ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ ДЕГРАДАЦИИ ПОЛИПЕПТИДОВ БЫСТРО УСКОРЕННОЙ ФИБРОСАРКОМЫ Российский патент 2024 года по МПК C07D401/14 C07D471/04 C07D519/00 C07K5/83 A61K31/437 A61K31/4545 A61K31/496 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящее изобретение испрашивает преимущество и приоритет предварительной заявки на патент США №62/728581, поданной 7 сентября 2018 года, и является частичным продолжением заявки на патент США №15/853166, поданной 22 декабря 2017 года, опубл. в виде публикации заявки на патент США №2018/0179183А1 28 июня 2018 года, которая испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США №62/438803, поданной 23 декабря 2016 года, и предварительной заявке на патент США №62/582698, поданной 7 ноября 2017 года, все из которых включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ВКЛЮЧЕНИЕ ПОСРЕДСТВОМ ССЫЛКИ

[0002] Заявка на патент США под регистрационным номером 15/230354, поданная 5 августа 2016 года; и заявка на патент США 15/206497, поданная 11 июля 2016 года; и заявка на патент США 15/209648, поданная 13 июля 2016 года; и заявка на патент США под регистрационным номером 62/406888, поданная 11 октября 2016 года; и заявка на патент США под регистрационным номером 14/686640, поданная 14 апреля 2015 года, опубл. в виде публикации заявки на патент США №2015/0291562; и заявка на патент США под регистрационным номером 14/792414, поданная 6 июля 2015 года, опубл. в виде публикации заявки на патент США №2016/0058872; и заявка на патент США под регистрационным номером 14/371956, поданная 11 июля 2014 года, опубл. в виде публикации заявки на патент США №2014/0356322; и заявка на патент США под регистрационным номером 15/074820, поданная 18 марта 2016 года, опубл. в виде публикации заявки на патент США №2016/0272639, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Кроме того, все источники, упомянутые в данном документе, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

ЗАЯВЛЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ИССЛЕДОВАНИЯ, ФИНАНСИРУЕМОГО ГОСУДАРСТВОМ ИЛИ ФЕДЕРАЛЬНЫМ ПРАВИТЕЛЬСТВОМ

[0003] Настоящее изобретение было осуществлено при государственной поддержке в рамках гранта под номером NIH R35CA197589, выданного Национальными институтами здравоохранения. Государство имеет определенные права в отношении настоящего изобретения.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0004] В описании предусмотрены бифункциональные соединения, содержащие фрагмент, связывающий целевой белок, и фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, а также связанные с ними способы применения. Бифункциональные соединения применяются в качестве модуляторов целенаправленного убиквитинирования, в частности в отношении белков быстро ускоренной фибросаркомы (RAF), которые деградируются и/или иным образом ингибируются с помощью бифункциональных соединений в соответствии с настоящим изобретением.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0005] Большинство низкомолекулярных лекарственных средств связывают ферменты или рецепторы в плотных и четко определенных карманах. С другой стороны, общеизвестно, что осуществить целенаправленное воздействие на белок-белковые взаимодействия с применением малых молекул сложно из-за их больших поверхностей контакта и участия мелких бороздок или плоских поверхностей соприкосновения. Е3-убиквитинлигазы (из которых сотни известны у людей) придают субстратную специфичность убиквитинированию и, следовательно, являются более привлекательными терапевтическими мишенями, чем обычные ингибиторы протеасом, из-за их специфичности в отношении определенных белковых субстратов. Разработка лигандов Е3-лигаз оказалась сложной, частично из-за того факта, что они должны нарушать белок-белковые взаимодействия. Однако недавние разработки позволили получить специфические лиганды, которые связываются с этими лигазами. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов Е3-лигаз, сообщалось о дополнительных соединениях, которые целенаправленно воздействуют на Е3-лигазы, однако данная область остается недостаточно развитой. Например, с момента открытия нутлинов, первых низкомолекулярных ингибиторов гомолога mouse double minute 2 (MDM2), представляющего собой Е3-лигазу, сообщалось о дополнительных соединениях, которые целенаправленно воздействуют на Е3-лигазы MDM2 (т.е. human double minute 2 или HDM2) (J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).

[0006] Ген-супрессор опухоли p53 играет важную роль в остановке роста клеток и апоптозе в ответ на повреждение ДНК или стресс (A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982), и инактивация p53 была предложена как один из основных путей выживания опухолевых клеток (A.J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310). У приблизительно 50% пациентов, у которых имеется рак, была обнаружена мутация р53 (М. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53), тогда как у пациентов с р53 дикого типа часто обнаруживается супрессия р53 с помощью MDM2 посредством белок-белкового взаимодействия р53 и MDM2 (P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109). В нормальных клеточных условиях без онкогенного стрессового сигнала MDM2 поддерживает р53 в низкой концентрации. В ответ на повреждение ДНК или клеточный стресс уровень р53 повышается, и это также вызывает повышение уровня MDM2 вследствие отрицательной обратной связи от ауторегуляторной системы p53/MDM2. Другими словами, р53 регулирует MDM2 на транскрипционном уровне, а MDM2 регулирует р53 на уровне его активности (A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132).

[0007] С помощью нескольких механизмов можно объяснить супрессию р53 с помощью MDM2. Во-первых, MDM2 связывается с N-концевым доменом р53 и блокирует экспрессию р53-чувствительных генов (J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245). Во-вторых, MDM2 перемещает р53 из ядра в цитоплазму для облегчения протеолитической деградации (J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564). Наконец, MDM2 осуществляет собственную Е3-лигазную активность, заключающуюся в конъюгации убиквитина с р53 для деградации с помощью убиквитин-зависимой протеасомной системы 26s (UPS) (Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299).Таким образом, поскольку MDM2 функционирует в качестве Е3-лигазы, рекрутирование MDM2 к вызывающему заболевание белку и осуществление его убиквитинирования и деградации является очень интересным подходом для разработки лекарственных средств.

[0008] Одна Е3-лигаза с многообещающим терапевтическим потенциалом представляет собой супрессор опухоли при болезни фон Гиппеля-Линдау (VHL), субъединицу, осуществляющую распознавание субстрата, Е3-лигазного комплекса VCB, который также состоит из элонгинов В и С, Cul2 и Rbxl. Основной субстрат VHL представляет собой фактор 1, индуцируемый гипоксиейα (HIF-1α), транскрипционный фактор, повышающий экспрессию генов, такой как проангиогенный фактор роста VEGF и цитокин эритропоэтин, индуцирующий образование красных клеток крови в ответ на низкие уровни кислорода. Были получены первые низкомолекулярные лиганды белка фон Гиппеля-Линдау (VHL), связывающиеся с субъединицей, осуществляющей распознавание субстрата, Е3-лигазы, и получены кристаллические структуры, подтверждающие, что соединение имитирует механизм связывания транскрипционного фактора HIF-1α, основного субстрата VHL.

[0009] Цереблон представляет собой белок, который у людей кодируется геном CRBN. Ортологи CRBN являются высококонсервативными от растений до людей, что подчеркивает его физиологическое значение. Цереблон входит в состав Е3-убиквитинлигазного комплекса со связывающимся с поврежденной ДНК белком 1 (DDB1), куллином-4А (CUL4A) и регулятором куллинов 1 (ROC1). Данный комплекс убиквитинирует ряд других белков. Посредством механизма, который еще полностью не был выяснен, убиквитинирование целевых белков с помощью цереблона приводит к повышению уровней фактора роста фибробластов 8 (FGF8) и фактора роста фибробластов 10 (FGF10). FGF8, в свою очередь, регулирует ряд процессов развития, таких как образование конечностей и слухового пузырька. Конечный результат состоит в том, что данный убиквитинлигазный комплекс является важным для роста конечностей у эмбрионов. В отсутствие цереблона DDB1 образует комплекс с DDB2, который функционирует как белок, связывающийся с поврежденной ДНК.

[0010] Ингибиторы белков апоптоза (IAP) представляют собой семейство белков, участвующих в подавлении апоптоза, т.е. гибели клеток. Семейство IAP человека включает 8 представителей, и многие другие организмы содержат гомологи IAP. IAP содержат специфичный в отношении Е3-лигазы домен и повторяющиеся домены бакуловирусного IAP (BIR), которые распознают субстраты и способствуют их убиквитинированию. IAP способствуют убиквитинированию и способны непосредственно связывать и ингибировать каспазы. Каспазы представляют собой протеазы (например, каспаза-3, каспаза-7 и каспаза-9), которые осуществляют апоптоз. Таким образом, посредством связывания каспаз IAP подавляют гибель клеток. Однако проапоптические стимулы могут привести к высвобождению митохондриальных белков DIABLO (также известных как второй митохондриальный активатор каспаз или SMAC) и HTRA2 (также известный как Omi). Связывание DIABLO и HTRA2, по-видимому, блокирует активность IAP.

[ООН] SMAC взаимодействует по сути со всеми известными IAP, в том числе с XIAP, c-IAP1, C-IAP2, NIL-IAP, Bruce и сурвивином. Первые четыре аминокислоты (AVPI) зрелого SMAC связываются с частью IAP, которая, как считается, является ключевой для блокирования антиапоптических эффектов IAP.

[0012] Бифункциональные соединения, такие как соединения, описанные в публикациях заявок на патент США 2015-0291562 и 2014-0356322 (включены в данный документ посредством ссылки), функционируют посредством рекрутирования эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для деградации. В частности, в публикациях описаны бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов целенаправленного убиквитинирования разнообразных полипептидов и других белков, которые затем деградируются и/или другим образом ингибируются с помощью бифункциональных соединений.

[0013] В данной области техники все еще существует потребность в эффективных средствах лечения заболевания, связанного со сверхэкспрессией или агрегацией белков быстро ускоренной фибросаркомы (RAF) или сверхактивацией RAF (например, конститутивно активный RAF). Например, применяемые в настоящее время ингибиторы BRaf (такие как вемурафениб и дабрафениб) способны целенаправленно воздействовать на мутантную форму BRaf V600. Таким образом, существует потребность в лечении заболеваний или нарушений (таких как меланома, рак легкого, рак поджелудочной железы и/или виды колоректального рака), которые характеризуются различными мутациями BRaf, которые нечувствительны к средствам, продаваемым в настоящее время. Кроме того, могут возникнуть мутации, обеспечивающие резистентность, в ответ на терапию с применением ингибиторов BRaf/MEK. Например, может возникать сплайс-вариант р61 у пациентов с меланомой, которых лечат с помощью терапии с применением ингибиторов BRaf/MEK, который не оставляет этим пациентам никаких вариантов клинического лечения. В настоящее время представленные на рынке средства также связываются с BRaf дикого типа и вызывают его парадоксальную активацию, которая приводит к клиническим усложнениям. Кроме того, на семейство гипоактивных мутантных форм BRaf класса III, которые осуществляют передачу сигнала посредством гетеродимеризации с CRaf и составляют 40% мутаций BRaf при немелкоклеточном раке легкого (NSCLC), а также эпизодически возникающих среди других видов рака, невозможно целенаправленно воздействовать с помощью любых в настоящее время одобренных ингибиторов BRaf или ингибиторов BRaf на клинической стадии. Мутантные формы BRAF класса I (V600E, V600K, V600D) характеризуются высокой киназной активностью и являются независимыми от Ras и димеризации, а также являются чувствительными к вемурагенибу. Мутантные формы BRAF класса II характеризуются киназной активностью, которая находится в пределах от высокой до промежуточной, и являются независимыми от Ras и зависимыми от димеризации, а также являются нечувствительными к вемурафенибу. Мутантные формы BRAF класса III характеризуются киназной активностью, которая находится в пределах от высокой до отсутствующей, и являются зависимыми от Ras и димеризации, а также являются нечувствительными к вемурафенибу.

[0014] Таким образом, неспецифические эффекты и неспособность целенаправленно воздействовать на RAF и модулировать его активность остаются препятствиями для разработки эффективных средств лечения. Таким образом, низкомолекулярные терапевтические средства, которые эффективно целенаправленно воздействуют на RAF (например, эффективно ингибируют и/или деградируют мутантные формы BRaf, не воздействуя при этом на BRaf дикого типа) и которые улучшают или усиливают субстратную специфичность VHL, цереблона, MDM2 и IAP, будут крайне полезными.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ

[0015] В настоящем изобретении описаны бифункциональные соединения, функция которых состоит в рекрутировании эндогенных белков к Е3-убиквитинлигазе для деградации, и способы их применения. В частности, в настоящем изобретении предусмотрены бифункциональные или химерные соединения, осуществляющие целенаправленное воздействие посредством протеолиза (PROTAC), которые находят применение в качестве модуляторов целенаправленного убиквитинирования разнообразных полипептидов и других белков, которые затем деградируются и/или иным образом ингибируются с помощью бифункциональных соединений, описанных в данном документе. Преимущество соединений, предусмотренных в данном документе, состоит в том, что возможен широкий спектр фармакологических активностей, согласующийся с деградацией/ингибированием целевых полипептидов из практически любого класса или семейства белков. Кроме того, в описании предусмотрены способы применения эффективного количества соединений, описанных в данном документе, для лечения или облегчения болезненного состояния, такого как рак (например, почечноклеточная карцинома, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак яичника, рак щитовидной железы, пилоцитарная астроцитома, рак предстательной железы, рак желудка, гепатоклеточная карцинома и меланома), кардио-фацио-кожный синдром, нейрофиброматоз 1 типа, синдром Костелло, синдром Нунан, синдром LEOPARD (лентиго, электрокардиографические аномалии, глазной гипертелоризм, легочный стеноз, аномальные гениталии, замедленный рост, глухота).

[0016] Таким образом, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены бифункциональные соединения или соединения PROTAC, которые содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (т.е. лиганд для Е3-убиквитинлигазы или группа «ULM»), и фрагмент, который связывает целевой белок (т.е. лиганд, целенаправленно воздействующий на белок/полипептид, или группа «РТМ») таким образом, что целевой белок/полипептид размещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления деградации (и ингибирования) данного белка. В предпочтительном варианте осуществления ULM (модулятор убиквитинлигазы) может представлять собой фрагмент, связывающий белок фон Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса (VLM), или фрагмент, связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса (CLM), или фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, представляющую собой гомолог mouse double minute 2 (MDM2) (MLM), или фрагмент, связывающий IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса (т.е. «ILM»). Например, структура бифункционального соединения может быть изображена как

[0017] Соответствующие положения фрагментов РТМ и ULM (например, VLM, CLM, MLM или ILM), а также их количество, как проиллюстрировано в данном документе, предусмотрены только в качестве примера и не предназначены для ограничения соединений каким-либо образом. Специалисту в данной области техники будет понятно, что бифункциональные соединения, описанные в данном документе, можно синтезировать таким образом, что количество и положение соответствующих функциональных фрагментов могут варьироваться по необходимости.

[0018] В определенных вариантах осуществления бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). В данном примере структура бифункционального соединения может быть изображена как

где РТМ представляет собой фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок/полипептид, L представляет собой линкер, например, связь или химическую группу, связывающий РТМ с ULM, и ULM представляет собой фрагмент, связывающий IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, или фрагмент, связывающий белок фон Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса (VHL) (VLM), или фрагмент, связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса (CLM), или фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, представляющую собой гомолог mouse double minute 2 (MDM2) (MLM).

[0019] Например, структура бифункционального соединения может быть изображена как

где РТМ представляет собой фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок/полипептид; «L» представляет собой линкер (например, связь или химическую линкерную группу), связывающий РТМ и по меньшей мере один из VLM, CLM, MLM, ILM или их комбинацию; VLM представляет собой фрагмент, связывающий белок фон Гиппеля-Линдау Е3-убиквитинлигазного комплекса, который связывается с VHL Е3-лигазного комплекса; CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса, который связывается с цереблоном; MLM представляет собой фрагмент, связывающий MDM2 Е3-убиквитинлигазу; и ILM представляет собой фрагмент, связывающий IAP, который связывается с IAP.

[0020] В определенных предпочтительных вариантах осуществления ILM представляет собой тетрапептидный фрагмент AVPI. Таким образом, в определенных дополнительных вариантах осуществления ILM бифункционального соединения содержит аминокислоты аланин (А), валин (V), пролин (Р) и изолейцин (I) или их неприродные миметики соответственно. В дополнительных вариантах осуществления аминокислоты в тетрапептидном фрагменте AVPI соединены друг с другом посредством амидных связей (т.е. -C(O)NH- или -NHC(O)-).

[0021] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат несколько независимо выбранных ULM, несколько РТМ, несколько химических линкеров или их комбинацию.

[0022] В определенных вариантах осуществления ILM содержит химические фрагменты, такие как фрагменты, описанные в данном документе.

[0023] В дополнительных вариантах осуществления VLM может представлять собой гидроксипролин или его производное. Кроме того, другие рассматриваемые VLM включены в публикацию заявки на патент США №2014/03022523, которая, как указано выше, включена в данный документ во всей своей полноте.

[0024] В одном варианте осуществления CLM содержит химическую группу, полученную из имида, тиоимида, амида или тиоамида. В конкретном варианте осуществления химическая группа представляет собой фталимидогруппу или ее аналог или производное. В определенном варианте осуществления CLM представляет собой талидомид, леналидомид, помалидомид, их аналоги, их изостеры или их производные. Другие рассматриваемые CLM описаны в публикации заявки на патент США №2015/0291562, которая включена в данный документ во всей своей полноте.

[0025] В определенных вариантах осуществления MLM может представлять собой нутлин или его производное. Кроме того, другие рассматриваемые MLM включены в заявку на патент США №15/206497, поданную 11 июля 2016 года, которая, как указано выше, включена в данный документ во всей своей полноте. В определенных дополнительных вариантах осуществления MLM бифункционального соединения содержит химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиридины, замещенный тиазолоимидазолин, замещенные пирролопирролидиноны и замещенные изохинолиноны.

[0026] В дополнительных вариантах осуществления MLM включает основные структуры, указанные выше, со смежными бис-арильными замещениями, расположенными в виде цис- или транс-кон фигурации.

[0027] В определенных вариантах осуществления «L» представляет собой связь. В дополнительных вариантах осуществления линкер «L» представляет собой соединяющую молекулу с линейной структурой с количеством отличных от водорода атомов в диапазоне, составляющем 1-20. Соединяющая молекула «L» может содержать без ограничения функциональные группы, такие как эфирная, амидная, алкановая, алкеновая, алкиновая группы, кетогруппа, гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты, тиоэфирная, сульфоксидная и сульфоновая группы. Линкер может содержать ароматические, гетероароматические, циклические, бициклические и трициклические фрагменты. Замещение галогеном, таким как Cl, F, Br и I, может быть включено в линкер. В случае замещения фтором могут быть включены один или множество атомов фтора.

[0028] В определенных вариантах осуществления VLM представляет собой производное транс-3-гидроксипролина, где как азот, так и карбоновая кислота в транс-3-гидроксипролине функционализированы как амиды.

[0029] В определенных вариантах осуществления CLM представляет собой производное пиперидин-2,6-диона, где пиперидин-2,6-дион может быть замещен в 3-положении, и при этом 3-замещение может представлять собой замещение бициклическими гетероароматическими соединениями с соединением в виде связи С-N или связи С-С. Примеры CLM могут представлять собой без ограничения помалидомид, леналидомид и талидомид, а также их производные.

[0030] В дополнительном аспекте в описании предусмотрены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, у животного, такого как человек, и их можно применять для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством деградации белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения деградации белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, рака. В еще одном аспекте в настоящем изобретении предусмотрен способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В определенных вариантах осуществления способ включает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего ILM и РТМ, РТМ и VLM или РТМ и CLM, или РТМ и MLM, предпочтительно соединенные с помощью линкерного фрагмента, описанного далее в данном документе, где VLM/ILM/CLM/MLM связаны с РТМ с помощью линкера для целенаправленного воздействия на белок, который связывается с РТМ для деградации. Аналогично РТМ может быть связан с VLM, или CLM, или MLM, или ILM с помощью линкера для целенаправленного воздействия на белок или полипептид для деградации. Деградация целевого белка будет происходить при размещении целевого белка в непосредственной близости от Е3-убиквитинлигазы, что, таким образом, приводит к деградации целевого белка/ингибированию его эффектов и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, которые модулируются за счет целевого белка посредством снижения уровня этого белка в клетках пациента.

[0031] В еще одном аспекте в описании предусмотрены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, у животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель, где композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или нарушения или их симптома у субъекта.

[0032] В другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов деградации белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0033] Предшествующие общие области применения приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения. Дополнительные объекты и преимущества, связанные с композициями, способами и процессами по настоящему изобретению, будут понятны специалисту в данной области техники в свете данных формулы изобретения, описания и примеров. Например, различные аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения можно применять в многочисленных комбинациях, все из которых явным образом предусмотрены настоящим описанием. Эти дополнительные аспекты и варианты осуществления явным образом включены в объем настоящего изобретения. Публикации и другие материалы, применяемые в данном документе для освещения уровня техники настоящего изобретения и, в конкретных случаях, для предоставления дополнительных подробностей в отношении его реализации на практике, включены посредством ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0034] Сопутствующие графические материалы, которые включены в описание и образуют его часть, иллюстрируют несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с описанием служат для объяснения идей настоящего изобретения. Графические материалы предназначены только для иллюстрации варианта осуществления настоящего изобретения и не должны толковаться как ограничивающие настоящее изобретение. Дополнительные объекты, признаки и преимущества настоящего изобретения станут очевидными из следующего подробного описания, рассматриваемого совместно с сопутствующими фигурами, демонстрирующими иллюстративные варианты осуществления настоящего изобретения, в которых:

[0035] Фигуры 1А и 1В. Иллюстрация общего принципа для бифункциональных соединений по настоящему изобретению. (А) Иллюстративное бифункциональное соединение содержит фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок (РТМ; заштрихованный прямоугольник темного цвета), фрагмент, связывающий убиквитинлигазу (ULM; заштрихованный треугольник светлого цвета), и необязательно линкерный фрагмент (L; черная линия), связывающий или присоединяющий РТМ к ULM. (В) Проиллюстрировано функциональное применение бифункциональных соединений, описанных в данном документе. Вкратце, ULM распознает и связывается со специфичной Е3-убиквитинлигазой, и РТМ связывается и рекрутирует целевой белок, приводя его в непосредственную близость от Е3-убиквитинлигазы. Как правило, Е3-убиквитинлигаза образует комплекс с Е2-убиквитинконъюгирующим белком и либо отдельно, либо с помощью белка Е2 катализирует присоединение убиквитина (темные круги) к лизину в целевом белке посредством изопептидной связи. На полиубиквитинированный белок (крайний справа) затем целенаправленно воздействуют с деградацией с помощью протеосомального механизма клетки.

[0036] Фигура 2А. Таблица 1А. Иллюстративные целенаправленно воздействующие на белок фрагменты и соединения по настоящему изобретению.

[0037] Фигура 2 В. Таблица 1 В. Иллюстративные целенаправленно воздействующие на белок фрагменты и соединения по настоящему изобретению.

[0038] Фигура 2С. Таблица 1С. Иллюстративные целенаправленно воздействующие на белок фрагменты и соединения по настоящему изобретению.

[0039] Фигура 2D. Таблица 1D. Иллюстративные целенаправленно воздействующие на белок фрагменты и соединения по настоящему изобретению.

[0040] Фигура 3А. Таблица 2А. Данные об иллюстративных целенаправленно воздействующих на белок фрагментах и соединениях по настоящему изобретению.

[0041] Фигура 3В. Таблица 2 В. Данные об иллюстративных целенаправленно воздействующих на белок фрагментах и соединениях по настоящему изобретению.

[0042] Фигура 3С. Таблица 2С. Данные об иллюстративных целенаправленно воздействующих на белок фрагментах и соединениях по настоящему изобретению.

[0043] Фигура 3D. Таблица 2D. Данные об иллюстративных целенаправленно воздействующих на белок фрагментах и соединениях по настоящему изобретению.

[0044] Фигура 4. Иллюстрация общего принципа бифункциональных соединений по настоящему изобретению.

[0045] Фигура 5. Иллюстративное бифункциональное соединение по настоящему изобретению индуцирует селективное в отношении мутантной формы разрушение BRAF.

[0046] Фигуры 6А, 6 В и 6С. Иллюстративное бифункциональное соединение по настоящему изобретению индуцирует деградацию мутантной формы BRAF, подавляет пролиферацию клеток и супрессирует передачу сигнала МАРК, не воздействуя на BRAF дикого типа.

[0047] Фигура 7. Иллюстративное бифункциональное соединение по настоящему изобретению индуцирует деградацию резистентной к вемурафенибу мутантной формы р61.

[0048] Фигуры 8А и 8 В. Иллюстративное бифункциональное соединение по настоящему изобретению индуцирует деградацию мутантной формы BRAF in vivo (а) и снижает объем опухоли (В).

[0049] Фигуры 9А и 9 В. Механизм, который лежит в основе селективности иллюстративного бифункционального соединения.

[0050] Фигура 10. BRAF дикого типа неспособен к рекрутированию куллина 2 (активной Е3-лигазы).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0051] Следующее подробное описание предусмотрено для оказания специалисту в данной области техники поддержки в отношении реализации настоящего изобретения на практике. Специалисты в данной области техники могут осуществлять модификации и изменения в вариантах осуществления, описанных в данном документе, без отступления от сущности или объема настоящего изобретения. Все публикации, заявки на патенты, патенты, фигуры и другие источники, упомянутые в данном документе, явным образом включены посредством ссылки во всей своей полноте.

[0052] В настоящем изобретении описаны композиции и способы, которые относятся к открытию того, что белок Е3-убиквитинлигазного комплекса (например, ингибиторы белков апоптоза (IAP), белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса, цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса или Е3-убиквитинлигаза, представляющая собой гомолог mouse double minute 2 (MDM2)) убиквитинирует целевой белок как только он и целевой белок размещаются в непосредственной близости друг от друга с помощью бифункциональной или химерной конструкции, которая связывает белок Е3-убиквитинлигазного комплекса и целевой белок. Соответственно, в настоящем изобретении предусмотрены такие соединения и композиции, содержащие фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу («ULM»), связанный с фрагментом, связывающим белковую мишень («РТМ»), что приводит к убиквитинированию выбранного целевого белка с обеспечением деградации целевого белка протеасомой (см. фигуру 1). В настоящее изобретении также предусмотрены библиотека композиций и ее применение.

[0053] В определенных аспектах в настоящем изобретении предусмотрены соединения, которые содержат лиганд, например, низкомолекулярный лиганд (т.е. характеризующийся молекулярным весом, составляющим менее 2000, 1000, 500 или 200 дальтон), который способен связываться с убиквитинлигазой, такой как IAP, VHL, MDM2 или цереблон. Соединения также содержат фрагмент, который способен связываться с целевым белком таким образом, что целевой белок размещается в непосредственной близости от убиквитинлигазы для осуществления деградации (и/или ингибирования) данного белка. Малая молекула может означать, в дополнение к вышеуказанному, что молекула не представляет собой пептидил, т.е. обычно не считается пептидом, например, содержит менее 4, 3 или 2 аминокислот. В соответствии с настоящим описанием молекула РТМ, ULM или PROTAC может представлять собой малую молекулу.

[0054] Если не указано иное, то все технические и научные термины, применяемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понятно специалисту в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Терминология, применяемая в описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предполагается как ограничивающая настоящее изобретение.

[0055] Если предусмотрен диапазон значений, подразумевается, что каждое промежуточное значение с точностью до десятой доли единицы нижнего предела, если из контекста явно не следует иное (как, например, в случае группы, содержащей определенное количество атомов углерода, в случае которой предусмотрено количество каждого атома углерода, который попадает в диапазон), между верхним и нижним пределами данного диапазона и любое другое указанное или промежуточное значение в данном указанном диапазоне охватываются настоящим изобретением. Верхние и нижние пределы этих меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также охватываются настоящим изобретением, с учетом любого конкретно исключенного предела в указанном диапазоне. Если указанный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие оба из этих включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.

[0056] Для описания настоящего изобретения применяются следующие термины. В случаях, если термин конкретно не определен в данном документе, то такой термин имеет значение, общепризнанное специалистами в данной области техники, при применении этого термина в соответствующем контексте его применения в описании настоящего изобретения.

[0057] Формы единственного числа, применяемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, применяются в данном документе для обозначения одного или более одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта данной формы единственного числа, если в контексте явно не указано иное. В качестве примера «элемент» означает один элемент или более одного элемента.

