2,4-дион.

Предполагаются также производные указанных соединений, такие как сложные эфиры, карбаматы, аминали, амиды, оптические изомеры и пролекарства.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, включающим физиологически приемлемый разбавитель и по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится также к способу ингибирования связывания α₄β₁ интегрина c VCAM-1, включающему контактирование клетки, экспрессирующей α₄β₁ интегрин, с клеткой, экспрессирующей VCAM-1, в присутствии эффективного ингибирующего количества соединения по настоящему изобретению. VCAM-1 может присутствовать на поверхности эндотелиальных клеток кровеносных сосудов, на антиген-презентирующих клетках или на других типах клеток, α₄β₁ может присутствовать на лейкоцитах, таких как моноциты, лимфоциты, гранулоциты, стволовые клетки или на любых других клетках, которые способны экспрессировать α₄β₁.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Определение терминов

Термин "алкил", отдельно или в сочетании, означает С₁-С₁₂ линейный или разветвленный, замещенный или незамещенный насыщенный радикал, образующийся из насыщенного углеводорода при отщеплении одного атома водорода, при условии, если термину алкил не предшествует обозначение С_x-С_y. Типичные примеры алкильных групп включают наряду с прочими метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, втор-бутил, изо-бутил и трет-бутил.

Термин "алкенил", отдельно или в сочетании, означает замещенный или незамещенный линейный, замещенный или незамещенный разветвленный алкенильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, без ограничения перечисленным, этенил, Е- и Z-пентенил, деценил и т.п.

Термин "алкинил", отдельно или в сочетании, означает замещенный или незамещенный линейный, замещенный или незамещенный разветвленный алкинильный радикал, содержащий от 2 до 10 атомов углерода. Примеры таких радикалов включают, без ограничения перечисленным, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, гексинил, децинил и т.п.

Термин "низший" модифицированный "алкил", "алкенил", "алкинил" или "алкокси" означает С₁-С₆звено для конкретного функционального назначения. Например, низший алкил означает С₁-С₆алкил.

Термин "алифатический ацил", отдельно или в сочетании, означает радикалы формулы алкил-С(О)-, алкенил-С(О)- и алкинил-С(О)-, образующиеся из алкан-, алкен- и алкинкарбоновой кислоты, где термины "алкил", "алкенил" и "алкинил" имеют значения, указанные выше. Примеры таких алифатических ацильных радикалов включают наряду с прочими, без ограничения перечисленным, ацетил, пропионил, бутирил, валерил, 4-метилвалерил, акрилоил, кротил, пропиолил и метилпропиолил.

Термин "циклоалкил", означает алифатическую циклическую систему, содержащую от 3 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 циклов, включая, наряду с прочими, без ограничения перечисленным, циклопропил, циклопентил, циклогексил, норборнил и адамантил. Циклоалкильные группы могут быть незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей низший алкил, галогеналкил, алкокси, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, гидрокси, галоген, меркапто, нитро, карбоксальдегид, карбокси, алкоксикарбонил и карбоксамид.

"Циклоалкил" включает цис или транс формы. Кроме того, заместители в бициклической системе с мостиковой связью могут находиться в эндо- и экзо-положениях.

Термин "циклоалкенил", отдельно или в сочетании, означает карбоциклическую систему, содержащую от 4 до 8 атомов углерода и одну или несколько двойных связей. Примеры таких циклоалкенильных радикалов включают, без ограничения перечисленным, циклопентенил, циклогексенил, циклопентадиенил и т.п.

Термин "циклоалкилалкил", означает циклоалкильную группу, присоединенную к низш. алкилрадикалу, включающую, без ограничения перечисленным, циклогексилметил.

Термин "галоген" означает I, Br, Cl или F.

Термин "галогеналкил" означает низш. алкилрадикал, к которому присоединен по крайней мере один галогеновый заместитель, например, наряду с другими, хлорметил, фторэтил, трифторметил и пентафторэтил.

Термин "алкокси", отдельно или в сочетании, означает простой алкилэфиррадикал, где термин "алкил" имеет значения, указанные выше. Примеры типичных радикалов простой алкилэфир включают, без ограничения перечисленным, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин "алкенокси", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-O, при условии, что радикал не является енольным эфиром, где термин "алкенил" имеет значения, указанные выше. Примеры типичных алкеноксирадикалов включают, без ограничения перечисленным, аллилокси, Е- и Z- 3-метил-2-пропенокси и т.п.

Термин "алкинокси", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-O, при условии, что радикал не является инольным эфиром. Примеры типичных алкинокси радикалов включают, без ограничения перечисленным, пропаргилокси, 2-бутинилокси и т.п.

Термин "карбоксил" означает радикал карбоновой кислоты -С(O)ОН.

Термин "карбокси" означает -С(O)O-.

Термин "тиоалкокси" означает радикал тиоэфира формулы алкил-S-, где "алкил" имеет значения, указанные выше.

Термин "карбоксальдегид" означает -C(O)R, где R означает водород.

Термин "карбоксамид" или "амид" означает -C(O)NR_aR_b, где R_a и R_b каждый независимо означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "алкоксиалкокси" означает R_cО-R_dO-, где R_c означает низший алкил, имеющий значения, указанные выше, а R_d означает алкилен, где алкилен означает -(СН₂)_n'-, где n' является целым числом от 1 до 6. Типичные примеры алкоксиалкокси групп включают наряду с прочими метоксиметокси, этоксиметокси, трет-бутоксиметокси.

Термин "алкиламино" означает R_eNH-, где R_e означает наряду с прочими низший алкил, например этиламино, бутиламино.

Термин "алкениламино", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкенил-NH- или (алкенил)₂N-, где термин "алкенил" имеет значения, указанные выше, при условии, что радикал не является енамином. Примером такого алкениламинорадикала является аллиламинорадикал.

Термин "алкиниламино", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы алкинил-NH-или (алкинил)₂N-, где термин "алкинил" имеет значения, указанные выше, при условии, что радикал не является амином. Примером такого алкиниламинорадикала является пропаргиламинорадикал.

Термин "диалкиламино" означает R_fR_gN-, где R_f и R_g независимо выбирают, наряду с прочими, из группы, включающей низший алкил, например диэтиламино и метилпропиламино.

Термин "амино" означает H₂N-.

Термин "алкоксикарбонил" означает алкоксигруппу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через карбонильную группу. Примеры алкоксикарбонильной группы включают, наряду с другими, метоксикарбонил, этоксикарбонил и изопропоксикарбонил.

Термин "арил" или "ароматический", отдельно или в сочетании, означает замещенную или незамещенную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую приблизительно от 6 до 12 атомов углерода, такую как фенил, нафтил, инденил, инданил, азуленил, фруоренил и антраценил; или гетероциклическую ароматическую группу, содержащую по крайней мере один эндоциклический атом N, О или S, такую как фурил, тиенил, пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b]фуранил, 2,3-дигидробензофуранил, бензо[b]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксиазинил, пиразоло[1,5-с]триазинил и т.п. В терминах "аралкил" и "алкиларил" термин "алкил" имеет значения, указанные выше. Циклы могут иметь несколько заместителей.

Термин "аралкил", отдельно или в сочетании, означает алкил, замещенный арилрадикалом, причем термины "алкил" и "арил" имеют значения, указанные выше. Типичные примеры радикалов "аралкил" включают, без ограничения перечисленным, фенилметил, фенетил, фенилгексил, дифенилметил, пиридилметил, тетразолилметил, фурилметил, имидазолилметил, индолилметил, тиенилпропил и т.п.

Термин "аралкенил", отдельно или в сочетании, означает алкенил, замещенный арилрадикалом, причем термины "арил" и "алкенил" имеют значения, указанные выше.

Термин "ариламино", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-NH-, где "арил" имеет значения, указанные выше. Примеры радикалов "ариламино" включают, без ограничения перечисленным, фениламино(анилидо), нафтиламино, 2-, 3- и 4-пиридиламино и т.п.

Термин "биарил", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-арил, где термин "арил" имеет значения, указанные выше.

Термин "тиоарил", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-S-, где термин "арил" имеет значения, указанные выше. Примером тиоарильного радикала является тиофенилрадикал,

Термин "ароил", отдельно или в сочетании, означает радикал формулы арил-СО-, где термин "арил" имеет значения, указанные выше. Примеры типичных радикалов ароматического ацила включают, без ограничения перечисленным, бензоил, 4-галогенбензоил, 4-карбоксибензоил, нафтоил, пиридилкарбонил и т.п.

Термин "гетероциклил", отдельно или в сочетании, означает неароматический 3-10-членный цикл, содержащий по крайней мере один эндоциклический атом, N, О или S. Гетероцикл по выбору может быть конденсирован с арилом. Гетероцикл может быть также по выбору замещенным по крайней мере одним заместителем, который независимо выбирают из группы, включающей наряду с прочими водород, галоген, гидроксил, амино, нитро, трифторметил, трифторметокси, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил.

Термин "алкилгетероциклил", означает алкильную группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через гетероциклическую группу, включая, без ограничения перечисленным, 2-метил-6-тиазолил, 2-метил-1-пирролил и 5-этил-2-тиофенил.

Термин "гетероциклилалкил" означает гетероциклическую группу, имеющую значения, указанные выше, присоединенную к основному фрагменту молекулы через алкильную группу, включая, без ограничения перечисленным, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и 2-(1-пиперидинил)этил.

Термин "аминаль", означает полуацеталь, имеющий структуру R_hC(NR_iR_j)(NR_kR_l)-, где R_h, R_i, R_j, R_k и R_l каждый независимо означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "сложный эфир" означает -C(O)R_m, где R_m означает водород, алкил или любой подходящий заместитель.

Термин "карбамат" означает производные карбаминовой кислоты NH₂C(O)OH.

Использование вышеуказанных терминов имеет целью охватить замещенный и незамещенный фрагменты молекулы. Замещение может быть осуществлено одной или более группами, такими как спирты, простые эфиры, сложные эфиры, амиды, сульфоны, сульфиды, гидроксил, нитро, циано, карбокси, амины, гетероатомы, низший алкил, низший алкокси, низший алкоксикарбонил, алкоксиалкокси, ацилокси, галогены, трифторметокси, трифторметил, алкил, аралкил, алкенил, алкинил, арил, циано, карбокси, карбоалкокси, карбоксиалкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, оксо, арилсульфонил и аралкиламинокарбонил или любой из заместителей, указанных в предшествующих разделах или любой из тех заместителей, которые присоединены непосредственно или через подходящие связующие группы. Обычно связующими группами являются короткие цепи, содержащие 1-3 атома, представляющие следующие структуры, такие как -С-, -С(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- или -S(O)O-. Кольца могут иметь несколько заместителей.

Термин "электроноакцепторный" или "электронодонорный" означает свойство заместителя принимать или отдавать электроны относительно соответствующей способности атома водорода, если он занимает в молекуле то же самое положение. Эти термины известны специалистам в данной области техники и обсуждаются в статье J.March, Advanced Organic Chemistry (Современная органическая химия) (1985), стр. 16-18, включенной в качестве ссылки в данный текст. Электроноакцепторные группы включают наряду с прочими галоген, нитро, карбоксил, низший алкенил, низший алкинил, карбоксальдегид, карбоксамидо, арил, четвертичный аммоний, трифторметил и сульфонил и арил-низший алканоил. Электронодонорные группы включают наряду с прочими такие как гидрокси, низший алкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, арилокси, меркапто, низший алкилтио, низший алкилмеркапто и дисульфид. Специалисту в данной области техники следует принимать во внимание, что вышеуказанные заместители могут иметь электронодонорные или электроноакцепторные свойства в различных химических условиях. Более того, настоящее изобретение включает любое сочетание заместителей, выбранных из вышеупомянутых групп.

Наиболее предпочтительными электронодонорными или электроноакцепторными заместителями являются галоген, нитро, алканоил, карбоксальдегид, арилалканоил, арилокси, карбоксил, карбоксамид, циано, сульфонил, сульфоксид, гетероциклил, гуанидин, четвертичный аммоний, низший алкенил, низший алкинил, соли сульфония, гидрокси, низший алкокси, низший алкил, амино, низший алкиламино, ди(низший алкил)амино, амино(низший алкил)меркапто, меркаптоалкил, алкилтио, карбокси(низший алкил), арилалкокси, алканоиламино, алканоил(низший алкил)амино, низший алкилсульфониламино, арилсульфониламино, алкилсульфонил(низший алкил)амино, арилсульфонил(низший алкил)амино, низший алкилкарбоксамид, ди(низший алкил)карбоксамид, сульфонамид, низший алкилсульфонамид, ди(низший алкил)сульфонамид, низший алкилсульфонил, арилсульфонил и алкилдитио.

Термин "композиция (состав)" предназначен для обозначения продукта, включающего определенные компоненеты в определенных количествах, а также любой продукт, который образуется, прямо или косвенно, из сочетания определенных компонентов в определенных количествах.

Цикл Y, определенный в формулах I, II и III, может означать моноциклический гетероцикл или ароматическое кольцо, или бициклическую систему.

Пунктирные линии в формулах I, II и III обозначают связь между атомами Y и W, например, это может быть одинарная или двойная связь, если Y и/или W является заместителем, таким как N, С или CH. Следовательно, цикл, определенный в формуле как Y, может быть насыщенным или ненасыщенным, в зависимости от выбранных значений W и/или Y.

Подходящие заместители для групп арил, алкил, циклоалкил, гетероциклил или циклов, определенных как Y и W в формулах I и II, как указано выше, включают, если они имеются, спирты, амины, гетероатомы или любые сочетания следующих групп: алкил, алкокси, алкоксиалкокси, алкил, циклоалкил или гетероциклил, присодиненных непосредственно или через подходящие связующие группы. Обычно связующими группами являются короткие цепи, содержащие 1-3 атома, представляющие следующие структуры, такие как С, С=O, CO₂, О, N, S, S=O, SO₂, как например, наряду с прочими, простые эфиры, амиды, амины, производные мочевины, сульфамиды, сульфонамиды.

Например, R¹, R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ в вышеуказанных формулах I, II и III независимо могут означать, без ограничения перечисленным, следующие группы: водород, алкил, фенил, тиенилметил, изобутил, н-бутил, 2-тиенилметил, 1,3-тиазол-2-ил-метил, бензил, тиенил, 3-пиридинилметил, 3-метил-1-бензо-тиофен-2-ил, аллил, 3-метоксибензил, пропил, 2-этоксиэтил, циклопропилметил, бензилсульфанилметил, бензилсульфонилметил, фенилсульфанилметил, фенетилсульфанилметил, 3-фенилпропил-сульфанилметил, 4-((2-толуидинокарбонил)амино)бензил, 2-пиридинилэтил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил, 1Н-бензимидазол-2-ил, 4-пиперидинилметил, 3-гидрокси-4-метоксибензил, 4-гидроксифенетил, 4-аминобензил, фенилсульфонилметил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-метоксифенил, 4-аминофенил, 4-хлорфенил, (4-(бензилсульфонил)амино)фенил, (4-(метилсульфонил)амино)фенил, 2-аминофенил, 2-метилфенил, изопропил, 2-оксо-1-пирролидинил, 3-(метилсульфанил)пропил, (пропилсульфанил)метил, октилсульфанилметил, 3-аминофенил, 4-((2-толуидинокарбонил)амино)фенил, 2-((метилбензил)амино)бензил, метилсульфанилэтил, гидрокси, хлор, фтор, бром, уреидо, амино, метансульфониламино, ацетиламино или этилсульфанилметил.

Заместитель R⁴ в вышеуказанных формулах I, II и III независимо может означать, без ограничения перечисленным, следующие группы: 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1-нафтил, тиенил, 4-изобутоксифенил, 2,6-диметилфенил, аллилоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 4-бутоксифенил, 1-бензофуран-2-ил, 2-тиенилметил, фенил, метилсульфанил, фенилсульфанил, фенетилсульфанил, 4-бром-2-тиенил, 3-метил-2-тиенил, 4-метилфенил, 3,5-бис(метилокси)фенил, 4-(метилокси)фенил, 4-фторфенил, 3-(метилокси)фенил, 3,4,5-трис(метилокси)фенил, 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил, 3-фторфенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-фтор-3-(трифторметил)фенил, 4-(1,1-диметилэтил)фенил, 3,5-диметилфенил, 4-гидроксифенил, 3,4-диметилфенил, 3-метил-4-(метокси)фенил, 4-гидрокси-3-метилфенил, 3-метилфенил, 2,3-дигидроинден-5-ил, 2-метилфенил, 2,6-бис(метилокси)фенил, 2,6-дигидроксифенил, 4-хлорфенил, 3-хлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-((трифторметил)окси)фенил, 4-этилфенил, 4-(этилокси)фенил, метил, 2-пропил или 4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-ил.

Две независимые группы R¹, R², R³ или R⁵ могут быть объединены с образованием цикла.

R⁴ и R¹¹ могут быть связаны с образованием цикла, наряду с прочими, такого как 1-пирролидино, 1-пиперидино, 4-метил-1-пиперазино, 4-ацетил-1-пиперазино и 4-морфолино.

R⁹ и R¹⁰ могут быть связаны с образованием цикла, наряду с прочими, такого как циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Сокращения

На схемах и в примерах используются следующие сокращения: БОК означает трет-бутилоксикарбонил, ДМФ означает диметилформамид, ТГФ означает тетрагидрофуран, ДМЭ означает диметоксиэтан, ДМСО означает диметилсульфоксид, NMM означает N-метилморфолин, ДИПЕА означает диизопропилэтиламин, КДИ означает 1,1'-карбонилдиимидазол, TBS означает солевой ТРИС-буферный раствор, МС означает метансульфонил, ТМЭДА означает N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, ДХЭ означает 1,2-дихлорэтан, NCS означает N-хлорсукцинимид, NBS означает N-бромсукцинимид, ДФФА означает дифенилфосфорилазид, ДЭАД означает диэтилазодикарбоксилат, ТФУА означает ангидрид трифторуксуной кислоты, ДХМ означает дихлорметан, БТМАЛ означает бис(триметилсилил)амид лития, КБЗ означает бензилоксикарбонил.

Для аминокислот используются следующие сокращения: С означает L-цистеин, D означает L-аспарагиновую кислоту, Е означает L-глутаминовую кислоту, G означает глицин, Н означает L-гистидин, I означает L-изолейцин, L означает L-лейцин, N означает L-аспарагин, Р означает L-пролин, Q означает L-глутамин, S означает L-серин, Т означает L-треонин, V означает L-валин, W означает L-триптофан.

Примеры способов, которые могут быть использованы для получения соединений, соответствующих вышеописанным формулам, приведены на следующих схемах синтеза. Подробное описание типичных соединений по настоящему изобретению дано в приведенных ниже примерах.

Способ, описанный в примере 1.

Способ, описанный ниже в примере 2.

Способ, описанный ниже в примере 3.

Способ, описанный ниже в примере 4.

Способ, описанный ниже в примере 5.

Способ, описанный ниже в примере 6.

Способ, описанный ниже в примере 7.

Способ, описанный ниже в примере 8.

Способ, описанный ниже в примере 9.

Способ, описанный ниже в примере 10.

Способ, описанный ниже в примере 11.

Способ, описанный ниже в примере 12.

Способ, описанный ниже в примере 13.

Способ, описанный ниже в примере 14.

Способ, описанный ниже в примере 15.

Способ, описанный ниже в примере 16.

Способ, описанный ниже в примере 17.

Способ, описанный ниже в примере 18.

Способ, описанный ниже в примере 19.

Способ, описанный ниже в примере 20.

Способ, описанный ниже в примере 21.

Способ, описанный ниже в примере 22.

Способ, описанный ниже в примере 23.

Способ, описанный ниже в примере 24.

Способ, описанный ниже в примере 25.

Способ, описанный ниже в примере 26.

Способ, описанный ниже в примере 27.

Способ, описанный ниже в примере 28.

Способ, описанный ниже в примере 29.

Способ, описанный ниже в примере 30.

Способ, описанный ниже в примере 31.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из органических и неорганических кислот. Определение "фармацевтически приемлемая соль" относится к тем солям, которые, в соответствии со сложившимся в медицине мнением, пригодны для контакта с тканями организма человека и низших животных, не вызывая заметных признаков токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., и соответствуют приемлемому соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли известны в данной области техники. Например, S.M.Berge и соавт. подробно описывают фармацевтически приемлемые соли в статье J.Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1. Соли могут быть приготовлены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений по изобретению или на отдельной стадии путем взаимодействия свободного основания с подходящей органической кислотой. Типичные кислотно-аддитивные соли включают, без ограничения перечисленным, ацетат, адипат, алгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат (изотионат), лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмитоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, фосфат, глутамат, бикарбонат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут образовывать четвертичный аммониевые основания с такими агентами, как низшие алкилгелогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и иодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, длинноцепочечные галогениды, такие как децил, лаурил, миритил и стеарилхлориды, бромиды и иодиды, арилалкилгалогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и др. С помощью этого приема получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты. Примеры кислот, которые могут применяться в форме фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, а также такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота.

Основно-аддитивные соли могут быть получены in situ на конечной стадии выделения и очистки соединений по изобретению взаимодействием соединения, несущего карбоксильную группу, с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла или аммония или органический первичный, вторичный или третичный амин. Фармацевтически приемлемые соли включают, без ограничения перечисленным, соли катионов щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий и т.п., а также нетоксичных катионов четвертичного амония и амина, включающих наряду с прочими аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламмоний, диметиламмоний, триметиламмоний, триэтиламмоний, диэтиламмоний и этиламмоний. Другие типичные органические амины, используемые для получения аддитивных солей, включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин, пиперазин и т.п.

Лекарственные формы для местного введения соединений по настоящему изобретению включают порошки, спреи, мази и лекарственные формы для ингаляции. Активное соединение смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами, буферными веществами и газами-вытеснителями, которые могут потребоваться. В область настоящего изобретения включены также составы для применения в офтальмологии, глазные мази, порошки и растворы.

Фактические уровни доз активных компонентов в фармацевтических композициях по изобретению можно изменять таким образом, чтобы получить количество активного соединения (соединений), эффективное для достижения необходимого терапевтического эффекта для конкретного пациента, композиций или способа введения. Выбранный уровень доз будет зависеть от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести заболевания, подлежащего лечению, и состояния пациента, а также истории болезни пациента, подлежащего лечению. Однако, начальные дозы активного соединения на уровне ниже необходимой для достижения терапевтического эффекта, и постепенное увеличение дозировок для достижения необходимого эффекта будут определены квалифицированным специалистом.

При использовании для указанных выше или иных целей терапевтически эффективное количество одного из соединений по настоящему изобретению может применяться в чистой форме или, если такая форма имеется, в форме фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или пролекарства.

В альтернативном варианте соединение можно вводить в виде фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями. Определение "терапевтически эффективное количество" соединения по изобретению означает количество соединения, достаточное для терапии нарушений с приемлемым соотношением польза/риск, установленным для любого вида терапии. Однако, следует понимать, что общее суточное потребление соединений и композиций по настоящему изобретению будет определено лечащим врачом в соответствии со сложившимся в медицине мнением. Конкретный уровень терапевтически эффективной дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов: нарушения, подлежащего лечению, тяжести нарушения, активности конкретного используемого соединения, применяемой конкретной композиции, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента, времени введения (лекарственного средства), способа введения, скорости выведения конкретного соединения, продолжительности лечения, сопутствующих лекарственных средств, используемых в сочетании или одновременно с конкретным соединением, и других факторов, известных в медицинской практике. Например, начальная доза активного соединения на уровне ниже необходимой дозы для достижения терапевтического эффекта и постепенное увеличение дозировок для достижения необходимого эффекта будут определены квалифицированным специалистом.

Общая суточная доза соединений по изобретению, подлежащих введению человеку или низшему животному, находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 до приблизительно 1000 мг/кг/сутки. При введении перорально более предпочтительная доза может находиться в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 5 мг/кг/сутки. При необходимости эффективная суточная доза может быть разделена для введения на несколько порций, соответственно, однократная доза композиции может содержать такое количество доз или порций, которые соответствуют суточной дозе.

Настоящее изобретение относится также к разработке фармацевтических композиций, включающих соединения по настоящему изобретению, обработанные в смеси с одним или более нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями. Фармацевтические композиции могут быть специально приготовлены для перорального введения в твердой или жидкой форме для парентеральной инъекции или для ректального введения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить в организм человека и других млекопитающих пероральным, ректальным, внутриполостным, интравагинальным, внутрибрюшинным, местным (в виде порошков, мазей и капель), трансбуккальным способами или в форме перорального или назального спрея. Термин "парентерально" относится к способам введения (лекарственного средства), который включает внутривенную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутригрудинную, подкожную и внутрисуставную инъекцию и вливание.

Другим аспектом настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, включающей компонент по настоящему изобретению и физиологически переносимый разбавитель. Настоящее изобретение включает одно или более соединений, описанных выше, переработанных в композиции вместе с одним или более нетоксичными физиологически переносимыми или приемлемыми разбавителями, носителями, адьювантами или наполнителями, которые все вместе в данном тексте обозначены термином "разбавители" и которые предназначены наряду с прочими способами введения для парентральной инъекции, интраназальной доставки, для перорального введения в твердой или жидкой форме, для ректального или местного введения.

Композиции могут быть также введены местным способом через катетер непосредственно к участку-мишени посредством внутрикоронарного стента (трубчатое устройство, состоящее из тонкой проволочной сетки) или с помощью биодеградабельного (рассасываемого в организме) полимера. Соединения могут быть также получены в виде комплексов с лигандами, такими как антитела, с целью направленной доставки.

Композиции для парентеральной инъекции могут включать физиологически приемлемые, стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки, предназначенные для приготовления стерильных инъекционных растворов или дисперсий. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают воду, этанол, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), растительные масла (такие как оливковое масло), инъекционные сложные эфиры, такие как этиловый эфир олеиновой кислоты, и их подходящие смеси.

Эти соединения могут также содержать адьюванты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Предупреждение развития микрофлоры может быть достигнуто с помощью различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты и т.п. Может потребоваться также введение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и т.п. Пролонгированная абсорбция инъекционных фармацевтических форм может быть достигнута благодаря использованию агентов, замедляющих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.

Суспензии, наряду с активными соединениями, могут содержать суспендирующие агенты, например этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита и сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, или смеси указанных соединений и т.п.

В некоторых случаях для пролонгирования действия лекарственного средства необходимо замедлить абсорбцию лекарственного средства при подкожной или внутримышечной инъекции. Этого можно достигнуть благодаря применению жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с низкой растворимостью в воде. В этом случае скорость абсорбции лекарственного средства зависит от скорости растворения, которая в свою очередь может зависеть от размеров кристаллов и кристаллической формы. В альтернативном варианте замедленная абсорбция лекарственной формы, введенной парентерально, достигается благодаря растворению или суспендированию лекарственного средства в масле.

Инъекционные пролонгированные формы получают в виде микрокапсулированного матрикса лекарственного средства в биодеградабельных полимерах, таких как полилактид-полигликоль. Скорость высвобождения лекарственного средства можно регулировать в зависимости от соотношения лекарственное средство/полимер и природы конкретного полимера. Примеры других биодеградабельных полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Пролонгированные инъекционные составы изготовляют также погружением лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, совместимые с тканями организма. Инъекционные составы могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр для удерживания бактерий или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться или диспергироваться в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде непосредственно перед употреблением.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по крайней мере с одним инертным фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальций фосфат и/или а) носители или наполнители, такие как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремневая кислота, б) связующие агенты, такие как карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь, в) увлажнители, такие как глицерин, г) дезинтегрирующие агенты, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал и крахмал из тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, д) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин, е) ускорители абсорбции, такие как соединения четвертичного аммониевого основания, ж) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и моностеарат глицерина, з) адсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина, и и) смазочные вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюлей лекарственная форма может также включать буферные агенты.

Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких наполнителей как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.

Твердые лекарственные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюлей и гранул могут быть изготовлены с покрытием и оболочкой, такой как энтеросолюбильное покрытие и другие покрытия, известные в области фармацевтических композиций. По выбору они могут содержать контрастные агенты или могут быть получены в виде композиций, высвобождающих активный компонент (компоненты) только или предпочтительно в определенном участке желудочно-кишечного тракта, по выбору в пролонгированной форме. Примеры обволакивающих композиций, которые могут быть использованы, включают полимеры и воски.

Активные соединения могут быть также изготовлены в микрокапсулированной форме, если необходимо, с одним или более вышеупомянутыми наполнителями.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, например воду и другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензиловый эфир бензойной кислоты, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (прежде всего, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот и сорбитана и их смеси.

Кроме инертных разбавителей, составы для перорального введения могут также включать адьюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Композициями для ректального и вагинального введения предпочтительно являются суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений по настоящему изобретению с подходящими, не вызывающими раздражения наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск, который является твердым при комнатной температуре, однако, размягчается при температуре тела и, следовательно, плавится в ректальной и вагинальной полости и высвобождает активное соединение.

Соединения по настоящему изобретению могут быть также введены в форме липосом. Как известно в данной области техники, липосомы в основном получают из фосфолипидов или других групп липидов. Липосомы образуют моно- или многослойные гидратированные жидкие кристаллы, которые диспергированы в водной среде. Для этих целей может быть использован любой нетоксичный, физиологически приемлемый и метаболизируемый липид, способный образовывать липосомы. Композиции по настоящему изобретению в липосомной форме могут содержать, кроме соединения по настоящему изобретению, стабилизаторы, консерванты, наполнители и т.п. Предпочтительными липидами являются природные и синтетические фосфолипиды и фосфатидилхолины (лецитины), которые могут быть использованы в отдельности или в сочетании.

Способы получения липосом известны в данной области техники. См., например, в обзоре Methods in Cell Biology (Методы биологии клеток) (1976), т.XIV, под ред. Prescott, Academic Press, New York, N.Y., стр. 33 и далее.