[0058] Фразу «и/или», применяемую в данном документе в описании и в формуле изобретения, следует понимать как означающую «один или оба» из элементов, объединенных таким образом, т.е. элементов, которые в одних случаях присутствуют совместно, а в других случаях присутствуют раздельно. Многие элементы, перечисленные с помощью «и/или», должны быть истолкованы таким же образом, т.е. «один или более» элементов, объединенных таким образом. Могут необязательно присутствовать другие элементы, отличные от элементов, конкретно определенных выражением «и/или», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера ссылка на «А и/или В», в случае применения совместно с открытой формулировкой, такой как «содержащий», может относиться в одном варианте осуществления только к А (необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления только к В (необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления и к А, и к В (необязательно включая другие элементы); и т.д.

[0059] Как применяется в данном документе в описании и в формуле изобретения термин «или» следует понимать как имеющий такое же значение, как «и/или», определенное выше. Например, при разделении объектов в перечне «или» или «и/или» следует понимать как включающие, т.е. включение по меньшей мере одного, но также включение более одного из числа или перечня элементов и необязательно дополнительных объектов, не включенных в перечень. Только термины, четко указывающие на противоположное, такие как «только один из» или «точно один из», или, если применяется в формуле изобретения, «состоящий из», будут относиться к включению точно одного элемента из числа или перечня элементов. В целом, термин «или», применяемый в данном документе, следует понимать только как указывающий на исключающие альтернативы (т.е. «один или другой, но не оба»), если ему предшествуют термины исключительности, такие как «либо», «один из», «только один из» или «точно один из».

[0060] В формуле изобретения, а также в вышеприведенном описании все переходные фразы, такие как «содержащий», «включающий», «несущий», «имеющий», «вмещающий», «предусматривающий», «удерживающий», «состоящий из» и т.п. следует понимать как открытые, т.е. означающие включающий без ограничения. Только переходные фразы «состоящий из» и «по сути состоящий из» должны быть закрытыми или полузакрытыми переходными фразами соответственно, как изложено в разделе 2111.03 руководства по процедурам патентной экспертизы патентного ведомства США.

[0061] Применяемую в данном документе в описании и в формуле изобретения фразу «по меньшей мере один» по отношению к перечню из одного или более элементов следует понимать как означающую по меньшей мере один элемент, выбранный из любого одного или более элементов в перечне элементов, но не обязательно включающую по меньшей мере один из абсолютно всех элементов, конкретно перечисленных в перечне элементов, и не исключающую любые комбинации элементов из перечня элементов. Данное определение также допускает то, что необязательно могут присутствовать элементы, отличные от элементов, конкретно идентифицированных в перечне элементов, к которым относится фраза «по меньшей мере один», независимо от того, связаны ли они или не связаны с данными конкретно определенными элементами. Таким образом, в качестве неограничивающего примера «по меньшей мере один из А и В» (или эквивалентно «по меньшей мере один из А или В», или эквивалентно «по меньшей мере один из А и/или В») может относиться в одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А, без присутствия В (и необязательно включая элементы, отличные от В); в другом варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В, без присутствия А (и необязательно включая элементы, отличные от А); в еще одном варианте осуществления к по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, А и по меньшей мере одному, необязательно включая более одного, В (и необязательно включая другие элементы) и т.д.

[0062] Также следует понимать, что в определенных способах, описанных в данном документе, которые включают более одной стадии или действия, порядок стадий или действий способа не обязательно ограничен порядком, в котором изложены стадии или действия способа, если в контексте не указано иное.

[0063] Термины «совместное введение» и «осуществление совместного введения» или «комбинированная терапия» относятся как к одновременному введению (введению двух или более терапевтических средств в одно и то же время), так и к разделенному во времени введению (введению одного или более терапевтических средств в момент времени, отличный от момента введения дополнительного терапевтического средства или средств), при условии, что терапевтические средства присутствуют у пациента до некоторой степени, предпочтительно в эффективных количествах, в одно и то же время. В определенных предпочтительных аспектах одно или более соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, вводят совместно в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным биологически активным средством, в том числе, в частности, противораковым средством. В особенно предпочтительных аспектах совместное введение соединений приводит к синергетической активности и/или терапии, в том числе противораковой активности.

[0064] Термин «соединение», применяемый в данном документе, если не указано иное, относится к любому конкретному химическому соединению, раскрытому в данном документе, и включает его таутомеры, региоизомеры, геометрические изомеры и, где применимо, стереоизомеры, в том числе оптические изомеры (энантиомеры) и другие стереоизомеры (диастереомеры), а также фармацевтически приемлемые соли и производные, в том числе пролекарство и/или его дейтерированные формы, где применимо, в соответствующем контексте. Рассматриваемые дейтерированные малые молекулы представляют собой молекулы, в которых один или более атомов водорода, содержащихся в молекуле лекарственного средства, были заменены дейтерием.

[0065] При его применении в соответствующем контексте термин соединение обычно относится к одному соединению, но он также может включать другие соединения, такие как стереоизомеры, региоизомеры и/или оптические изомеры (в том числе рацемические смеси), а также конкретные энантиомеры или энантиомерно обогащенные смеси раскрытых соединений. В соответствующем контексте данный термин также относится к соединениям в формах пролекарств, которые были модифицированы для облегчения введения и доставки соединений к сайту активности. Следует отметить, что при описании соединений по настоящему изобретению среди прочего описаны многочисленные заместители и переменные, связанные с ними. Специалисты в данной области техники поймут, что молекулы, которые описаны в данном документе, представляют собой стабильные соединения, как в общем описано ниже в данном документе. Если показана связь, то как двойная связь, так и одинарная связь представлены или понимаются в контексте показанного соединения и широко известных правил взаимодействия в соответствии с валентностью.

[0066] Термин «убиквитинлигаза» относится к семейству белков, которые облегчают перенос убиквитина к конкретному субстратному белку, целенаправленно воздействуя на субстратный белок для деградации. Например, IAP представляет собой белок Е3-убиквитинлигазного комплекса, который отдельно или в комбинации с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом обусловливает присоединение убиквитина к лизину в целевом белке и затем осуществляет целенаправленное воздействие на конкретные белковые субстраты для деградации с помощью протеасомы. Таким образом, Е3-убиквитинлигаза отдельно или в комплексе с Е2-убиквитинконъюгирующим ферментом отвечает за перенос убиквитина к целевым белкам. В целом, убиквитинлигаза участвует в полиубиквитинировании таким образом, что второй убиквитин присоединяется к первому; третий присоединяется ко второму и т.д. Посредством полиубиквитинирования белки метятся для деградации с помощью протеасомы. Однако существуют некоторые явления убиквитинирования, которые ограничены моноубиквитинированием, при котором к молекуле субстрата убиквитинлигазой добавляется только один убиквитин. Моноубиквитинированные белки не являются целевыми для протеасомы для деградации, но вместо этого их расположение в клетке или функция могут быть изменены, например, посредством связывания других белков, которые содержат домены, способные к связыванию убиквитина. Дополнительно усложняет задачу то, что ЕЗ способен целенаправленно воздействовать на различные лизины в убиквитине с образованием цепей. Наиболее распространенный лизин представляет собой Lys48 в цепи убиквитина. Данный лизин применяется для образования полиубиквитина, который распознается протеасомой.

[0067] Термин «пациент» или «субъект» применяется на всем протяжении настоящего описания для описания животного, предпочтительно человека или домашнего животного, которому предоставляется лечение, в том числе профилактическое лечение, с помощью композиций в соответствии с настоящим изобретением. Для лечения тех инфекций, состояний или болезненных состояний, которые являются специфическими для конкретного животного, такого как пациент-человек, термин пациент относится к данному конкретному животному, в том числе домашнему животному, такому как собака или кошка, или сельскохозяйственному животному, такому как лошадь, корова, овца и т.д. В общем, в настоящем изобретении термин пациент относится к пациенту-человеку, если иное не указано или не подразумевается из контекста применения данного термина.

[0068] Термин «эффективный» применяется для описания количества соединения, композиции или компонента, которые при применении в контексте их предполагаемого применения приводят к достижению требуемого результата. Термин «эффективный» включает все другие термины, связанные с эффективным количеством или эффективной концентрацией, которые иным образом описаны или применяются в настоящей заявке.

[0069] Соединения и композиции

[0070] В одном аспекте в описании предусмотрены соединения, содержащие фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу («ULM»), то есть фрагмент, связывающий IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса («ILM»), фрагмент, связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса («CLM»), фрагмент, связывающий белок фон Гиппеля-Линдау (VHL) Е3-убиквитинлигазного комплекса (VLM), и/или фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, представляющую собой гомолог mouse double minute 2 (MDM2) (MLM). В иллюстративном варианте осуществления ULM связан с фрагментом, связывающим целевой белок (РТМ), с помощью химического линкера (L) в соответствии со структурой:

(A) PTM-L-ULM

где L представляет собой связь или химическую линкерную группу, ULM представляет собой фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу, и РТМ представляет собой фрагмент, связывающий целевой белок. Количество и/или относительные положения фрагментов в соединениях, проиллюстрированных в данном документе, предусмотрены только в качестве примера. Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, описанные в данном документе, можно синтезировать с любым требуемым количеством и/или относительным положением соответствующих функциональных фрагментов.

[0071] Термины ULM, ILM, VLM, MLM и CLM применяются в их включительном смысле, если в контексте не указано иное. Например, термин ULM включает все ULM, в том числе ULM, которые связывают IAP (т.е. ILM), MDM2 (т.е. MLM), цереблон (т.е. CLM) и VHL (т.е. VLM). Кроме того, термин ILM включает все возможные фрагменты, связывающие IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, термин MLM включает все возможные фрагменты, связывающие Е3-убиквитинлигазу MDM2, термин VLM включает все возможные фрагменты, связывающие VHL, и термин CLM включает все фрагменты, связывающие цереблон.

[0072] В другом аспекте в настоящем изобретении предусмотрены бифункциональные или полифункциональные соединения (например, PROTAC), пригодные для регуляции активности белка посредством индукции деградации целевого белка. В определенных вариантах осуществления соединение содержит ILM, или VLM, или CLM, или MLM, связанные, например, связанные ковалентно, непосредственно или опосредованно, с фрагментом, который связывает целевой белок (т.е. фрагментом, целенаправленно воздействующим на белок, или «РТМ»). В определенных вариантах осуществления ILM/VLM/CLM/MLM и РТМ соединены или связаны с помощью химического линкера (L). ILM связывает IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, VLM связывает VHL, CLM связывает цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса, и MLM связывает Е3-убиквитинлигазу MDM2, и РТМ распознает целевой белок, и при этом взаимодействие соответствующих фрагментов с их мишенями способствует деградации целевого белка посредством размещения целевого белка в непосредственной близости от белка убиквитинлигазного комплекса. Иллюстративное бифункциональное соединение может быть изображено как:

(В) РТМ-ILM

(С) РТМ-CLM

(D) РТМ-VLM

(Е) РТМ-MLM

[0073] В определенных вариантах осуществления бифункциональное соединение дополнительно содержит химический линкер («L»). Например, бифункциональное соединение может быть изображено как:

где РТМ представляет собой фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок/полипептид, L представляет собой химический линкер, ILM представляет собой фрагмент, связывающий IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, CLM представляет собой фрагмент, связывающий цереблон Е3-убиквитинлигазного комплекса, VLM представляет собой фрагмент, связывающий VHL, и MLM представляет собой фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу MDM2.

[0074] В определенных вариантах осуществления ULM (например, ILM, CLM, VLM или MLM) демонстрирует активность или связывается с Е3-убиквитинлигазой (например, IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, цереблоном Е3-убиквитинлигазного комплекса, VHL или Е3-убиквитинлигазой MDM2) с IC₅₀, составляющей менее приблизительно 200 мкМ. IC₅₀ можно определить в соответствии с любым способом, известным из уровня техники, например, с помощью анализа поляризации флуоресценции.

[0075] В определенных дополнительных вариантах осуществления бифункциональные соединения, описанные в данном документе, демонстрируют активность с IC₅₀, составляющей менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 мкМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 нМ, или менее приблизительно 100, 50, 10, 1, 0,5, 0,1, 0,05, 0,01, 0,005, 0,001 пМ.

[0076] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, содержат несколько РТМ (целенаправленно воздействующих на одинаковые или различные белковые мишени), несколько ULM, один или более ULM (т.е. фрагментов, которые специфически связываются с несколькими/различными белками Е3-убиквитинлигазного комплекса, например, VHL, IAP, цереблоном и/или MDM2) или их комбинацию. В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, РТМ и ULM (например, ILM, VLM, CLM и/или MLM) могут быть связаны непосредственно или связаны с помощью одного или более химических линкеров или их комбинации. В дополнительных вариантах осуществления, где соединение содержит несколько ULM, ULM могут относиться к одной и той же Е3-убиквитинлигазе, или каждый соответствующий ULM способен специфически связываться с другой Е3-убиквитинлигазой. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, где соединение содержит несколько РТМ, РТМ способны связывать один и тот же целевой белок, или каждый соответствующий РТМ способен специфически связываться с другим целевым белком.

[0077] В определенных вариантах осуществления, где соединение содержит несколько ULM, ULM являются идентичными. В дополнительных вариантах осуществления в соединении, содержащем множество ULM (например, ULM, ULM' и т.д.), по меньшей мере один РТМ связан с ULM непосредственно или связан с помощью химического линкера (L), или как одного, так и другого. В определенных дополнительных вариантах осуществления соединение, содержащее множество ULM, дополнительно содержит несколько РТМ. В еще одних дополнительных вариантах осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно различными. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, где РТМ являются различными, соответствующие РТМ способны связывать одну и ту же белковую мишень или специфически связываться с различными белковыми мишенями.

[0078] В определенных вариантах осуществления соединение может содержать множество ULM и/или множество ULM'. В дополнительных вариантах осуществления соединение, содержащее по меньшей мере два различных ULM, множество ULM и/или множество ULM', дополнительно содержит по меньшей мере один РТМ, связанный с ULM или ULM' непосредственно, или связанный с помощью химического линкера, или как одного, так и другого. В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, соединение, содержащее по меньшей мере два различных ILM, может дополнительно содержать несколько РТМ. В еще одних дополнительных вариантах осуществления РТМ являются одинаковыми или необязательно различными. В еще одних дополнительных вариантах осуществления, где РТМ являются различными, соответствующие РТМ способны связывать одну и ту же белковую мишень или специфически связываться с различными белковыми мишенями. В еще одних дополнительных вариантах осуществления РТМ как таковой представляет собой ULM (или ULM'), такой как ILM, VLM, CLM, MLM, ILM', VLM', CLM' и/или MLM'.

[0079] В дополнительных вариантах осуществления в описании предусмотрены соединения, описанные в данном документе, в том числе их энантиомеры, диастереомеры, сольваты и полиморфы, в том числе их фармацевтически приемлемые солевые формы, например, солевые формы присоединения кислоты и основания.

[0080] Термин «независимо» применяется в данном документе для указания того, что переменная, которая используется независимо, варьируется независимо от применения к применению.

[0081] Под термином «алкил» в его соответствующем контексте следует понимать линейный, разветвленный или циклический полностью насыщенный углеводородный радикал или алкильную группу, предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-C₆, в качестве альтернативы C₁-С₃алкильную группу, которая может быть необязательно замещена. Примеры алкильных групп представляют собой, среди прочих, метил, этил, н-бутил, втор-бутил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, изопропил, 2-метилпропил, циклопропил, циклопропилметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилэтил, циклогексилэтил и циклогексил. В определенных вариантах осуществления алкильная группа имеет на конце галогенсодержащую группу (At, Br, Cl, F или I). В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединения в соответствии с настоящим изобретении могут применяться для ковалентного связывания с ферментами дегалогеназами. Данные соединения, как правило, содержат боковую цепь (часто соединенную с помощью полиэтиленгликолевой группы), которая заканчивается алкильной группой, которая содержит заместитель, представляющий собой галоген (часто хлор или бром), на своем дистальном конце, которая обеспечивает ковалентное связывание соединения, содержащего такой фрагмент, с белком.

[0082] Термин «алкенил» относится к линейным, разветвленным или циклическим углеводородным радикалам С₂-С₁₀ (предпочтительно C₂-C₆), содержащим по меньшей мере одну связь С=С.

[0083] Термин «алкинил» относится к линейным, разветвленным или циклическим углеводородным радикалам С₂-С₁₀ (предпочтительно С₂-С₆), содержащим по меньшей мере одну связь С≡С.

[0084] Термин «алкилен», если применяется, относится к группе (СН₂)_n- (n представляет собой целое число, как правило, 0-6), которая может быть необязательно замещена. Если группа замещена, то алкиленовая группа предпочтительно замещена по одной или более метиленовым группам C₁-С₆алкильной группой (в том числе циклопропильной группой или трет-бутильной группой), но также может быть замещена одной или более галогенсодержащими группами, предпочтительно 1-3 галогенсодержащими группами, или одной или двумя гидроксильными группами, группами 0-(С₁-С₆алкил) или боковыми цепями аминокислот, как далее раскрыто в данном документе. В определенных вариантах осуществления алкиленовая группа может быть замещена уретаном или алкокси группой (или другой группой), которая дополнительно замещена полиэтиленгликолевой цепью (1-10, предпочтительно 1-6, часто 1-4 этиленгликолевых звеньев), которая замещена (предпочтительно но не исключительно на дистальном конце полиэтиленгликолевой цепи) алкильной цепью, замещенной одной галогенсодержащей группой, предпочтительно хлорсодержащей группой. В еще одних вариантах осуществления алкиленовая (часто метиленовая) группа может быть замещена группой в виде боковой цепи аминокислоты, такой как группа в виде боковой цепи природной или неприродной аминокислоты, например, аланина, β-аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, цистина, глутаминовой кислоты, глутамина, глицина, фенилаланина, гистидина, изолейцина, лизина, лейцина, метионина, пролина, серина, треонина, валина, триптофана или тирозина.

[0085] Под термином «незамещенный» следует понимать замещенный только атомами водорода. Диапазон атомов углерода, который включает С₀, означает, что углерод отсутствует и заменен на Н. Таким образом, диапазон атомов углерода, который представляет собой С₀-С₆, включает 1, 2, 3, 4, 5 и 6 атомов углерода, а в случае С₀ вместо углерода находится Н.

[0086] Под термином «замещенный» или «необязательно замещенный» следует понимать независимо (т.е. если встречается более одного заместителя, каждый заместитель является независимым от другого заместителя) один или более заместителей (независимо не более пяти заместителей, предпочтительно не более трех заместителей, часто 1 или 2 заместителя при фрагменте в соединении в соответствии с настоящим изобретением, и может включать заместители, которые сами могут быть дополнительно замещены) в положении атома углерода (или азота) в любом месте в молекуле в соответствующем контексте, и под заместителями подразумеваются гидроксил, тиол, карбоксил, циано (C≡N), нитро (NO₂), галоген (предпочтительно 1, 2 или 3 атома галогена, особенно при алкиле, особенно метильной группе, например, трифторметил), алкильная группа (предпочтительно C₁-С₁₀, более предпочтительно C₁-C₆), арил (особенно фенил и замещенный фенил, например, бензил или бензоил), алкоксигруппа (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил, в том числе фенил и замещенный фенил), тиоэфир (C₁-С₆алкил или арил), ацил (предпочтительно C₁-С₆ацил), сложный эфир или сложный тиоэфир (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил), в том числе сложный алкиленовый эфир (таким образом, что присоединение происходит по алкиленовой группе, а не по сложноэфирной функциональной группе, которая является предпочтительно замещенной C₁-С₆алкильной или арильной группой), предпочтительно C₁-С₆алкил или арил, галоген (предпочтительно F или Cl), амин (в том числе пяти- или шестичленный циклический алкиленовый амин, в том числе дополнительно C₁-С₆алкиламин или C₁-С₆диалкиламин, при этом алкильные группы могут быть замещены одной или двумя гидроксильными группами) или необязательно замещенная группа -N(С₀-С₆алкил)С(O)(O-С₁-С₆алкил) (которая может быть необязательно замещена полиэтиленгликолевой цепью, с которой дополнительно связана алкильная группа, содержащая один атом галогена, предпочтительно заместитель, представляющий собой атом хлора), гидразин, амидо, предпочтительно замещенный одной или двумя C₁-С₆алкильными группами (в том числе карбоксамидом, который необязательно замещен одной или двумя С₁-С₆алкильными группами), алканол (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил) или алкановая кислота (предпочтительно C₁-С₆алкил или арил). Заместители в соответствии с настоящим изобретением могут включать, например, группы -SiR₁R₂R₃, где каждый из R₁ и R₂ описан далее в данном документе, и R₃ представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу, предпочтительно R₁, R₂, R₃ в данном контексте представляют собой C₁-С₃алкильную группу (в том числе изопропиловую или трет-бутильную группу). Каждая из вышеописанных групп может быть непосредственно соединена с замещенным фрагментом, или в качестве альтернативы заместитель может быть соединен с замещенным фрагментом (предпочтительно в случае арильного или гетероарильного фрагмента) посредством необязательно замещенной группы -(СН₂)_m- или в качестве альтернативы необязательно замещенных групп -(OCH₂)_m-, -(OCH₂CH₂)_m- или -(СН₂СН₂О)_m-, которые могут быть замещены любым одним или более из вышеописанных заместителей. Алкиленовые группы -(CH₂)_m-, или группы -(СН₂)_n-, или другие цепи, такие как этиленгликолевые цепи, определенные выше, могут быть замещены в любом месте в цепи. Предпочтительные заместители при алкиленовых группах включают галоген или С₁-С₆алкильные (предпочтительно С₁-С₃) группы, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами, одной или двумя эфирными группами (группами O-C₁-C₆), не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно F), или боковую цепь аминокислоты, как далее описано в данном документе, и необязательно замещенный амид (предпочтительно карбоксамид, замещенный, как описано выше) или уретановые группы (часто с одним или двумя заместителями, представляющими собой С₀-С₆алкил, при этом группа(группы) может(могут) быть дополнительно замещена(замещены)). В определенных вариантах осуществления алкиленовая группа (часто одна метиленовая группа) замещена одной или двумя необязательно замещенными C₁-С₆алкильными группами, предпочтительно С₁-С₄алкильной группой, чаще всего метильной или О-метильной группами или боковой цепью аминокислоты, как далее описано в данном документе. В настоящем изобретении фрагмент в молекуле может быть необязательно замещен не более чем пятью заместителями, предпочтительно не более чем тремя заместителями. Чаще всего в настоящем изобретении фрагменты, которые являются замещенными, замещены одним или двумя заместителями.

[0087] Под термином «замещенный» (каждый заместитель является независимым от любого другого заместителя) в контексте его применения также следует понимать C₁-С₆алкил, C₁-С₆алкокси, галоген, амидо, карбоксамидо, сульфон, в том числе сульфонамид, кето, карбокси, сложный C₁-С₆эфир (сложный оксиэфир или сложный эфир карбоновой кислоты), C₁-С₆кето, уретан -O-C(O)-NR₁R₂ или -N(R₁)-C(O)-O-R₁, нитро, циано и амин (в том числе, в частности, C₁-С₆алкилен-NR₁R₂, моно- или дизамещенные C₁-С₆алкилом амины, которые могут быть необязательно замещены одной или двумя гидроксильными группами). Каждая из данных групп содержит, если не указано иное, в соответствующем контексте 1-6 атомов углерода. В определенных вариантах осуществления предпочтительные заместители будут включать, например, -NH-, -NHC(O)-, -О-, =O, -(СН₂)_m- (в данном контексте тип равняются 1, 2, 3, 4, 5 или 6), -S-, -S(O)-, SO₂- или -NH-C(O)-NH-, -(СН₂)_nOH, (СН₂)_nSH, -(СН₂)_nCOOH, C₁-С₆алкил, -(СН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), -(СН₂)_nC(O)-(C₁-С₆алкил), -(СН₂)_nOC(O)-(С₁-С₆алкил), -(СН₂)_nC(O)O-(С₁-С₆алкил), -(СН₂)_nNHC(O)-R₁, -(СН₂)_nC(O)-NR₁R₂, -(ОСН₂)_nOH, -(CH₂O)_nCOOH, C₁-С₆алкил, -(ОСН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), -(CH₂O)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, -(СН₂0)_nC(O)-NR₁R₂, -S(O)₂-R_s, -S(O)-R_s (R_s представляет собой C₁-С₆алкил или группу -(СН₂)_m-NR₁R₂), NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или CI), в зависимости от контекста применения заместителя. Каждый из R₁ и R₂ в соответствующем контексте представляет собой Н или С₁-С₆алки льную группу (которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами, предпочтительно фтором). В химическом контексте определенного соединения и применяемого заместителя под термином «замещенный» также следует понимать необязательно замещенную арильную или гетероарильную группу или необязательно замещенную гетероциклическую группу, как описано далее в данном документе. Алкиленовые группы также могут быть замещены, как далее раскрыто в данном документе, предпочтительно необязательно замещенными C₁-С₆алкильными группами (метил, этил, или гидроксиметил, или гидроксиэтил являются предпочтительными, обеспечивая таким образом хиральный центр), боковой цепью аминокислоты, как далее описано в данном документе, амидогруппой, как описано выше в данном документе, или уретановой группой О-C(O)-NR₁R₂, где R₁ и R₂ являются такими, как описано далее в данном документе, хотя в качестве заместителей также можно применять многочисленные другие группы. Различные необязательно замещенные фрагменты могут быть замещены 3 или более заместителями, предпочтительно не более чем 3 заместителями и предпочтительно 1 или 2 заместителями. Следует отметить, что в случаях, где в соединении в конкретном положении молекулы необходимо замещение (в основном, из-за валентности), но замещение не указано, то данный заместитель толкуют или понимают как Н, если контекст замещения не предполагает иное.

[0088] Термин «арил» или «ароматический» в соответствующем контексте относится к замещенному (как далее описано в данном документе) или незамещенному одновалентному ароматическому радикалу, имеющему одно кольцо (например, бензол, фенил, бензил) или конденсированные кольца (например, нафтил, антраценил, фенантренил и т.д.), и он может быть связан с соединением в соответствии с настоящим изобретением в любом доступном устойчивом положении на кольце(кольцах), или как указано в ином случае в представленной химической структуре. Другие примеры арильных групп в соответствующем контексте могут включать, среди прочих, гетероциклические ароматические кольцевые системы, «гетероарильные» группы, содержащие один или более атомов азота, кислорода или серы в кольце (моноциклическом), такие как имидазол, фурил, пиррол, фуранил, тиен, тиазол, пиридин, пиримидин, пиразин, триазол, оксазол, или конденсированные кольцевые системы, такие как индол, хинолин, индолизин, азаиндолизин, бензофуразан и т.д., которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. Гетероарильные группы, которые можно упомянуть, включают азотсодержащие гетероарильные группы, такие как пиррол, пиридин, пиридон, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиразол, имидазол, триазол, триазин, тетразол, индол, изоиндол, индолизин, азаиндолизин, пурин, индазол, хинолин, дигидрохинолин, тетрагидрохинолин, изохинолин, дигидроизохинолин, тетрагидроизохинолин, хинолизин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, имидазопиридин, имидазотриазин, пиразинопиридазин, акридин, фенантридин, карбазол, карбазолин, пиримидин, фенантролин, фенацен, оксадиазол, бензимидазол, пирролопиридин, пирролопиримидин и пиридопиримидин; серосодержащие ароматические гетероциклы, такие как тиофен и бензотиофен; кислородсодержащие ароматические гетероциклы, такие как фуран, пиран, циклопентапиран, бензофуран и изобензофуран; и ароматические гетероциклы, содержащие 2 или более гетероатомов, выбранных из азота, серы и кислорода, такие как, среди прочих, тиазол, тиадизол, изотиазол, бензоксазол, бензотиазол, бензотиадиазол, фенотиазин, изоксазол, фуразан, феноксазин, пиразолоксазол, имидазотиазол, тиенофуран, фуропиррол, пиридоксазин, фуропиридин, фуропиримидин, тиенопиримидин и оксазол, все из которых могут быть необязательно замещены.