Термин "фармацевтически приемлемые пролекарства", используемый в данном тексте, означает такие пролекарства соединений по настоящему изобретению, которые, в соответствии со сложившимся в медицине мнением, пригодны для контакта с тканями организма человека и низших животных без заметных признаков токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п., соответствуют приемлемому соотношению польза/риск и эффективны при использовании, а также, если это возможно, означают цвиттер-ионные формы соединений по изобретению. Пролекарства по настоящему изобретению могут быстро трансформироваться in vivo с образованием исходного соединения вышеуказанной формулы, например, при гидролизе в крови. Подробное обсуждение этого вопроса приведено в издании Т.Higuchi, V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Пролекарства как новые системы доставки), т.14, A.C.S. Symposium Series, и в книге Bioreversible Carrirers in Drug Design (Биообратимые носители в конструировании лекарственных средств), под ред. Edward В. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), включенных в текст заявки в качестве ссылок.

Соединения по настоящему изобретению, которые образуются при конверсии in vivo другого соединения, которое вводили млекопитающему, включены в область настоящего изобретения.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме стереоизомеров, в которых присутствуют асимметрические или хиральные центры. Такие стереоизомеры обозначаются знаками "R" или "S" в зависимости от конфигурации заместителей при хиральном атоме углерода. Настоящее изобретение включает различные стереизомеры и их смеси. Стереоизмеры включают энантиомеры и диастереомеры, а также смеси энантиомеров и диастереомеров. Отдельные стереоизомеры соединений по настоящему изобретению могут быть получены синтетическим путем из имеющихся в продаже прапаратов исходных соединений, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения рацемических смесей с последующим их разделением методами, известными специалистам в данной области техники. Эти методы включают, например, (1) связывание смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, разделение образующейся смеси диастереомеров перекристаллизацией или хроматографией и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества, (2) непосредственное разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.

Соединения по изобретению могут существовать в несольватированных, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы, такие как полугидраты. Обычно для целей изобретения сольватированные формы с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода и этанол, наряду с прочими растворителями, идентичны несольватированным формам.

Другой аспект настоящего изобретения включает способ ингибирования связывания α₄β₁ интегрина с VCAM-1. Способ по настоящему изобретению может быть использован in vitro или in vivo. В соответствии со способом по настоящему изобретению клетку, экспрессирующую α₄β₁ интегрин, вводят в контакт с клеткой, экспрессирующей VCAM-1, в присутствии эффективно ингибирующего количества соединения по настоящему изобретению.

Клетка, экспрессирующая α₄β₁ интегрин, может быть природным лейкоцитом, тучной клеткой (мастоцитом) или клеткой иного типа, которая экспрессирует α₄β₁ в организме на клеточной поверхности, или клеткой, трансформированной (трансфектированной) вектором экспрессии, содержащим полинуклеотид (например, геномную ДНК или кДНК), кодирующий α₄β₁ интегрин. В наиболее предпочтительном варианте воплощении изобретения α₄β₁ интегрин присутствует на поверхности лейкоцита, такого как моноцит, лимфоцит или гранулоцит (например, эозинофил или базофил).

Клетка, экспрессирующая VCAM-1, может быть природной клеткой (например, эндотелиальной клеткой) или клеткой, трансформированной (трансфектированной) вектором экспресии, содержащим полинуклеотид, который кодирует VCAM-1. Способы получения трансфектных клеток, экспрессирующих VCAM-1, известны в данной области техники.

В том случае, когда VCAM-1 присутствует на поверхности клетки, его экспрессия предпочтительно индуцируется воспалительными цитокинами, такими как α-фактор некроза опухоли, интерлейкин-4 и интерлейкин-1β.

Если в организме имеются клетки, экспрессирующие α₄β₁ интегрин и VCAM-1, в живой организм вводят эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Соединение предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. Способ по настоящему изобретению прежде всего используют при терапии заболеваний, связанных с неконтролируемой миграцией лейкоцитов к поврежденной ткани. Такие заболевания включают, без ограничения перечисленным, астму, атеросклероз, ревматоидный артрит, аллергию, рассеянный склероз, волчанку, воспаление кишечника, отторжение трансплантата, контактную аллергию, диабет первого типа, лейкемию и опухоль мозга. Введение предпочтительно осуществляется внутрисосудистым способом, подкожным, интраназальным, чрескожным или пероральным способом.

Настоящее изобретение относится также к способу селективного ингибирования связывания α₄β₁ интегрина с белком, включающему контактирование интегрина с белком в присутствии эффективного ингибирующего количества соединения по настоящему изобретению. В предпочтительном варианте воплощения изобретения, α₄β₁ интегрин экспрессируется на поверхности клетки, природной или трансформированной с целью экспресии α₄β₁ интегрина.

Белок, с которым связывается α₄β₁ интегрин, может быть экспрессирован либо на клеточной поверхности, либо входить в состав внеклеточного матрикса. Предпочтительными белками, прежде всего, являются фибронектин или инвазин.

Свойство соединений по настоящему изобретению ингибировать связывание подробно описано в следующих премерах. Эти примеры представлены для описания предпочтительных вариантов воплощения и выполнения изобретения и, если не указано иное, не ограничивают объем притязаний изобретения, как оно заявлено в прилагаемых пунктах формулы изобретения.

Пример 1

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (10).

Стадия 1: Соединение 1 (20,8 г, 135 ммоль) растворяют в метаноле (270 мл) и добавляют палладий на угле (10% Pd по сухой массе, фирма Degussa тип Е101 NE/W, ˜50% воды, 5,75 г, 2,7 ммоль Pd). Атмосферу в колбе заменяют на водород (пятикратно переключают кран между вакуумной линией и баллоном с водородом), смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, остаток переносят в смесь гексан/этилацетат (1:1) и промывают смесью вода/насыщенный раствор NaHCO₃ (4:1), насыщенным раствором МаНСО₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄, фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 2 (12,43 г, 74%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное соединение используют без очистки.

Стадия 2: Соединение 2 (2,64 г, 21,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и охлаждают до 0°С. Холодный раствор последовательно обрабатывают триэтиламином (3,6 мл, 25,6 ммоль) и триметилацетилхлоридом (2,90 мл, 23,4 ммоль). Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь распределяют между дихлорметаном и водным раствором NaOH (2 н.). Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄, фильтруют, фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 3 (3,33 г, 75%).

Стадия 3: Соединение 3 (0,50 г, 2,4 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (9,6 мл) и ТМЭДА (1,1 мл, 7,2 ммоль) в атмосфере сухого азота. Полученный раствор охлаждают до температуры от -20°С до -10°С и последовательно обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М раствор в гексане, 2,25 мл) и трет-бутиллитием (1,7 М раствор в пентане, 2,1 мл), добавляя реагенты по каплям с помощью шприца. Через 30 мин температуру бани поднимают до -5-0°С и обрабатывают этилиодидом (0,77 мл, 9,6 ммоль), добавляя реагент с помощью шприца. Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением метанола и смесь концентрируют досуха. Остаток очищают фильтрованием через силикагель, элюируют смесью гексан/этилацетат 3:1 и затем перекристаллизовывают из гексана, при этом получают соединение 4 (0,32 г, 56%).

Стадия 4: Соединение 4 (0,32 г, 1,3 ммоль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (4,5 мл) и обрабатывают иодидом калия (0,65 г, 3,9 ммоль). Полученную смесь нагревают на масляной бане, установленной на 115°С, в течение 1,0 ч. Смесь охлаждают, разбавляют водой и при помощи 2 н. NaOH и 2 н. HCl доводят рН до 6. Смесь экстрагируют хлороформом (4 раза). Объединенные экстракты промывают водным тиосульфатом натрия, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 5 (0,25 г, 86%) в виде твердого вещества белого цвета. Полученное соединение используют без дальнейшей очистки.

Стадия 5: Соединение 5 (0,25 г, 1,1 ммоль) растворяют в ТГФ (45 мл) и обрабатывают по каплям раствором бис(триметилсилил)амида калия (0,5 М в толуоле, 2,7 мл) при 0°С. Полученный раствор обрабатывают 2-хлорбензилбромидом (0,16 мл, 1,2 ммоль) и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь распределяют между 2 н. HCl и этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и осадок очищают хроматографией (SiO₂, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат в градиенте от 4:1 до 2:1), при этом получают соединение 6 (0,16 г, 41%).

Стадия 6: Соединение 6 (0,16 г, 0,46 ммоль) суспендируют в смеси вода/концентрированная HCl 1:1 (4,6 мл). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, при этом соединение растворяется. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Водный слой подщелачивают избытком насыщенного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 7 (0,081 г, 67%).

Стадия 7: Соединение 7 (0,080 г, 0,30 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (1,2 мл) и ДИПЭА (0,115 мл, 0,66 ммоль) и охлаждают до 0°С. Холодный раствор быстро обрабатывают раствором фосгена (1,93 М в толуоле, 0,170 мл, 0,33 ммоль). Через 30 мин быстро добавляют шприцом соединение 8 (0,068 г, 0,33 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (0,5 мл). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч. Смесь распределяют между дихлорметаном и 2 н. HCl. Органический слой промывают насыщенным водным МаНСО₃ и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 9 (0,110 г, 74%).

Стадия 8: Соединение 9 (0,11 г, 0,22 ммоль) растворяют в смеси ТГФ/Н₂О 2:1 (0,88 мл) и 2 н. растворе NaOH (0,33 мл). Затем по каплям добавляют метанол до образования гомогенного раствора. Смесь перемешивают в течение 20 мин, разбавляют водой и промывают этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют, при этом получают (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]-амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (соединение 10, 0,095 г, 92%).

Пример 2

Синтез (3S)-3-{[({6-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-4-[(фенилметил)окси]-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]-амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовой кислоты (15).

Стадия 1: К суспензии соединения 11 (1,0 г, 5,9 ммоль) и К₂СО₃ (2,40 г, 17,6 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют бензилбромид (2,31 г, 13,5 ммоль). После нагревания с обратным холодильником в течение ночи реакционную смесь охлаждают и распределяют между этилацетатом и насыщенным NaHCO₃. Органический слой промывают разбавленной HCl и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 12 (1,60 г, 80%).

Стадия 2: Соединение 12 (0,30 г, 0,86 ммоль), порошок цинка (0,30 г, 4,6 ммоль) и насыщенный водный NH₄Cl (0,30 мл) перемешивают в МеОН (18 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем добавляют дополнительное количество цинка (0,30 г, 4,6 ммоль). Полученную гетерогенную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрования горячей смеси и концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 13 (0,18 г, 66%).

Стадия 3: Соединение 13 (0,30 г, 0,94 ммоль) и ДИПЭА (0,40 мл, 2,3 ммоль) растворяют в CH₂Cl₂ и охлаждают до 0°С. К полученному раствору по каплям добавляют фосген (1,9 М в толуоле, 0,55 мл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют соединение 8 (0,19 г, 0,94 ммоль) в CH₂Cl₂ (2 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем выливают в этилацетат и промывают насыщенным водным NaHCO₃, 1 н. HCl и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат в градиенте от 1:1 до 1:2, при этом получают соединение 14 (0,33 г, 64%).

Стадия 4: Раствор соединения 14 (0,33 г, 0,6 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывают 2 н. NaOH (2 мл). Добавляют МеОН до получения гомогенного раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в H₂O (50 мл). Водный слой промывают диэтиловым эфиром (дважды), а затем подкисляют 1 н. HCl. Водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды). Объединенные экстракты этилацетата промывают солевым раствором (дважды), сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-{[({6-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-4-[(фенилметил)окси]-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (15, 0,26 г, 90%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 124-126°С.

Пример 3

Синтез (3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (22).

Стадия 1: К раствору соединения 11 (10,00 г, 58,8 ммоль) в безводном ДМФ (120 мл) при 0°С добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 5,40 г, 135 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют 2-хлорбензилхлорид (12,3 г, 76,4 ммоль). После перемешивания при 55°С в течение ночи смесь выливают в ледяную воду и дважды промывают Et₂O. Водный слой подкисляют и отфильтровывают осадок, при этом получают соединение 16 (14,7 г, 85%).

Стадия 2: В колбу, содержащую соединение 16 (8,00 г, 28,6 ммоль), герметично закрытую резиновой перегородкой и подсоединенную к баллону с сухим азотом, при комнатной температуре при помощи шприца добавляют POCl₃ (30,0 мл, 322 ммоль). Линию подачи азота отсоединяют и реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи, затем выливают в лед (300 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном (300 мл) и органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 17 (7,3 г, 86%) в виде твердого вещества темно-коричневого цвета.

Стадия 3: В колбу объемом 250 мл, снабженную холодильником и резиновой перегородкой и подключенную к баллону, добавляют при комнатной температуре раствор соединения 17 (2,1 г, 7,05 ммоль), метанол (55 мл) и водный гидроксид аммония (28-30%, 70,0 мл, 1,14 моль). Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 60 ч, при этом колба подсоединена только к баллону. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 18 (1,5 г, 76%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 4: К раствору соединения 18 (0,3 г, 1,02 ммоль) в метаноле (50 мл) последовательно добавляют при комнатной температуре насыщенный водный хлорид аммония (2 мл) и цинковую пыль (0,30 г, 4,6 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют дополнительное количество цинка (0,30 г, 4,6 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и 1 н. NaOH. Раствор фильтруют и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 19 (0,21 г, 78%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 5: Раствор соединения 19 (0,10 г, 0,38 ммоль), NMM (0,040 мл, 0,38 ммоль) и соединения 20 (0,14 г, 0,38 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) нагревают при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждают и разбавляют этилацетатом (60 мл). Органический слой промывают 0,5 н. NaOH (3×30 мл) и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают экспресс-хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью CHCl₃/МеОН в градиенте от 9:1 до 17:3, при этом получают соединение 21 (0,120 г, 65%) в виде пены желтого цвета.

Стадия 6: Раствор соединения 21 (0,120 г, 0,25 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывают 2 н. NaOH (2 мл). Добавляют метанол до получения гомогенного раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в Н₂О (50 мл). Водный слой промывают диэтиловым эфиром (дважды), а затем подкисляют 1 н. HCl. Водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды). Объединенные экстракты этилацетата промывают солевым раствором (дважды), сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (соединение 22, 0,100 г, 89%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 145-147°С.

Пример 4

Синтез (3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(метилокси)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 23 (10,00 г, 64,0 ммоль) в безводном ДМФ (130 мл) при 0°С добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 5,90 г, 147 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют 2-хлорбензилхлорид (13,4 г, 83,3 ммоль). После перемешивания при 55°С в течение ночи смесь выливают в ледяную воду и дважды промывают Et₂O. Водный слой подкисляют и осадок отфильтровывают, при этом получают соединение 24 (13,5 г, 75%).

Стадия 2: Суспензию соединения 24 (1,0 г, 3,6 ммоль), K₂СО₃(0,85 г, 6,2 ммоль) и Mel (1,18 г, 8,3 ммоль) в ацетоне (20 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным водным NaHCO₃, 1 н. HCl и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 25 (0,74 г, 70%).

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(метилокси)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 25 в соответствии с методиками, описанными в примере 3. МС, рассчитано: (М+Н)⁺=469,93; найдено: (М+Н)⁺=470,01.

Пример 5

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовой кислоты.

Стадия 1: Соединение 3 (0,65 г, 3,1 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (12,4 мл) и ТМЭДА (0,90 мл, 6 ммоль) в атмосфере сухого азота. Полученный раствор охлаждают до температуры от -15 до -10°С и при помощи шприца добавляют по каплям н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 7,75 мл, 12,4 ммоль). Через 1,5 ч к холодному раствору при помощи шприца быстро добавляют раствор N-фторбензолсульфонимида (1,07 г, 3,4 ммоль) в ТГФ (5 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют хлороформом (4 раза). Объединенные органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией (SiO₂, слой геля, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 4:1, а затем 3:1), при этом получают соединение 26 (0,177 г, 25%).

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил) метил]-4-фтор-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 26 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. МС, рассчитано: (М+Н)⁺=458,12; найдено: (М+Н)⁺=458,01.

Пример 6

Синтез (3S)-4-хлор-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: Соединение 3 (0,65 г, 3,1 ммоль) растворяют в ТГФ (21 мл) и ТМЭДА 1,20 мл, 7,75 ммоль), охлаждают до -15°С. Раствор обрабатывают н-бутиллитием (1,6 М в гексане, 4,8 мл, 7,8 ммоль). Смесь выдерживают при температуре от -20° до -10°С, а затем охлаждают до -78°С. Добавляют твердый М-хлорсукцинимид (0,45 г, 3,4 ммоль), при этом прибор продувают током азота под давлением. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры, а затем перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют хлороформом (4 раза). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из гексана, при этом получают соединение 27 (0,25 г, 33%).

(3S)-4-хлор-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 27 в соответствии с методиками, описанными в примере 1.

Пример 7

Синтез (3S)-4-бром-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовой кислоты.

Стадия 1: Соединение 3 (2,00 г, 9,6 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (32 мл) и ТМЭДА (2,20 мл, 14,4 ммоль) в атмосфере сухого азота. Полученный раствор охлаждают до температуры от -20° до -10°С и при помощи шприца добавляют по каплям н-бутиллитий (1,60 М в гексане, 18,0 мл, 28,8 ммоль). После завершения добавления раствор охлаждают до -78°С и при помощи шприца по каплям добавляют бром (0,49 мл, 10,5 ммоль). Раствор медленно нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи, а затем реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана, при этом получают соединение 28 (1,32 г, 48%) в виде твердого вещества желтоватого цвета.

(3S)-4-бром-3-{[({1-[(2-хлорфенил) метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 28 в соответствии с методиками, описанными в примере 1.

Пример 8

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (32).

Стадия 1: К раствору соединения 24 (1,5 г, 5,3 ммоль) в метаноле (50 мл) последовательно добавляют при комнатной температуре насыщенный хлорид аммония (1,5 мл) и цинковую пыль (1,5 г, 23 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре добавляют дополнительное количество цинка (1,5 г, 23 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют HCl (1 н.) до рН приблизительно 4 и образовавшийся осадок собирают фильтрованием, при этом получают соединение 29 (0,80 г, 57%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 2: Раствор соединения 29 (0,26 г, 1,0 ммоль) и КДИ (0,25 г, 1,6 ммоль) в ДМФ (10 мл) нагревают при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают 1 н. HCl (3 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 30 (0,14 г, 50%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

Стадия 3: Раствор соединения 30 (0,1 г, 0,36 ммоль) и соединения 8 (0,082 г, 0,40 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) нагревают при 70°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют этилацетатом, промывают 1 н. HCl (3 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (SiO₂), элюируют смесью CHCl₃/МеОН 9:1, при этом получают соединение 31 (0,17 г, 97%).

Стадия 4: Раствор соединения 31 (0,170 г, 0,35 ммоль) в ТГФ (6 мл) обрабатывают 2 н. NaOH (1 мл). Добавляют метанол до получения гомогенного раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выливают в Н₂О (50 мл). Водный слой промывают диэтиловым эфиром (дважды), а затем подкисляют 1 н. HCl. Водный слой экстрагируют этилацетатом (дважды). Объединенные экстракты этилацетата промывают солевым раствором (дважды), сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (соединение 32, 0,150 г, 94%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, т.пл. 113-115°С.

Пример 9

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-З-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: Соединение 33 (полученное из соединения 28 в соответствии с методиками, описанными в примере 1, 0,20 г, 0,50 ммоль) растворяют в ДМФ (1,8 мл) и воде (0,7 мл), обрабатывают К₃РО₄ (0,39 г, 1,86 ммоль) и фенилборной кислотой (0,113 г, 0,93 ммоль). Из полученной реакционной смеси удаляют кислород (пятикратно переключают кран между вакуумной линией и баллоном с азотом), а затем добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (8,7 мг, 0,050 ммоль). Из смеси снова удаляют кислород, как указано выше, и нагревают при 90°С в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2 раза). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют через силикагель, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смеси вода/концентрированная HCl 1:1 (2 мл) и ацетонитрила (0,5 мл). Суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают и распределяют между этилацетатом и насыщенным водным NaHCO₃. Слой этилацетата промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (SiO₂, гексан/этилацетат 3:1), при этом получают соединение 34 (0,115 г, 94%). Полученное вещество используют без очистки.

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 34 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 2,25 (s, 3Н), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J=5,9 Гц, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,0 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3Н), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3Н).

Пример 10

Синтез (3S)-3-[({[2-метил)-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (43).

Стадия 1: Соединение 35 (2,00 г, 18,2 ммоль) растворяют в 30 мл сухого метанола. К полученному раствору добавляют бензиламин (1,97 г, 18,2 ммоль) и триэтиламин (2,0 г, 20,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч, а затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между Н₂О и CH₂Cl₂. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 36 (2,3 г, 82%).

Стадия 2: К раствору соединения 37 (3,50 г, 26,5 ммоль) в этаноле (10 мл) и пиридине (5 мл) добавляют изовалеральдегид (2,8 мл, 27 ммоль) и пиперидин (1 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между 2 н. HCl (15 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 2:1, при этом получают соединение 38 (3,6 г, 67%).

Стадия 3: Раствор соединения 38 (2,5 г, 12,48 ммоль) и соединения 36 (2,52 г, 13,7 ммоль) в сухом метаноле (25 мл) интенсивно кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 2:1, при этом получают соединение 39 (2,75 г, 69%).

Стадия 4: К раствору соединения 39 (2,5 г, 7,9 ммоль) в CCl₄ (15 мл) добавляют NBS (1,4 г, 8,0 ммоль), K₂СО₃ (11,0 г, 80,0 ммоль) и бензоилпероксид (50 мг, 0,20 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют Н₂О и экстрагируют CH₂Cl₂. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 3:1, при этом получают соединение 40 (0,62 г, 25%).

Стадия 5: Соединение 40 (0,60 г, 1,9 ммоль) обрабатывают 2 н. NaOH (5 мл) и ТГФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, подкисляют 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 41 (560 мг, 98%).

Стадия 6: К раствору соединения 41 (0,56 г, 1,86 ммоль) в сухом бензоле (10 мл) добавляют дифенилфосфорилазид (0,56 г, 2,0 ммоль) и триэтиламин (2,02 г, 2,0 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90°С в течение 1 ч, а затем добавляют раствор соединения 8 (0,39 г, 1,9 ммоль) в бензоле (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 10% водным хлоридом аммония и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью этилацетат/гексан 7:3, при этом получают соединение 42 (0,38 г, 40%).

Стадия 7: К раствору соединения 42 (0,35 г, 0,7 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН 1:1 (8 мл) добавляют 2 н. NaOH (8 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, подкисляют 2 н. HCl (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (20 мл). Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[2-метил-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (соединение 43, 250 мг, 75%). МС, рассчитано: (М+Н)⁺=477,25 m/z; найдено: (М+H)⁺=477,17 m/z.

Пример 11

Синтез (3S)-3-[({[2-метил-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: Раствор соединения 36 (2,3 г, 15,5 ммоль) и соединения 44 (3,36 г, 15,5 ммоль) в абсолютном этаноле (35 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью этилацетат/гексан 1:1, при этом получают соединение 45 (1,87 г, 55%).

(3S)-3-[({[2-метил-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 45 в соответствии с методиками, описанными в примере 10. ¹H ЯМР (400 Мгц, CD₃OD): δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).

Пример 12

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[({этил[(этиламино)карбонил]амино}карбонил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 46 (полученного в соответствии с методиками, описанными в примере 3, 0,50 г, 1,8 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°С добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,23 г, 5,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, а затем добавляют этилизоцианат (0,65 г, 9,15 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 сут, реакцию останавливают добавлением 1 н. HCl и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 47 (0,60 г). Полученное вещество используют без очистки.

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[({этил[(этиламино)карбонил]-амино}карбонил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]-амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 47 в соответствии с методиками, описанными в примере 3, т.пл. 128-130°С.

Пример 13

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 48 (2,00 г, 9,70 ммоль) в безводном ДМФ (25 мл) при 0°С добавляют NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,89 г, 22 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют 2-хлорбензилхлорид (2,03 г, 12,6 ммоль). Смесь перемешивают при 55°С в течение ночи, а затем выливают в ледяную воду и промывают Et₂O (дважды). Водный слой подкисляют и фильтруют, образовавшийся при этом осадок является соединением 49 (3,45 г). Полученное вещество используют без очистки.

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 49 в соответствии с методиками, описанными в примере 8, т.пл. 134-136°С.

Пример 14

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-З-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (56).

Стадия 1: К суспензии соединения 51 (1,67 г, 9,81 ммоль) в ДМФ (33 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют последовательно 2-хлорбензиламин (1,30 мл, 10,8 ммоль) и EDCl (2,35 г, 12,3 ммоль). Полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl, H₂O (3 раза), насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 52 (2,55 г, 100%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Стадия 2: Раствор соединения 52 (555 мг, 2,17 ммоль) и 3-диметиламино-2-метилпропеналя (738 мг, 6,5 ммоль) в абсолютном этаноле (4,3 мл) и ледяной уксусной кислоте (0,22 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь охлаждают при комнатной температуре, разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl (дважды), Н₂О и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 7:3 до 1:1, затем смесью гексан/этилацетат/метанол 19:19:2, при этом получают соединение 53 (182 мг, 27%) в виде масла желтого цвета.

Стадия 3: К раствору соединения 53 (167 мг, 0,55 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 2 н. NaOH (1 мл) и метанол (2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, разбавляют H₂O и экстрагируют этиловым эфиром. Водный слой подкисляют 2 н. HCl и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают H₂O и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 54 (139 мг, 91%) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4: К суспензии соединения 54 (175 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6,7 мл) и ДИПЭА (0,23 мл, 1,34 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют при помощи шприца ДФФА (0,29 мл, 1,34 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, затем нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют раствор соединения 8 (278 мг, 1,34 ммоль) в ТГФ (6,0 мл) с помощью трубки, которую промывают ТГФ (0,7 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl (дважды), насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 7:3, затем 3:2 и, наконец, 1:1, при этом получают соединение 55 (60 мг, 20%) в виде бесцветного масла.

Стадия 5: К раствору соединения 55 (60 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют 0,192 н. NaOH (0,65 мл, 0,12 ммоль) и метанол (2 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, а затем разбавляют Н₂О. Органические растворители удаляют при пониженном давлении и полученную водную смесь экстрагируют этиловым эфиром.

Водную фазу лиофилизуют, при этом получают натриевую соль (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты (соединение 56, 56 мг, 95%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. МС, рассчитано для (С₂₄Н₂₃ClN₃O₄)^-=452,14 m/z; найдено: 451,99 m/z.

Пример 15

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1-(2-тиенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты (62).

Стадия 1: К раствору 2-тиофенметанола (1,015 г, 8,89 ммоль)в CH₂Cl₂ (17,8 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, при помощи шприца добавляют последовательно триэтиламин (2,98 мл, 21,4 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,69 мл, 8,9 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют 2-гидрокси-3-нитропиридин (1,496 г, 10,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (каталитическое количество). Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и затем перемешивают в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl, Н₂О, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 58 (395 мг) в виде воскообразного твердого вещества желтого цвета. Полученное вещество используют без очистки.

Стадия 2: К раствору соединения 58 (330 мг, 1,40 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (6,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют порошок железа (154 мг, 2,8 ммоль, -325 меш). Полученный раствор нагревают при 60°С на масляной бане при интенсивном перемешивании в течение 20 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом и фильтруют через слой целита. Фильтрат промывают Н₂О, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через силикагель, элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 1:1 до 1:3, при этом получают соединение 59 (188 мг, 12% после двух стадий) в виде твердого вещества зеленоватого цвета.

Стадия 3: К раствору соединения 59 (111 мг, 0,54 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,7 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, при помощи шприца добавляют последовательно N,N-диизопропилэтиламин (0,23 мл, 1,30 ммоль) и фосген (0,31 мл, 1,9 М в толуоле, 0,59 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин, а затем добавляют раствор β-аминоэфира 60 (167 мг, 0,70 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,7 мл) с помощью трубки, которую промывают CH₂Cl₂ (1,0 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl, H₂O, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 1:1, при этом получают соединение 61 (231мг, 91%) в виде пены пурпурного цвета.

Стадия 4: К раствору эфира 61 (227 мг, 0,48 ммоль) в ТГФ (6 мл) при комнатной температуре добавляют NaOH (2 мл, 2 н. в H₂O, 4 ммоль) и метанол (количество, достаточное для приготовления прозрачного раствора, приблизительно 2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 62 (191 мг, 90%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃SOCD₃): δ 2,63 (d, J=7,3 Гц, 2Н), 4,99 (dt, J=8,4, 7,3 Гц, 1Н), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J=7,5, 7,0 Гц, 1Н), 6,78 (dd, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,88 (d, J=1,6 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=5,1, 3,5 Гц, 1Н), 7,17 (dd, J=3,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,35 (dd, J=7,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,44 (dd, J=5,1, 1,1Гц, 1Н), 7,67 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (dd, J=7,5, 1,8 Гц, 1Н), 8,40 (s, 1Н).

Пример 16

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[(3S)-2-оксо-1-(2-тиенилметил)гексагидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты (68).

Стадия 1: К раствору N-α-трет-бутоксикарбонил-N-δ-бензилоксикарбонил-L-орнитина 63 (1,00 г, 2,73 ммоль) и карбоната цезия (1,33 г, 4,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота при помощи шприца добавляют иодметан (0,22 мл, 3,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, а затем разбавляют этилацетатом и промывают Н₂О, 10%-ным раствором Na₂S₂О₅, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают эфир 64 (1,21г) в виде масла бледно-желтого цвета. Полученный продукт содержит ДМФ, но используется без очистки.

Стадия 2: К раствору 64 (0,86 г неочищенного продукта, полученного на предыдущей стадии, теоретически 1,94 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С в атмосфере сухого азота добавляют палладий на угле (300 мг, 10% Pd, тип Degussa E101 NE/W, влажный, 50% воды по весу). Атмосферу в колбе заменяют на водородную (пятикратно переключают кран между вакуумной линией и баллоном с водородом) и полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем фильтруют непосредственно в колбу, содержащую 2-тиофенкарбоксальдегид (177 мг, 1,58 ммоль). Смесь концентрируют (на водяной бане при комнатной температуре) и остаток переносят в дихлорэтан (6 мл). К полученному раствору добавляют триацетоксиборгидрид натрия (479 мг, 2,26 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным NaHCO₃ (2 раза) и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через силикагель, элюируют смесью гексан/этилацетат 7:3, при этом получают лактам 65 (75 мг, 12% после двух стадий) в виде бесцветного масла.