[0089] Термин «замещенный арил» относится к ароматической карбоциклической группе, состоящей из по меньшей мере одного ароматического кольца или нескольких конденсированных колец, по меньшей мере одно из которых является ароматическим, где кольцо(кольца) замещено(замещены) одним или более заместителями. Например, арильная группа может содержать заместитель(заместители), выбранный(выбранные) из -(CH₂)_nOH, -(СН₂)_n-O-(C₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_n-С(O)(С₀-С₆)алкила, -(СН₂)_n-С(O)O(С₀-С₆)алкила, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкила, амина, моно- или ди(С₁-С₆алкил)амина, где алкильная группа при амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно F, Cl), ОН, СООН, C₁-С₆алкила, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группы CN (каждая из которых может быть замещена в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенной фенильной группы (фенильная группа как таковая предпочтительно замещена линкерной группой, присоединенной к группе РТМ, в том числе к группе ULM) и/или из по меньшей мере одного из F, Cl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группы CN (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильной группы, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенного гетероарила, предпочтительно необязательно замещенного изоксазола, в том числе метилзамещенного изоксазола, необязательно замещенного оксазола, в том числе метилзамещенного оксазола, необязательно замещенного тиазола, в том числе метилзамещенного тиазола, необязательно замещенного изотиазола, в том числе метилзамещенного изотиазола, необязательно замещенного пиррола, в том числе метилзамещенного пиррола, необязательно замещенного имидазола, в том числе метилимидазола, необязательно замещенного бензимидазола или метоксибензилимидазола, необязательно замещенного оксимидазола или метилоксимидазола, необязательно замещенной диазольной группы, в том числе метилдиазольной группы, необязательно замещенной триазольной группы, в том числе метилзамещенной триазольной группы, в том числе метилзамещенной триазольной группы, необязательно замещенной пиридиновой группы, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенной пиридиновой группы или оксапиридиновой группы (где пиридиновая группа соединена с фенильной группой с помощью атома кислорода), необязательно замещенного фурана, необязательно замещенного бензофурана, необязательно замещенного дигидробензофурана, необязательно замещенного индола, индолизина или азаиндолизина (2-, 3- или 4-азаиндолизина), необязательно замещенного хинолина и их комбинаций.

[0090] «Карбоксил» обозначает группу --C(O)OR, где R представляет собой водород, алкил, замещенный алкил, арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, при этом эти общие заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, определенных в данном документе.

[0091] Термин «гетероарил» или «гетарил» может означать без ограничения необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен по любому атому углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2, 3 или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метильной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(СН₂)_m-O-C₁-С₆алкильной группой или необязательно замещенной -(СН₂)_m-С(O)-O-С₁-С₆алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3 или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

где

S^c представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Н или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из этих групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(C₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Н или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

[0092] Термины «аралкил» и «гетероарилалкил» относятся к группам, которые содержат как арил или, соответственно, гетероарил, а также алкил, и/или гетероалкил, и/или карбоциклические и/или гетероциклоалкильные кольцевые системы в соответствии с представленными выше определениями.

[0093] Применяемый в данном документе термин «арилалкил» относится к арильной группе, определенной выше, присоединенной к алкильной группе, определенной выше. Арилалкильная группа присоединена к исходному фрагменту посредством алкильной группы, где алкильная группа содержит от одного до шести атомов углерода. Арильная группа в арилалкильной группе может быть замещена, как определено выше.

[0094] Термин «гетероцикл» относится к циклической группе, которая содержит по меньшей мере один гетероатом, например, N, О или S, и может быть ароматической (гетероарил) или неароматической. Таким образом, гетероарильные фрагменты включены в определение гетероцикла в зависимости от контекста их применения. Иллюстративные гетероарильные группы описаны выше в данном документе.

[0095] Иллюстративные гетероциклические группы включают, среди прочих, азетидинил, бензимидазолил, 1,4-бензодиоксанил, 1,3-бензодиоксолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотиенил, дигидроимидазолил, дигидропиранил, дигидрофуранил, диоксанил, диоксоланил, этиленмочевину, 1,3-диоксолан, 1,3-диоксан, 1,4-диоксан, фурил, гомопиперидинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, индолинил, индолил, изохинолинил, изотиазолидинил, изотиазолил, изоксазолидинил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, оксазолидинил, оксазолил, пиридон, 2-пирролидон, пиридин, пиперазинил, N-метилпиперазинил, пиперидинил, фталимид, сукцинимид, пиразинил, пиразолинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, хинолинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидрохинолин, тиазолидинил, тиазолил, тиенил, тетрагидротиофен, океан, оксетанил, оксатиоланил, тиан.

[0096] Гетероциклические группы могут быть необязательно замещены членом, выбранным из группы, состоящей из алкокси, замещенного алкокси, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенного амино, аминоацила, аминоацилокси, оксиаминоацила, азидо, циано, галогена, гидроксила, кето, тиокето, карбокси, карбоксиалкила, тиоарилокси, тиогетероарилокси, тиогетероциклоокси, тиола, тиоалкокси, замещенного тиоалкокси, арила, арилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероциклической группы, гетероциклоокси, гидроксиамино, алкоксиамино, нитро, -SO-алкила, -SO-замещенного алкила, -SO-арила, -SO-гетероарила, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, -SO2-арила, оксо (=O) и -SO2-гетероарила. Такие гетероциклические группы могут иметь одно кольцо или несколько конденсированных колец. Примеры содержащих азот гетероциклов и гетероарилов включают без ограничения пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индолин, морфолино, пиперидинил, тетрагидрофуранил и т.п., а также содержащие N-алкоксиазот гетероциклы. Термин «гетероциклическая группа» также включает бициклические группы, в которых любое из гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или циклогексановым кольцом или другим гетероциклическим кольцом (например, индолил, хинолил, изохинолил, тетрагидрохинолил и т.п.).

[0097] Термин «циклоалкил» может означать без ограничения одновалентные группы, полученные из моноциклических или полициклических алкильных групп или циклоалканов, определенных в данном документе, например, насыщенные моноциклические углеводородные группы, содержащие от трех до двадцати атомов углерода в кольце, в том числе без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Термин «замещенный циклоалкил» может означать без ограничения моноциклическую или полициклическую алкильную группу и предусматривает замещение одним или более заместителями, например, амино, галогеном, алкилом, замещенным алкилом, карбилокси, карбилмеркапто, арилом, нитро, меркапто или сульфо, при этом эти общие группы-заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, определенных в данном обозначении.

[0098] «Гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом углерода в кольце его циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р. «Замещенный гетероциклоалкил» относится к моноциклической или полициклической алкильной группе, в которой по меньшей мере один атом углерода в кольце его циклической структуры заменен гетероатомом, выбранным из группы, состоящей из N, О, S или Р, и при этом группа содержит один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогена, алкила, замещенного алкила, карбилокси, карбилмеркапто, арила, нитро, меркапто или сульфо, при этом эти общие группы-заместители имеют значения, которые идентичны определениям соответствующих групп, определенных в данном обозначении.

[0099] Под термином «гидрокарбил» следует понимать соединение, которое содержит атомы углерода и водорода и которое может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим, и он включает арильные группы, алкильные группы, алкенильные группы и алкинильные группы.

[0100] Термин «независимо» применяется в данном документе для указания того, что переменная, которая используется независимо, варьируется независимо от применения к применению.

[0101] Термин «низший алкил» относится к метилу, этилу или пропилу.

[0102] Термин «низший алкокси» относится к метокси, этокси или пропокси.

[0103] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1 - Q4 и А могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ILM или ILM'.

[0104] Иллюстративные CLM

[0105] Неоимидные соединения

[0106] В одном аспекте в описании предусмотрены соединения, пригодные для связывания и/или ингибирования цереблона. В определенных вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из химических структур:

или

где

W в формулах (а) - (е) [например, (a1), (b), (с), (d1), (е), (f), (а2), (d2), (а3) и (а4)] независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, О, CHR, С=O, SO₂, NH, необязательно замещенного циклоалкила (например, необязательно замещенного 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенной циклопропильной группы или необязательно замещенной циклобутильной группы), необязательно замещенного гетероциклоалкила и N-алкила;

W₃ выбран из С или N;

X в формулах (а) - (е) отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из О, S и CH₂;

Y в формулах (а) - (е) независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z в формулах (а) - (е) отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из О, S или СН₂, за исключением того, что X и Z одновременно не могут отсутствовать или представлять собой СН₂;

G и G' в формулах (а) - (е) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', -(СН₂)_n'-O-Р(=O)(O-С_1-6алкил)(ОН), -(СН₂)_n'-O-Р(=O)(0-С_1-6алкил)₂,-(СН₂)_n'-O-Р(=O)(ОН)₂, -СН₂ОСОО(CH₂CH₂O)_n''СН₃, СН₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

n'' представляет собой целое число от 8 до 35 (например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23 24. 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35);

каждый из Q1 - Q4 в формулах (а) - (е) независимо представляет собой углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из Н, R, N или N-оксида;

А в формулах (а) - (е) независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, Cl и F;

R в формулах (а) - (е) включает без ограничения Н, -CONR'R'' -OR', -NR'R'' -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'' -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_n'R'', галоген, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7арил), необязательно замещенный алкиларил (например, алкиларил, содержащий по меньшей мере одно из необязательно замещенного С1-Сбалкила, необязательно замещенного С5-С7арила или их комбинаций), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), незамещенный или замещенный линейный или разветвленный алкил (например, линейный или разветвленный С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила) или арила (например, С5-С7арила)), необязательно замещенную алкоксильную группу (например, метокси, этокси, бутокси, пропокси, пентокси или гексокси, где алкоксил может быть замещен одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила) или арила (например, С5-С7арила)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоальсила) или арила (например, С5-С7арила)), необязательно замещенный

(например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила) или арила (например, С5-С7арила)), необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил), необязательно замещенный гетероциклил (например, необязательно замещенный С3-С7 гетероциклил), -P(O)(OR')R'', -P(O)R'R'', -OP(O)(OR')R'', -OP(O)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R'', -SF₅ и -OCF₃;

каждый из x, у и z независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R' и R'' в формулах (а) - (е) независимо выбраны из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенной гетероциклической группы, -C(=O)R, необязательно замещенного гетероциклила;

каждый из n и n' по отдельности в формулах (а) - (е) представляет собой целое число от 1 до 10 (например, 1 4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);

представляет собой одинарную связь или двойную связь; и

в формулах (а) - (е) представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифичность ((R) или (S)) или не обеспечивать стереоспецифичность.

[0107] Иллюстративные CLM

[0108] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, выбранную из группы:

где

W в формулах (а) - (е) [например, (a1), (b), (с), (d1), (е), (f), (а2), (d2), (а3) и (а4)] независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, О, CHR, С=О, SO₂, NH, необязательно замещенного циклоалкила (например, необязательно замещенного 3-6-членного циклоалкила, необязательно замещенной циклопропильной группы или необязательно замещенной циклобутильной группы), необязательно замещенного гетероциклоалкила (например, необязательно замещенного 3-6-членного гетероциклоалкила) и N-алкила;

W₃ выбран из С или N;

X в формулах (а) - (е) отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из О, S и СН₂;

Y в формулах (а) - (е) независимо выбран из группы, состоящей из СН2, -C=CR', NH, N-алкила, N-арила, N-гетарила, N-циклоалкила, N-гетероциклила, О и S;

Z в формулах (а) - (е) отсутствует или независимо выбран из группы, состоящей из О, S и СН₂, за исключением того, что X и Z одновременно не могут отсутствовать или представлять собой CH₂;

G и G' в формулах (а) - (е) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, ОН, R'OCOOR, R'OCONRR'', -(СН₂)_n'-O-Р(=O)(O-С_1-6алкил)(ОН), -(СН₂)_n'-О-Р(=O)(O-С_1-6алкил)₂,-(СН₂)_n'-О-Р(=О)(ОН)₂, -CH₂OCOO(СН₂СНО)_n''СН₃, CH₂-гетероциклила, необязательно замещенного R', и бензила, необязательно замещенного R';

n'' представляет собой целое число от 8 до 35 (например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23 24. 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35);

каждый из Q1 - Q4 в формулах (а) - (е) независимо представляет собой углерод С, замещенный группой, независимо выбранной из Н, R, N или N-оксида;

А в формулах (а) - (е) независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, циклоалкила, Cl и F;

R в формулах (а) - (е) включает без ограничения Н, -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_n'R'', галоген, необязательно замещенный гетероциклил (например, необязательно замещенный С3-С7 гетероциклил), необязательно замещенный -арил (например, необязательно замещенный С5-С7арил), необязательно замещенный алкиларил (например, алкиларил, содержащий по меньшей мере одно из необязательно замещенного С1-С6алкила, необязательно замещенного С5-С7арила или их комбинаций), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7 гетероарил), необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил (например, линейный или разветвленный С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циклоалкила (например, С3-Сбциклоалкила), или арил (например, С5-С7арил)), необязательно замещенную алкоксильную группу (например, метокси, этокси, бутокси, пропокси, пентокси или гексокси, где алкоксил может быть замещен одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арил (например, С5-С7арил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арил (например, С5-С7арил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арил (например, С5-С7арил)), необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил), необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил), необязательно замещенный гетероциклил (например, необязательно замещенный С3-С7 гетероциклил), -P(О)(OR')R'', -P(О)R'R'', -OP(О)(OR')R'', -OP(О)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-N02)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=О)(C=N-R')R'', -SF₅ и -OCF₃, где по меньшей мере один R (например, по меньшей мере одно из О, ОН, N, NH, NH₂, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, необязательно замещенного циклоалкила (например, необязательно замещенного С3-С7циклоалкила), необязательно замещенного гетероциклила (например, необязательно замещенного С3-С7гетероциклила), -алкиларила (например, алкиларила, содержащего по меньшей мере одно из С1-С6алкила, С4-С7арила или их комбинации), арила (например, С5-С7арила), гетероариларила (например, С5-С7гетероарила), амина, амида или карбокси) модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM' (например, CLM' представляет собой дополнительный CLM, который характеризуется такой же структурой, как первый CLM, или отличной от нее) или их комбинации

каждый из х, у и z независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R' и R'' в формулах (а) - (е) независимо выбраны из связи, Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенной гетероциклической группы, -C(=O)R, необязательно замещенного гетероциклила;

каждый из n и n' по отдельности в формулах (а) - (е) представляет собой целое число от 1 до 10 (например, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10);

в формулах (а) - (е) представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифичность ((R) или (S)) или не обеспечивать стереоспецифичность

[0109] В определенных вариантах осуществления, описанных в данном документе, CLM или ULM имеют химическую структуру, выбранную из группы:

где

W в формуле (g) независимо выбран из группы, состоящей из CH₂, С=О, NH и N-алкила;

А в формуле (g) независимо выбран из Н, метила, алкила (например, С1-С6алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного));

R в формуле (g) независимо выбран из Н, ОН, NH₂, галогена, метила, необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила (например, необязательно замещенного линейного или разветвленного С1-С6алкила), необязательно замещенного С1-С6алкокси, необязательно замещенного циклоалкила (например, необязательно замещенного С3-С7циклоалкила), необязательно замещенного гетероциклила (например, необязательно замещенного С3-С7гетероциклила), необязательно замещенного -алкиларила (например, -алкиларила, содержащего по меньшей мере одно из С1-С6алкила, С4-С7арила или их комбинации), необязательно замещенного арила (например, С5-С7арила), амина, амида или карбокси);

n в формулах (g) представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4), где по меньшей мере один R (например, по меньшей мере одно из ОН, NH₂, галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -алкиларила (например, алкиларила, содержащего по меньшей мере одно из С1-С6алкила, С4-С7арила или их комбинации), арила (например, С5-С7арила), амина, амида или карбокси) модифицировано с возможностью ковалентного присоединения к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации; и

в формуле (g) представляет собой связь, которая может обеспечивать стереоспецифичность ((R) или (S)) или не обеспечивать стереоспецифичность.

[0110] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4 и А в формулах (а) - (g) [например, (a1), (b), (с), (d1), (е), (f), (а2), (d2), (а3), (а4) и (g)] могут независимо быть ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, CLM или CLM'.

[0111] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, CLM содержит 1-4 R-групп при Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ или их комбинации, где каждый R представляет собой независимо выбранные функциональные группы или атомы, например, ОН, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, необязательно замещенный циклоалкил (например, необязательно замещенный С3-С7циклоалкил), необязательно замещенный гетероциклил (например, необязательно замещенный С3-С7гетероциклил), -алкиларил (например, алкиларил, содержащий по меньшей мере одно из С1-С6алкила, С4-С7арила или их комбинации), арил (например, С5-С7арил), амин, амид, циано или карбокси, и один из них необязательно модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

[0112] В некоторых вариантах осуществления CLM представлен следующими структурами, на которых пунктирными линиями указаны точки присоединения линкера:

[0113] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также ''гибридные'' молекулы CLM, которые образуются из комбинации 1 или более различных признаков, показанных в молекулах ниже.

[0114] В любом из соединений, описанных в данном документе, CLM имеет химическую структуру, выбранную из группы:

где

W независимо выбран из CH₂, О, CHR, С=О, SO₂, NH, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного гетероциклоалкила и N-алкила;

каждый из Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ Q₅ независимо представляет собой углерод С или N, замещенные группой, независимо выбранной из Н, R', N или N-оксида;

R¹ отсутствует или выбран из Н, ОН, CN, С1-С3алкила, С=О;

R² отсутствует или выбран из группы, состоящей из Н, ОН, CN, С1-С3алкила, CHF₂, CF₃, СНО, C(=О)NH₂;

R³ выбран из Н, алкила (например, С1-С6 или С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С6 или С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С6 или С1-СЗалкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С6 или С1-С3алкоксила);

R⁴ выбран из Н, алкила, замещенного алкила;

каждый из R⁵ и R⁶ независимо представляет собой Н, галоген, C(=О)R', CN, ОН, CF₃;

X представляет собой С, СН, С=О или N;

X₁ представляет собой С=О, N, СН или СН₂;

R' выбран из Н, ОН, галогена, амина, циано, алкила (например, С1-С3алкила), замещенного алкила (например, замещенного С1-С3алкила), алкокси (например, С1-С3алкоксила), замещенного алкокси (например, замещенного С1-С3алкоксила), NR²R³, C(=О)OR², необязательно замещенного фенила;

n равняется 0-4;

представляет собой одинарную или двойную связь; и

CLM ковалентно присоединен к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM (или CLM') или их комбинации.

[0115] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно присоединены к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинации посредством R-группы (такой как R, R¹, R², R³, R⁴ или R'), W-, Х- или Q- группы (такой как Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ или Q₅) в формулах (h) - (ab).

[0116] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, CLM или CLM' ковалентно присоединены к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM, CLM' или их комбинации посредством W, X, R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ в формулах (h) - (ab).

[0117] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, X, R¹, R², R³, R⁴, R', Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и Q₅ в формулах (h) - (ab) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединена одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[0118] Более конкретно, неограничивающие примеры CLM включают показанные ниже CLM, а также ''гибридные'' молекулы или соединения, которые образуются в результате комбинирования 1 или более признаков следующих соединений:

где

W независимо выбран из группы, состоящей из СН₂, CHR, С=О, SO₂, NH и N-алкила;

R¹ отсутствует или выбран из группы, состоящей из Н, СН, CN, С1-С3алкила;

R² представляет собой Н или С1-С3алкил;

R³ выбран из Н, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенного алкокси;

R⁴ представляет собой метил или этил;

R⁵ представляет собой Н или галоген;

R⁶ представляет собой Н или галоген;

R в CLM представляет собой Н;

R' представляет собой Н или точку присоединения РТМ, РТМ', химической линкерной группы (L), ULM, CLM, CLM',

каждый из Q₁ и Q₂ независимо представляет собой С или N, замещенные группой, независимо выбранной из Н или С1-С3алкила;

представляет собой одинарную или двойную связь;

n представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4); и

R включает Н, -CONR'R'', -OR', -NR'R'', -SR', -SO₂R', -SO₂NR'R'', -CR'R''-, -CR'NR'R''-, (-CR'O)_n'R'', галоген, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил (например, необязательно замещенный С5-С7арил), необязательно замещенный алкиларил (например, алкиларил, содержащий по меньшей мере одно из необязательно замещенного С1-С6алкила, необязательно замещенного С5-С7арила или их комбинаций), необязательно замещенный гетероарил (например, необязательно замещенный С5-С7арил), необязательно замещенный линейный или разветвленный алкил (например, линейный или разветвленный С1-С6алкил, необязательно замещенный одним или более из галогена, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арила (например, С5-С7арила)), необязательно замещенную алкоксильную группу (например, метокси, этокси, бутокси, пропокси, пентокси или гексокси, где алкоксил может быть замещен одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила) или арила (например, С5-С7 арила)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арила (например, С5-С7арил)), необязательно замещенный (например, необязательно замещенный одним или более из галогена, алкила, галогеналкила, фторалкила, циклоалкила (например, С3-С6циклоалкила), или арила (например, С5-С7арил)), необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гетероциклил, -P(О)(OR')R'', -P(О)R'R'', -OP(О)(OR')R'', -OP(О)R'R'', -Cl, -F, -Br, -I, -CF₃, -CN, -NR'SO₂NR'R'', -NR'CONR'R'', -CONR'COR'', -NR'C(=N-CN)NR'R'', -C(=N-CN)NR'R'', -NR'C(=N-CN)R'', -NR'C(=C-NO₂)NR'R'', -SO₂NR'COR'', -NO₂, -CO₂R', -C(C=N-OR')R'', -CR'=CR'R'', -CCR', -S(C=О)(C=N-R')R'', -SF₅ и -OCF₃.

[0119] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, по меньшей мере один R из Q₁, Q₂, Q₃, Q₄, Q₅ или их комбинации (например, по меньшей мере одно из ОН, NH₂, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, -алкиларила (например, алкиларила, содержащего по меньшей мере одно из С1-С6алкила, С4-С7арила или их комбинации), арила (например, С5-С7арила), амина, амида или карбокси) модифицировано с возможностью ковалентного присоединения к РТМ, химической линкерной группе (L), ULM, CLM' (например, CLM' представляет собой дополнительный CLM, который характеризуется такой же структурой, как первый CLM, или отличной от нее) или их комбинации;

[0120] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, W, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и R в формулах (ас) - (an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[0121] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, R¹, R², Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и R в формулах (ас) - (an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[0122] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Q₁, Q₂, Q₃, Q₄ и R в формулах (ас) - (an) могут быть независимо ковалентно связаны с линкером и/или линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ, ULM, ULM', CLM или CLM'.

[0123] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, R в формулах (ас) - (an) модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к линкерной группе (L), РТМ, ULM, второму CLM, имеющему такую же химическую структуру, как CLM, CLM', второму линкеру или любому из нескольких из них или их комбинации.

[0124] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, CLM выбран из

где R' представляет собой галоген, и R¹ является таким, как описано в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе.

[0125] В определенных случаях CLM может представлять собой имиды, которые связываются с цереблоном Е3-лигазного комплекса. Эти имиды и точка присоединения линкера могут быть представлены без ограничения следующими структурами:

R' представляет собой галоген.

[0126] Иллюстративные VLM

[0127] В определенных вариантах осуществления соединений, описанных в данном документе, ULM представляет собой VLM и имеет химическую структуру ULM-a:

ULM-

где

пунктирная линия указывает на присоединение по меньшей мере одного РТМ, другого ULM, или VLM, или MLM, или ILM, или CLM (т.е. ULM', или VLM', или CLM', или ILM, или MLM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, ULM', или VLM', или CLM', или ILM', или MLM' с другим концом линкера;

каждый из X¹, X² в формуле ULM-a независимо выбран из группы, состоящей из связи, О, NR^Y3, CR^Y3R^Y4, С=О, OS, SO и SO₂;

каждый из R^Y3, R^Y4 в формуле ULM-a независимо выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного линейного или разветвленного С_1-6алкила (например, необязательно замещенного 1 или более атомами галогена), необязательно замещенного C_1-6алкоксила (например, необязательно замещенного 0-3 группами R^P);

R^P в формуле ULM-a представляет собой 0, 1, 2 или 3 группы, каждая из которых независимо выбрана из Н, галогена, -ОН, C_1-3алкила, С=О;

W³ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного Т, необязательно замещенного T-N(R^1aR^1b)X³, необязательно замещенного -T-N(R^1aR^1b), необязательно замещенного -Т-арила, необязательно замещенного -Т-гетероарила, необязательно замещенного Т-бигетероарила, необязательно замещенного -Т-гетероцикла, необязательно замещенного -Т-бигетероцикла, необязательно замещенного -NR¹T-арила, необязательно замещенного -NR¹-Т-гетероарила или необязательно замещенного -NR¹-T-гетероцикла;

X³ в формуле ULM-a представляет собой С=О, R¹, R^1a, R^1b;

каждый из R¹, R^1a, R^1b независимо выбран из группы, состоящей из Н, линейной или разветвленной C₁-С₆лкильной группы, необязательно замещенной 1 или более из галогена или групп -ОН, R^Y3C=O, R^Y3C=S, R^Y3SO, R^Y3SO₂, N(R^Y3R^Y4)C=S, N(R^Y3R^Y4)OS, N(R^Y3R^Y4)SO и N(R^Y3R^Y4)SO₂;

T в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы (CH₂)_n, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, -

(CH₂)_m'C(=O)CH₂)_m'C(=O)OH),

(CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'OCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH,

(CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более из галогена или ОН, C(O)NR¹R^1a или NR¹R^1a, или R¹ и R^1a присоединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, или групп -ОН, или боковой цепи аминокислоты, необязательно замещенной;

каждый m' по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4);

W⁴ в формуле ULM-a необязательно замещен -NR¹-T-арилом, где арильная группа может быть необязательно замещена необязательно замещенным 5-6-членным гетероарилом, необязательно замещенным арилом или необязательно замещенным алкокси, необязательно замещенной -NR¹-T-гетероарильной группой или необязательно замещенным -NR¹-T-гетероциклом, где -NR¹ ковалентно связан с X², и R¹ представляет собой Н или СН³, предпочтительно Н; и

n равняется 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[0128] В любом из вариантов осуществления, описанных в данном документе, Т выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного алкила, группы (CH₂)_n, где каждая из метиленовых групп необязательно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, необязательно замещенного алкокси, -(CH₂)_m'C(=О)(CH₂)_m'C(=О)(OH), (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'OCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH, (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH, линейной или разветвленной C₁-С₆алкильной группы, необязательно замещенной 1 или более из галогена, C(О)NR¹R^1a или NR¹R^1a, или R¹ и R^1a присоединены с образованием необязательно замещенного гетероцикла, или групп -ОН, или боковой цепи аминокислоты, необязательно замещенной; каждый m' по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4), и n равняется 0-6, часто 0, 1, 2 или 3, предпочтительно 0 или 1.

[0129] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, W⁴ в формуле ULM-a представляет собой

W⁵ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил (например, W⁵ необязательно замещен одним или более [например, 1, 2, 3, 4 или 5] из галогена, CN, необязательно замещенного линейного или разветвленного С1-С12алкила, необязательно содержащего один или более (например, 1, 2, 3, 4 или более) атомов углерода, замененных атомом кислорода, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси);

каждый из R_14a,R_14b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гидроксилалкила, -(CH₂)_m'C(=О)(CH₂)_m'C(=О)(OH), (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'OCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH, (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH или необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, необязательно с одним или более атомами углерода, замененными кислородом;

каждый m' по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4);

R¹ представляет собой Н, линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную 1 или более из галогена или групп -ОН;

W⁶ представляет собой необязательно замещенный 8-14-членный бициклический гетероцикл (например,

R₁₅ выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14a SO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила.

[0130] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, W⁵ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила (например, W⁵ необязательно замещен одним или более [например 1, 2, 3, 4 или 5] из галогена, CN, необязательно замещенного линейного или разветвленного С1-С12алкила, необязательно содержащего один или более (например, 1, 2, 3, 4 или более) атомов углерода, замененных атомом кислорода, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси или гидрокси),

R₁₅ в формуле ULM-a выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b,NR_14a SO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;

[0131] В аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, заместители W⁴ для применения в настоящем изобретении также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители W⁴, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе. Каждый из этих заместителей W⁴ можно применять совместно с любым количеством заместителей W³, которые также раскрыты в данном документе.

[0132] В аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM-a необязательно замещен 0-3 группами R^P в пирролидиновом фрагменте. Каждый R^P независимо представляет собой Н, галоген, -ОН, С1-3алкил, С=О.

[0133] В аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, W³, W⁴ в формуле ULM-a могут быть независимо ковалентно связаны с линкером, к которому присоединены одна или более групп РТМ.

и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них с ULM.

[0134] В определенных вариантах осуществления ULM представляет собой VHL и представлен структурой:

где

W³ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила или

R₉ и R₁₀ в формуле ULM-b независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил, или R₉, R₁₀ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенной гетероциклической группы, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила,

R₁₂ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н или необязательно замещенного алкила;

R₁₃ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного алкилкарбонила, необязательно замещенного (циклоалкил)алкилкарбонила, необязательно замещенного аралкилкарбонила, необязательно замещенного арилкарбонила, необязательно замещенного (гетероциклил)карбонила или необязательно замещенного аралкила;

каждый из R_14a,R_14b в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогеналкила, необязательно замещенного алкокси, необязательно замещенного гидроксилалкила, -(CH₂)_m'C(=О)(CH₂)_m'C(=О)(OH), (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'OCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH, (CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH или необязательно замещенного линейного или разветвленного алкила, необязательно с одним или более атомами углерода, замененными кислородом;

R¹ представляет собой Н, линейную или разветвленную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную 1 или более из галогена или групп -ОН;

каждый m' по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4);

W⁵ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила или необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила,

R₁₅ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, N R_14aR_14b, OR_14a, CONR_14aR_14b, NR_14aCOR_14b, SO₂NR_14aR_14b, NR_14a SO₂R_14b, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного циклоалкила или необязательно замещенного циклогетероалкила;

каждый R₁₆ в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, CN, галогена, необязательно замещенного алкила, необязательно содержащего один или более атомов углерода, замененных атомом кислорода (например, необязательно замещенного CN или ОН), необязательно замещенного галогеналкила, гидрокси или необязательно замещенного галогеналкокси;

о в формуле ULM-b равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

R₁₈ в формуле ULM-b независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, необязательно замещенного алкокси, циано, необязательно замещенного алкила, галогеналкила, галогеналкокси или линкера; и

р в формуле ULM-b равняется 0, 1, 2, 3 или 4, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них с ULM.