Стадия 3: В колбу, содержащую соединение 65 (89 мг, 0,29 ммоль) и закрытую резиновой перегородкой, при комнатной температуре в атмосфере сухого азота при помощи шприца добавляют HCl (7,2 мл, 4,0 М в диоксане, 28,8 ммоль). Иглу для подачи азота удаляют и смесь в закрытой колбе перемешивают в течение ночи. Полученную смесь разбавляют CH₂Cl₂ и промывают насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают амин 66 (60 мг, 100%) в виде масла светло-желтого цвета. Полученный продукт используют без очистки.

Стадия 4: К раствору β-аминоэфира 60 (75 мг, 0,32 ммоль) в СН₂Cl₂ (0,6 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют карбонилдиимидазол (51 мг, 0,32 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и с помощью трубки, которую промывают CH₂Cl₂ (0,2 мл), добавляют раствор амина 66 (60 мг, 0,29 ммоль) в CH₂Cl₂ (0, 6 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 сут, а затем разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl (2 раза), H₂O, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через силикагель, элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 1:1 до 2:3, при этом получают мочевину 67 (110 мг, 80%).

Стадия 5: К раствору мочевины 67 (108 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют NaOH (1 мл, 2 н. в Н₂О, 2 ммоль) и метанол (количество, достаточное для приготовления прозрачного раствора, приблизительно 2 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 68 (92 мг, 90%) в виде пены белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃SOCD₃): δ 1,45 (m, 1Н), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m, перекрывание, Н₂О, 2Н), 4,01 (m, 1Н), 4,59 (d, J=15,0 Гц, 1Н), 4,68 (d, J=15,0 Гц, 1Н), 4,96 (m, 1Н), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J=6,6 Гц, 1Н), 6,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 6,75 (dd, J=8,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,82 (d, J=8,1 Гц, 1Н), 6,85 (d, J=1,5 Гц, 1Н), 6,97 (dd, J=5,1, 3,3 Гц, 1Н), 7,03 (dd, J=3,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,42 (dd, J=5,1, 1,5 Гц, 1Н), 12,06 (br. s, 1Н).

Пример 17

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[(3S)-2-оксо-1-(2-тиенилметил)тетрагидро-1Н-пиррол-3-ил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты (74).

Стадия 1: К раствору α-бензилового эфира N-трет-бутоксикарбонил-L-аспарагиновой кислоты (2,10 г, 6,5 ммоль) в диметоксиэтане (15 мл), охлажденному до -15°С (температура бани), в атмосфере сухого азота при помощи шприца добавляют последовательно 4-метилморфолин (0,71 мл, 6,5 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,84 мл, 6,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 2 мин, затем фильтруют и твердый осадок в виде лепешки промывают диметоксиэтаном (10 мл). Фильтрат снова охлаждают до -15°С (температура бани) и после добавления Н₂О (100 мл) немедленно добавляют раствор боргидрида натрия (370 мг, 9,7 ммоль) в H₂O (3 мл). Полученную смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза), органические слои объединяют и промывают холодной (0°С) HCl (0,2 н.), Н₂О, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Полученный органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 69 (2,50 г) в виде бесцветного масла. Полученный продукт содержит некоторое количество невосстановленного смешанного ангидрида, но используется без очистки.

Стадия 2: К раствору оксалилхлорида (2,4 мл, 2,0 М, в CH₂Cl₂, 4,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл), охлажденному до -65°С в атмосфере сухого азота, при помощи шприца добавляют раствор метилсульфоксида (0,55 мл, 7,8 ммоль) в CH₂Cl₂ (8 мл). Полученную смесь перемешивают при -65°С в течение 15 мин, а затем добавляют раствор спирта 69 (1,00 г, 3,2 ммоль) в CH₂Cl₂ (29 мл) с помощью трубки, которую промывают CH₂Cl₂ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при -65°С в течение 3 ч, а затем нагревают до -20°С (температура бани). Добавляют Н₂О (20 мл) и триэтиламин (0,96 мл, 6,9 ммоль). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают альдегид 70 в виде твердого вещества белого цвета. Полученный продукт немедленно используется без очистки.

Стадия 3: К раствору неочищенного альдегида 70 (теоретическое количество 3,2 ммоль) и 2-аминометилтиофена (402 мг, 3,55 ммоль) в дихлорэтане (13 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют триацетоксиборгидрид натрия (959 мг, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 1:1, при этом получают лактам 71 (220 мг, 23% после двух стадий) в виде твердого вещества белого цвета.

Стадия 4: К раствору соединения 71 (220 мг, 0,74 ммоль) в диоксане (1,5 мл), закрытому резиновой перегородкой, при комнатной температуре в атмосфере сухого азота при помощи шприца добавляют HCl (1,50 мл, 4,0 М в диоксане, 6,0 ммоль). Иглу для подачи азота удаляют и смесь в закрытой колбе перемешивают в течение 5 ч. Полученную смесь разбавляют СН₂Cl₂ и промывают насыщенным NaHCO₃. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают амин 72 (129 мг, 89%) в виде масла светло-желтого цвета. Полученный продукт используют без очистки.

Стадия 5: К раствору амина 72 (123 мг, 0,63 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл), при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют карбонилдиимидазол (112 мг, 0,69 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и с помощью трубки, которую промывают CH₂Cl₂ (0,2 мл), добавляют раствор β-амино эфира 60 (164 мг, 0,69 ммоль) в CH₂Cl₂ (0,8 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем разбавляют этилацетатом и промывают 2 н. HCl (2 раза), Н₂О, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Органическую фазу сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через силикагель, элюируют смесью хлороформ/метанол 49:1, при этом получают мочевину 73 (230 мг, 80%) в виде бесцветного масла, медленно затвердевающего при хранении.

Стадия 6: К раствору мочевины 73 (230 мг, 0,50 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют NaOH (1 мл, 2 н. в Н₂О, 2 ммоль) и метанол (1 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 74 (181 мг, 84%) в виде пены белого цвета. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃ОСО₃): δ 1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J=8,8, 8,4 Гц, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J=7,0 Гц, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 6,77 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J=5,1, 0,7 Гц, 1H), 12,10 (br. s, 1H).

Пример 18

Синтез (3S)-3-[({[5-хлор-2-гидрокси-3-(фенилметил)фенил]-амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К смеси 2-фенилметил-3-хлорфенола (5,00 г, 22,9 ммоль) в Et₂O (20 мл) и 6 н. HCl (50 мл) добавляют последовательно KNO₃ (2,30 г, 22,9 ммоль) и NaNO₂ (20 мг, каталитическое количество). Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 99 (6,0 г, 100%).

Стадия 2: К раствору соединения 99 (6,0 г, 22,8 ммоль) в метаноле (360 мл) добавляют порошок цинка (6,0 г, 92 ммоль) и насыщенный водный NH₄Cl (6 мл). Полученную гетерогенную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. После фильтрования горячей смеси и концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток растворяют в этилацетате и промывают насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 100 (2,93 г, 55%).

Стадия 3: К раствору соединения 25 (0,20 г, 0,96 ммоль) в CH₂Cl₂ при 0°С добавляют последовательно ДИПЭА (0,40 мл, 2,4 ммоль) и фосген (1,93 М в толуоле, 0,60 мл, 1,2 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение 20 мин и снова охлаждают до 0°С. К полученной смеси по каплям добавляют раствор соединения 100 (0,25 г, 1,1 ммоль) в CH₂Cl₂. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры в течение ночи, разбавляют водой и экстрагируют в CH₂Cl₂. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 9:1 до 5:1, при этом получают соединение 101 (60 мг, 12%).

(3S)-3-[({[5-хлор-2-гидрокси-3-(фенилметил)фенил]-амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 101 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. ¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃SO₂CD₃): δ 2,26 (s, 3Н), 2,58 (dd, J=15,8, 6,6 Гц, 1Н), 2,67 (dd, J=15,8, 8,4 Гц, 1Н), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1Н), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br. s, 1Н).

Пример 19

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({бутил[2,5-диоксо-1-(фенилметил)тетрагидро-1Н-пиррол-3-ил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты.

Стадия 1: Раствор имида N-бензилмалеиновой кислоты (2,60 г, 13,9 ммоль) и н-бутиламина (1,00 г, 13,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 4:1 до 2:1, при этом получают соединение 102 (3,25 г, 90%).

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({бутил[2,5-диоксо-1-(фенилметил)тетрагидро-1Н-пиррол-3-ил]амино}карбонил)амино]-пропионовую кислоту получают из соединения 102 в соответствии с методиками, описанными в примере 1, т.пл. 80-85°С.

Пример 20

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[1-(циклопентилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору 2-гидрокси-3-нитропиридина (200 мг, 1,4 ммоль) в CH₂Cl₂ (14 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют трифенилфосфин (551 мг, 2,1 ммоль), а затем циклопентанметанол (178 мг, 1,78 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин и при помощи шприца по каплям добавляют диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты (366 мг, 2,1 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением метанола (20 мл) и смесь промывают водой (дважды). Водный слой экстрагируют дихлорметаном, а объединенные органические слои сушат над сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируют смесью гексан/этилацетат 1:1, при этом получают соединение 103 (299 мг, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[1-(циклопентилметил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовую кислоту получают из соединения 103 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81(dd, 1Н), 2,95 (dd, 1H), 3,92 (d, J=7,7 Гц, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J=7,1 Гц, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J=7,7 Гц, 1H), 8,89 (s, 1H).

Пример 21

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-{[({3-[(2-тиофенилметил)амино]фенил}амино)карбонил]амино}пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору 2-тиофенкарбоксальдегида (0,48 г, 4,0 ммоль) в дихлорметане добавляют 3-нитроанилин (0,51 г, 3,7 ммоль). Раствор концентрируют досуха и переносят в 1,2-дихлорэтан (16 мл). Затем добавляют NaBH(ОАс)₃ (1,01 г, 4,8 ммоль) и молекулярные сита Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 104 (0,72 г, 84%).

Стадия 2: К раствору соединения 104 (0,30 г, 1,3 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,2 мл) и триэтиламине (0,215 мл, 1,5 ммоль) при 0°С добавляют трифторуксусный ангидрид (0,193 мл, 1,4 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 15 мин, ледяную баню удаляют и смесь перемешивают еще в течение 15 мин. Смесь разбавляют СН₂Cl₂, промывают 2 н. HCl, водой и солевым раствором. Органический слой сушат над Na₂SO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 105 (0,38 г, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.

Стадия 3: К раствору соединения 105 (0,38 г, 1,4 ммоль) в этаноле (2,6 мл) и уксусной кислоте (2,6 мл) при комнатной температуре добавляют порошок Fe (0,36 г, 6,5 ммоль) и полученную суспензию интенсивно перемешивают при 40°С до тех пор, пока по данным ТСХ не произойдет полное потребление соединения 105. Смесь фильтруют через слой целита и промывают хлороформом. Фильтрат разбавляют насыщенным бикарбонатом натрия, слой хлороформа сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 6:1 до 4:1), при этом получают соединение 106 (0,102 г, 25%).

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-{[({3-[(2-тиофенилметил)амино]-фенил}амино)карбонил]амино}пропионовую кислоту получают из соединения 106 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃SO₂CD₃): δ 2,50 (m, 2Н, перекрывание, DMSO), 4,37 (d, J=5,9 Гц, 2Н), 4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2Н), 6,06 (t, J=5,8 Гц, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J=8,8, 7,7 Гц, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J=5,2, 3,7 Гц, 1H), 7,00 (d, J=3,3 Гц, 1H), 7,33 (dd, J=5,1, 1,1 Гц, 1H), 8,5 (s, 1H).

Пример 22

Синтез 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,2-дифтор-3-[({[2-оксо-1-(2-тиофенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору (1S,2R,5S)-(+)-ментилового эфира (R)-п-толуолсульфиновой кислоты (3,00 г, 10,2 ммоль) в ТГФ (25,5 мл), охлажденному до -78°С, по каплям добавляют бис(триметилсилил)амидлития (1,0 М в ТГФ, 15,3 мл) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем охлаждают до 0°С. Быстро добавляют пиперональ (3,06 г, 20,4 ммоль) и CsF (3,10 г, 20,4 ммоль), суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 36 ч. Реакцию останавливают добавлением насыщенного NH₄Cl и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из гексана и дихлорметана, при этом получают соединение 108 (1,36 г, 46%).

Стадия 2: К суспензии цинковой пыли (2,00 г, 30,5 ммоль) в ТГФ (20,2 мл) добавляют этиловый эфир бромдифторуксусной кислоты (0,78 мл, 6,1 ммоль) и кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Суспензию охлаждают до 0°С и добавляют соединение 108 (0,87 г, 3,0 ммоль). Полученную суспензию нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением минимального количества насыщенного NH₄Cl и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным NaHCO₃ и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью гексан/этилацетат в градиенте от 6:1 до 4:1), при этом получают соединение 109 (0,607 г, 61% при 80%-ной конверсии).

Стадия 3: К раствору соединения 109 (0,700 г, 1,70 ммоль) в метаноле (4,3 мл) при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту (0,26 мл, 3,4 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 2 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении и при постоянной температуре внешней среды ниже 30°С. Остаток переносят в диэтиловый эфир и промывают 2 н. HCl (2 раза). Объединенные водные слои осторожно подщелачивают избытком насыщенного NaHCO₃ и экстрагируют диэтиловым эфиром. Слой эфира сушат над MgSO₄ и фильтруют, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 110 (0,326 г, 80%).

3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,2-дифтор-3-[({[2-оксо-1-(2-тиофенилметил)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовую кислоту получают из соединения 110 в соответствии с методиками, описанными в примере 1. МС: рассчитано (М-Н)^-=476,07; найдено (М-Н)^-=476,00.

Пример 23

Синтез (3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({[9-оксо-8-(фенилметил)-2,3,4,5,8,9-гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b]азепин-1-ил]карбонил}амино)-пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 3 (0,74 г, 3,6 ммоль) в ТГФ (14,4 мл) и ТМЭДА (1,60 мл, 10,8 ммоль) при -20°С при помощи шприца по каплям добавляют последовательно н-бутиллитий (1,6 М в гексане, 3,4 мл, 5,4 ммоль) и трет-бутиллитий (1,7 М в пентане, 2,5 мл, 4,3 ммоль). Температуру повышают до значения в интервале от -10°С до 0°С и выдерживают раствор в течение 2 ч. К полученной смеси быстро добавляют 1,4-дибромбутан (1,75 мл, 14,7 ммоль), раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 сут. Реакцию останавливают добавлением воды и смесь экстрагируют CHCl₃ (3 раза). Объединенные экстракты промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюируют смесью гексан/этилацетат, 4:1), при этом получают соединение 111 (0,41г, 44%).

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-({[9-оксо-8-(фенилметил)-2,3,4,5,8,9-гексагидро-1Н-пиридо[3,4-b]азепин-1-ил]карбонил}амино)пропионовую кислоту получают из соединения 111 в соответствии с методиками, описанными в примере 4. МС: рассчитано (М-Н)^-=488,18; найдено (М-Н)^-=488,21.