[0135] В определенных вариантах осуществления R₁₅ в формуле ULM-b представляет собой где R₁₇ представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный С_3-6циклоалкил, необязательно замещенный C_1-6алкил, необязательно замещенный C_1-6алкенил и C_1-6галогеналкил; и Ха представляет собой S или О.

[0136] В определенных вариантах осуществления R₁₅ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила и циклопропила.

[0137] В определенных дополнительных вариантах осуществления R¹5 в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из

[0138] В определенных вариантах осуществления R₁₁ в формуле ULM-b выбран из группы, состоящей из

[0139] В определенных вариантах осуществления ULM имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

где

R₁ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил;

R_14a в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил,

(CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'OCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH,

(CH₂)_m'OCOCH₂(CH₂)_m'CO(CH₂)_m'OH или циклопропил;

каждый m' по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4);

R₁₅ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e выбран из группы, состоящей из Н, галогена, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного галогеналкила, необязательно замещенного галогеналкокси, циклоалкила или циклогетероалкила;

X в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e представляет собой С, CH₂ или С=О;

R₃ в формулах ULM-c, ULM-d и ULM-e отсутствует или представляет собой связь или необязательно замещенный 5- или 6-членный гетероарил; и

где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM') или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM', или оба из них с ULM.

[0140] В определенных вариантах осуществления ULM включает группу в соответствии с химической структурой:

где

R_14a в формуле ULM-f представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный алкил, метил, фторметил, гидроксиметил, этил, изопропил, (CH₂)_m’ OCOCH₂((CH₂)_m’ OCH₂((CH₂)_m’CO((CH₂)_m’OH,

((CH₂)_m’OCOCH₂((CH₂)_m’CO((CH₂)_m’OH или циклопропил;

каждый m’ по отдельности представляет собой целое число от 1 до 4 (например, 1, 2, 3 или 4);

R₉ в формуле ULM-f представляет собой Н;

R₁₀ в формуле ULM-f представляет собой Н, этил, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в формуле ULM-f представляет собой

или необязательно замещенный гетероарил;

p в формуле ULM-f равняется 0, 1, 2, 3 или 4;

каждый R₁₈ в формуле ULM-f независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил, галогеналкокси или линкер;

R₁₂ в формуле ULM-f представляет собой Н, С=O;

R₁₃ в формуле ULM-f представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил,

R₁₅ в формуле ULM-f выбран из группы, состоящей из Н, галогена, Cl, CN, ОН, NO₂, необязательно замещенного гетероарила, необязательно замещенного арила; необязательно замещенного циклогетероалкила;

и

пунктирная линия в формуле ULM-f указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM’) или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM’, или оба из них с ULM.

[0141] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

*

где n равняется 0 или 1.

[0142] В определенных вариантах осуществления ULM выбран из следующих структур:

где фенильное кольцо в ULM-a1 -ULM-a15, ULM-b1 -ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 необязательно замещено атомом фтора, низшим алкиломи алкокси группами, и где пунктирная линия указывает на участок присоединения по меньшей мере одного РТМ, другого ULM (ULM’) или химического линкерного фрагмента, связывающего по меньшей мере один РТМ, или ULM’, или оба из них с ULM-a.

[0143] В одном варианте осуществления фенильное кольцо в ULM-a1 - ULM-a15, ULM-b1 - ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 может быть функционализировано как сложный эфир, чтобы сделать его частью пролекарства.

[0144] В определенных вариантах осуществления гидроксильная группа в пирролидиновом кольце в ULM-a1 -ULM-a15, ULM-b1 -ULM-b12, ULM-c1 - ULM-c15 и ULM-d1 - ULM-d9 соответственно содержит связанный слсжноэфирной связью фрагмент пролекарства.

[0145] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM’ независимо представляют собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R¹’ в ULM-g представляет собой необязательно замещенную C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nOH, необязательно замещенный -(CH₂)_nSH, необязательно замещенную (CH₂)_n-O-(C₁-С₆)алкильную группу, необязательно замещенную (CH₂)_n-WCOCW-(C₀-С₆)алкильную группу, содержащую эпоксидный фрагмент WCOCW, где каждый W независимо представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу, необязательно замещенный -(СН₂)_nCOOH, необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-NR₁R₂, -(СН₂О)_nH, необязательно замещенный -(CH₂)_nOC(O)-(C₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂О)_nCOOH, необязательно замещенный -(ОСН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂О)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, -(СН₂СН₂О)_nH, необязательно замещенный -(СН₂СН₂О)_nCOOH, необязательно замещенный -(ОСН₂СН₂)_nO-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(СН₂СН₂О)_nC(O)-(С₁-С₆алкил), необязательно замещенный -(OCH₂CH₂)_nNHC(O)-R₁, необязательно замещенный -(CH₂CH₂O)_nC(O)-NR₁R₂, необязательно замещенный -SO₂R_S, необязательно замещенный S(O)R_S, NO₂, CN или галоген (F, Cl, Br, I, предпочтительно F или Cl);

каждый из R₁ и R₂ в ULM-g независимо представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (предпочтительно фтором);

R_S в ULM-g представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу, или группу -(CH₂)_mNR₁R₂;

каждый из X и X’ в ULM-g независимо представляет собой С=0, C=S, -S(O), S(O)₂, (предпочтительно как X, так и X’ представляют собой С=O);

R^2’ в ULM-g представляет собой необязательно замещенную

-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_waлκильнyю группу, необязательно замещенную группу

-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wNR_1NR_2N, необязательно замещенный

-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный

-(СН₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w- NR_1NR_2N, необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wapил, необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_wгeтepoapил или необязательно замещенный

-NR¹-(CH₂)_n-(C=O)_vNR₁(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенную

-X^R2’ -алкильную группу; необязательно замещенную -X^R2’ -арильную группу; необязательно замещенную -X^R2’ -гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R2’ -гетероциклическую группу; необязательно замещенный;

R^3’ в ULM-g представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный -(СН₂)_n-(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-C(O)_v(NR₁)_v(SO₂)_w-C(O)NR₁R₂, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный

-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный

-(СН₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-алкил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил, необязательно замещенный -NR¹-(CH₂)_n-C(O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-ал?ил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR_1NR_2N, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-NR₁C(O)R_1N, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-арил, необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероарил или необязательно замещенный -O-(СН₂)_n-(C=O)_u(NR₁)_v(SO₂)_w-гетероцикл,-(СН₂)_n-(V)_n’-(СН₂)_n-(V)_n’-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n’-(СН₂)_n-(V)_n’-арильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n’-(СН₂)_n-(V)_n’-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-(V)_n’-(СН₂)_n-(V)_n’-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1’)С=О)_m’-(V)_n’-алкильную группу, необязательно замещенную -(СН₂)_n-N(R_1’)(С=О)_m’-(V)_n’-арильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-гетероарильную группу, необязательно замещенную -(CH₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-гетероциклическую группу, необязательно замещенную -X^R3’ -алкильную группу; необязательно замещенную -X^R3’ -арильную группу; необязательно замещенную -X^R3’-гетероарильную группу; необязательно замещенную -X^R3’ -гетероциклическую группу; необязательно замещенный;

каждый из R_1N и R_2N в ULM-g независимо представляет собой Н, C₁-С₆алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и не более чем тремя галогенсодержащими группами или необязательно замещенным -(СН₂)_n-арилом, -(СН₂)_n-гетероарилом или -(СН₂)_n-гетероциклической группой;

V в ULM-g представляет собой О, S или NR₁;

R₁ в ULM-g является таким же как определено выше;

каждый из R¹ и R_1’ в ULM-g независимо представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу;

каждый из X^R2’ и X^R3’ в ULM-g независимо представляет собой необязательно замещенный -CH₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), СН₂)_n-СН≡СН-, -(СН₂СН₂О)_n- или С₃-С₆циклоалкильную группу, где X_v представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена;

каждый m в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый m’ в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый n в ULM-g независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;

каждый n’ в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый u в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый v в ULM-g независимо равняется 0 или 1;

каждый w в ULM-g независимо равняется 0 или 1; и

любые один или более из R^1’, R^2’, R^3’, X и X’ в ULM-g необязательно модифицированы таким образом, чтобы ковалентно присоединяться к группе РТМ посредством линкерной группы, если РТМ не представляет собой ULM’, или если РТМ представляет собой ULM’, то любые один или более из R^1’, R^2’, R^3’, X и X’ в каждом из ULM и ULM’ необязательно модифицированы таким образом, чтобы ковалентно присоединяться друг к другу непосредственно или посредством линкерной группы, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[0146] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM’ независимо представляют собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R^1’, R^2’ и R^3’ в ULM-h является таким же, как определено выше, и X представляет собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=O, и

любые один или более из R^1’, R^2’ и R^3’ в ULM-h необязательно модифицированы таким образом, чтобы связывать линкерную группу, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM’, или если РТМ представляет собой ULM’, то любые один или более из R^1’, R^2’, R^3’ в каждом из ULM и ULM’ необязательно модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.

[0147] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM’ независимо соответствует химической структуре:

где

любые один или более из R^1’, R^2’ и R^3’ в ULM-I необязательно модифицированы таким образом, чтобы связывать линкерную группу, с которой дополнительно ковалентно связана группа РТМ, если РТМ не представляет собой ULM’, или если РТМ представляет собой ULM’, то любые один или более из R^1’, R^2’, R^3’ в каждом из ULM и ULM’ необязательно модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться друг с другом непосредственно или посредством линкерной группы, или

ее фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, диастереомеру, сольвату или полиморфу.

[0148] В дополнительных аспектах настоящего изобретения R^1’ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или группу, которая может быть метаболизирована до гидроксильной или карбоксильной группы таким образом, чтобы соединение представляло собой форму пролекарства активного соединения. Иллюстративные предпочтительные группы R^1’ включают, например, -(СН₂)_nOH, (СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкильную группу, -(СН₂)_nCOOH, -(СН₂О)_nH, необязательно замещенный -(СН₂)_nOC(O)-(С₁-С₆алкил) или необязательно замещенный -(СН₂)_nC(O)-O-(С₁-С₆алкил), где n равняется 0 или 1. Если R^1’ представляет собой или содержит группу карбоновой кислоты, гидроксильную группу или аминогруппу, то гидроксильная группа, группа карбоновой кислоты или аминогруппа (каждая из которых может быть необязательно замещена) могут быть дополнительно химически модифицированы для обеспечения образования ковалентной связи с линкерной группой, с которой связана группа РТМ (в том числе группа ULM’);

[0149] X и X’, в случае их присутствия, в ULM-g и ULM-h предпочтительно представляют собой группу С=O, C=S, -S(O) или группу S(O)₂, более предпочтительно группу С=O;

[0150] R^2’ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный -NR¹-Т-арил, необязательно замещенную -NR¹-T-гетероарильную группу или необязательно замещенный -NR¹-Т-гетероцикл, где R¹ представляет собой Η или СН₃, предпочтительно Н, и Τ представляет собой необязательно замещенную группу -(СН₂)_n-, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, или C₁-С₃алкильной группы, предпочтительно одной или двумя метальными группами, которые могут быть необязательно замещены; и n равняется 0-6 (например, 0, 1, 2 или 3, например, 0 или 1). В качестве альтернативы Τ может также представлять собой группу -(СН₂О)_n-, группу -(ОСН₂)_n-, группу -(СН₂СН₂О)_n-, группу -(ОСН₂СН₂)n-, все из которых необязательно замещены.

[0151] Предпочтительные арильные группы для R^2’ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группы необязательно присоединены к группе РТМ посредством линкерной группы, к которой присоединена группа РТМ (в том числе группа ULM’), галоген (предпочтительно F или Cl), амин, моноалкил- или диалкиламин (предпочтительно диметиламин), F, Cl, ОН, СООН, C₁-С₆алкил, предпочтительно СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группа CN (каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), необязательно замещенная фенильная группа (фенильная группа как таковая необязательно присоединена к РТМ посредством линкерной группы, в том числе группе ULM’) и/или по меньшей мере один из F, Cl, ОН, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂ или группа CN (в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, необязательно замещенный гетероарил, предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, в том числе метилзамещенный изотиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, необязательно замещенный бензимидазол или метоксибензилимидазол, необязательно замещенный оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, необязательно замещенную пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой посредством кислорода), необязательно замещенный фуран, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный дигидробензофуран, необязательно замещенный индол, индолизин или азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный хинолин, необязательно замещенную группу в соответствии с химической структурой:

где

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Η, CN, ΝΟ₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C=C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенную фенильную группу, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^{PRO2 в ULM-g-ULM-i} независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1) или представляет собой необязательно замещенный гетероцикл, предпочтительно тетрагидрофуран, тетрагидротиен, пиперидин, пиперазин или морфолин (при этом каждая из данных групп, если замещена, то предпочтительно замещена метилом или галогеном (F, Br, Cl), при этом каждая из данных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0152] В определенных предпочтительных аспектах в ULM-

g - ULM-i представляет собой

где R^PRO и n в ULM-g - ULM-i являются такими, как указано выше.

[0153] Предпочтительные гетероарильные группы для R^2’ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен по любому атому углерода в пределах хинолинового кольца), необязательно замещенный индол, необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин, необязательно замещенный бензофуран, в том числе необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный тиазол, необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин), необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный пиррол, необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный оксимидазол или группу в соответствии с химической структурой:

где

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно С₁ или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a в ULM-g - ULM-i представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Η, CN, ΝΟ₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный 0-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный О(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -С≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил), при этом каждая из данных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0154] Предпочтительные гетероциклические группы для R^2’ в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрофуран, тетрагидротиен, тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, оксан или тиан, при этом каждая из данных групп может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

Предпочтительно или группу

где

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу, и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (часто 0 или 1), при этом каждая из данных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0155] Предпочтительные заместители R^2’ в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^2’, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из этих заместителей R^2’ можно применять совместно с любым количеством заместителей R^3’, которые также раскрыты в данном документе.

[0156] R^3’ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой необязательно замещенный Т-арил, необязательно замещенный Т-гетероарил, необязательно замещенный Т-гетероцикл, необязательно замещенный-NR¹-T-арил, необязательно замещенный -NR¹-Т-гетероарил или необязательно замещенный -NR¹-Т-гетероцикл. В предпочтительном варианте осуществления R¹ представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу, предпочтительно Η или СН₃, Τ представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-, где каждая из метиленовых групп может быть необязательно замещена одним или двумя заместителями, предпочтительно выбранными из галогена, C₁-С₆алкильной группы (линейной, разветвленной, необязательно замещенной) или боковой цепи аминокислоты, как далее описано в данном документе, предпочтительно метила, который может быть необязательно замещен; и n равняется 0-6, например, 0, 1, 2 или 3 (например, 0 или 1). В качестве альтернативы, Τ может также представлять собой группу -(СН₂О)_n-, группу -(OCH₂)_n-, группу -(СН₂ОСН₂О)_n-, группу -(OCH₂CH₂)_n-, при этом каждая из данных групп необязательно замещена.

[0157] Предпочтительные арильные группы для R^3’ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенные фенильные или нафтильные группы, предпочтительно фенильные группы, где фенильная или нафтильная группа необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы, и/или галогена (предпочтительно F или Cl), амина, моноалкил-или диалкиламина (предпочтительно диметиламина), амидогруппы (предпочтительно группы -(CH₂)_m-NR₁C(O)R₂, где m, R₁ и R₂ являются такими, как определено выше), галогена (часто F или Cl), ОН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или группы S(O)₂R_S (R_S представляет собой C₁-С₆алкильную группу, необязательно замещенную арильную, гетероарильную или гетероциклическую группу или группу -(CH₂)_mNR₁R₂), каждый из которых может быть замещен в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), или арила (предпочтительно фенила), гетероарила или гетероцикла. Предпочтительно указанная замещающая фенильная группа представляет собой необязательно замещенную фенильную группу (т.е., замещающая фенильная группа как таковая предпочтительно замещена по меньшей мере одним из F, Cl, ОН, SH, СООН, СН₃, CF₃, ОМе, OCF₃, NO₂, CN или линкерной группы, к которой присоединена группа РТМ (в том числе группа ULM’), где замещение происходит в орто-, мета- и/или пара-положениях фенильного кольца, предпочтительно пара-), нафтильную группу, которая может быть необязательно замещена, в том числе как описано выше, необязательно замещенный гетероарил (предпочтительно необязательно замещенный изоксазол, в том числе метилзамещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол, в том числе метилзамещенный оксазол, необязательно замещенный тиазол, в том числе метилзамещенный тиазол, необязательно замещенный пиррол, в том числе метилзамещенный пиррол, необязательно замещенный имидазол, в том числе метилимидазол, бензилимидазол или метоксибензилимидазол, оксимидазол или метилоксимидазол, необязательно замещенную диазольную группу, в том числе метилдиазольную группу, необязательно замещенную триазольную группу, в том числе метилзамещенную триазольную группу, пиридиновую группу, в том числе галоген- (предпочтительно F) или метилзамещенную пиридиновую группу или оксапиридиновую группу (где пиридиновая группа связана с фенильной группой посредством кислорода), или необязательно замещенный гетероцикл (тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пирролидин, пиперидин, морфолин, пиперазин, тетрагидрохинолин, оксан или тиан. Каждая из арильных, гетероарильных или гетероциклических групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0158] Предпочтительные гетероарильные группы для R^3’ в ULM-g - ULM-i включают необязательно замещенный хинолин (который может быть присоединен к фармакофору или замещен при любом атоме углерода в хинолиновом кольце), необязательно замещенный индол (в том числе дигидроиндол), необязательно замещенный индолизин, необязательно замещенный азаиндолизин (2-, 3- или 4-азаиндолизин), необязательно замещенный бензимидазол, бензодиазол, бензоксофуран, необязательно замещенный имидазол, необязательно замещенный изоксазол, необязательно замещенный оксазол (предпочтительно метилзамещенный), необязательно замещенный диазол, необязательно замещенный триазол, тетразол, необязательно замещенный бензофуран, необязательно замещенный тиофен, необязательно замещенный тиазол (предпочтительно метил- и/или тиолзамещенный), необязательно замещенный изотиазол, необязательно замещенный триазол (предпочтительно 1,2,3-триазол, замещенный метальной группой, триизопропилсилильной группой, необязательно замещенной -(CH₂)m-O-C₁-С₆алкильной группой или необязательно замещенной -(СН₂)_m-С(O)-O-С₁-С₆алкильной группой), необязательно замещенный пиридин (2-, 3- или 4-пиридин) или группу в соответствии с химической структурой:

или

где

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный О(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен, и

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил). Каждая из указанных гетероарильных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0159] Предпочтительные гетероциклические группы для R^3’ в ULM-g - ULM-i включают тетрагидрохинолин, пиперидин, пиперазин, пирролидин, морфолин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, оксан и тиан, при этом каждая из данных групп может быть необязательно замещена, или группу в соответствии с химической структурой:

или предпочтительно

или группу где

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу, и

каждый n в ULM-g - ULM-i равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1), где каждая из указанных гетероциклических групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0160] Предпочтительные заместители R^3’ в ULM-g - ULM-i также включают конкретно (и без ограничения конкретным раскрытым соединением) заместители R^3’, которые обнаружены в определенных соединениях, раскрытых в данном документе (которые включают конкретные соединения, которые раскрыты в настоящем описании и прилагаемых к нему графических материалах). Каждый из этих заместителей R^3’ можно применять совместно с любым количеством заместителей R^2’, которые также раскрыты в данном документе.

[0161] В определенных альтернативных предпочтительных вариантах осуществления R^2’ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную -NR₁-X^R2’ -алкильную группу, -NR₁-X^R2’ -арильную группу; необязательно замещенный -NR₁- X^R2’ -НЕТ, необязательно замещенный -NR₁-X^R2’ -арил-НЕТ или необязательно замещенный -NR₁-X^R2’ -НЕТ-арил,

где

R₁ в ULM-g - ULM-i представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

X^R2’ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный CH₂)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)- (цис или транс), -(СН₂)n-СН*=СН-, -(СН₂СН₂О)n- или С₃-С₆циклоалкильную группу; и

X_v в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами;

алкил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную С₁-С₁₀алкильную (предпочтительно C₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце галогенсодержащую группу, часто Cl или Br);

арил в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при замещении каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный О(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-C₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₁-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен,

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный 0(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу, и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1).

[0162] Каждая из указанных групп может быть необязательно присоединена к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0163] В определенных альтернативных вариантах осуществления настоящего изобретения R^3’ в ULM-g - ULM-i представляет собой необязательно замещенную группу -(CH₂)_n-(V)_n’-(CH₂)_n-(V)_n’-R^S3’, необязательно замещенную группу -(СН₂)_n-N(R_1’)(C=O)_m’-(V)_n’-R^S3’, необязательно замещенную -X^R3’-алкильную группу, необязательно замещенную -X^R3’-арильную группу; необязательно замещенную группу -X^R3’ -НЕТ, необязательно замещенную группу -X^R3’ -арил-НЕТ или необязательно замещенную -X^R3’ -НЕТ-арильную группу,

где

R^S3’ представляет собой необязательно замещенную алкильную группу (C₁-С₁₀, предпочтительно C₁-С₆алкил), необязательно замещенную арильную группу или группу НЕТ;

R₁ представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н);

V представляет собой О, S или NR_1’;

X^R3’ представляет собой -(CH₂)_n-, -(CH₂CH₂O)_n-, -CH₂)_n-CH(X_v)=CH(X_v)-(цис или транс), СН₂)_n-СН≡СН- или С₃-С₆циклоалкильную группу, всех из которых необязательно замещены;

X_v представляет собой Η, галоген или C₁-С₃алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами;

алкил представляет собой необязательно замещенную C₁-С₁₀алкильную (предпочтительно C₁-С₆алкильную) группу (в определенных предпочтительных вариантах осуществления алкильная группа содержит на конце галогенсодержащую группу, часто О или Br);

арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу (предпочтительно фенильную группу); и

НЕТ представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пироллидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин (при замещении каждый предпочтительно замещен C-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной группой или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl) или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Η, CN, ΝΟ₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(С₁-С₆ алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или С(O)(С₀-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -С≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу;

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1);

каждый m’ в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1; и

каждый n’ в ULM-g - ULM-i равняется 0 или 1;

где каждое из указанных соединений, предпочтительно при алкильных, арильных или Het-группах, необязательно присоединено к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0164] В альтернативных вариантах осуществления R^3’ в ULM-g - ULM-i представляет собой -(СН₂)_n-арил, -(СН₂СН₂О)_n-арил, -(СН₂)_n-НЕТ или -(СН₂СН₂О)_n-НЕТ,

где

указанный арил в ULM-g - ULM-i представляет собой фенил, который необязательно замещен одним или двумя заместителями, где указанный(указанные) заместитель (заместители) предпочтительно выбран(выбраны) из -(СН₂)_nOH, C₁-С₆алкила, который как таковой дополнительно необязательно замещен CN, галогеном (не более чем тремя галогенсодержащими группами), ОН, -(СН₂)_nO(С₁-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(C₁-С₆ алкил)амином, где алкильная группа при амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими (предпочтительно F, Cl) группами, или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i замещена -(СН₂)_nOH, -(СН₂)_n-O-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-O-(СН₂)_n-(С₁-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(О)(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-С(O)O(С₀-С₆)алкилом, -(СН₂)_n-ОС(O)(С₀-С₆)алкилом, амином, моно- или ди-(С₁-С₆алкил)амином, где алкильная группа при амине необязательно замещена 1 или 2 гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими (предпочтительно F, Cl) группами, CN, NO₂, необязательно замещенной -(СН₂)_n-(V)_m’-СН₂)_n-(V)_m’-(С₁-С₆)алкильной группой, группой -(V)_m’-(CH₂CH₂O)_n-R^PEG, где V представляет собой О, S или NR_1’, R_1’ представляет собой Η или C₁-С₃алкильную группу (предпочтительно Н), и R^PEG представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу, которая необязательно замещена (в том числе необязательно замещена карбоксильной группой), или

указанная арильная группа в ULM-g - ULM-i необязательно замещена гетероциклом, в том числе гетероарилом, выбранным из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина, бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина (при замещении каждый предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), или группой в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный О(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или -С(O)(С₀-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил (фенил или нафтил), гетероарил или гетероциклическую группу, выбранную из группы, состоящей из оксазола, изоксазола, тиазола, изотиазола, имидазола, диазола, оксимидазола, пиррола, пирролидина, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, тиена, дигидротиена, тетрагидротиена, пиридина, пиперидина, пиперазина, морфолина, хинолина (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофурана, индола, индолизина, азаиндолизина;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу;

НЕТ в ULM-g - ULM-i предпочтительно представляет собой оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, (каждый из которых предпочтительно замещен C₁-С₃алкильной группой, предпочтительно метильной или галогенсодержащей группой, предпочтительно F или Cl), бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин или группу в соответствии с химической структурой:

S^c в ULM-g - ULM-i представляет собой CHR^SS, NR^URE или О;

R^HET в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^SS в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, CN, NO₂, галоген (предпочтительно F или Cl), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами), необязательно замещенный O-(C₁-C6 алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенный -С(O)(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами);

R^URE в ULM-g - ULM-i представляет собой Н, C₁-С₆алкил (предпочтительно Η или C₁-С₃алкил) или С(O)(С₀-С₆алкил), при этом каждая из данных групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя атомами галогена, предпочтительно фторсодержащими группами, или необязательно замещенный гетероцикл, например, пиперидин, морфолин, пирролидин, тетрагидрофуран, тетрагидротиофен, пиперидин, пиперазин, каждый из которых необязательно замещен;

Y^C в ULM-g - ULM-i представляет собой N или C-R^YC, где R^YC представляет собой Н, ОН, CN, NO₂, галоген (предпочтительно Cl или F), необязательно замещенный C₁-С₆алкил (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами (например, CF₃), необязательно замещенный O(С₁-С₆алкил) (предпочтительно замещенный одной или двумя гидроксильными группами или не более чем тремя галогенсодержащими группами) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-R_a, где R_a представляет собой Η или C₁-С₆алкильную группу (предпочтительно C₁-С₃алкил);

R^PRO в ULM-g - ULM-i представляет собой Η, необязательно замещенный C₁-С₆алкил или необязательно замещенный арил, гетероарил или гетероциклическую группу;

каждый из R^PRO1 и R^PRO2 в ULM-g - ULM-i независимо представляет собой Н, необязательно замещенную C₁-С₃алкильную группу, или они вместе образуют кетогруппу;

каждый m’ в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0 или 1; и

каждый n в ULM-g - ULM-i независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (предпочтительно 0 или 1),

где каждое из указанных соединений, предпочтительно при указанном ариле или НЕТ-группах, необязательно присоединено к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0165] В еще одних дополнительных вариантах осуществления предпочтительные соединения включают соединения в соответствии с химической руктурой:

где

R^1’ в ULM-i представляет собой ОН или группу, которая метаболизируется в организме пациента или субъекта до ОН;

R^2’ в ULM-i представляет собой -NH-СН₂-арил-НЕТ (предпочтительно фенил, непосредственно связанный с метилзамещенным тиазолом);

R^3’ в ULM-i представляет собой группу -CHR^CR3’-NH-C(O)-R^3P1 или группу-CHR^CR3’-R^3P2.;

R^CR3’ в ULM-i представляет собой С₁-С₄алкильную группу, предпочтительно метил, изопропил или трет-бутил;

R^3P1 в ULM-i представляет собой C₁-С₃алкил (предпочтительно метил), необязательно замещенную оксетановую группу (предпочтительно метилзамещенную группу -(СН₂)_nOCH₃, где n равняется 1 или 2

(предпочтительно 2), или группу (этилэфирная группа предпочтительно мета-замещена при фенильном фрагменте), морфолиновую группу (связанную с карбонилом в 2- или 3-положении;

R^3P2 в ULM-i представляет собой группу арил в ULM-i представляет собой фенил;

НЕТ в ULM-i представляет собой необязательно замещенный тиазол или изотиазол;и

R^HET в ULM-i представляет собой Η или галогенсодержащую группу (предпочтительно Н);

или их фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф, где каждое из указанных соединений необязательно присоединено к группе РТМ (в том числе группе ULM’) посредством линкерной группы.

[0166] В определенных аспектах бифункциональные соединения содержат фрагмент, связывающий Е3-убиквитинлигазу (ULM), где ULM представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

каждый из R₅ и R₆ в ULM-j независимо представляет собой ОН, SH или необязательно замещенный алкил, или R₅, R₆ и атом углерода, к которому они присоединены, образуют карбонил;

R₇ в ULM-j представляет собой Η или необязательно замещенный алкил;

Ε в ULM-j представляет собой связь, С=O или C=S;

G в ULM-j представляет собой связь, необязательно замещенный алкил, -СООН или C=J;

J в ULM-j представляет собой О или N-R₈;

R₈ в ULM-j представляет собой Н, CN, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкокси;

Μ в ULM-j представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенную

гетероциклическую группу или

каждый из R₉ и R₁₀ в ULM-j независимо представляет собой Н; необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил, ULM, соединенный дисульфидной связью, необязательно замещенный гетероарил или галогеналкил; или R₉, R₁₀ и атом углерода к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный циклоалкил;

R₁₁ в ULM-j необязательно представляет собой замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкокси, необязательно

R₁₁ в ULM-j необязательно представляет собой замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный алкокси, необязательно

замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил или

R₁₂ в ULM-j представляет собой Η или необязательно замещенный алкил;

R₁₃ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат,

каждый R₁₄ в ULM-j независимо представляет собой Н, галогеналкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил;

R₁₅ в ULM-j представляет собой Н, необязательно замещенный гетероарил, галогеналкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный алкокси или необязательно замещенный гетероциклил;

каждый R₁₆ в ULM-j независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, CN или необязательно замещенный галогеналкокси;

каждый R₂₅ в ULM-j независимо представляет собой Η или необязательно замещенный алкил; или обе группы R₂₅ могут быть взяты вместе с образованием оксо- или необязательно замещенной циклоалкильной группы;

R₂₃ в ULM-j представляет собой Η или ОН;

Ζ₁, Z₂, Z₃ и Z₄ в ULM-j независимо представляют собой С или N; и

о в ULM-j равняется 0, 1, 2, 3 или 4, или ее фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер, сольват или полиморф.

[0167] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, и о равняется 0.

[0168] В определенных вариантах осуществления, где G в ULM-j представляет собой C=J, J представляет собой О, R₇ представляет собой Н, каждый R₁₄ представляет собой Н, R₁₅ представляет собой необязательно замещенный гетероарил, и о равняется 0. В других случаях Ε представляет собой С=O, и Μ представляет собой

[0169] В определенных вариантах осуществления, где Ε в ULM-j представляет собой С=O, R₁₁ представляет собой необязательно замещенную гетероциклическую

группу или и Μ представляет собой

[0170] В определенных вариантах осуществления, где Ε в ULM-j представляет

собой С=O, Μ представляет собой и R₁₁ представляет собой

каждый R₁₈ независимо представляет собой галоген, необязательно замещенный алкокси, циано, необязательно замещенный алкил, галогеналкил или галогеналкокси; и p равняется 0, 1, 2, 3 или 4.

[0171] В определенных вариантах осуществления каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM’ независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k равняется 0;

R₁₅ в ULM-k представляет собой ; и

R₁₇ в ULM-k представляет собой Н, галоген, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил и галоген алкил.

[0172] В других случаях R₁₇ в ULM-k представляет собой алкил (например, метил) или циклоалкил (например, циклопропил).

[0173] В других вариантах осуществления каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM' независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

,

где

G в ULM-k представляет собой C=J, J представляет собой О;

R₇ в ULM-k представляет собой Н;

каждый R₁₄ в ULM-k представляет собой Н;

о в ULM-k равняется 0; и

R₁₅ в ULM-k выбран из группы, состоящей из

и , где R₃₀ в ULM-k представляет собой H или необязательно замещенный алкил.

[0174] В других вариантах осуществления каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM' независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

,

где

E в ULM-k представляет собой С=O;

M в ULM-k представляет собой ; и

R₁₁ в ULM-k выбран из группы, состоящей из

и

[0175] В еще одних вариантах осуществления соединение имеет химическую структуру,

где E в ULM-k представляет собой С=O;

R₁₁ в ULM-k представляет собой ; и

M в ULM-k представляет собой ;

q в ULM-k равняется 1 или 2;

R₂₀ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил или ;

R₂₁ в ULM-k представляет собой H или необязательно замещенный алкил; и

R₂₂ в ULM-k представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкокси или галогеналкил.

[0176] В любом варианте осуществления, описанном в данном документе, R₁₁ в ULM-j или в ULM-k выбран из группы, состоящей из

и

[0177] В определенных вариантах осуществления R₁₁ в ULM-j или в ULM-k выбран из группы, состоящей из

и

[0178] В определенных вариантах осуществления ULM (или, в случае его присутствия, ULM') представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

X в ULM-1 представляет собой О или S;

Y в ULM-1 представляет собой Н, метил или этил;

R₁₇ в ULM-1 представляет собой Н, метил, этил, гидроксиметил или циклопропил;

M в ULM-1 представляет собой необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил или ;

R₉ в ULM-1 представляет собой Н;

R₁₀ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный галогеналкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гидроксиалкил, необязательно замещенный тиоалкил или циклоалкил;

R11 в ULM-1 представляет собой необязательно замещенную гетероароматическую группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, необязательно замещенный арил или ;

R₁₂ в ULM-1 представляет собой H или необязательно замещенный алкил; и

R₁₃ в ULM-1 представляет собой Н, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкилкарбонил, необязательно замещенный (циклоалкил)алкилкарбонил, необязательно замещенный аралкилкарбонил, необязательно замещенный арилкарбонил, необязательно замещенный (гетероциклил)карбонил или необязательно замещенный аралкил; необязательно замещенный (оксоалкил)карбамат.

[0179] В некоторых вариантах осуществления каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM' независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

Y в ULM-m представляет собой H, метил или этил;

R₉ в ULM-m представляет собой Н;

R₁₀ представляет собой изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил;

R₁₁ в ULM-m представляет собой необязательно замещенный амид, необязательно замещенный изоиндолинон, необязательно замещенный изооксазол, необязательно замещенные гетероциклы.

[0180] В других вариантах осуществления обретения каждый из ULM и, в случае его присутствия, ULM' независимо представляет собой группу в соответствии с химической структурой:

где

R₁₇ в ULM-n представляет собой метил, этил или циклопропил; и

R₉, R₁₀ и R₁₁ в ULM-n являются такими, как определено выше. В других случаях R₉ представляет собой Н; и

R₁₀ в ULM-n представляет собой Н, алкил или циклоалкил (предпочтительно, изопропил, трет-бутил, втор-бутил, циклопентил или циклогексил).

[0181] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или, в случае его присутствия, ULM'), как описано в данном документе, может представлять собой его фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф. Кроме того, в любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, ULM (или, в случае его присутствия, ULM'), как описано в данном документе, может быть связан с РТМ непосредственно с помощью связи или химического линкера.

[0182] В определенных аспектах настоящего изобретения фрагмент ULM выбран из группы, состоящей из

и

в

где VLM может быть присоединен к РТМ посредством линкера, описанного в данном документе, в любом подходящем положении, в том числе, например, при ариле, гетероариле, фениле или фениле индольной группы, необязательно посредством любой подходящей функциональной группы, такой как амин, сложный эфир, эфир, алкил или алкокси.

Иллюстративные ILM

[0183] Тетрапептидные фрагменты AVPI

[0134] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может содержать тетрапептидный фрагмент аланин-валин-пролин-изолейцин (AVPI) или его неприродный миметик. В определенных вариантах осуществления ILM выбран из группы, состоящей из химических структур, представленных посредством формул (I), (II), (III), (IV) и (V):

где

R¹ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из H или алкила;

R² для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из H или алкила;

R³ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из Н, алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила;

R⁵ и R⁶ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) независимо выбраны из Н, алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила или, более предпочтительно, R⁵ и R⁶, взятые вместе для формул (I), (II), (III), (IV) и (V), образуют пирролидиновое или пиперидиновое кольцо, дополнительно необязательно конденсированное с 1-2-циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными кольцами, каждое из которых затем может быть дополнительно конденсировано с другим циклоалкильным, гетероциклоалкильным, арильным или гетероарильным кольцом;

R³ и R⁵ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V), взятые вместе, могут образовывать 5-8-членное кольцо, дополнительно необязательно конденсированное с 1-2 циклоалкильными, гетероциклоалкильными, арильными или гетероарильными кольцами;

R⁷ для формул (I), (II), (III), (IV) и (V) выбран из циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкила, гетероциклоалкилалкила, арила, арил-C(O)-R⁴, арилалкила, гетероарила, гетероарил-C(O)-R⁴, гетероарил-R⁴, гетероарилнафталина, гетероарилалкила или -C(O)NH-R⁴, каждый из которых дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из галогена, алкила, галогеналкила, гидроксила, алкокси, циано, (гетеро)циклоалкила, (гетеро)арила, -С(О)NH-R⁴ или -C(O)-R⁴; и

R⁴ выбран из алкила, циклоалкила, гетероциклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклоалкилалкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, дополнительно необязательно замещенных 1-3 заместителями, описанными выше.

[0185] Как показано выше, P1, P2, Р3 и Р4 в формуле (II) соответствует А, V, P и I соответственно тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика. Подобным образом, в каждой из формул (I) и (III)-(V) присутствуют части, соответствующие А, V, P и I тетрапептидного фрагмента AVPI или его неприродного миметика.

[0186] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (VI), которая представляет собой производное антагонистов IAP, описанных в публ. WO. №2008/014236, или ее неприродного миметика,

где

R₁ в формуле (VI) независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила или С₃-С₁₀-циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;

R₂ в формуле (VI) независимо выбран из Н, С₁-С₄-алкила, С₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила или С₃-С₁₀-циклоалкила, которые являются незамещенными или замещенными;

R₃ в формуле (VI) независимо выбран из Н, -CF₃, -С₂Н₅, С₁-С₄-алкила, C₁-С₄-алкенила, С₁-С₄-алкинила, -CH₂-Z, или любые R₂ и R₃ вместе образуют гетероциклическое кольцо;

каждый Z в формуле (VI) независимо выбран из Н, -ОН, F, Cl, -СН₃, -CF₃, -CH₂Cl, -CH₂F или -СН₂ОН;

R₄ в формуле (VI) независимо выбран из C₁-С₁₆алкила с прямой или разветвленной цепью, C₁-C₁₆-алкенила, С₁-С₁₆-алкинила, С₃-С₁₆-циклоалкила, -(CH₂)_0-6-Z₁, -(СН₂)_0-6-арила и -(CH₂)_0-6-het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

R₅ в формуле (VI) независимо выбран из Н, С_1-10-алкила, арила, фенила, С_3-7-циклоалкила, -(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -С_1-10-алкиларила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкил-(СН₂)_0-6-фенила, -(СН₂)_0-4-СН[(СН₂)_1-4-фенил]₂, инданила, -C(О)-C_1-10-алкила, -С(О)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -С(О)-(СН₂)_0-6-фенила, -(СН₂)_0-6-С(О)-фенила, -(CH₂)_0-6-het, -C(О)-(CH₂)_1-6-het, или R₅ выбран из остатка аминокислоты, где алкильные, циклоалкильные, фенильные и арильные заместители являются незамещенными или замещенными;

Z₁ в формуле (VI) независимо выбран из N(R₁₀)-С(O)-С_1-10-алкила, -N(R₁₀)-С(O)-(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -N(R₁₀)-C(O)-(CH₂)_0-6-фенила, -N(R₁₀)-C(О)(CH₂)_1-6-het, -C(О)-N(R₁₀)(R₁₂), -С(О)-О-С_1-10-алкила, -C(О)-О-(CH₂)_1-6-C_3-7-циклоалкила, -С(О)-О-(СН₂)_0-6-фенила, -С(О)-О-(CH₂)_1-6-het, -О-С(О)-С_1-10-алкила, -О-С(О)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -О-С(О)-(СН₂)_0-6-фенила, -О-С(О)-(CH₂)_1-6-het, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными;

het в формуле (VI) независимо выбран из 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-4 гетероатома, выбранных из N, О и S, или 8-12-членной конденсированной кольцевой системы, содержащей по меньшей мере одно 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранные из N, О и S, при этом гетероциклическое кольцо или конденсированная кольцевая система являются незамещенными или замещенными по атому углерода или азота;

R₁₀ в формуле (VI) выбран из Н, -СН₃, -CF₃, -СН₂ОН или -CH₂Cl;

R₁₁ и R₁₂ в формуле (VI) независимо выбраны из Н, C_1-4-алкила, С_3-7-циклоалкила, -(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, (СН₂)_0-6-фенила, где алкил, циклоалкил и фенил являются незамещенными или замещенными; или R₁₁ и R₁₂ вместе атомом азота образуют het, и

U в формуле (VI) независимо является таким, как показано в формуле (VII),

где

каждый n в формуле (VII) независимо выбран из 0-5;

X в формуле (VII) выбран из группы, состоящей из -СН и N;

R_a и R_b в формуле (VII) независимо выбраны из группы, состоящей из атомов О, S или N или C_0-8-алкила, где один или более атомов углерода в алкильной цепи необязательно заменены гетероатомом, выбранным из О, S или N, и где каждый алкил независимо является либо незамещенным, либо замещенным;

R_d в формуле (VII) выбран из группы, состоящей из Re-Q-(R_f)_p(R_g)_q и Ar₁-D-Ar₂;

R_c в формуле (VII) выбран из группы, состоящей из Н, или любые R_c и R_d вместе образуют циклоалкил или het; где если R_c и R_d образуют циклоалкил или het, R₅ присоединен к образованному кольцу при атоме С или N;

p и q в формуле (VII) независимо выбраны из 0 или 1;

R_e в формуле (VII) выбран из группы, состоящей из C_1-8-алкила и алкилидена, и каждый Re является либо незамещенным, либо замещенным;

Q выбран из группы, состоящей из N, О, S, S(O) и S(O)₂;

Ar₁ и Ar₂ в формуле (VII) независимо выбраны из группы, состоящей из замещенного или незамещенного арила и het;

R_f и R_g в формуле (VII) независимо выбраны из Н, -C_1-10-алкила, С_1-10-алкиларила, -ОН, -О-С_1-10-алкила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -O-(СН₂)_0-6-арила, фенила, арила, фенил-фенила, -(CH₂)_1-6-het, -O-(CH₂)_1-6-het, -OR₁₃, -C(0)-R₁₃, -C(O)-N(R₁₃)(R₁₄), -N(R₁₃)(R₁₄), -S-R₁₃, -S(O)-R₁₃, -S(O)₂-R₁₃, -S(O)₂-NR₁₃R₁₄, -NR₁₃-S(O)₂-R₁₄, -S-C_t-10-алкила, арил-С_1-4-алкила или het-C_1-4-алкила, где алкил, циклоалкил, het и арил являются незамещенными или замещенными, -SO₂-C_1-2-алкила, -SO₂-С_1-2-алкилфенила, -O-C_1-4-алкила, или любые R_g и R_f вместе образуют кольцо, выбранное из het или арила;

D в формуле (VII) выбран из группы, состоящей из -СО-, -C(O)-C_1-7-алкилена или арилена, -CF₂-, -О-, -S(O)_r, где r равняется 0-2, 1,3-диоксалана или C_1-7-алкил-ОН; где алкил, алкилен или арилен являются незамещенными или замещенными одним или более из галогенов, ОН, -O-C_1-6-алкила, -S-C_1-6-алкила или -CF₃; или каждый D независимо выбран из N(R_h);

Rh выбран из группы, состоящей из Н, незамещенного или замещенного C_1-7-алкила, арила, незамещенного или замещенного -O-(С_1-7-циклоалкил), -С(O)-С_1-10-алкила, -С(O)-С_01-10-алкиларила, -C-O-C_01-10-алкила, -С-О-С_0-10-алкиларила, -SO₂-С_1-10-алкила или -SO₂-(С_0-10-алкиларил);

R₆, R₇, R₈ и R₉ в формуле (VII) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, -С_1-10-алкила, -С_1-10-алкокси, арил-С_1-10-алкокси, -ОН, -О-С_1-10-алкила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -O-(СН₂)_0-6-арила, фенила, -(CH₂)_1-6-het, -О-(CH₂)_1-6-het, -OR₁₃, -C(O)-R₁₃, -C(O)-N(R₁₃)(R₁₄), -N(R₁₃)(R₁₄), -S-R₁₃, -S(O)-R₁₃, -S(O)₂-R₁₃, -S(O)₂-NR₁₃R₁₄ или -NR₁₃-S(O)₂-R₁₄; где каждый алкил, циклоалкил и арил является незамещенным или замещенным; и любые R₆, R₇, R₈ и R₉ необязательно вместе образуют кольцевую систему;

R₁₃ и R₁₄ в формуле (VII) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С_1-10-алкила, -(СН₂)_0-6-С_3-7-циклоалкила, -(СН₂)_0-6-(СН)_0-1-(арил)_1-2, -C(O)-C_1-10-алкила, -С(O)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -С(О)-О-(СН₂)_0-6-арила, -С(О)-(СН₂)_0-6-О-флуоренила, -С(О)-NH-(СН₂)_0-6-арила, -С(О)-(СН₂)_0-6-арила, -С(О)-(CH₂)_0-6-het,-С(S)-С_1-10-алкила, -С(S)-(СН₂)_1-6-С_3-7-циклоалкила, -C(S)-O-(CH₂)_0-6-арила, -С(S)-(СН₂)_0-6-O-флуоренила, -С(S)-NH-(СН₂)_0-6-арила, -C(S)-(CH₂)_0-6-арила или -C(S)-(CH₂)_1-6-het, где каждый алкил, циклоалкил и арил является незамещенным или замещенным, или любые R₁₃ и R₁₄ вместе с атомом азота образуют net;

где алкильные заместители в R₁₃ и R₁₄ в формуле (VII) являются незамещенными или замещенными и при замещении замещены одним или более заместителями, выбранными из С_1-10-алкила, галогена, OH, -O-C_1-6-алкила, -S-C_1-6-алкила и -CF₃, и замещенный фенил или арил в R₁₃ и R₁₄ замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, С_1-4-алкила, C_1-4-алкокси, нитро, -CN, -O-C(O)-C_1-4-алкила и -С(O)-O-C_1-4-арила, или представляет собой их фармацевтически приемлемую соль или гидрат.

[0187] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (VIII), которая основана на лигандах IAP, описанных в Ndubaku, С., et al. Antagonism of с-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4(7) (2009), или ее неприродного миметика,

где каждый из А1 и А2 в формуле (VIII) независимо выбран из необязательно замещенных моноциклических, конденсированных колец, арилов и гетероарилов; и

R в формуле (VIII) выбран из H или Me.

[0188] В конкретном варианте осуществления линкерная группа L присоединена к А1 в формуле (VII). В другом варианте осуществления линкерная группа L присоединена к А2 в формуле (VIII).

[0189] В конкретном варианте осуществления ILM выбран из группы, состоящей из

и

[0190] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (IX), которая получена из хемотипов, на которые сделана перекрестная ссылка в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), или ее неприродного миметика,

где R¹ выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила и наиболее предпочтительно из изопропила, трет-бутила, циклогексила и тетрагидропиранила, и R² в формуле (IX) выбран из -OPh или Н.

[0191] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (X), которая получена из хемотипов, на которые сделана перекрестная ссылка в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), или ее неприродного миметика,

где

R¹ в формуле (X) выбран из Н, -СН₂ОН, --СН₂СН₂ОН, --CH₂NH₂, --CH₂CH₂NH₂;

X в формуле (X) выбран из S или СН₂,

R² в формуле (X) выбран из:

R³ и R⁴ в формуле (X) независимо выбраны из H или Me.

[0192] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XI), которая получена из хемотипов, на которые сделана перекрестная ссылка в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), или ее неприродного миметика,

где R¹ в формуле (XI) выбран из Н или Me, и R² в формуле (XI) выбран из Н или

[0193] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (ХП), которая получена из хемотипов, на которые сделана перекрестная ссылка в Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010), или ее неприродного миметика,

где

R¹ в формуле (XII) выбран из

R² в формуле (XII) выбран из

[0194] В любом из соединений, описанных в данном документе, фрагмент, связывающий IAP Е3-убиквитинлигазного комплекса, выбран из группы, состоящей из:

[0195] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (ХШ), которая основана на структуре лигандов IAP, кратко описанных в Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010), или ее неприродного миметика,

где

Z в формуле (XIII) отсутствует или представляет собой О,

R¹ в формуле (XIII) выбран из

R¹⁰ в выбран из Н, алкила или арила;

X выбран из СН2 и О, и

представляет собой азотсодержащий гетероарил.

[0196] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XIV), которая основана на структуре лигандов IAP, кратко описанных в Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010), или ее неприродного миметика,

где

Z в формуле (XIV) отсутствует или представляет собой О,

R³ и R⁴ в формуле (XIV) независимо выбраны из Н или Me;

R¹ в формуле (XIV) выбран из

R¹⁰ в выбран из Н, алкила или арила;

Х в выбран из СН2 и О, и

или представляет собой азотсодержащий гетероарил.

[0197] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM выбран из группы, состоящей из

, которые представляют собой производные лигандов, раскрытых в публ. патента США №2008/0269140 и в патенте США №7244851.

[0198] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XV), которая представляет собой производное лиганда IAP, описанное в публ. WO №2008/128171, или ее неприродного миметика,

(XV) где

Z в формуле (XV) отсутствует или представляет собой О,

R¹ в формуле (XV) выбран из

R¹⁰ в выбран из Н, алкила или арила;

Х в выбран из СН2 и О, и

или представляет собой азотсодержащий гетероарил, и

R² в формуле (XV) выбран из Н, алкила или ацила;

[0199] В конкретном варианте осуществления ILM имеет следующую структуру:

[0200] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XVI), которая основана на структуре лиганда IAP, описанного в публ. WO №2006/069063, или ее неприродного миметика,

где

R² в формуле (XVI) выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклоалкила; более предпочтительно из изопропила, трет-бутила, циклогексила и тетрагидроггиранила, наиболее предпочтительно из циклогексила;

в формуле (XVI) представляет собой 5- или 6-членный азотсодержащий гетероарил; более предпочтительно, 5-членный азотсодержащий гетероарил и наиболее предпочтительно тиазол; и

Ar в формуле (XVI) представляет со6ой арил или гетероарил.

[0201] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XVII), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), или ее неприродного миметика,

где

R¹ в формуле (XVII) выбран из группы, состоящей из галогена (например, фтора), циано,

X в формуле (XVII) выбран из группы, состоящей из О или СН2.

[0202] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XVIII), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010), или ее неприродного миметика,

где R в формуле (XVIII) выбран из алкила, арила, гетероарила, арилалкила, гетероарилалкила или галогена (в различных положениях замещения).

[0203] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XIX), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Cohen, F. et al., Antagonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett, 20(7), 2229-33 (2010), или ее неприродного миметика,

где представляет собой 6-членный гетероарил, содержащий азот.

[0204] В определенном варианте осуществления ILM в композиции выбран из группы, состоящей из

[0205] В определенных вариантах осуществления ILM в композиции выбран из группы, состоящей из

[0206] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XX), которая основана на структуре лигандов IAP описанных в публ. WO №2007/101347, или ее неприродного миметика,

где X в формуле (XX) выбран из CH₂, О, NH или S.

[0207] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXI), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в патенте США №7345081 и патенте США №7419975, или ее неприродного миметика,

где

R² в формуле (XXI) выбран из

R⁵ в формуле (XXI) выбран из

W в формуле (XXI) выбран из СН или N; и

R⁶ в независимо представляет собой моно- или бициклический конденсированный арил или гетероарил.

[0208] В определенных вариантах осуществления ILM в соединении выбран из группы, состоящей из

[0209] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXII) или (XXIV), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2015/006524 и Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (lAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015), или ее неприродного миметика, и химического линкера к линкерной группе L, как показано далее:

где

R¹ в формулах (XXII), (XXIII) или (XXIV) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, не обязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного ар ил а;

R² в формулах (XXII), (XXIII) или (XXIV) выбран из необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, не обязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного арила;

или в качестве альтернативы

R¹ и R² в формулах (ХХП), (XXIII) или (XXIV) независимо выбраны из необязательно замещенного тиоалкила, где заместители, присоединенные к атому S тиоалкила, представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гегероциклил, -(CH₂)_vCOR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или --CH₂R²³,

где

v представляет собой целое число от 1 до 3,

R²⁰ и R²² в -(CH₂)_vCOR² и --CH₂R²³ независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶,

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR² выбран из NR²⁴R²⁵,

R²³ в --CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают алкил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного ал кила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного арилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, -CH₂(OCH₂CH₂O)_mCH₃ или полиаминной цепи, такой как спермин или спермидин;

R²⁶ в OR²⁶ выбран из необязательно замещенного алкила, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂; и

m представляет собой целое число от 1 до 8;

R³ и R⁴ в формулах (XXII), (XXIII) или (XXIV) независимо представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный арилалкокси, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный гетероарилалкил или необязательно замещенный гетероциклоалкил, где заместители представляют собой алкил, галоген или ОН;

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ в формулах (XXII), (XXIII) или (XXIV) независимо представляют собой водород, необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный циклоалкил; и/или представляет собой ее фармацевтически приемлемую соль, таутомер или стереоизомер.

[0210] В конкретном варианте осуществления в ILM в соответствии с формулами (XXII) - (XXIV)

R⁷ и R⁸ выбраны из Н или Me;

R⁵ и R⁶ выбраны из группы, состоящей из

R³ и R⁴ выбраны из группы, состоящей из

[0211] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXV), (XXVI), (XXVII), или (XXVIII), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2014/055461 и Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett 24(21), 5022-9 (2014), или ее неприродного миметика, и химического линкера клинкерной группе L, как показано далее:

где

R² в формулах (XXV)-(XXVIII) выбран из Н, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного циклоалкила, необязательно замещенного циклоалкилалкила, необязательно замещенного гетероциклила, не обязательно замещенного арилалкила или необязательно замещенного ар ил а;

или в качестве альтернативы

R¹ и R² в формулах (XXV) и (XXVIII) независимо выбраны из Н, необязательно замещенного -raoanKm:-CR⁶⁰R⁶¹SR⁷⁰, где R⁶⁰ и R⁶¹ выбраны из Н или метила, и R⁷⁰ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный разветвленный алкил, необязательно замещенный гетероциклил, -(CH₂)_v(COR³⁰, -CH₂CHR²¹COR²² или -CH₂R²³;

где

v представляет собой целое число от 1 до 3;

R²0 и R²2 в -(CH2),COR²⁰, -CH₂CHR²¹COR²² независимо выбраны из ОН, NR²⁴R²⁵ или OR²⁶,

R²¹ в -CH₂CHR²¹COR²² выбран из NR²⁴R²⁵;

R²³ в -CH₂R²³ выбран из необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероциклила, где необязательные заместители включают ал к ил и галоген;

R²⁴ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода или необязательно замещенного алкила;

R²⁵ в NR²⁴R²⁵ выбран из водорода, необязательно замещенного алкила, необязательно замещенного разветвленного алкила, необязательно замещенного ар ил ал кил а, необязательно замещенного гетероциклила, -СН₂СН₂(OCH₂CH₂)_mCH₃ или полиаминной цепи -[CH₂CH₂(CH₂)_δNH]_ψCH₂CH₂(CH₂)ω_rNH₂, такой как спермин или спермидин,

где δ=O-2, ψ=1-3, ω=O-2;

R²⁶ в OR²⁶

представляет собой необязательно замещенный алкил, где необязательные заместители представляют собой ОН, галоген или NH₂;

m представляет собой целое число от 1 до 8;

R⁶ и R⁸ в формулах (XXV)-(XXVIII) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного цикл о ал кил а; и

R³¹ в формулах (XXV) - (XXVIII) выбран из алкила, арила, арилалкила, гетероарила или гетероарилалкила, необязательно дополнительно замещенных, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из

[0212] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXIX) или (XXX), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2013/071039, или ее неприродного миметика,

где

R⁴³ и R⁴⁴ в формулах (XXIX) и (XXX) независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, дополнительно необязательно замещенных, и

R⁶ и R⁸ в формулах (XXIX) и (XXX) независимо выбраны из водорода, необязательно замещенного алкила или необязательно замещенного циклоалкила.