Пример 24

Синтез (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 112 (полученного в соответствии с методиками, описанными в примере 15, 0,19 г, 0,39 ммоль) в CH₂Cl₂ при 0°С в атмосфере азота добавляют при помощи шприца BBr₃ (1,0 М в СН₂Cl₂, 1,2 мл, 1,2 ммоль). Смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь разбавляют водой и перемешивают в течение 30 мин, а затем разбавляют насыщенным водным NaHCO₃. Органический слой промывают водой, водные слои объединяют и подкисляют 2 н. HCl, экстрагируют этилацетатом (3 раза). Объединенные слои этилацетата сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-гидроксифенил)пропионовую кислоту (113, 120 мг, 70%). ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃SO₂CD₃): δ 2,95 (d, J=5,2 Гц, 2Н), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J=9,2, 4,8, 4,4 Гц, 1Н), 6,33 (t, J=7,1 Гц, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J=7,7, 1,5 Гц, 1H), 8,35 (dd, J=7,6, 1,5 Гц, 1H), 8,80 (s, 1H).

Пример 25

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты, соединение 119.

Стадия 1: К суспензии гидрида натрия (3,6 г 60%-ной дисперсии в минеральном масле, 90 ммоль) в ТГФ (300 мл)в атмосфере сухого азота добавляют ТМЭДА (13,2 мл, 87,5 ммоль) и смесь охлаждают до -20°С. По каплям добавляют метиловый эфир пропионилуксусной кислоты (9,60 мл, 76,5 ммоль) и раствор дополнительно перемешивают в течение 15 мин. По каплям добавляют раствор н-бутиллития (90 мл, 1,6 М раствор в гексане, 144 ммоль) и полученный раствор перемешивают при -20°С в течение 15 мин. В реакционную смесь быстро добавляют метиловый эфир муравьиной кислоты (6,0 мл, 97 ммоль) и перемешивают в течение 15 мин, после чего реакцию останавливают добавлением HCl (2 н., 250 мл). Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (150 мл) и органический слой два раза промывают водой. Водные слои объединяют и добавляют хлорид натрия до получения насыщенного раствора. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза). Исходный эфирный слой промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Объединенные водные слои подкисляют избытком HCl (2 н.), насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом (3 раза). Все этилацетатные экстракты объединяют и сушат над MgSO₄. Полученную смесь фильтруют в вакууме через крупный силикагель и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 114 (8,27 г, 68%) в виде масла светло-желтого цвета. Полученный материал используют без дополнительной очистки.

Стадия 2: К раствору соединения 114 (3,95 г, 25,0 ммоль) в безводном метаноле (225 мл) при комнатной температуре по каплям при помощи капельной воронки добавляют раствор 2-хлорбензиламина (4,2 г, 30 ммоль) в безводном метаноле (25 мл). Раствор нагревают при 45°С в течение ночи, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток переносят в дихлорметан и фильтруют. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме, при этом получают соединение 115 (2,20 г, 35%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Стадия 3: К суспензии соединения 115 (840 мг, 3,4 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (11 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют NaNO₂ (46 мг, 0,67 ммоль), воду (0,92 мл) и HNO₃ (70%, 0,85 мл, 13,4 ммоль). Полученный раствор ярко-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют CH₂Cl₂ и водой. Водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂, органические слои объединяют и промывают водой (3 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 116 (910 мг, 92%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета. Полученный материал используют без очистки.

Стадия 4: К раствору соединения 116 (910 мг, 3,1 ммоль) в ДМФ (10,3 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют порошок цинка (909 мг, 13,9 ммоль) и гидрохлорид триэтиламина (2340 мг, 17,0 ммоль). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют твердый КДИ (1002 мг, 6,18 ммоль). При этом происходит выделение газа.

Затем смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры, разбавляют СН₂Cl₂ и HCl (2 н.). Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂, органические слои объединяют и промывают водой (4 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 117 (920 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Полученный материал содержит небольшое количество ДМФ и используется без очистки.

Стадия 5: Суспензию соединения 117 (920 мг неочищенного материала, теоретически 3,1 ммоль) и соединения 8 (800 мг, 3,86 ммоль) в 21мл ТГФ в атмосфере сухого азота нагревают при 55°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь два раза промывают HCl (2 н.) и солевым раствором, органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 7:3, при этом получают соединение 118 (1098 мг, 71% после двух стадий) в виде пены светло-желтого цвета.

Стадия 6: К раствору соединения 118 (1091 мг, 2,19 ммоль) в ТГФ (18 мл) при комнатной температуре добавляют гидроксид натрия (2 н., 6 мл) и метанол (12 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Слой этилацетата промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту, 119 (1045 мг, выход количественный) в виде пены белого цвета. МС: рассчитано (М-Н)^-=468,13 m/z; найдено (М-Н)^-=467,99 m/z.

Пример 26

Синтез (3S)-3-[({[4-гидрокси-2-оксо-1-(пиридин-2-ил-метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 23 (0,50 г, 3,2 ммоль) в ДМСО (12,5 мл) при комнатной температуре добавляют порошкообразный КОН (0,89 г, 16 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляют твердый гидрохлорид 2-пиколилхлорида (0,63 г, 3,8 ммоль) и смесь перемешивают в течение ночи. После этого добавляют гидрохлорид триэтиламина (3,52 г, 25,6 ммоль) и ДМФ (5 мл), а затем порошкообразный цинк (1,04 г, 16,0 ммоль). Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К этой смеси добавляют КДИ (1,00 г, 6,2 ммоль) и полученную смесь нагревают до 80°С в течение ночи. Смесь разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток фильтруют через слой силикагеля, элюцию проводят смесью CHCL₃/СН₃ОН 9:1, при этом получают соединение 120 (0,14 г, 18%).

(3S)-3-[({[4-Гидрокси-2-оксо-1-(пиридин-2-ил-метил)-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 120 согласно методике, описанной в примере 25. МС: рассчитано (М-Н)^-=421,15 m/z; найдено (М-Н)^-=421,06 m/z.

Пример 27

Синтез (3S)-3-{[({1-[2-хлор-5-(метилсульфонил)бензил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 121 (полученного из соединения 23 согласно методикам, описанным в примере 4, 220 мг, 0,67 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (14 мл), охлажденном до 0°С в атмосфере сухого азота, добавляют м-ХПБК (610 мг, 3,6 ммоль). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (50 мл)и водную фазу экстрагируют CH₂Cl₂ (2 раза). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью CHCl₃/МеОН 9:1, при этом получают соединение 122 (219 мг, выход 91%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(3S)-3-{[({1-[2-Хлор-5-(метилсульфонил)бензил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 122 согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (М-Н)^-=532,10 m/z; найдено (М-Н)^-=531,94 m/z.

Пример 28

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 123 (70 мг, 0,13 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (3 мл) при перемешивании в атмосфере азота, добавляют ZnBr₂ (200 мг, 0,82 ммоль). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем в реакционную смесь добавляют воду (50 мл) и перемешивают в течение еще 3 ч. Слои разделяют и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (2 раза). Объединенные органические слои сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-метоксибензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-метилфенил)пропионовую кислоту, соединение 124 (60 мг, выход 95%). МС: рассчитано (М-Н)^-=484,13 m/z; найдено (М-Н)^-=484,00 m/z.

Пример 29

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: Смесь малонилдихлорида (25,0 г, 177 ммоль) и валеронитрила (25,0 г, 300,7 ммоль) в безводной атмосфере интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. К полученной гетерогенной смеси добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Осадок собирают и промывают диэтиловым эфиром, при этом получают соединение 125·HCl в виде твердого вещества белого цвета (20,2 г, 64%).

Стадия 2: К суспензии соединения 125·HCl (6,10 г, 27,2 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляют триэтиламин (5,8 г, 57,3 ммоль) и палладий на угле (10% Pd в расчете на сухой вес, тип Degussa E101 Ne/W, содержание воды ˜50%, 3,5 г, 1,6 ммоль Pd). Атмосферу в колбе заменяют на водород (пятикратно переключают кран между вакуумной линией и баллоном с водородом) и смесь перемешивают в течение ночи, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 126·2Еt₃NHCl (11,0 г, 94%). Этот материал используют без дальнейшей очистки.

(3S)-3-[({[1-(2-Хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-5-пропил-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 126·2Et₃NHCl согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (М-Н)^- =496,16 m/z; найдено (М-Н)^-=495,94 m/z.

Пример 30

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору этилового эфира 2-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (3,30 г, 21,1 ммоль) в толуоле (45 мл) добавляют 4-хлорбензиламин (2,56 мл, 21,1 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи с удалением водного азеотропа при помощи ловушки Дина-Старка. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 127 (5,90 г, 99%) в виде масла красного цвета. Этот материал используют без очистки.

Стадия 2: К раствору соединения 127 (11,0 г, 39,3 ммоль)в безводном ТГФ (75 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, добавляют NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,73 г, 43,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, затем добавляют ацетилхлорид (3,9 мл, 55 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют ледяную воду (200 мл) и HCl (1н., 200 мл). Эту смесь экстрагируют этилацетатом (300 мл), этилацетатный слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 128 (13,4 г) в виде масла коричневого цвета. Этот материал содержит минеральное масло, но его используют без очистки.

Стадия 3: К раствору неочищенного соединения 128 (13,4 г, теоретически 39,3 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, при помощи шприца медленно добавляют бис(триметилсилил)амид лития (1,0 М в ТГФ, 125 мл, 125 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток растирают со смесью этилацетат/гексан и отфильтровывают. Твердое вещество промывают HCl (1н., 250 мл) и водой (500 мл), при этом получают соединение 129 (5,48 г, 48% после двух стадий) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(3S)-3-[({[1-(2-Хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту синтезируют из соединения 129 согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (M+H)⁺=496,16 m/z; найдено (M+H)⁺=495,99 m/z.

Пример 31

Синтез (3S)-3-[({[4-{[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 46 (500 мг, 1,79 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, добавляют NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 210 мг, 5,37 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 20 мин. К этой смеси добавляют трет-бутилизоцианат (0,31 мл, 2,68 ммоль), реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 сут. Реакцию останавливают добавлением воды и два раза экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 130 (600 мг, 97%) в виде твердого вещества коричневого цвета.

(3S)-3-[({[4-{[(трет-бутиламино)карбонил]амино}-1-(2-хлорбензил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 130 согласно методикам, описанным в примере 3. МС: рассчитано (М-Н)^-=552,20 m/z; найдено (М-Н)^-=551,89 m/z.

Для получения соединений, приведенных в таблицах 2, 3, 4 и 5, могут быть использованы методики синтеза, подобные описанным выше.

Пример 32

Синтез (3S)-3-[({[5-хлор-1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору соединения 31 (350 мг, 0,72 ммоль) в CH₂Cl₂ при комнатной температуре в атмосфере сухого азота при помощи шприца добавляют сульфурилхлорид (1,0 М в СН₂Cl₂, 0,65 мл, 0,65 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем распределяют между CH₂Cl₂ и водой. Органический слой промывают солевым раствором и сушат над MgSO₄, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 8:1, затем 4:1 и, наконец, 1:1, при этом получают соединение 131 (240 мг, 64%).

(3S)-3-[({[5-хлор-1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту получают из соединения 131 согласно методике, описанной в примере 1. МС: рассчитано (М-Н)^-=488,08 m/z; найдено (М-Н)^-=487,97 m/z.

Пример 33

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2',6'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору (R)-(+)-N-бензил-α-метилбензиламина (5,07 г, 24 ммоль) в ТГФ (85 мл) в атмосфере азота в прокаленном сосуде, охлажденному до -78°С, по каплям в течение 30 мин добавляют втор-бутиллитий (1,3 М раствор в циклогексане, 18,0 мл, 23,4 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, затем по каплям добавляют раствор трет-бутилового эфира 4-бромкоричной кислоты (5,1 г, 20 ммоль) в ТГФ (20 мл), нагревают до комнатной температуры и инкубируют в течение ночи. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (˜50 мл), органический слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят в градиенте от гексана до смеси гексан/этилацетат 3:1, при этом получают соединение 132 (4,33 г, 47%) в виде масла светло-желтого цвета.

Стадия 2: К раствору соединения 132 (7,4 г, 15 ммоль) и 2,6-диметоксифенилбороновой кислоты (4,9 г, 27 ммоль) в ДМЭ (100 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют мелкодисперсный порошок фосфата калия (8,0 г, 37,5 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (0) (0,5 г, 0,75 ммоль). Из смеси удаляют кислород (путем пятикратной замены вакуума на поток газообразного азота), затем нагревают с обратным холодильником в течение 8 ч. Затем смесь охлаждают и фильтруют через целит 521, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят в градиенте от гексана до смеси гексан/этилацетат 3:1, при этом получают соединение 133 (7,8 г, выход 95%).

Стадия 3: К раствору соединения 133 (3,39 г, 6,1 ммоль) в этаноле (80 мл) в сосуде емкостью 250 мл последовательно добавляют уксусную кислоту (0,5 мл) и палладий на угле (10% Pd в расчете на сухой вес, Degussa тип Е101 Ne/W, содержание воды ˜50%, 2,5 г, 1,2 ммоль Pd). Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота из баллона в течение 36 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит 521, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата, при этом получают соединение 134·НОАс (1,0 г, 71%) в виде твердого вещества белого цвета.

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(2',6'-диметокси-1,1'-бифенил-4-ил)пропионовую кислоту синтезируют из соединения 134·НОАс согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (М+H)⁺=592,19; найдено (M+H)⁺=592,04.

Пример 34

Синтез (3S)-3-[({[2-(2-хлор-6-этоксибензил)-5-гидрокси-6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К раствору трет-бутоксида натрия (65 г, 0,642 моль) в ТГФ (1 л) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 10 мин добавляют этанол (250 мл, 5,35 моль). К полученному раствору порциями добавляют 2-хлор-6-фторбензонитрил (100 г, 0,642 моль). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем уменьшают ее объем при пониженном давлении приблизительно до 250 мл. Полученную смесь выливают в хлороформ и воду, слои разделяют. Органический слой промывают водой (два раза) и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают твердое вещество светло-желтого цвета. Этот материал перекристаллизовывают из гексана, при этом получают 2-хлор-6-этоксибензонитрил, соединение 135 (101 г, выход 87%) в виде кристаллического вещества белого цвета.

Стадия 2: К раствору 2-хлор-6-этоксибензонитрила, соединение 135 (93,2 г, 0,513 моль) в ТГФ (350 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют раствор борана в ТГФ (1,0 М, 620 мл, 0,62 моль). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К раствору очень медленно добавляют воду (250 мл) до завершения выделения водорода. Затем в течение нескольких минут добавляют концентрированную HCl (50 мл) и раствор нагревают при 50°С в течение 2 ч. Затем раствор охлаждают и распределяют между хлороформом и водой. Водный слой 6 раз промывают хлороформом. Объединенные органические фракции промывают HCl (1М) и этот органический слой отбрасывают. К объединенным водным слоям добавляют хлороформ и твердый КОН до тех пор, пока водная фаза не будет иметь щелочную реакцию (рН>9). Водный слой промывают хлороформом еще 5 раз. Органические фракции объединяют и промывают водой, солевым раствором, сушат над MgSO₄ и силикагелем (2 г). Эту смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 2-хлор-6-этоксибензиламин, соединение 136 (60,1 г, выход 64%) в виде масла светло-желтого цвета.