каждый X в формулах (XXIX) и (XXX) независимо выбран из

каждый Z в формулах (XXIX) и (XXX) выбран из где каждый представляет собой точку присоединения к соединению; и каждый Y выбран из

где

где

представляет собой точку присоединения к части -С=O соединения;

представляет собой точку присоединения к аминочасти соединения;

представляет собой первую точку присоединения к Z;

представляет собой вторую точку присоединения к Z, и А выбран из -C(O)R³ или

, или таутомерной формы любого из вышеуказанных, где

R³ в -C(O)R³ выбран из ОН, NHCN, NHSO₂R¹⁰, NHOR¹¹ или N(R¹²)(R¹³),

R¹⁰ и R¹¹ в NHSO₂R¹⁰ и NHOR¹¹ независимо выбраны из -С₁-С₄алкила, циклоалкила, арила, гетероарила или гетероциклоалкила, любой из которых не обязательно замещен, и водорода,

каждый из R¹² и R¹³ в N(R¹²)(R¹³) независимо выбран из водорода, -C₁-С₄алкила, -(С₁-С₄алкилен)-NH-(С₁-С₄алкил), бензила, -(С₁-С₄алкилен)-С(O)ОН,

-(С₁-С₄алкилен)-С(O)СН₃, -СН(бензил)-СООН, -С₁-С₄алкокси и

-(С₁-С₄алкилен)-O-(С₁-С₄гидроксиалкил), или R¹² и R¹³ в N(R¹²)(R¹³) взяты вместе с атомом азота, с которым они совместно связаны, с образованием насыщенного гетероциклила, необязательно содержащего один дополнительный гетер о атом, выбранный из N, О и S, и где насыщенный гетероцикл необязательно замещен метилом.

[0213] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXI), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2013/071039, или ее неприродного миметика,

где

W¹ в формуле (XXXI) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8a)(R^b),

W² в формуле (XXXI) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8c)(R^8d); при условии, что W¹ и W² одновременно не представляют собой О или S;

R¹ в формуле (XXXI) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

если X¹ выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, то X² представляет собой C(R^2aR^2b);

или

X¹ в формуле (XXXI) выбран из CR^2cR^2d, и X² представляет собой CR^2aR^2b, и R^2c и R^2a вместе образуют связь;

или

X¹ и X² в формуле (XXXI) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца, или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарильного кольца;

или

X¹ в формуле (XXXI) выбран из СН₂, и X² представляет собой С=O, C=C(R^C)₂ или C=NR^C; где каждый R^c независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

R^A в N-R^A выбран из Н, C₁-С₆алкила, -С(=O)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d в CR^2cR^2d и CR^2aR^2b независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного С1-С6алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) и -C(=O)R^B;

R^B в -C(=O)R^B выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₆гетероциклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

m в формуле (XXXI) выбран из 0, 1 или 2;

-U- в формуле (XXXI) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ в формуле (XXXI) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С_зфторалкила;

R⁴ в формуле (XXXI) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -C₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкил);

или

R³ и R⁵ в формуле (XXXI), вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо;

или

R³ в формуле (XXXI) связан с атомом азота в U с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного кольца;

R⁶ в формуле (XXXI) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)2R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-С(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(СН2)р-СН(замещенный или незамещенный арил)2, -(СН₂)_Р-СН(замещенный или незамещенный гетероарил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный арил)(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный арил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный арил) или -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный гетероарил);

р в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила;

или

R^8a и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе образуют связь;

или

R^8a и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное арильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8c и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8a и R^8b являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетер оцикло алкил, ар ил или гетероарил замещен 1-3 R⁹, и

каждый R⁹ в R^8a, R^b, R^8c и R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С1-С4фторалкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси, -NH₂, -NH(С₁-С₄алкил), -NH(C₁-С₄алкил)₂, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂, -C(=O)C₁-С₃алкила, -S(=O)₂СН₃, -NH(C₁-С₄алкил)-OH, -NH(С₁-С₄алкил)-O-(С₁-С₄алкил), -O(С₁-С₄алкил)-NH₂, -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкил) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(C₁-С₄алкил)₂ или два R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют метилендиокси- или этилендиокси-кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[0214] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXII), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2013/071039, или ее неприродного миметика,

где

W¹ в формуле (ХХХП) представляет собой О, S, N-R^A или С(R^8a)(R^8b);

W² в формуле (XXXII) представляет собой О, S, N-R^A или C(R^8c)(R^8d); при условии, что W¹ и W² одновременно не представляют собой О или S;

R¹ в формуле (XXXII) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

если X¹ в формуле (XXXII) представляет собой N-R^A, то X² представляет собой С=O или CR^2cR^2d, и X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или

если X¹ в формуле (XXXII) выбран из S, S(O) или S(O)₂, то X² представляет собой CR^2cR^2d, и X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или

если X¹ в формуле (XXXII) представляет собой О, то X² представляет собой CR^2cR^2d и N-R^A, и X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или

если X¹ в формуле (XXXII) представляет собой СН₃, то X² выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, и X³ представляет собой CR^2aR^2b;

если X¹ в формуле (XXXII) представляет собой CR^2eR^2f, и Х² представляет собой CR^2cR^2d, и R^2e и R^2c вместе образуют связь, и X³ в формуле (XXXII) представляет собой CR²aR²b;

или

каждый из X¹ и X³ в формуле (XXXII) представляет собой СН₂, и X² в формуле (XXXII) представляет собой С=O, C=C(R^C)2 или C=NR^C; где каждый R^C независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

или

X¹ и X² в формуле (XXXII) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарильного кольца, и X³ представляет собой CR^2aR^2b;

или

X² и X³ в формуле (XXXII) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5- 10-членного гетероарильного кольца, и X¹ в формуле (XXXII) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A выбран из Н, C₁-С₆алкила, -С(=O)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного С₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) и -C(=O)R^B;

R^B в -C(=O)R^B выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

m в формуле (XXXII) выбран из 0, 1 или 2;

-U- в формуле (XXXII) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ в формуле (XXXII) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С₃фторалкила;

R⁴ в формуле (XXXII) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкил);

или

R³ и R⁵ в формуле (XXXII) вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо;

или

R³ в формуле (XXXII) связан с атомом азота в U с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного кольца;

R⁶ в формуле (XXXII) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-С(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(С₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=О)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)2R⁷, -(С₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)2NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(СН2)р-CH(замещенный или незамещенный арил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный гетероарил)₂, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный арил)(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный арил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный арил) или -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный гетероарил);

p в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила;

или

R^8a и R8^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе образуют связь;

или

R^8a и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное арильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8c и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8a и R^8b являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен 1-3 R⁹, и

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c и R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С1-С4 фторалкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси, -NH₂, -NH(С₁-С₄алкил), -NH(C₁-С₄алкил)₂, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂, -C(=O)С₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH(C₁-С₄алкил)-OH, -NH(С₁-С₄алкил)-O-(С₁-С₄алкил), -O(C₁-С₄алкил)-NH2, -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкил) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(C₁-С×алкил)₂ или два R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют метилендиокси- или этилендиокси-кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C-1-С₃алкилом.

[0215] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXIII), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2013/071039, или ее неприродного миметика,

где

W¹ в формуле (ХХХШ) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8a)(R^8b),

W² в формуле (ХХХШ) выбран из О, S, N-R^A или С^3 с)^за), при условии, что W1 и W2 одновременно не представляют собой О или S,

R¹ в формуле (ХХХШ) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

если X¹ в формуле (XXXIII) выбран из N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, то X² в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2cR^2d, и X³ в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2aR^2b;

или

если X¹ в формуле (XXXIII) представляет собой О, то X² в формуле (XXXIII) выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, и X³ в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2aR^2b;

или

если X¹ в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2eR^2f, и X² в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2cR^2d, и R^2e и R^2c вместе образуют связь, и X в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2aR^2b;

или

X¹ и X² в формуле (XXXIII) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5- 10-членного гетероарильного кольца, и X³ в формуле (XXXIII) представляет собой CR^2aR^2b;

или

X² и X³ в формуле (XXXIII) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарильного кольца, и X¹ в формуле (VLII) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A представляет собой Н, C₁-С₆алкил, -С(=O)С₁-С₂алкил, замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероарил;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) и -C(=O)R^B;

R^B в -C(=O)^RB представляет собой замещенный или незамещенный C₁-С₆алкил, замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил, замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил, замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероарил, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный Сг-Сбгетероциклоалкил), -С1-Сеалкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

m в формуле (XXXIII) равняется 0, 1 или 2;

-U- в формуле (XXXIII) представляет собой -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ в формуле (XXXIII) представляет собой C₁-С₃алкил или C₁-С₃фторалкил;

R⁴ в формуле (XXXIII) представляет собой -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и -С₁-С₃алкил-(С₃-С₅диклоалкил);

или

R³ и R⁵ в формуле (XXXIII) вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо;

или

R³ в формуле (XXXIII) связан с атомом азота в U с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного кольца;

R⁶ в формуле (XXXIII) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-С(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)2R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)2R⁷, -(С₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(СН2)р-СН(замещенный или незамещенный арил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный гетероарил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный арил)(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный арил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный арил) или -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный гетероарил);

р в R⁷ равняется 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) независимо выбраны из Н, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила;

или

R^8a и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе образуют связь;

или

R^8a и R^8d являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное арильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8c и R⁸d являются такими, как определено выше, и R^8a и R^8b вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8a и R^8b являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8d вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен 1-3 R⁹; и

каждый R⁹ в R^8a, R⁸b, R^8c и R^8d независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, (C₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, C₁-С₄алкокси, С₁-С₄фторалкокси, -NH₂, -NH(С₁-С₄алкил), -NH(С₁-С₄алкил)₂, -С(=O)ОН, -C(=O)NH₂, -C(=O)C₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH(С₁-С₄алкил)-ОН, NH(С₁-С₄алкил)-O-(С-С₄алкил), -O(С₁-С₄алкил)-NH2; -O(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкил) и -O(C₁-С₄алкил)-N-(C₁-С₄алкил)₂ или два R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют метилендиокси- или этилендиокси-кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[0216] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXIV), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в публ. WO №2013/071039, или ее неприродного миметика,

где

W¹ в формуле (XXXIV) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8a)(R^8b),

W² в формуле (XXXIV) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8c)(R^8d), при условии, что W¹ и W² одновременно не представляют собой О или S,

W³ в формуле (XXXIV) выбран из О, S, N-R^A или C(R^8e)(R^8f), при условии, что кольцо, содержащее W¹, W² и W³, не содержит двух смежных атомов кислорода или атомов серы,

R¹ в формуле (XXXIV) выбран из Н, C₁-С₆алкила, С₃-С₆циклоалкила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил),

если X¹ в формуле (XXXIV) представляет собой О, то X² в формуле (XXXIV) выбран из CR^2cR^2d и N-R^A, и X³ в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2aR^2d;

или

если X¹ в формуле (XXXIV) представляет собой СН₂, то X² в формуле (XXIV) выбран из О, N-R^A, S, S(O) или S(O)₂, и X³ в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2aR^2b;

или

если Х¹ в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2eR^2f, и X² в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2cR^2d, и R^2e и R^2c вместе образуют связь, и X³ в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2aR^2b;

или

каждый из X¹ и X³ в формуле (XXXIV) представляет собой СН₂, и X² в формуле (XXXIV) представляет собой С=O, C=C(R^C)2 или C=NRC; где каждый R^C независимо выбран из Н, -CN, -ОН, алкокси, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

или

X¹ и X² в формуле (XXXIV) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного, насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного, насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарильного кольца, и X³ в формуле (XXXIV) представляет собой CR^2aR^2b;

или

X² и X³ в формуле (XXXIV) независимо выбраны из С и N и являются членами конденсированного замещенного или незамещенного, насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного циклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного, насыщенного или частично насыщенного 3-10-членного гетероциклоалкильного кольца, конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного арильного кольца или конденсированного замещенного или незамещенного 5-10-членного гетероарильного кольца, и X¹ в формуле (VLIV) представляет собой CR^2eR^2f;

R^A в N-R^A выбран из H, C₁-С₆алкила, -С(=O)С₁-С₂алкила, замещенного или незамещенного арила или замещенного или незамещенного гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^2e и R^2f в CR^2cR^2d, CR^2aR^2b и CR^2eR^2f независимо выбраны из H, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) и -C(=O)R^B;

R^B в -C(=O)R^B выбран из замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил) или -NR^DR^E;

R^D и R^E в NR^DR^E независимо выбраны из Н, замещенного или незамещенного C₁-С₆алкила, замещенного или незамещенного С₃-С₆циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₅ гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₆циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₂-С₅ гетероциклоалкил), -C₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный арил) или С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил);

m в формуле (XXXIV) выбран из 0, 1 или 2;

-U- в формуле (XXXIV) выбран из -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)₂-, -S(=O)₂NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- или -NHS(=O)₂NH-;

R³ в формуле (XXXIV) выбран из C₁-С₃алкила или C₁-С₃фторалкила;

R⁴ в формуле (XXXIV) выбран из -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)₃ или -OR⁵;

каждый R⁵ в -NHR⁵, -N(R⁵)₂, -N+(R⁵)3 и -OR⁵ независимо выбран из Н, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеналкила, C₁-С₃гетероалкила и С₁-С₃алкил-(С₃-С₅циклоалкил);

или

R³ и R⁵ в формуле (XXXIV), вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное 5-7-членное кольцо;

или

R³ в формуле (XXXIV) связан с атомом азота в U с образованием замещенного или незамещенного 5-7-членного кольца;

R⁶ в формуле (XXXIV) выбран из -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(С₁-С₃алкил)-С(=O)NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)₂NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂NHR⁷, замещенного или незамещенного С2-Сюгетероциклоалкила или замещенного или незамещенного гетероарила;

каждый R⁷ в -NHC(=O)R⁷, -C(=O)NHR⁷, -NHS(=O)2R⁷, -S(=O)₂NHR⁷; -NHC(=O)NHR⁷, -NHS(=O)₂NHR⁷, -(С₁-С₃алкил)-NHC(=O)R⁷, -(C₁-С₃алкил)-C(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)₂R⁷, -(C₁-С₃алкил)-S(=O)2NHR⁷; -(C₁-С₃алкил)-NHC(=O)NHR⁷, -(C₁-С₃алкил)-NHS(=O)2NHR⁷ независимо выбран из C₁-С₆алкила, C₁-С₆галогеналкила, C₁-С₆гетероалкила, замещенного или незамещенного С3-С10циклоалкила, замещенного или незамещенного С₂-С₁₀гетероциклоалкила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С₃-С₁₀циклоалкил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный С2-С10гетероциклоалкил), -С1-С6алкил-(замещенный или незамещенный арил), -С₁-С₆алкил-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(СН2)р-СН(замещенный или незамещенный арил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный гетероарил)2, -(СН₂)_р-СН(замещенный или незамещенный арил)(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный арил), -(замещенный или незамещенный арил)-(замещенный или незамещенный гетероарил), -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный арил) или -(замещенный или незамещенный гетероарил)-(замещенный или незамещенный гетероарил);

р в R⁷ выбран из 0, 1 или 2;

R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) независимо выбраны из H, C₁-С₆алкила, C₁-С₆фторалкила, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆гетероалкила и замещенного или незамещенного арила;

или

R^8a, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R8^f) являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе образуют связь;

или

R^8a, R^8b, R^8d и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8e вместе образуют связь;

или

R^8a, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими, как определено выше, и R^8b и R^8c вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное конденсированное 5- 7-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное арильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, O и N;

или

R^8a, R^8b, R^8d и R^8f в C(R^8a)(R^8b), C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8e вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенное или незамещенное конденсированное 5-7-членное насыщенное или частично насыщенное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N, замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное арильное кольцо или замещенное или незамещенное конденсированное 5-10-членное гетероарильное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома, выбранные из S, O и N;

или

R^8c, R^8d, R^8e и R^8f в C(R^8c)(R^8d) и C(R^8e)(R^8f) являются такими, как определено выше, и R^8a и R^8b, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8a, R^8b, R^8e и R^8f в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8e)(R^8f) являются такими, как определено выше, и R^8c и R^8d, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

R^8a, R^8b, R^8c и R^8d в C(R^8a)(R^8b) и C(R^8c)(R^8d) являются такими, как определено выше, и R^8e и R^8f, вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют замещенный или незамещенный насыщенный или частично насыщенный 3-7-членный спироцикл или гетероспироцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из S, О и N;

или

где каждый замещенный алкил, гетероалкил, конденсированное кольцо, спироцикл, гетероспироцикл, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероарил замещен 1-3 R⁹, и

каждый R⁹ в R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e и R^8f независимо выбран из галогена, -ОН, -SH, (С=O), CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄фторалкила, С₁-С₄алкокси, C₁-С₄фторалкокси, -NH₂, -NH(C₁-С₄алкил), -NH(C₁-С₄алкил)₂, -С(=O)ОН, C(=O)NH₂, -С(=O)С₁-С₃алкила, -S(=O)₂CH₃, -NH (Свалки л)-ОН, -NH(C₁-С₄ алкил)-О-(С-С₄алкил), -О(С₁-С₄алкил)-NH₂, -О(С₁-С₄алкил)-NH-(С₁-С₄алкил) и -O(С₁-С₄алкил)-N-(С₁-С₄алкил)₂ или два R⁹ вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют метилендиокси- или этилендиокси-кольцо, замещенное или незамещенное галогеном, -ОН или C₁-С₃алкилом.

[0217] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXV), (XXXVI) или (XXXVII), которая получена из структуры лигандов IAP, описанных в Vamos, М., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (lAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013), или ее неприродного миметика,

где

R² в формулах (XXXV) и (XXXVII) независимо выбраны из Н или ME,

R³ и R⁴ в формуле (XXXV) независимо выбраны из Н или ME,

X в формулах (XXXV) и (XXXVII) независимо выбран из О или S; и

R¹ в формулах (XXXV) и (XXXVII) выбран из

[0218] В конкретном варианте осуществления ILM имеет структуру в соответствии с формулой (XXXVIII),

где R³ и R⁴ в формуле (XXXVIII) независимо выбраны из Н или ME,

представляет собой 5-членный гетероцикл, выбранный из

[0219] В конкретном варианте осуществления в формуле (XXXVIII) представляет собой

[0220] В конкретном варианте осуществления ILM имеет структуру и присоединен к линкерной группе L, как показано ниже

[0221] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XXXIX) или (XL), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Henriessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chern. Lett., 22(4), 1960-4 (2012), или ее неприродного миметика,

где

R¹ в формулах (XXXIX) и (XL) выбран из

R² в формулах (XXXIX) и (XL) выбран из Н или Me,

R³ в формулах (XXXIX) и (XL) выбран из

X выбран из Н, галогена, метила, меток си, гидрокси, нитро или три фтор метила.

[0222] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру и быть химически соединенным с линкером, как показано в формуле (XLI) или (XLII), или ее неприродного миметика,

[0223] В любом из соединений, описанных в данном документе, JLM может иметь структуру формулы (XLIII), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009), или ее неприродного миметика,

где

R¹ в формулах (XLIII) выбран из

X в выбран из Н, фтора, метила или метокси.

[0224] В конкретном варианте осуществления ILM представлен следующей структурой:

[0225] В конкретном варианте осуществления ILM выбран из группы, состоящей из следующего, и при этом показана химическая связь между ILM и линкерной группой L,

[0226] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM выбран из группы, состоящей из представленных ниже структур, которые основаны на структуре лигандов IAP, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chern., 21(18): 5725-37 (2013), или ее неприродного миметика,

[0227] В конкретном варианте осуществления ILM выбран из группы, состоящей из следующего, и при этом показана химическая связь между ILM и линкерной группой L,

[0228] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XLIV), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Asano, М, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013), или ее неприродного миметика,

где X в формуле (XLIV) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранные из Н, галогена или циан о.

[0229] В любом из соединений, описанных в данном документе, JLM может иметь структуру и быть химически соединенным с линкерной группой L, как показано в формуле (XLV) или (XLVI), или ее неприродного миметика,

где X в формуле (XLV) и (XLVI) представляет собой один или два заместителя, независимо выбранные из Н, галогена или циано и, и L в формулах (XLV) и (XLVI) представляет собой линкерную группу, описанную в данном документе.

[0230] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру формулы (XLVII), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of op opt os is (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chern., 23(14): 4253-7 (2013), или ее неприродного миметика,

где

формуле (XLVII) представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и

R² в формуле (XLVII) выбран из

[0231] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру и быть химически соединенным с линкерной группой L, как показано в формуле (XLVIII) или (XLIX), или ее неприродного миметика,

в формулах (XLVIII) и (XLLX) представляет собой природную или неприродную аминокислоту, и

L в формулах (XLVIII) и (XLIX) представляет собой линкерную группу, описанную в данном документе.

[0232] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM может иметь структуру, выбранную из группы, состоящей из следующего, которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derwed activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014), или ее неприродного миметика,

[0233] В любом из соединений, описанных в данном документе, ILM имеет структуру в соответствии с формулой (L), которая основана на структуре лигандов IAP, описанных в Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. С hern. Lett., 24(7), 1820-4 (2014), или ее неприродныммиметиком,

где R в формуле (L) выбран из группы, состоящей из

R1 в выбран из Н или Me;

R2 в выбран из алкила или циклоалкила;

X в представляет собой

1-2 заместителя, независимо выбранных из галогена, гидроксиметокси, нитро и трифторметила;

Z в представляет собой О или NH;

НЕТ в представляет собой моно- или конденсированный бициклический гетероарил; и

в формуле (L) представляет собой необязательную двойную связь.

[0234] В конкретном варианте осуществления ILM в соединении имеет химическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

Иллюстративные MLM

[0235] В определенных дополнительных вариантах осуществления MLM бифункционального соединения содержит химические фрагменты, такие как замещенные имидазолины, замещенные спироиндолиноны, замещенные пирролидины, замещенные пиперидиноны, замещенные морфолиноны, замещенные пирролопиримидины, замещенные имидазолопиридины, замещенный тиазолоимидазолин, замещенные пирролопирролидиноны и замещенные изохинолиноны.

[0236] В дополнительных вариантах осуществления MLM включает основные структуры, указанные выше, со смежными бис-арильными замещениями, расположенными в виде цис- или транс-кон фигурации.

[0237] В еще одних дополнительных вариантах осуществления MLM содержит часть структурных признаков как в RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, АМ-7209, DS-5272, MK-8242 и NVP-CGM-097 и их аналоги или производные.

[0238] В определенных предпочтительных вариантах осуществления MLM представляет собой производное замещенного имидазолина, представленного с помощью формулы (А-1), или тиазолоимидазолина, представленного с помощью формулы (А-2), или спироиндолинона, представленного с помощью формулы (А-3), или пироллидина, представленного с помощью формулы (А-4), или пиперидинона/морфолинона, представленного с помощью формулы (А-5), или изохинолинона, представленного с помощью формулы (А-6), или пироллопиримидина/имидазолопиридина, представленного с помощью формулы (А-7), или пирролопирролидинона/имидазолопирролидинона, представленного с помощью формулы (А-8).

где в приведенных выше формулах (А-1)-(А-8)

X в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из углерода, кислорода, серы, сульфоксида, сульфона и N-R^a;

R^a независимо представляет собой Н или алкильную группу с количеством атомов углерода, составляющим 1-6;

Y и Z в формулах (А-1)-(А-8) независимо представляют собой углерод или азот;

А, А' и А'' в формулах (А-1)-(А-8) независимо выбраны из С, N, О или S, также могут представлять собой один или два атома, образующие конденсированное бициклическое кольцо или 6,5- и 5,5-конденсированную ароматическую бициклическую группу;

R₁, R× в формулах (А-1)-(А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, при этом гетероарильная группа содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической или незамещенной или замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогена, -CN, С1-С6алкильной группы, С3-С6циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 атомами углерода, фторзамещенного алкокси с 1-6 атомами углерода, сульфоксида с 1-6 атомами углерода, сульфона с 1-6 атомами углерода, кетона с 2-6 атомами углерода, амидов с 2-6 атомами углерода и диалкиламина с 2-6 атомами углерода;

R₃, R₄ в формулах (А-1)-(А-8) независимо выбраны из группы, состоящей из Н, метила и С1-С6алкила;

R₅ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, при этом гетероарильная группа содержит один или два гетероатома, независимо выбранные из серы или азота, где арильная или гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической или незамещенной или замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из

галогена, -CN, С1-С6алкильной группы, С3-С6циклоалкила, -ОН, алкокси с 1-6 атомами углерода, фторзамещенного алкокси с 1-6 атомами углерода, сульфоксида с 1-6 атомами углерода, сульфона с 1-6 атомами углерода, кетона с 2-6 атомами углерода, амидов с 2-6 атомами углерода, диалкиламина с 2-6 атомами углерода, алкилового эфира (С2-С6), алкилкетона (С3-С6), морфолинила, сложного алкилового эфира (С3-С6), алкилцианида (С3-С6);

R₆ в формулах (А-1)-(А-8) представляет собой Н или -C(=O)R^b, где

R^b в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, моно-, ди- или тризамещенного арила или гетероарила, 4-морфолинила, 1-(3-оксопиперазунил), 1-пиперидинила, 4-N-R^c-морфолинила, 4-R^c-1-пиперидинила и 3-R^c-1-пиперидинила, где

R^c в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, фторзамещенного алкила, цианоалкила, гидроксилзамещенного алкила, циклоалкила, алкоксиалкила, амидалкила, алкилсульфона, алкилсульфоксида, алкиламида, арила, гетероарила, моно-, бис- и тризамещенного арила или гетероарила, CH2CH2R^d и CH2CH2CH2R^d, где

R^d в формулах (A-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из алкокси, алкилсульфона, алкилсульфоксида, N-замещенного карбоксамида, -NHC(O)-алкила, -NH-SO₂-алкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила;

R₇ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6алкила, циклического алкила, фторзамещенного алкила, цианозамещенного алкила, 5- или 6-членного гетероарила или арила, замещенного 5- или 6-членного гетероарила или арила;

R₈ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из R^e-C(O)-R^f, -R^e-алкокси, -R^e-арила, -R^e-гетероарила и -R^e-C(O)-R^f-C(O)-R^g, где

R^e в формулах (А-1)-(А-8) представляет собой алкилен с 1-6 атомами углерода или связь;

R^f в формулах (А-1)-(А-8) представляет собой замещенный 4-7-членный гетероцикл;

R^g в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила и 4-7-членного гетероцикла;

R⁹ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из моно-, бис- или тризамещения заместителями в конденсированном бициклическом ароматическом кольце в формуле (А-3), где заместители независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, алкена, алкина, алкила, незамещенного или замещенного Cl или F;

R¹⁰ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арильной или гетероарильной группы, где гетероарильная группа может содержать один или два гетероатома, такие как сера или азот, при этом арильная или гетероарильная группа могут быть моноциклическими или бициклическими, арильная или гетероарильная группа могут быть незамещенными или замещенными одним-тремя заместителями, в том числе галогеном, F, Cl, -CN, алкеном, алкином, С1-С6алкильной группой, С1-С6циклоалкилом, -ОН, алкокси с 1-6 атомами углерода, фторзамещенным алкокси с 1-6 атомами углерода, сульфоксидом с 1-6 атомами углерода, сульфоном с 1-6 атомами углерода, кетоном с 2-6 атомами углерода;

R₁₁ в формулах (А-1)-(А-8) представляет собой -C(O)-N(R^h)(Rⁱ), где R^h и Rⁱ выбраны из группы, состоящей из следующих групп:

Н; необязательно замещенный линейный или разветвленный С1-С6алкил; алкоксизамещенный алкил; моно- и дигидроксизамещенный алкил (например, С3-С6), сульфонзамещенный алкил; необязательно замещенный арил; необязательно замещенный гетероарил; моно-, би- или тризамещенный арил или гетероарил; фенил-4-карбоновая кислота; замещенная фенил-4-карбоновая кислота, алкилкарбоновая кислота; необязательно замещенная гетероарилкарбоновая кислота; алкилкарбоновая кислота; фторзамещенная алкилкарбоновая кислота; необязательно замещенный циклоалкил, 3-гидроксициклобутан, 4-гидроксициклогексан, арилзамещенный циклоалкил; гетероарилзамещенный циклоалкил; или Rh и Ri, взятые вместе, образуют кольцо;

R₁₂ и R₁₃ в формулах (А-1)-(А-8) независимо выбраны из Н, низшего алкила (С1-С6), низшего алкенила (С2-С6), низшего алкинила (С2-С6), циклоалкила (4-, 5- и 6-членное кольцо), замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, 5- и 6-членного арила и гетероарила, R12 и R13 могут быть соединены с образованием 5- и 6-членного кольца с замещением в кольце или без него;

R₁₄ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила и замещенного циклоалкенила;

R₁₅ в формулах (А-1)-(А-8) представляет собой CN;

R₁₆ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6циклоалкила, С2-6алкенила, С1-6алкила или С3-6циклоалкила с одним или несколькими атомами водорода, замененными фтором, алкила или циклоалкила с одной группой СН₂, замененной S(=O), -S или -S(=O)₂, алкила или циклоалкила с концевой группой СН₃, замененной S(=O)₂]N(алкил)(алкил), -С(=O)]N(алкил)(алкил), -N(алкил)S(=O)₂(алкил), -С(=O)₂(алкил), -О(алкил), С1-6алкила или алкилциклоалкила с гидроном, замененным гидроксильной группой, 3-7-членного циклоалкила или гетероциклоалкила, необязательно содержащих группу -(С=O)-, или 5-6-членной арильной или гетероарильной группы, при этом гетероциклоалкильная или гетероарильная группа может содержать один-три гетероатома, независимо выбранных из О, N или S, и при этом циклоалкильная, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним-тремя заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-6алкильных групп, гидроксилированного С1-6алкила, С1-6алкилсодержащего тиоэфира, простого эфира, сульфона, сульфоксида, фторзамещенного простого эфира или цианогруппы;

R₁₇ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из (CH₂)_nC(O)NR^kR^l, где R^k и R¹ независимо выбраны из Н, С1-6алкила, гидроксилированного С1-6алкила, С1-6алкоксиалкила, С1-6алкила с одним или несколькими атомами водорода, замененными фтором, С1-6алкила с одним атомом углерода, замененным S(O), S(O)(O), С1-6алкоксиалкила с одним или несколькими атомами водорода, замененными фтором, С1-6алкила с атомом водорода, замененным цианогруппой, 5- и 6-членного арила или гетероарила, алкиларила с алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, и алкилгетероарила с алкильной группой, содержащей 1-6 атомов углерода, где арильная или гетероарильная группа могут быть дополнительно замещены;

R₁₈ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из замещенного арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, при этом замещение предпочтительно предусматривает -N(С1-4алкил)(циклоалкил), -N(C1-4алкил)алкилциклоалкил и -N(C1-4алкил)[(алкил)-(гетероцикл-замещенный)-циклоалкил];

R₁₉ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, и данные арильные или гетероарильные группы могут быть замещены галогеном, С1-6алкилом, С1-бциклоалкилом, CF₃, F, CN, алкином, алкилсульфоном, при этом замещение атомом галогена может предусматривать моно-, бис- или тризамещение;

R₂₀ и R₂₁ в формулах (А-1)-(А-8) независимо выбраны из С1-6алкила, С1-6циклоалкила, С1-6алкокси, гидроксилированного С1-6алкокси и фторзамещенного С1-6алкокси, где R₂₀ и R₂₁ дополнительно могут быть соединены с образованием 5-, 6- и 7-членного циклического или гетероциклического кольца, которое может быть дополнительно замещено;

R₂₂ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из Н, С1-балкила, С1-6циклоалкила, карбоновой кислоты, сложного эфира карбоновой кислоты, амида, обратного амида, сульфонамида, обратного сульфонамида, N-ацилмочевины, азотсодержащего 5-членного гетероцикла, при этом 5-членные гетероциклы могут быть дополнительно замещены С1-6алкилом, алкокси, фторзамещенным алкилом, CN и алкилсульфоном;

R₂₃ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из арила, гетероарила, -О-арила, -О-гетероарила, -О-алкила, -О-алкилциклоалкила, -NH-алкила, -NH-алкилциклоалкила, -N(Н)-арила, -N(H)-гетероарила, -N(алкил)-арила, -N(алкил)-гетероарила, при этом арильные или гетероарильные группы могут быть замещены галогеном, С1-6алкилом, гидроксилированным С1-6алкилом, циклоалкилом, фторзамещенным С1-6алкилом, CN, алкокси, алкилсульфоном, амидом и сульфонамидом;

R₂₄ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из СН2-(С1-6алкил), -СН2-циклоалкила, -СН2-арила, СН2-гетероарила, где алкил, циклоалкил, арил и гетероарил могут быть замещены галогеном, алкокси, гидроксилированным алкилом, цианозамещенным алкилом, циклоалилом и замещенным циклоалкилом;

R₂₅ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкилциклоалкила, алкоксизамещенного алкила, гидроксилированного алкила, арила, гетероарила, замещенного арила или гетероарила, 5-, 6- и 7-членных азотсодержащих насыщенных гетероциклов, 5,6-конденсированных и 6,6-конденсированных азотсодержащих насыщенных гетероциклов, и при этом данные насыщенные гетероциклы могут быть замещены С1-6алкилом, фторзамещенным С1-6алкилом, алкокси, арилом и гетероарильной группой;

R₂₆ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, С3-6циклоалкила, при этом алкил или циклоалкил могут быть замещены ОН, алкокси, фторзамещенным алкокси, фторзамещенным алкилом, -NH₂, -NH-алкилом, NH-С(O)алкилом, -NH-S(O)₂-алкилом и -S(O)₂-алкилом;

R₂₇ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, бициклического гетероарила, где арильные или гетероарильные группы могут быть замещены С1-6алкилом, алкокси, NH₂, NH-алкилом, галогеном или -CN, и при этом замещение может независимо предусматривать моно-, бис- и тризамещение;

R₂₈ в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из арила, 5- и 6-членного гетероарила, бициклического гетероарила, циклоалкила, насыщенного гетероцикла, такого как пиперидин, пиперидинон, тетрагидропиран, N-ацилпиперидин, где циклоалкил, насыщенный гетероцикл, арил или гетероарил могут быть дополнительно замещены -ОН, алкокси, при этом моно-, бис- или тризамещение предусматривает замещение галогеном, -CN, алкилсульфоном и фторзамещенными алкильными группами; и

1_i'' в формулах (А-1)-(А-8) выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, циклоалкила, арилзамещенного циклоалкила и алкоксизамещенного циклоалкила.

[0239] В определенных вариантах осуществления гетероциклы в R^f и R^g в формулах (А-1)-(А-8) представляют собой замещенный пирролидин, замещенный пиперидин, замещенный пиперазин.

[0240] Более конкретно, неограничивающие примеры MLM включают показанные ниже MLM, а также ''гибридные'' молекулы MLM, которые образуются из комбинации 1 или более различных признаков, показанных в молекулах ниже.

[0241] С применением MLM в формулах А-1-А-8 следующие PROTAC могут быть получены с обеспечением целенаправленного воздействия на конкретный белок для деградации, где ''L'' представляет собой соединяющую молекулу (т.е. линкерную группу), и ''РТМ'' представляет собой лиганд, связывающийся с целевым белком.

[0242] В определенных вариантах осуществления в описании предусмотрена бифункциональная молекула, характеризующаяся структурой, выбранной из группы, состоящей из

где X, R^a, Y, Z, A, A', A'', R_1, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R^b, R^c, R^d, R₇, R^e, R^f, R^g, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇, R^k, R^l, R₁₈, R₁₉, R₂₀, R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄, R₂₅, R₂₆, R₂₇, R₂₈ и R₂₈ являются такими, как определено в данном документе в отношении формул (А-1)-(А-8).

[0243] В определенных вариантах осуществления в описании предусмотрены бифункциональные или химерные молекулы со структурой PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий белковую мишень, связанную с MLM посредством L, где L представляет собой связь (т.е. отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах осуществления MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-1-1, А-1-2, А-1-3 и А-1-4:

где

R1' и R2' в формулах А-1-1 - А-1-4 (т.е., А-1-1, А-1-2, А-1-3 и А-1-4) независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, ацетилена, CN, CF₃ и NO₂;

R3' выбран из группы, состоящей из -ОСН₃, -ОСН₂СН₃, -OCH₂CH₂F, -ОСН₂СН₂ОСН₃ и -ОСН(СН3)₂;

R4' в формулах А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, -СН₃, -CF₃, -ОСН₃, -С(СН₃)₃, -СН(СН₃)₂, -циклопропила, -CN, -С(СН₃)₂ОН, -С(СН₃)₂OCH₂CH₃, -С(СН₃)₂СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₃, -С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₂ОН, -С(СН₃)₂СН₂ОСН₂СН₃, -C(CH₃)₂CN, С(СН₃)₂С(O)СН₃, -C(CH₃)₂C(O)NHCH₃, -C(CH₃)₂C(O)N(CH₃)₂, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -S(O)₂CH₃, -S(O₂)CH₂CH₃, -NHC(CH₃)₃, -N(CH₃)₂, пирролидинила и 4-морфолинила;

R5' в формулах А-1-1 - А-1-4 выбран из группы, состоящей из галогена, -циклопропила, -S(O)₂CH₃, -S(O)₂CH₂CH₃, 1-пирролидинила, -NH₂, -N(CH₃)₂ и -NHC(CH₃)₃; и

R6' в формулах А-1-1 - А-1-4 выбран из структур, представленных ниже, где точка соединения с линкером указана как ''*''.

Помимо R6' как точки присоединения линкера, R4' также может служить как положение присоединения линкера. В случае, если R4' является местом соединения с линкером, линкер будет соединен с концевым атомом групп R4', показанных выше.

[0244] В определенных вариантах осуществления положение соединения с линкером в формулах А-1-1 - А-1-4 находится на по меньшей мере одном из R4' или R6' или как на одном, так и на другом.

[0245] В определенных вариантах осуществления R6' в формулах А-1-1 - А-1-4 независимо выбран из группы, состоящей из Н,

, где ''*'' указывает на точку присоединения линкера.

[0246] В определенных вариантах осуществления линкер в формуле А-4-1 - А-4-6 присоединен к по меньшей мере одному из R1', R2', R3', R4', R5', R6' или их комбинации.

[0247] В определенных вариантах осуществления в описании предусмотрены бифункциональные или химерные молекулы со структурой PTM-L-MLM, где РТМ представляет собой фрагмент, связывающий белковую мишень, связанную с MLM посредством L, где L представляет собой связь (т.е. отсутствует) или химический линкер. В определенных вариантах осуществления MLM имеет структуру, выбранную из группы, состоящей из А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4-5 и А-4-6:

где

R7' в формулах А-4-1 - А-4-6 (т.е. А-4-1, А-4-2, А-4-3, А-4-4, А-4-5 и А-4-6) представляет собой один или более (например, 1, 2, 3 или 4) атомов галогена;

R8' в формулах А-4-1 - А-4-6 представляет собой одну или более групп (например, 1, 2, 3 или 4 групп), выбранных из группы, состоящей из Н, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO₂, этиленила, циклопропила, метила, этила, изопропила, винила, метокси, этокси, изопропокси, -ОН, другого С1-6алкила, другого С1-6алкенила и С1-6алкинила, моно-, ди- или тризамещенных;

R9' в формулах А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, алкенила и замещенного циклоалкенила;

Z в формулах A-4-1 - A-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, -ОСН₃, -ОСН₂СН₃ и галогена;

каждый из R10' и R11' в формулах А-4-1 - А-4-6 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (CH₂)_n-R', (CH₂)_n-NR'R'', (CH2)_n-NR'COR'', (CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂)_n-COOH, (CH₂)_n-COOR', (CH)_n-CONR'R'', (CH₂)_n-OR', (CH₂)_n-SR', (CH₂)_n-SOR', (CH₂)_n-CH(OH)-R', (CH2)_n-COR'. (CH2)_n-SO₂R', (CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH2)_n-NR'COR'', (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-NR'SO₂R'', (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOH, (CH₂CH₂O)_m(CH₂)_n-COOR', (CH₂CH₂O)_m-(_CH2)_n-CONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂R', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_nR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-OR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-NR'COR'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH2)_n-NR' SO₂R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOH, (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COOR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-CONR'R'', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO2R', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-COR', (CH₂)_p-(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SONR'R'', (CH₂)_p(CH₂CH₂O)_m-(CH₂)_n-SO₂NR'R'', арил-(СН₂)_n-СООН и гетероарилалкил-СО-алкил-NR'R''m, где алкил может быть замещен OR', и гетероарил-(СН₂)_n-гетероцикла, где гетероцикл необязательно может быть замещен алкилом, гидроксилом, COOR' и COR'; где R' и R'' выбраны из Н, алкила, алкила, замещенного галогеном, гидроксила, NH2, NH(алкил), N(алкил)₂, оксо, карбокси, циклоалкила и гетероарила;

m, n и р независимо представляют собой 0-6;

R12' в формулах А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из -О-(алкил), -O-(алкил)-алкокси, -С(O)-(алкил), -С(ОН)-алкилалкокси, -C(O)-NH-(алкил), -С(O)-N-(алкил)₂, -S(O)-(алкил), S(O)₂-(алкил), -С(O)-(циклический амин) и -О-арил-(алкил), -О-арил-(алкокси);

R1'' в формулах А-4-1 - А-4-6 выбран из группы, состоящей из Н, алкила, арилзамещенного алкила, алкоксизамещенного алкила, циклоалкила, арилзамещенного циклоалкила и алкоксизамещенного циклоалкила.

[0248] В любом из аспектов или вариантов осуществления, описанных в данном документе, алкил, алкокси или т.п.могут представлять собой низший алкил или низший алкокси.

[0249] В определенных вариантах осуществления положение соединения с линкером в формулах А-4-1 - А-4-6 находится на по меньшей мере одном из Z, R8', R9', R10', R11'', R12'' или R1''.

[0250] Способ, применяемый для разработки химерных молекул, представленных в А-1-1 - А-1-4, А-4-1 - А-4-6, можно применять в отношении MLM с формулой А-2, А-3, А-5, А-6, А-7 и А-8, где обращенная к растворителю область в MLM может быть соединена с линкером «L», который будет присоединен к целевому белковому лиганду ''РТМ'', с конструированием PROTAC.

[0251] Иллюстративные фрагменты, связывающие MDM2, включают без ограничения следующие:

[0252] 1. Ингибиторы HDM2/MDM2, идентифицированные в Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004) и Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904 5908, в том числе (или дополнительно) соединения нутлин-3, нутлин-2 и нутлин-1 (дериватизированный), описанные ниже, а также все их производные и аналоги:

(дериватизированный, где линкерная группа L или группа (L-MLM) присоединены, например, при метоксигруппе или гидроксильной группе);

(дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) присоединены, например, при метоксигруппе или гидроксильной группе);

(дериватизированный, где линкерная группа L или группа -(L-MLM) присоединены, например, посредством метоксигруппы или гидроксильной группы); и

[0253] 2.Транс-4-йод-4'-боранилхалкон

(дериватизированный где линкерная группа L, или линкерная группа L, или группа -(L-MLM) присоединены, например, посредством гидроксигруппы).

Иллюстративные линкеры

[0254] В определенных вариантах осуществления соединения, описанные в данном документе, включают один или более РТМ, химически соединенные или связанные с одним или более ULM (например, по меньшей мере одним из CLM, VLM, MLM, ILM или их комбинацией) посредством химического линкера (L). В определенных вариантах осуществления линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одно или более ковалентно связанных структурных звеньев (например, -A^L₁…(A^L)_q- или -(A^L)_q-), где A₁ представляет собой группу, связанную с РТМ, и (A^L)_q представляет собой группу, связанную с ULM.

[0255] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, соединение или связывание линкера (L) с ULM (например, VLM, ILM, CLM или MLM) представляет собой стабильное соединение L-ULM. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, если линкер (L) и ULM соединены посредством гетероатома, любой последующий гетероатом, если он присутствует, отделен по меньшей мере одним единственным атомом углерода (например, -CH₂-), например, посредством ацетальной или аминальной группы. В качестве дополнительного примера в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, если линкер (L) и ULM соединены посредством гетероатома, гетероатом не является частью сложного эфира.

[0256] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерная группа L представляет собой связь или химическую линкерную группу, представленную формулой (A^L)_q-, где А представляет собой химический фрагмент, и q представляет собой целое число от 1 до 100 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100), и где L ковалентно связан с РТМ и ULM и обеспечивает надлежащее связывание РТМ с белковой мишенью и ULM с Е3-убиквитинлигазой с обеспечением в результате убиквитинирования целевого белка.

[0257] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерная группа L представляет собой -(A^L)_q-, где

(A^L)_q представляет собой группу, которая присоединена к по меньшей мере одному фрагменту ULM, фрагменту РТМ (например, CLM или VLM) или их комбинации;

q в линкере представляет собой целое число, которое равняется 1 или больше (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100);

каждый A^L независимо выбран из группы, состоящей из связи, CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C=C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, С_3-11циклоалкила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спироциклоалкила, необязательно замещенного 0-9 группами R^L1 и/или R^L2, С_3-11гетероциклила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спирогетероциклоалкила, необязательно замещенного 0-8 группами R^L1 и/или R^L2, арила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарила, необязательно замещенного 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждый из R^L1 или R^L2 независимо необязательно связан с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенных 0-4 группами R^L5; и

каждый из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой Н, галоген, С_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_3-8циклоалкил, SC_3-8циклоалкил, NHC_3-8циклоалкил, N[(С_3-8циклоалкил)₂, N[(С_3-8циклоалкил)(С_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, Р(O)(ОС_1-8алкил)(С_1-8алкил), P(O)(OC_1-8алкил)₂, СС-С_1-8алкил, ССН, СН=CH(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₃, Si(ОН)(С_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(C_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(С_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_1-8алкил)₂, N(С_1-8алкил)CONH(С_1-8алкил), N(С_1-8алкил)CON(С_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(C_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкил), N(С_1-8алкил) SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(C_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH₂.

[0258] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, q в линкере представляет собой целое число, которое равняется 0 или больше. В определенных вариантах осуществления q представляет собой целое число, которое равняется 1 или больше.

[0259] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, например, где q в линкере равняется более 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая представляет собой A^L₁ и (A^L)_q, где звенья A^L соединяют РТМ с ULM.

[0260] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, например, где q в линкере равняется 2, (A^L)_q представляет собой группу, которая присоединена к A^L₁ и к ULM.

[0261] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, например, где q в линкере равняется 1, структура линкерной группы L представляет собой -A^L₁-, и A^L₁ представляет собой группу, которая присоединена к фрагменту ULM и фрагменту РТМ.

[0262] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) включает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из

-NR(CH₂)_n-(низший алкил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(низший алкоксил)-(низший алкил)-ОСН2_-, -NR(CH₂)_n-(циклоалкил)-(низший алкил)-ОСН₂-, -NR(CH₂)_n-(гетероциклоалкил)-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероциклоалкил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-арил-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(гетероарил)-O-СН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(циклоалкил)-O-(гетероарил)-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(циклоалкил)-O-арил-O-CH₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-NH-арил-ОСН₂-, -NR(CH₂CH₂O)_n-(низший алкил)-O-арил-СН₂, NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-арил-, -NR(CH₂CH₂O)_n-циклоалкил-O-(гетероарил)1-, -NR(СН₂СН₂)_n-(циклоалкил)-O-(гетероцикл)-СН₂, NR(СН₂СН₂)_n-(гетероцикл)-(гетероцикл)-СН₂, -N(R1R2)-(гетероцикл)-СН₂; где

n в линкере может равняться 0-10;

R в линкере может представлять собой Н, низший алкил;

R1 и R2 в линкере могут образовывать кольцо с соединяющим N.

[0263] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) включает группу, представленную общей структурой, выбранной из группы, состоящей из

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_mO(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-,

-O-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-N(R)-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2)_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-O-;

-(CH2)_m-O(CH2)_n-O(CH2_o-O(CH2)_p-O(CH2)_q-O(CH2)_r-OCH2-;

где

каждый m, n, о, р, q и r в линкере независимо равняется 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

если число равняется нулю, то связь N-O или О-О отсутствует;

R в линкере представляет собой Н, метил и этил;

X в линкере представляет собой Н и F

где m в линкере может равняться 2, 3, 4, 5,

где каждый n и m в линкере может независимо равняться 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6.

[0264] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из

где каждый из m и n независимо выбран из 0, 1, 2,3,4, 5 или 6.

[0265] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из

[0266] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из

[0267] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе; линкер (L) выбран из группы, состоящей из

где m, n, о, p, q, r, s независимо равняются 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.

[0268] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) выбран из группы, состоящей из

[0269] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) имеет структуру, выбранную без ограничения из структур, показанных ниже, где пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

где

каждый из W^L1 и W^L2 независимо отсутствует или представляет собой 4-8-членное кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно замещенное R^Q, при этом каждый R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси, или 2 группы R^Q взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, и необязательно один или более атомов С заменены О; или необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси;

n равняется 0-10; и

указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

[0270] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) имеет структуру, выбранную без ограничения из структур, показанных ниже, где пунктирная линия указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

где

каждый из W^L1 и W^L2 независимо отсутствует или представляет собой арил, гетероарил, циклическую группу, гетероциклическую группу, C_1-6алкил, и необязательно один или более атомов С заменены О, C_1-6алкен, и необязательно один или более атомов С заменены О, C_1-6алкин, и необязательно один или более атомов С заменены О, бициклическую группу, биарил, бигетероарил или бигетероциклическую группу, каждый из которых необязательно замещен R^Q, каждый R^Q независимо представляет собой Н, галоген, ОН, CN, CF₃, гидроксил, нитро, С≡СН, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси, необязательно замещенный OC_1-3алкил (например, необязательно замещенный 1 или более -F), ОН, NH₂, NR^Y1R^Y2, CN, или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 4-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-4 гетероатома;

каждый Y^L1 независимо представляет собой связь, NR^YL1, О, S, NR^YL2, CR^YL1R^YL2, С=O, C=S, SO, SO₂, необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкил, и необязательно один или более атомов С заменены О; необязательно замещенный линейный или разветвленный C₁-С₆алкокси;

Q^L представляет собой 3-6-членное алициклическое или ароматическое кольцо с 0-4 гетероатомами, необязательно содержащее мостиковую связь, необязательно замещенное 0-6 R^Q, при этом каждый R^Q независимо представляет собой Н, необязательно замещенный линейный или разветвленный С_1-6алкил (например, необязательно замещенный 1 или более из галогена или C_1-6алкоксила), или 2 группы R^Q, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома;

каждый R^YL1, R^YL2 независимо представляет собой Н, ОН, необязательно замещенный линейный или разветвленный C_1-6алкил (например, необязательно замещенный 1 или более из галогена или C_1-6алкоксила), или R¹, R² вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-8-членную кольцевую систему, содержащую 0-2 гетероатома;

n равняется 0-10; и

указывает на точку присоединения к фрагментам РТМ или ULM.

[0271] В дополнительных вариантах осуществления линкерная группа представляет собой необязательно замещенный (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до приблизительно 100 этиленгликолевых звеньев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 и т.д этиленгликолевых звеньев), от приблизительно 1 до приблизительно 50 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 25 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 1 до 10 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 8 этиленгликолевых звеньев и от 1 до 6 этиленгликолевых звеньев, от 2 до 4 этиленгликолевых звеньев, или необязательно замещенные алкильные группы, распределенные между необязательно замещенными атомами О, N, S, Р или Si. В определенных вариантах осуществления линкер замещен арильной, фенильной, бензильной, алкильной, алкиленовой или гетероциклической группой. В определенных вариантах осуществления линкер может быть асимметричным или симметричным.

[0272] В любом из вариантов осуществления соединений, описанных в данном документе, линкерная группа может представлять собой любой подходящий фрагмент, описанный в данном документе. В одном варианте осуществления линкер представляет собой замещенную или незамещенную полиэтиленгликолевую группу размером в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 12 этиленгликолевых звеньев, от 1 до приблизительно 10 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до приблизительно 6 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до 5 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 2 до 4 этиленгликолевых звеньев.

[0273] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) включает необязательно замещенный C₁-С₁₀₀алкил (например, C₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, C₈, С₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, C₁₅, С₁₆, С₁₇, C₁₈, C₁₉, С₂₀, С₂₁, С₂₂, С₂₃, С₂₄, С₂₅, С₂₆, С₂₇, С₂₈, С₂₉, С₃₀, С₃₁, С₃₂, С₃₃, С₃₄, С₃₅, С₃₆, С₃₇, С₃₈, С₃₉, С₄₀, С₄₁, С₄₂, С₄₃, С₄₄, С₄₅, С₄₆, С₄₇, С₄₈, С₄₉, С₅₀, С₅₁, С₅₂, С₅₃, С₅₄, С₅₅, С₅₆, С₅₇, С₅₈, С₅₉, С₆₀, С₆₁, С₆₂, С₆₃, С₆₄, С₆₅, С₆₆, С₆₇, С₆₈, С₆₉, С₇₀, С₇₁, С₇₂, С₇₃, С₇₄, С₇₅, С₇₆, С₇₇, С₇₈, С₇₉, C₈₀, C₈₁, C₈₂, С₈₃, С₈₄, C₈₅, C₈₆, C₈₇, C₈₈, C₈₉, C₉₀, C₉₁, C₉₂, C₉₃, C₉₄, C₉₅, C₉₆, C₉₇, C₉₈, C₉₉ или С₁₀₀алкил), где каждый атом углерода необязательно замещен (1) гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, который имеет подходящее количество атомов водорода, замещений или их обоих для заполнения валентности, (2) необязательно замещенным циклоалкилом или бициклическим циклоалкилом, (3) необязательно замещенным гетероциклоалкилом или бициклическим гетероциклоалкилом, (4) необязательно замещенным арилом или бициклическим арилом или (5) необязательно замещенным гетероарилом или бициклическим гетероарилом. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) не предусматривает связывания гетероатом-гетероатом (например, никакие из гетероатомов не связаны с линкером ковалентно или не расположены рядом с ним).

[0274] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) включает необязательно замещенный C₁-С₁₀₀алкил (например, C₁, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉, С₁₀, С₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, С₁₅, С₁₆, С₁₇, C₁₈, С₁₉, С₂₀, С₂₁, С₂₂, С₂₃, С₂₄, С₂₅, С₂₆, С₂₇, С₂₈, С₂₉, С₃₀, С₃₁, С₃₂, С₃₃, С₃₄, С₃₅, С₃₆, С₃₇, С₃₈, С₃₉, С₄₀, С₄₁, С₄₂, С₄₃, С₄₄, С₄₅, С₄₆, С₄₇, С₄₈, С₄₉, С₅₀, С₅₁, С₅₂, С₅₃, С₅₄, С₅₅, С₅₆, С₅₇, С₅₈, С₅₉, С₆₀, С₆₁, С₆₂, С₆₃, С₆₄, С₆₅, С₆₆, С₆₇, С₆₈, С₆₉, С₇₀, С₇₁, С₇₂, C₇₃, С₇₄, С₇₅, С₇₆, С₇₇, С₇₈, С₇₉, С₈₀, C₈₁, C₈₂, С₈₃, C₈₄, C₈₅, C₈₆, C₈₇, C₈₈, C₈₉, C₉₀, C₉₁, C₉₂, C₉₃, C₉₄, C₉₅, C₉₆, C₉₇, C₉₈, C₉₉ или С₁₀₀алкил), где

каждый атом углерода необязательно замещен CR^L1R^L2, О, S, SO, SO₂, NR^L3, SO₂NR^L3, SONR^L3, CONR^L3, NR^L3CONR^L4, NR^L3SO₂NR^L4, CO, CR^L1=CR^L2, C=C, SiR^L1R^L2, P(O)R^L1, P(O)OR^L1, NR^L3C(=NCN)NR^L4, NR^L3C(=NCN), NR^L3C(=CNO₂)NR^L4, С_3-11циклоалкилом, необязательно замещенным 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спироциклоалкилом, необязательно замещенным 0-9 группами R^L1 и/или R^L2, С_3-11гетерооциклилом, необязательно замещенным 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, С_5-13спирогетероциклилом, необязательно замещенным 0-8 группами R^L1 и/или R^L2, арилом, необязательно замещенным 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, гетероарилом, необязательно замещенным 0-6 группами R^L1 и/или R^L2, где каждый из R^L1 или R^L2 независимо необязательно связан с другими группами с образованием циклоалкильного и/или гетероциклильного фрагмента, необязательно замещенных 0-4 группами RL⁵; и

каждый из R^L1, R^L2, R^L3, R^L4 и R^L5 независимо представляет собой Н, галоген, C_1-8алкил, ОС_1-8алкил, SC_1-8алкил, NHC_1-8алкил, N(С_1-8алкил)₂, С_3-11циклоалкил, арил, гетероарил, С_3-11гетероциклил, ОС_3-8циклоалкил, SC_3-8циклоалкил, NHC_3-8циклоалкил, N(С_3-8циклоалкил)₂, N(C_3-8циклоалкил)(C_1-8алкил), ОН, NH₂, SH, SO₂C_1-8алкил, Р(О)(ОС_1-8алкил)(С_1-8алкил), P(O)(OC_1-8алкил)₂, СС-С_1-8алкил, ССН, СН=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=СН(С_1-8алкил), С(С_1-8алкил)=С(С_1-8алкил)₂, Si(OH)₃, Si(С_1-8алкил)₃, Si(ОН)(С_1-8алкил)₂, COC_1-8алкил, CO₂H, галоген, CN, CF₃, CHF₂, CH₂F, NO₂, SF₅, SO₂NHC_1-8алкил, SO₂N(C_1-8алкил)₂, SONHC_1-8алкил, SON(C_1-8алкил)₂, CONHC_1-8алкил, CON(C_1-8алкил)₂, N(C_1-8алкил)CONH(C_1-8алкил), N(C_1-8алкил)CON(C_1-8алкил)₂, NHCONH(C_1-8алкил), NHCON(С_1-8алкил)₂, NHCONH₂, N(C_1-8алкил)SO₂NH(C_1-8алкил), N(С_1-8алкил) SO₂N(С_1-8алкил)₂, NH SO₂NH(С_1-8алкил), NH SO₂N(C_1-8алкил)₂, NH SO₂NH₂.