Стадия 3: К раствору 2-хлор-6-этоксибензиламина, соединение 136 (7,30 г, 39,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) и уксусном ангидриде (50 мл) при комнатной температуре небольшими порциями добавляют нитрит натрия (6,00 г, 85,7 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в ледяную воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным раствором NaOH (1н., 2×100 мл) и солевым раствором (два раза). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 137 (9,00 г, 100%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

Стадия 4: К раствору соединения 137 (9,00 г, 39,3 ммоль) и тетрабутиламмонийбромида (1,0 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре медленно добавляют водный раствор NaOH (2 н., 50 мл, 100 ммоль) и смесь нагревают при 45°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 138 (7,08 г, выход 96%).

Стадия 5: К раствору соединения 138 (7,08 г, 37,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (55 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота по каплям добавляют раствор SOCl₂ (9,0 мл, 120 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в ледяную воду. Водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ и объединенные органические слои промывают водным раствором NaOH (1н., два раза), водой (3 раза) и солевым раствором (2 раза). Органический слой сушат над Na₂SO₄, фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 2-хлор-6-этоксибензилхлорид, соединение 139 (6,69 г, выход 86%) в виде вязкого масла коричневого цвета.

Стадия 6: Раствор 2-хлор-6-этоксибензилхлорида, соединение 139 (6,90 г, 33,7 ммоль) и гидразина (21,60 г, 673 ммоль) в МеОН (22 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь распределяют между CH₂Cl₂ и водой. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 140 (6,18 г, 92%).

Стадия 7: К суспензии этилового эфира пировиноградной кислоты (3,85 мл, 33,7 ммоль) и MgSO₄ в CHCl₃ (65 мл) медленно добавляют раствор соединения 140 (6,14 г, 30,6 ммоль) в CHCl₃ (30 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 141 (8,43 г, 92%). Этот материал используют на следующей стадии без очистки.

Стадия 8: К раствору соединения 141(8,43 г, 28,2 ммоль) в сухом ТГФ (110 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота одной порцией добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 1,88 г, 47,1 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, затем медленно добавляют метилмалонилхлорид (6,63 г, 47,10 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, перемешивают в течение ночи, реакцию осторожно останавливают добавлением воды, затем экстрагируют этилацетатом (два раза). Органические слои объединяют, промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 142 (14,29 г). Этот материал используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 9: К раствору неочищенного соединения 142 (14,29 г) в сухом ДМФ (60 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере сухого азота, одной порцией добавляют гидрид натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 2,90 г, 72,2 ммоль). Раствор нагревают до 60°С в течение ночи, затем охлаждают в ледяной бане и встряхивают с гексаном. Слои разделяют и слой ДМФ выливают в ледяную воду. Смесь подкисляют (рН 1) добавлением HCl (2 н.). Осадок собирают фильтрованием растворенного в этилацетате материала. Органический раствор сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют, при этом получают соединение 143 (8,42 г, выход 85% после двух стадий).

Стадия 10: Раствор соединения 143 (8,42 г, 23,9 ммоль) в диоксане (100 мл) и водный раствор HCl (60 мл, 5,2 н.) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью этилацетат/гексан 1:1, затем этилацетатом и, наконец, смесью этилацетат/метанол 9:1, при этом получают соединение 144 (2,0 г, 28%).

(3S)-3-[({[2-(2-хлор-6-этоксибензил)-5-гидрокси-6-метил-3-оксо-2,3-дигидропиридазин-4-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовую кислоту получают из соединения 144 согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (M+H)⁺=545,18; найдено (М+H)⁺=545,05.

Пример 35

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(1,3-диэтил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: Смесь гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 8,00 г, 200 ммоль) и соединения 145 (8,94 г, 66,6 ммоль) в ДМФ (250 мл), охлажденную до 0°С в атмосфере сухого азота, постепенно нагревают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют иодэтан (16 мл, 200 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток переносят в гексан и фильтруют. Полученное твердое вещество коричневого цвета сушат при пониженном давлении, при этом получают соединение 146 (9,00 г, выход 71%). Этот материал используют без очистки.

Стадия 2: Смесь ДМФ (3,6 г, 49 ммоль) и POCl₃ (9,6 мл, 100 ммоль) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере сухого азота в течение 1 ч. Затем сосуд со смесью помещают на масляную баню при 45°С и небольшими порциями добавляют соединение 146 (7,6 г, 40 ммоль). Температуру масляной бани поднимают до 70°С и смесь перемешивают в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и солевым раствором, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают смесь соединений 147/146 в соотношении 7:3 (6,69 г). Этот материал используют без очистки.

Стадия 3: К раствору смеси соединений 147/146, полученных на предыдущей стадии (2,2 г), в этаноле (2,2 мл) последовательно добавляют малоновую кислоту (1,16 г, 11,2 ммоль), пиридин (0,44 мл) и пиперидин (0,99 мл). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Смесь разбавляют водным раствором NaOH (1 н.) и экстрагируют этилацетатом (4 раза). Водный слой подкисляют HCl (1 н.) до рН 3 и полученную суспензию фильтруют, твердое вещество промывают водой. Твердое вещество белого цвета собирают и сушат при пониженном давлении, при этом получают соединение 148 (1,69 г, 49% после двух стадий).

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(1,3-диэтил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-5-ил)пропионовую кислоту получают из соединения 148 согласно методикам, описанным в примерах 33 и 25. МС: рассчитано (M+H)⁺=594,21; найдено (M+H)⁺=594,05.

Пример 36

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин -3-ил]амино} карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты, соединение 153.

Стадия 1: К раствору соединения 114 (20,3 г, 129 ммоль) в безводном метаноле (430 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют 2-хлор-6-этоксибензиламин, соединение 136 (31,1 г, 168 ммоль). Раствор нагревают при 45°С в течение 1 ч, затем кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют досуха. Остаток переносят в дихлорметан и фильтруют. Твердое вещество собирают и сушат в вакууме, при этом получают соединение 149 (14,7 г, 39%).

Стадия 2: К суспензии соединения 149 (11,02 г, 37,8 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (126 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют NaNO₂ (522 мг, 7,6 ммоль), воду (10,5 мл) и HNO₃ (70%, 9,6 мл, 151,2 ммоль). Полученный раствор ярко-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем разбавляют CH₂Cl₂ и водой. Водную фазу экстрагируют СН₂Cl₂, органические слои объединяют и промывают водой (3 раза) и солевым раствором. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси СН₂Cl₂/этилацетат, при этом получают соединение 150 (10,9 г, 85%) в виде твердого вещества ярко-желтого цвета.

Стадия 3: К раствору соединения 150 (10,9 г, 32,2 ммоль) в ДМФ (107 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют порошкообразный цинк (9,48 г, 145 ммоль) и гидрохлорид триэтиламина (24,4 г, 177 ммоль). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют КДИ (10,4 г, 64,4 ммоль) в твердом виде. При добавлении наблюдают выделение газа. Смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в HCl (2 н., 1 л). Полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой (1 л) и фильтруют. Твердое вещество ресуспендируют в воде (1 л) и фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме, при этом получают соединение 151 (10,78 г, выход 100%) в виде порошка белого цвета.

Стадия 4: Смесь соединений 151 (10,68 г, 31,9 ммоль) и 8 (8,27 г, 39,9 ммоль) в ДМФ (64 мл) в атмосфере сухого азота нагревают при 55°С в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, затем разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают HCl (2 н.), водой (4 раза) и солевым раствором, органические слои сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают при помощи хроматографии на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 7:3, при этом получают соединение 152 (14,2 г, 82%) в виде пены светло-желтого цвета.

Стадия 5: К раствору соединения 152 (11,60 г, 21,4 ммоль) в ТГФ (138 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида натрия (2 н., 46 мл) и метанол (92 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту, соединение 153 (10,82, выход 98%) в виде пены светло-коричневого цвета. МС: рассчитано (М-Н)^-=512,16; найдено (М-Н)^-=512,03.

Пример 37

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовой кислоты, соединение 156.

Стадия 1: Смесь соединений 151 (8,40 г, 28,8 ммоль) и 154 (8,2 г, 35 ммоль) в ДМФ (100 мл) нагревают при 55°С в атмосфере сухого азота в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают HCl (2 н.), водой (4 раза) и солевым раствором, органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюцию проводят в градиенте смеси гексан/этилацетат от 8:2 до 1:1, при этом получают соединение 155 (11,1г, выход 67%).

Стадия 2: К раствору соединения 155 (9,12 г, 15,9 ммоль) вТГФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида натрия (1н., 88 мл) и метанол (63 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирный слой отбрасывают. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этиловым эфиром (4 раза). Органические слои промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-этоксифенил)пропионовую кислоту, соединение 156 (8,13 г, 93%) в виде пены белого цвета. МС: рассчитано (M+H)⁺=544,19; найдено (M+H)⁺=544,04.

Пример 38

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин -3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(6-метокси-2-нафтил)пропионовой кислоты, соединение 159.

Стадия 1: Смесь соединений 151 (110 мг, 0,29 ммоль), 157 (130 мг, 0,34 ммоль) и NMM (0,50 мл, 4,5 ммоль) в ДМФ (1,0 л) нагревают при 55°С в атмосфере сухого азота в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают HCl (2 н.), водой (4 раза) и солевым раствором, органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 1:1, при этом получают соединение 158 (130 мг, выход 73%).

Стадия 2: К раствору соединения 158 (130 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (3 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида натрия (1н., 1мл) и метанол (2 мл). Смесь перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлор-6-этоксибензил)-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(6-метокси-2-нафтил)пропионовую кислоту, соединение 159 (90 мг, выход 74%). МС: рассчитано (M+H)⁺=580,19; найдено (M+H)⁺=580,07.

Пример 39

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовой кислоты, соединение 164.

Стадия 1: К суспензии соединения 129 (5,30 г, 19,2 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (64 мл) при комнатной температуре последовательно добавляют NaNO₂ (266 мг, 3,9 ммоль), воду (5,3 мл) и HNO₃ (70%, 4,9 мл, 77 ммоль). Полученный раствор ярко-желтого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, затем выливают в воду и фильтруют, промывают водой. Твердое вещество ярко-желтого цвета сушат при пониженном давлении, при этом получают соединение 160 (5,35 г, 87%).

Стадия 2: К раствору соединения 160 (5,35 г, 16,7 ммоль) в ДМФ (56 мл) при комнатной температуре в атмосфере сухого азота добавляют порошкообразный цинк (4,88 г, 74,7 ммоль) и гидрохлорид триэтиламина (12,6 г, 91,5 ммоль). Полученную смесь нагревают при 55°С в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. К полученной смеси добавляют КДИ (5,41г, 33,4 ммоль) в твердом виде. При добавлении наблюдают выделение газа. Затем смесь нагревают при 80°С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в HCl (2 н., 500 мл). Полученную суспензию перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют водой (500 мл) и фильтруют. Твердое вещество ресуспендируют в воде (500 мл) и отфильтровывают. Твердое вещество сушат в вакууме, при этом получают соединение 161 (5,0 г, выход 95%) в виде порошка белого цвета.

Стадия 3: Смесь соединений 161 (6,14 г, 19,4 ммоль) и 162 (5,12 г, 20,3 ммоль) в ДМФ (90 мл) нагревают при 80°С в атмосфере сухого азота в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. Полученную смесь промывают HCl (2 н.), водой (4 раза) и солевым раствором, органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 7:3, при этом получают соединение 163 (8,90 г, 81%) в виде пены светло-желтого цвета.

Стадия 4: К раствору соединения 163 (8,69 г, 15,3 ммоль) в ТГФ (35 мл) при комнатной температуре добавляют водный раствор гидроксида натрия (2 н., 30 мл) и метанол (30 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, затем разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу подкисляют HCl (2 н.) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают водой и солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(3-изопропоксифенил)пропионовую кислоту, соединение 164 (7,50 г, выход 91%). МС: рассчитано (M+H)⁺=540,19; найдено (M+H)⁺=540,09.

Пример 40

Синтез (3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-хлор-3-изопропоксифенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К смеси соединения 162 (200 мг, 0,80 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,65 мл), охлажденной до 0°С в атмосфере сухого азота, при помощи шприца по каплям добавляют смесь SO₂Cl₂ (1,2 мл, 15 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (1,0 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и нагревают до комнатной температуры. После перемешивания в течение еще 4 ч смесь опять охлаждают до 0°С и реакцию останавливают осторожным добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюцию проводят смесью гексан/этилацетат 2:1, при этом получают соединение 165 (148 мг, 65%).

(3S)-3-[({[1-(2-хлорбензил)-4-гидрокси-2-оксо-2,5,6,7-тетрагидро-1Н-циклопента[b]пиридин-3-ил]амино}карбонил)амино]-3-(4-хлор-3-изопропоксифенил)пропионовую кислоту получают из соединения 165 согласно методикам, описанным в примерах 25 и 30. МС: рассчитано (М-Н)^-=586,15; найдено (М-Н)^-=585,92.

Пример 41

Синтез (3S)-3-({[(1-{[2-хлор-6-тетрагидро-1(2Н)-пиридинилфенил]метил}-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино]карбонил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты.

Стадия 1: К суспензии соединения 166 (0,35 г, 1,06 ммоль, полученного согласно методикам, описанным в примерах 34 и 25) в метаноле (7 мл) и воде (3,5 мл), охлажденной до 0°С, последовательно добавляют ледяную уксусную кислоту (189 мкл, 3,2 ммоль) и нитрит натрия (178 мг, 2,65 ммоль). Смесь медленно нагревают до комнатной температуры и выдерживают в течение ночи, затем разбавляют хлороформом и водой. Величину рН водной фазы поддерживают в интервале 4-5. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над MgSO₄ и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, при этом получают соединение 167 (0,35 г, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета.

(3S)-3-({[(1-{[2-хлор-6-тетрагидро-1(2Н)-пиридинилфенил]метил}-4-гидрокси-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино]карбонил}амино)-3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту синтезируют из соединения 167 согласно методикам, описанным в примере 25. МС: рассчитано (М-Н)^-=551,21; найдено (М-Н)^-=551,06.

Методики синтеза, аналогичные приведенным выше, могут быть использованы для получения соединений, приведенных в таблицах 1-7.

Пример 42

Для оценки эффективности синтезированных соединений используют методику, в которой 26-членный пептид, содержащий фрагмент CSI фибронектина с N-концевым остатком цистеина (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) конденсируют с овальбумином, активированным с помощью имида малеиновой кислоты. Полистироловые 96-луночные планшеты покрывают раствором бычьего сывороточного альбумина и конъюгата овальбумина и CSI при концентрации 0,5 мкг/мл в буферном растворе TBS (50 мМ TRIS, рН 7,5, 150 мл NaCl) при 4°С в течение 16 ч. Планшеты промывают три раза TBS и блокируют TBS, содержащим 3% BSA, при комнатной температуре в течение 4 ч. Перед проведением анализа блокированные планшеты промывают три раза буферным раствором для связывания (TBS, 1мМ MgCl₂, 1мМ CaCl₂, 1мМ MnCl₂). Клетки Ramos, меченные флуоресцентным кальцеином AM, ресуспендируют в буферном растворе для связывания (10⁷ клеток/мл) и разбавляют тем же буфером в соотношении 1:2 в присутствии или в отсутствие соединения. Соединение добавляют при концентрации 100 М. Клетки немедленно добавляют в лунки (2,5×10⁵ клеток в лунке) и инкубируют при 37°С в течение 30 мин. После трехкратного промывания буфером для связывания сросшиеся клетки лизируют и измеряют флуоресценцию на флуорометре. Результаты представлены в таблицах 1-3. Величину IC₅₀ определяют как дозу, которая требуется для 50%-ного ингибирования. Величины IC₅₀ в мкМ представлены в таблицах 1 и 3. Чем ниже величина IC₅₀ и выше степень (процент) ингибирования, тем выше эффективность соединения, которое обеспечивает предотвращение сращивания клеток.

Все цитированные публикации включены в данное описание в качестве ссылок.

Настоящее изобретение проиллюстрировано вышеприведенным описанием и примерами. Вышеприведенное описание не предназначено для ограничения области изобретения, так как с точки зрения описанных вариантов воплощения изобретения возможны многочисленные варианты, очевидные для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что все такие варианты включены в область и сущность изобретения, заявленного в пунктах прилагаемой формулы изобретения.

Возможны изменения в разработке, выполнении и последовательности способа по настоящему изобретению, описанного в данном описании, не выходя за пределы концепции и области изобретения, как это определено в следующих пунктах формулы изобретения.

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

(1) ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ:

(i) ЗАЯВИТЕЛИ: БАЙДИДЖЕР, Рональд; ЧЕН, Кай; ХОЛЛЭНД, Джордж, У.;

КАССИР, Джамал, М.; ЛИ, Уен; МАРКЕТ, Роберт, В.; Скотт, Иан, Л. и ВУ, Ченгд

(ii) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: Производные карбоновых кислот (варианты), фармацевтическая композиция и способ селективного ингибирования связывания α₄β₁ интегрина у млекопитающего

(iii) КОЛИЧЕСТВО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 1

(iv) АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ:

(A) АДРЕСАТ: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.

(Б) УЛИЦА: 180 N. Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47

(B) ГОРОД: Чикаго

(Г) ШТАТ: Иллинойс

(Д) СТРАНА: США

(Е) ПОЧТОВЫЙ КОД: 60601

(v) ДАННЫЕ ДЛЯ КОМПЬЮТЕРНОЙ ОБРАБОТКИ:

(A) ТИП НОСИТЕЛЯ: ДИСКЕТА

(Б) КОМПЬЮТЕР: IBM PC совместимый

(B) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА: PC-DOS/MS-DOS

(Г) ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: Patentin Release #1.0, Version #1.30

(vi) ДАННЫЕ О НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКЕ:

(A) НОМЕР ЗАЯВКИ:

(Б) ДАТА ПОДАЧИ:

(B) КЛАССИФИКАЦИЯ:

(viii) ИНФОРМАЦИЯ ОБ АГЕНТЕ/ПРЕДСТАВИТЕЛЕ:

(A) ИМЯ: Katz, Martin L.

(Б) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: 25,011

(B) ССЫЛОЧНЫЙ НОМЕР/НОМЕР ДОСЬЕ: TEX4542P0400US

(ix) ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ТЕЛЕКОММУНИКАЦИИ:

(А) ТЕЛЕФОН: (312) 616-5400

(Б) ТЕЛЕФАКС: (312) 616-5460

(2) ИНФОРМАЦИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ SEQ ID N0:1:

(i) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:

(A) ДЛИНА: 26 аминокислот

(Б) ТИП: аминокислота

(B) КОЛИЧЕСТВО ЦЕПЕЙ: одна

(Г) ТОПОЛОГИЯ: линейная

(ii) ТИП МОЛЕКУЛЫ: протеин

(xi) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ SEQ ID NO:1:

CysAspGluLeuProGlnLeuValThrLeuProHisProAsnLeuHis1 5 10 15 GlyProGluIleLeuAspValProSerThr 20 25

Реферат патента 2005 года ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ αβ ИНТЕГРИНА У МЛЕКОПИТАЮЩЕГО

Изобретение относится к новым производным карбоновых кислот, имеющих структуру

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, CH; q означает целое число от 3 до 10; А выбирают из группы, содержащей NR⁶; Е выбирают из группы, содержащей NR⁷; J выбирают из группы, содержащей О; Т выбирают из группы, содержащей (СН²)_b, где b означает 0; М выбирают из группы, содержащей C(R⁹)(R¹⁰), (CH₂)_u, где u означает целое число от 0 до 3; L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0; Х выбирают из группы, содержащей СО₂Н, тетразолил; W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N; R¹, R², R³, R¹⁵ независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(C₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(C₁-C₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклиламино, где гетероатом выбирают из N или О, -NHSO₂(C₁-С₃алкил), арилоксиалкил; R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил. Другие значения радикалов указаны в формуле изобретения. Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования связывания α₄β₁ интегрина у млекопитающего на основе этих соединений. Технический результат - получение новых соединений и фармацевтической композиции на их основе в целях лечения или профилактики заболеваний, связанных с α₄β₁ интегрином. 14 н. и 19 з.п. ф-лы, 7 табл.

Формула изобретения RU 2 263 109 C2

1. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, CH;

q означает целое число от 3 до 10;

А выбирают из группы, содержащей NR⁶;

Е выбирают из группы, содержащей NR⁷;

J выбирают из группы, содержащей О;

Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

М выбирают из группы, содержащей C(R⁹)(R¹⁰) и (CH₂)_u, где u означает целое число от 0 до 3;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН2)_n, где n означает 0;

Х выбирают из группы, содержащей CO₂Н, тетразолил;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N, а

где R¹, R², R³ и R¹⁵ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(C₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(C₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(C₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

и где, если А означает NR⁶ и по крайней мере один Y означает CR¹, то R¹ и R⁶ могут быть объединены с образованием цикла,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что

М означает C(R⁹)(R¹⁰);

q равно 4 или 5;

L означает (СН₂)_n, где n равно 0;

Х означает СООН;

W означает С или CR¹⁵;

R¹⁵ означает водород.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

4. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

где Y в каждом случае независимо выбирают из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, СН;

q означает целое число от 3 до 7;

Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

W выбирают из группы, содержащей С, CR¹⁵ и N, и

В выбирают из группы, содержащей водород и алкил;

где R¹, R², R³ и R¹⁵ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

где R⁴ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(C₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)2, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что

q равно 4 или 5;

W означает С или CR¹⁵;

L означает (СН₂)_n, где n равно 0;

R¹⁵ означает водород.

6. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m, означает алкил.

7. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

где Y в каждом случае независимо выбран из группы, содержащей С(O), N, CR¹, C(R²)(R³), NR⁵, CH;

q означает целое число от 2 до 5;

Т выбран из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбран из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

В выбран из группы, содержащей водород и алкил;

R¹, R² и R³ независимо выбраны из группы, содержащей водород, галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -CF₃, амино, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О, -NHSO₂(C₁-С₃алкил), арилоксиалкил;

где R¹, R² и R³ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁵ выбран из группы, содержащей аралкил, арилоксиалкил, циклоалкилалкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, где R⁵ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(C₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)2, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R⁵ выбирают из группы, содержащей аралкил и гетероциклилалкил, в котором гетероатом выбран из N, О и S, L означает (СН₂)_n, где n равно 0, Y выбирают из группы, содержащей CR¹ и C(R²)(R³), и q равно 2 или 3.

9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

10. Соединение по п.7, отличающееся тем, что

выбрано из группы, содержащей

, и

с означает целое число от нуля до двух;

d означает целое число от нуля до трех;

е означает целое число от нуля до четырех и

f означает ноль или один.

11. Соединение по п.7, отличающееся тем, что

R⁵ означает алкиларил;

R⁴ означает арил;

Т означает (СН₂)_b, где b равно 0;

L означает (СН₂)_n, где n равно 0, и

В, R⁶, R⁷, R⁹ и R¹⁰ каждый независимо означает водород.

12. Соединение по п.4 или 7, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из

(3S)-3-[({[2-метил-4-(2-метилпропил)-6-оксо-1-(фенилметил)-1,6-дигидро-5-пиримидинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[({[2-оксо-1-(фенилметил)-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-этил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-пропил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({6-метил-2-оксо-1-(фенилметил)-4-[(фенилметил)окси]-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2,4-диметил-6-оксо-1,6-дигидро-5-пиримидинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)-пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил) метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,4-диметилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({4-амино-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-(1,4-оксазинан-4-ил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-(пропиламино)-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино}карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-бромфенил)метил]-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-метил-4-(метилокси)фенил]-пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-6-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[(1,1-диметилэтил)амино]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метил-фенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-фенилпропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-[4-метилтетрагидро-1(2Н)-пиразинил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[4-(метилокси)фенил]пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3,5-диметилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(3-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(метилокси)фенил]пропионовой кислоты,

(3S)-3-[3,5-бис(метилокси)фенил]-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-хинолинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-[3-(трифторметил)фенил]пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({4-(1-азетанил)-1-[(2-хлорфенил)метил]-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-[({[1-[(2-хлорфенил)метил]-4-({2-[(2-{[2-(метил-окси)этил]окси}этил)окси]этил}окси)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил]амино)карбонил)амино]-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлор-6-фторфенил)метил]-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-{[({1-[(2-хлорфенил)метил]-5-метил-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил}амино)карбонил]амино}-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-((((2-оксо-1-((4-(трифтор-метил)фенил)метил)-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)-амино)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2-бромфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2,4-дихлорфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2-хлор-6-фторфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-метилфенил)пропионовой кислоты,

(3S)-3-((((1-((2-хлорфенил)метил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро-3-пиридинил)амино)карбонил)амино)-3-(4-трифторметил)-окси)фенил)пропионовой кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

13. Соединение по п.11, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

14. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

в которой Т выбран из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбран из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

g означает целое число от 0 до 7;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(C₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

В, R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R⁹, R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

R²³ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -NH₂, -ОН, -NHC(O)N(С₁-С₃алкил)С(O)NH(С₁-С₃алкил), -NHC(O)NH(С₁-С₆алкил), -NHSO₂(C₁-С₃алкил), алкиламино, алкоксиалкокси, циклоалкил, арил, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклиламино, где гетероатом выбран из N или О; при этом R²³ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил, где R¹⁸ незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(C₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси,

либо их фармацевтически приемлемые соли.

15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

16. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

в которой h означает целое число от нуля до пяти;

В и R⁷ означают водород;

R⁶, R⁹ и R¹⁰ представляет собой водород или низший алкил;

R²⁷ в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей галоген, гидроксил, алкил, алкокси, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), ди(низший алкил)амино, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, циклоалкокси, алкилтио, -O-циклоалкилалкил, -SO₂(C₁-С₃алкил), пирролидинил и пиперидинил;

R²⁶ выбирают из группы, содержащей водород, алкил, алкоксиалкил, аралкил, причем R²⁶ может быть незамещенным или замещенным по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкокси и алкоксиалкокси, a R¹⁸, R²⁴, R²⁵ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, причем R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла,

либо их фармацевтически приемлемые соли.

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что В, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R²⁴, R²⁵и R²⁶ каждый независимо означает водород, а R¹⁸ означает замещенный или незамещенный аралкил.

18. Соединение по п.16, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

19. Производные карбоновых кислот, имеющие структуру

где Z в каждом конкретном случае независимо выбирают из группы, содержащей CR³⁰, C(R³¹)(R³²) и СН;

z означает целое число от 3 до 6;

k означает целое число от 0 до 5;

Т выбирают из группы, содержащей (СН₂)_b, где b означает 0;

L выбирают из группы, содержащей NR¹¹ и (СН₂)_n, где n означает 0;

R⁶ выбран из группы, содержащей водород, алкил;

R⁷ и R¹¹ представляют собой водород;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил;

R⁴ выбран из группы, содержащей водород, арил, аралкил, бензофуранил, дигидробензофуранил, дигидроинденил, алкил, бензодиоксолил, дигидробензодиоксинил, фурил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, пиридинил, индолил, тиенил, бифенил, 2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензимидазолил, пиримидинил и карбазолил, где R⁴ может быть незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей алкил, алкокси, гидрокси, SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, алкилтио, галогеналкил, -O-галогеналкил, алкоксиалкокси, циклоалкил, -NHSO₂(С₁-С₃алкил), -N(С₁-С₃алкил)SO₂(С₁-С₃алкил), циклоалкокси, пирролидинил, -O-циклоалкилалкил и пиперидинил;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород или алкил;

где R²⁹, R³⁰, R³¹ и R³² незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей карбокси, алкил, алкокси и арил,

либо их фармацевтически приемлемые соли.

20. Соединение по п.19, отличающееся тем, что оно представляет собой производное, выбранное из группы, содержащей сложные эфиры формулы -C(O)R_m, где R_m означает алкил.

21. Соединение по п.19, отличающееся тем, что z равно трем или четырем.

22. Соединение, имеющее структуру

где R²⁴ и R²⁵ каждый независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил, при этом R²⁴ и R²⁵ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(C₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла, при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R¹⁸ выбран из группы, содержащей циклоалкилалкил, аралкил, гетероциклилалкил, арилоксиалкил, где R¹⁸ незамещен или замещен по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, выбранной из группы, содержащей аралкиламино, 3-арил-1-уреидо, галоген, -CN, алкокси, алкил, галогеналкил, арил, гидрокси, -NO₂, амино, -NH(алифатический ацил), -NHSO₂(С₁-С₃алкил), алкилтио, -O-галогеналкил, -SO₂(С₁-С₃алкил), -SO₂N(С₁-С₃алкил)₂, -SO₂(1-пирролидинил), -SO₂(1-пиперидинил), -O-аралкил, -O-циклоалкилалкил и алкоксиалкокси;

а R³⁴ означает водород.

23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что R³⁴ означает водород, R¹⁸ означает аралкил, а R²⁴ и R²⁵ каждый независимо выбирают из группы, содержащей водород, низший алкил и низший алкил, в котором R²⁴ и R²⁵объединены с образованием цикла.

24. Соединение по п.22, отличающееся тем, что оно представлено структурой

где R²⁴ и R²⁵ каждый независимо выбирают из группы, содержащей водород, галоген, алкил, алкокси, -CF₃, -ОН, галогеналкил, циклоалкил, аралкил;

при этом R²⁴ и R²⁵ незамещены или замещены по крайней мере одной электронодонорной или электроноакцепторной группой, содержащей низший алкил, алкилокси, гидрокси, сульфонил, -SO₂(С₁-С₃алкил), галоген, ди(низший алкил)амино, или R²⁴ и R²⁵ могут быть объединены с образованием цикла, при условии, что если R²⁴ и R²⁵ объединены с образованием цикла, то образующийся цикл означает не бензол;

R³⁴ означает водород, а

m означает целое число от 0 до 5.

25. Соединение по п.24, отличающееся тем, что R³⁴ означает водород, m означает целое число от одного до трех, а R³⁵ в каждом конкретном случае выбирают из группы, содержащей алкил, галоген, алкокси, галогеналкил, сульфонил, -ОН и -CN.

26. Соединение по п.22, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, содержащей