[0275] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) не предусматривает связывания гетероатом-гетероатом (например, никакие из гетероатомов не связаны с линкером ковалентно или не расположены рядом с ним).

[0276] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) включает от приблизительно 1 до приблизительно 50 (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50) алкиленгликолевых звеньев, которые необязательно замещены, где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, с подходящим количеством атомов водорода для заполнения валентности. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкер (L) имеет химическую структуру, выбранную из

где углерод или кислород может быть замещен гетероатомом, выбранным из атомов N, S, Р или Si, с подходящим количеством атомов водорода для заполнения валентности, и m, n, о, р, q, r и s независимо выбраны из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20.

[0277] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, настоящее изобретение направлено на соединение, которое содержит группу РТМ, описанную выше, которая связывается с целевым белком или полипептидом (например, RAF), который убиквитинируется убиквитинлигазой и непосредственно химически связан с группой ULM или посредством линкерного фрагмента L, или РТМ, в качестве альтернативы, представляет собой группу ULM', которая также является фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, который может быть идентичным группе ULM, описанной выше, или отличным от нее, и непосредственно связан с группой ULM непосредственно или посредством линкерного фрагмента; и L представляет собой линкерный фрагмент, описанный выше, который может присутствовать или отсутствовать и который химически (ковалентно) связывает ULM с РТМ или его фармацевтически приемлемой солью, энантиомером, стереоизомером, сольватом или полиморфом.

[0278] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, линкерная группа L представляет собой группу, содержащую одно или более ковалентно соединенных структурных звеньев, независимо выбранных из группы, состоящей из

X выбран из группы, состоящей из О, N, S, S(O) и SO₂; n представляет собой целое число от 1 до 5, 5; R^L1 представляет собой водород или алкил, представляет собой моно- или бициклический арил или гетероарил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; представляет собой моно- или бициклический циклоалкил или гетероциклоалкил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси или циано; и фенильный кольцевой фрагмент может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, галогена, галогеналкила, гидрокси, алкокси и циано. В одном варианте осуществления линкерная группа L содержит не более 10 ковалентно соединенных структурных звеньев, описанных выше.

[0279] Хотя группа ULM и группа РТМ могут быть ковалентно связаны с линкерной группой посредством любой группы, которая является подходящей и стабильной относительно химической природы линкера, в предпочтительных аспектах настоящего изобретения линкер независимо ковалентно связан с группой ULM и группой РТМ предпочтительно посредством амидной, сложноэфирной, сложнотиоэфирной групп, кетогруппы, карбаматной группы (уретановой группы), атома углерода или эфирной группы, каждая группа из которых может быть включена где-либо в группе ULM и группе РТМ с обеспечением максимального связывания группы ULM с убиквитинлигазой и группы РТМ с целевым белком, подлежащим деградации. (Следует отметить, что в определенных аспектах, если группа РТМ представляет собой группу ULM, целевой белок, подлежащий деградации, может как таковой представлять собой убиквитинлигазу). В определенных предпочтительных аспектах линкер может быть связан с необязательно замещенной алкильной, алкиленовой, алкеновой или алкиновой группой, арильной группой или гетероциклической группой на группах ULM и/или РТМ.

Иллюстративные РТМ

[0280] В предпочтительных аспектах настоящего изобретения группа РТМ представляет собой группу, которая связывается с целевыми белками. Мишени группы РТМ являются многочисленными по своей природе и выбраны из белков, которые экспрессируются в клетке таким образом, что по меньшей мере часть последовательностей встречается в клетке и может связываться с группой РТМ. Термин «белок» включает олигопептиды и полипептидные последовательности достаточной длины для того, чтобы они могли связываться с группой РТМ в соответствии с настоящим изобретением. Любой белок в эукариотической системе или микробной системе, в том числе вирусе, бактерии или грибе, как описано далее в данном документе, является мишенью для убиквитинирования, опосредованного соединениями в соответствии с настоящим изобретением. Предпочтительно целевой белок представляет собой эукариотический белок.

[0281] Группы РТМ в соответствии с настоящим изобретением включают, например, любой фрагмент, который связывается с белком специфически (связывается с целевым белком), и включают, среди многих других, следующие неограничивающие примеры низкомолекулярных целевых белковых фрагментов: ингибиторы RAF, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы HDM2 и MDM2, соединения, целенаправленно воздействующие на бромодоменсодержащие белки BET человека, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, соединения, взаимодействующие с ядерными рецепторами гормонов, иммуносупрессорные соединения и соединения, целенаправленно воздействующие на рецептор ароматических углеводородов (AHR). В композициях, описанных ниже, проиллюстрированы некоторые из представителей низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые способны целенаправленно воздействовать на белок, представляющий интерес.Эти связывающие фрагменты связаны с фрагментом, связывающим убиквитинлигазу, предпочтительно посредством линкера, для размещения целевого белка (с которым связан фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок) в непосредственной близости от убиквитинлигазы для убиквитинирования и деградации.

[0282] Любой белок, который может связываться с фрагментом, целенаправленно воздействующим на белок, или группой РТМ и может подвергаться действию убиквитинлигазы (например, RAF) или опосредованной ею деградации, представляет собой целевой белок в соответствии с настоящим изобретением. В целом, целевые белки могут включать, например, структурные белки, рецепторы, ферменты, белки клеточной поверхности, белки, участвующие в общем функционировании клетки, в том числе белки, вовлеченные в каталитическую активность, ароматазную активность, двигательную активность, хеликазную активность, метаболические процессы (анаболизм и катаболизм), антиоксидантную активность, протеолиз, биосинтез, белки с киназной активностью, оксидоредуктазной активностью, трансферазной активностью, гидролазной активностью, лиазной активностью, изомеразной активностью, лигазной активностью, активностью регуляторного фермента, активностью переносчика сигнала, активностью структурной молекулы, связывающей активностью (белок, липид, углевод), рецепторной активностью, вовлеченные в клеточную подвижность, слияние мембран, клеточную коммуникацию, регуляцию биологических процессов, развитие, дифференцировку клеток, ответ на стимул, белки, ассоциированные с поведением клетки, белки клеточной адгезии, белки, вовлеченные в гибель клеток, белки, вовлеченные в транспорт (в том числе активность белка-транспортера, ядерный транспорт, активность транспортера ионов, активность канала-транспортера, активность переносчика, пермеазная активность, активность в отношении секреции, активность транспортера электронов, патогенез, активность регулятора шаперонов, активность в отношении связывания нуклеиновой кислоты, активность регулятора транскрипции, активность в отношении внеклеточной организации и биогенеза, активность регулятора трансляции. Белки, представляющие интерес, могут включать, среди многих других, белки эукариот (например, c-RAF, A-RAF и/или B-RAF) и прокариот, в том числе людей, как мишени для терапии лекарственным средством, других животных, в том числе одомашненных животных, микроорганизмов, для определения мишеней антибиотиков и других противомикробных средств, и растений и даже вирусов (например, v-RAF и/или v-Mil).

[0283] Настоящее изобретение можно применять для лечения ряда болезненных состояний и/или других состояний, в том числе любого болезненного состояния и/или состояния, при котором нарушена регуляция белков и при котором пациент получит пользу от деградации белков.

[0284] В дополнительном аспекте в описании предусмотрены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель, добавку или вспомогательное вещество и необязательно дополнительное биологически активное средство. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, у животного, такого как человек, и их можно применять для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством деградации белка. В определенных вариантах осуществления терапевтические композиции, описанные в данном документе, можно применять для обеспечения деградации белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, рака, кардио-фацио-кожного синдрома, нейрофиброматоза 1 типа, синдрома Костелло, синдрома Нунан, синдрома LEOPARD. В определенных дополнительных вариантах осуществления заболевание представляет собой почечноклеточную карциному, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак легкого, рак яичника, рак щитовидной железы, пилоцитарную астроцитому, рак предстательной железы, рак желудка, гепатоклеточную карциному и меланому.

[0285] В альтернативных аспектах настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного состояния или облегчения симптомов заболевания или состояния у субъекта, нуждающегося в этом, посредством деградации белка или полипептида, за счет которых модулируется болезненное состояние или другое состояние, включающему введение указанному пациенту или субъекту эффективного количества, например, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе выше, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом и необязательно дополнительным биологически активным средством, где композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или нарушения или их симптома у субъекта. Способ в соответствии с настоящим изобретением можно применять для лечения большого количества болезненных состояний или других состояний, в том числе рака, кардио-фацио-кожного синдрома, нейрофиброматоза 1 типа, синдрома Костелло, синдрома Нунан, синдрома LEOPARD, посредством введения эффективных количеств по меньшей мере одного соединения, описанного в данном документе. Болезненное состояние или другое состояние может представлять собой заболевание, вызванное микроорганизмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус (например, мышиный ретровирус или птичий ретровирус, такой как птичий ретровирус МН2), бактерия, гриб, простейшее или другой микроорганизм, или может представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией белка и/или присутствием белка в постоянно активированном состоянии, что приводит к болезненному состоянию и/или другому состоянию.

[0286] В другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов деградации белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0287] Термин «целевой белок» применяется в данном документе для описания белка или полипептида, которые представляют собой мишень для связывания с соединением в соответствии с настоящим изобретением и деградации посредством убиквитинлигазы. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые способны целенаправленно воздействовать на белок, представляющий интерес.Данные связывающие фрагменты соединены с по меньшей мере одной группой ULM (например, VLM, CLM, ILM и/или MLM) посредством по меньшей мере одной линкерной группы L.

[0288] Целевые белки, которые могут быть связаны с фрагментом, целенаправленно воздействующим на белок, и деградированы с помощью лигазы, с которой связан фрагмент, связывающий убиквитинлигазу, включают любые белок или пептид, в том числе их фрагменты, их аналоги и/или их гомологи. Целевые белки включают белки и пептиды, обладающие любой биологической функцией или активностью, в том числе структурной, регуляторной, гормональной, ферментативной, генетической, иммунологической, сократительной, запасающей, транспортной активностью и активностью передачи сигнала. Более конкретно, ряд мишеней лекарственного средства для терапевтических средств для человека представляет собой белковые мишени, с которыми может связываться фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок, и встраивать их в соединения в соответствии с настоящим изобретением. Они включают белки, которые можно применять для восстановления функции при многочисленных полигенных заболеваниях, в том числе, например, В7.1 и В7, TLNFRlm, TNFR2, NADPH-оксидаза, BclIBax и другие партнеры в пути апоптоза, рецептор С5а, HMG-CoA-редуктаза, фосфодиэстераза типа PDE V, фосфодиэстераза типа 4 PDE IV, PDE I, PDEII, PDEIII, ингибитор скваленциклазы, CXCR1, CXCR2, синтаза оксида азота (NO), циклооксигеназа 1, циклооксигеназа 2, рецепторы 5НТ, рецепторы дофамина, G-белки, т.е. Gq, рецепторы гистамина, 5-липооксигеназа, триптаза, представляющая собой сериновую протеазу, тимидилатсинтаза, пуриннуклеозидфосфорилаза, GAPDH трипаносом, гликогенфосфорилаза, карбоангидраза, рецепторы хемокинов, JAW STAT, RXR и подобные, протеаза HIV 1, интеграза HIV 1, нейраминидаза вируса гриппа, обратная транскриптаза гепатита В, натриевый канал, белок множественной лекарственной устойчивости (MDR), белок Р-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназа р56 lck, CD4, CD5, рецептор IL-2, рецептор IL-1, TNF-aльфaR, ICAM1, каналы Cat+, VCAM, интегрин VLA-4, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозинмонофосфатдегидрогеназа, МАР-киназа р38, путь Ras/Raf/MEK-ERK, интерлейкин-1-конвертирующий фермент, каспаза, протеаза NS3 HCV, РНК-хеликаза NS3 HCV, глицинамидрибонуклеотидформилтрансфераза, протеаза риновируса 3С, протеаза вируса простого герпеса-1 (HSV-I), протеаза цитомегаловируса (CMV), поли(ADP-рибозо)полимераза, циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор микросомального транспортного белка, ингибитор транспорта желчных кислот, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелинов, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогенов, рецепторы андрогенов, рецепторы аденозина, аденозинкиназа и АМР-дезаминаза, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, Р2Х1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранилтрансфераза, рецептор TrkA для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназа Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольная фосфолипаза А2 и рецепторная тирозинкиназа EGF. Дополнительные белковые мишени включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал, представляющий собой хлорный канал, открываемый с помощью GABA, ацетилхолинэстеразу, белок, представляющий собой потенциалчувствительный натриевый канал, канал, высвобождающий кальций из клетки, и хлорные каналы. Еще одни дополнительные целевые белки включают ацетил-СоА-карбоксилазу, аденилосукцинатсинтетазу, протопорфириногеноксидазу и енолпирувилшикиматфосфатсинтазу.

[0289] Данные различные белковые мишени можно применять в скринингах для идентификации фрагментов соединения, которые связываются с белком, и посредством встраивания фрагмента в соединения в соответствии с настоящим изобретением уровень активности белка может быть изменен для достижения конечного терапевтического результата.

[0290] Термин «фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок», или РТМ применяется для описания малой молекулы, которая связывается с целевым белком или другим белком или полипептидом, представляющим интерес, и обеспечивает размещение/присутствие данного белка или полипептида в непосредственной близости от убиквитинлигазы таким образом, что может происходить деградация белка или полипептида с помощью убиквитинлигазы. Неограничивающие примеры низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок, включают, среди многих других, ингибиторы RAF, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, целенаправленно воздействующие на бромодоменсодержащие белки BET человека, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, целенаправленно воздействующие на рецептор ароматических углеводородов (AHR). В композициях, описанных ниже, проиллюстрированы некоторые из представителей низкомолекулярных целевых белков.

[0291] Иллюстративные фрагменты, целенаправленно воздействующие на белок, в соответствии с настоящим изобретением включают ингибиторы RAF, ингибиторы галогеналкангалогеназы, ингибиторы Hsp90, ингибиторы киназ, ингибиторы MDM2, соединения, целенаправленно воздействующие на бромодоменсодержащие белки BET человека, ингибиторы HDAC, ингибиторы лизинметилтрансферазы человека, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессорные соединения и соединения, целенаправленно воздействующие на рецептор ароматических углеводородов (AHR).

[0292] В композициях, описанных ниже, проиллюстрированы некоторые из представителей данных типов низкомолекулярных фрагментов, связывающих целевой белок. Такие низкомолекулярные фрагменты, связывающие целевой белок, также включают фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, сольваты и полиморфы этих композиций, а также другие малые молекулы, которые способны целенаправленно воздействовать на белок, представляющий интерес.Источники, цитируемые в данном документе ниже, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[0293] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ представляет собой малую молекулу, содержащую фрагмент, целенаправленно воздействующий на белок B-RAF.

[0294] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ целенаправленно воздействует на RAF и/или связывает его. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящих из РТМ-Ia или РТМ-Ib:

где

связи, обозначенные двойным пунктиром, представляют собой ароматические связи;

V_PTM, W_PTM, X_PTM, Y_PTM, Z_PTM представляют собой одну из следующих комбинаций: С, СН, N, N, С; С, N, N, СН, С; С, О, С, СН, С; С, S, С, СН, С; С, СН, С, О, С; С, СН, С, S, С; С, СН, N, СН, С; N, СН, С, СН, С; С, СН, С, СН, N; N, N, С, СН, С; N, СН, С, N, С; С, СН, С, N, N; С, N, С, СН, N; С, N, С, N, С; и С, N, N, N, С;

X_PTM35, X_PTM36, X_PTM37 и X_PTM38 независимо выбраны из СН и N;

R_PTM1 ковалентно присоединен к ULM, химической линкерной группе (L), CLM, ILM, VLM, MLM, ULM', CLM', ILM', VLM', MLM' или их комбинации;

RPTM₂ представляет собой водород, галоген, арил, метил, этил, ОСН₃, NHCH₃ или М1-СН₂-СН₂-М2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

RPTM_2a и RPTM_2b представляют собой водород, ОН, галоген;

RPTM₃ отсутствует или представляет собой водород, арил, метил, этил, другой алкил, циклический алкил, ОСН₃, NHCH₃ или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

R_PTM4 представляет собой водород, галоген, арил, метил, этил, ОСН₃, NHCH₃ или М1-СН₂-СН₂-М2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл; и

R_PTM5 выбран из группы, состоящей из

[0295] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящих из РТМ-IIa или РТМ-IIb:

где

X_PTM1, X_PTM2, X_PTM3, X_PTM4, X_PTM5 и X_PTM6 независимо выбраны из СН или N;

R_PTM5a выбран из группы, состоящей из связи, необязательно замещенного амина, необязательно замещенного амида (например, необязательно замещенного алкильной, метальной, этильной, пропильной или бутильной группой), Н, , -NHC(O)R_PTM5;

R_PTM5 выбран из группы, состоящей из

R_PTMb представляет собой водород или линейный или разветвленный С₁-С₄алкил (например, метил или этил);

каждый из R_PTM6a и R_PTM6b независимо выбран из водорода, галогена или необязательно замещенного линейного или разветвленного C₁-С₆алкила;

R_PTM6 отсутствует или представляет собой водород, галоген, арил, метил, этил, ОСН₃, NHCH₃ или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

R_PTM6c представляет собой водород или линейный или разветвленный С1-С4алкил (например, метил или этил);

R_PTM7 отсутствует или представляет собой водород, галоген, арил, метил, этил, ОСН₃, NHCH₃ или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой СН₂, О или NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

R_PTM8, R_PTM9 или R_PTM10 отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, арила, гетероарила, алкила, циклоалкила, гетероцикла, метила, этила, ОСН₃, NHCH₃ или М1-СН₂-СН₂-М2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

R_PTM11 отсутствует или представляет собой водород, галоген, метил, этил, ОСН₃, NH СН₃ или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой СН₂, О или NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл; и

по меньшей мере один из R_PTM8, R_PTM9 или R_PTM10 модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к ULM, химической линкерной группе (L), CLM, ILM, VLM, MLM, ULM', CLM', ILM', VLM', MLM' или их комбинации, или два из R_PTM8, R_PTM9 и R_PTM10 модифицированы таким образом, что образуют полициклическое (например, бициклическое) конденсированное кольцо с химической линкерной группой.

[0296] В определенных вариантах осуществления РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящей из:

или

где R_PTM5, R_PTM6а, R_PTM6b, R_PTM6, R_PTM7, R_PTM8, R_PTM9, R_PTM10, R_PTM11 являются такими, как описано в данном документе.

[0297] В некоторых вариантах осуществления, если R_PTM9 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM7 и R_PTM8 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM7 и R_PTM8.

[0298] В других вариантах осуществления, если R_PTM8 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM9 и R_PTM10 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM9 и R_PTM10.

[0299] В дополнительных вариантах осуществления, если R_PTM10 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM8 и R_PTM9 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM8 и R_PTM9.

[0300] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящих из РТМ-III:

где

X_PTM7, X_PTM8, X_PTM9, X_PTM10, X_PTM11, X_PTM12, X_PTM13, X_PTM14, X_PTM15, X_PTM16, X_PTM17, X_PTM18, X_PTM19, X_PTM20 независимо представляют собой СН или N;

R_PTM12, R_PTM13, R_PTM14, R_PTM15, R_PTM16, R_PTM17, R_PTM18, R_PTM19 отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, арила, гетероарила, циклоалкила, гетероцикла, метила, этила, другого алкила, ОСН₃, NHCH₃ или М1-СН₂-СН₂-М2, где M1 представляет собой СН₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил, циклический алкил, арил или гетероцикл;

R_PTM20 представляет собой небольшую группу, содержащую менее четырех атомов, отличных от водорода;

R_PTM21 выбран из группы, состоящей из трифторметила, хлора, брома, фтора, метила, этила, пропила, изопропила, трет-бутила, бутила, изобутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, ОСН₃, NHCH₃, диметиламино или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой СН₂, О или по меньшей мере один из R_PTM12, R_PTM13 и R_PTM16 модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к ULM, химической линкерной группе (L), CLM, ILM, VLM, MLM, ULM', CLM', ILM', VLM', MLM' или их комбинации.

[0301] В некоторых вариантах осуществления, если R_PTM12 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM13 и R_PTM14 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM13 и R_PTM14; и/или R_PTM15 и R_PTM16 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM15 и R_PTM16.

[0302] В других вариантах осуществления, если R_PTM13 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM12 и R_PTM16 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM12 и R_PTM16; и/или R_PTM15 и R_PTM16 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM15 и R_PTM16.

[0303] В дополнительных вариантах осуществления, если R_PTM16 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM12 и R_PTM13 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM12 и R_PTM13; и/или R_PTM13 и R_PTM14 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM13 и R_PTM14.

[0304] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящих из PTM-IVa или PTM-IVb:

или

где

X_PTM21, X_PTM22, X_PTM23, X_PTM24, X_PTM25, X_PTM26, X_PTM27, X_PTM28, X_PTM29, X_PTM30, X_PTM31, X_PTM32, X_PTM33, X_PTM34 независимо представляют собой СН или N;

R_PTM22 выбран из группы, состоящей из

каждый из R_PTM25a и R_PTM25b независимо выбран из водорода, галогена или C₁-С₆алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного);

R_PTM23, R_PTM24, R_PTM28, R_PTM29, R_PTM30, R_PTM31, R_PTM32 отсутствуют или независимо выбраны из группы, состоящей из связи, водорода, галогена, арила (необязательно замещенного), гетероарила (необязательно замещенного), циклоалкила (необязательно замещенного), гетероцикла (необязательно замещенного), метила, этила (необязательно замещенного), другого алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного), ОСН₃, NHCH₃ или M1-CH₂-CH₂-M2, где M1 представляет собой CH₂, О и NH, и М2 представляет собой водород, алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), циклический алкил (необязательно замещенный), арил (необязательно замещенный) или гетероцикл (необязательно замещенный); и

R_PTM25 отсутствует или представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), OCH₃, NHCH₃ или SCH₃;

R_PTM26 отсутствует или представляет собой водород, галоген, C1-С6алкил (линейный, разветвленный, необязательно замещенный), ОСН₃, NHCH₃ или SCH₃;

R_PTM27 отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, C₁-С₆алкила (линейного, разветвленного, необязательно замещенного), ОСН₃, NHCH₃ или SCH₃; и

по меньшей мере один из R_PTM24, R_PTM29, R_PTM32 модифицирован с возможностью ковалентного присоединения к ULM, химической линкерной группе (L), CLM, ILM, VLM, MLM, ULM', CLM', ILM', VLM', MLM' или их комбинации.

[0305] В некоторых вариантах осуществления, если R_PTM24 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM31 и R_PTM32 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM31 и R_PTM32; или R_PTM29 и R_PTM30 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM29 и R_PTM30.

[0306] В других вариантах осуществления, если R_PTM29 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM24 и R_PTM32 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM24 и R_PTM32; и/или R_PTM31 и R_PTM32 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM31 и R_PTM32.

[0307] В дополнительных вариантах осуществления, если R_PTM32 представляет собой положение с ковалентной связью, то R_PTM24 и R_PTM29 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, что образуют бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM24 и R_PTM29; и/или R_PTM29 и R_PTM30 могут быть соединены вместе посредством ковалентной связи таким образом, чтобы образовывать бициклическую группу с кольцом, к которому присоединены R_PTM29 и R_PTM30

[0308] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, РТМ может содержать химическую группу, выбранную из группы химических структур, состоящих из PTM-Va или PTM-Vb:

или

где

X_PTM35, X_PTM36, X_PTM37, X_PTM38 и X_PTM39 независимо представляют собой СН или N;

R_PTM33 представляет собой галоген или линейный или разветвленный С1-С4 галогеналкил;

каждый из R_PTM34, R_PTM35, R_PTM36, R_PTM37 и R_PTM38 независимо выбран из водорода, галогена или линейного или разветвленного С1-С4алкила (например, метила, этила, пропила или бутила);

R_PTM39 представляет собой необязательно замещенный С4-С7 гетероциклоалкил (например, необязательно замещенный С5- или С6 гетероциклоалкил); и

представляет собой точку присоединения к ULM, химической линкерной группе (L), CLM, ILM, VLM, MLM, ULM', CLM', ILM', VLM', MLM' или их комбинации.

[0309] В любом аспекте или любых вариантах осуществления, описанных в данном документе, РТМ выбран из группы, состоящей из химических структур РТМ-1, РТМ-2, РТМ-3, РТМ-4, РТМ-5, РТМ-6, РТМ-7, РТМ-8, РТМ-9, РТМ-10, РТМ-11, РТМ-12 и РТМ-13:

[0310] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM выбран из группы, состоящей из

где R_14a представляет собой Н, метил или гидроксиметил.

[0311] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, присутствует по меньшей мере одно из следующего: (i) РТМ выбран из РТМ, включающих соединения 1-873 или 307-873 по настоящему изобретению; (ii) химическая линкерная группа (L) выбрана из линкеров, включающих соединения 1-873 или 307-873 по настоящему изобретению; (iii) ULM выбран из ULM, включающих соединения 1-873 или 307-873 по настоящему изобретению; (iv) соединение дополнительно содержит химический фрагмент, представляющий собой пролекарство, выбранный из РТМ, включающих соединения 796-873, или (v) их комбинация.

[0312] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, ULM выбран из группы, состоящей из

Бифункциональные соединения, представляющие собой пролекарства

[0313] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение по настоящему изобретению или пролекарство на его основе дополнительно содержат множество этиленгликолевых звеньев. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональные соединения по настоящему изобретению или пролекарство на их основе дополнительно содержат по меньшей мере одну (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) полиэтиленгликолевую (PEG) цепь. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение по настоящему изобретению или пролекарство на его основе дополнительно содержат множество (например, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) полиэтиленгликолевых цепей, которые характеризуются одинаковой длиной цепи или смесью значений длины цепи. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение или пролекарство на его основе дополнительно содержат часть, представляющую собой пролекарство, выбранную из иллюстративных соединений 796-873.

[0314] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение по настоящему изобретению или пролекарство на его основе дополнительно содержат по меньшей мере одну (например, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше) полиэтиленгликолевую цепь, описанную в данном документе, где каждая полиэтиленгликолевая цепь ковалентно связана с бифункциональным соединением в той же точке, что и присоединение PEG-цепи в соединении, выбранном из иллюстративных соединений 796-873. В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, каждая PEG-цепь присоединена непосредственно или опосредованно посредством переменной (например, посредством метильной группы или О) или вместо переменной VLM, описанного в данном документе (например, R^P, R^14a, R^14b, W4, W5, R^1', R^2', R^3'), CLM, описанного в данном документе (например, G или G'), или РТМ, описанного в данном документе (например, R_PTM6c). Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе в отношении VLM, R^P, R^14A, R^14b или их комбинация модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться (например, гидроксильная группа R^P или R^1', метильная группа R^14a, R^14b или W5 модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться) непосредственно или опосредованно с фрагментом, который содержит PEG-цепь, или заменены фрагментом, который содержит PEG-цепь. Дополнительно, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе в отношении CLM, G, G' или их комбинация модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться (например, метил в G или G' модифицирован таким образом, чтобы ковалентно связываться) непосредственно или опосредованно с фрагментом, который содержит PEG-цепь, или заменены фрагментом, который содержит PEG-цепь.

[0315] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение по настоящему изобретению или пролекарство на его основе содержат по меньшей мере один (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше)

, где r представляет собой целое число от 8 до 35 (например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35). Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе в отношении VLM, R^P, R^14A, R^14b или их комбинация модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться (например, гидроксильная группа R^P, метильная группа R^14a, R^14b или W5 модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться) непосредственно или опосредованно с одной из вышеуказанных структур, или заменены одной из вышеуказанных структур. Дополнительно, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе в отношении CLM, G, G' или их комбинация модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться (например, метил в G или G' модифицированы таким образом, чтобы ковалентно связываться) непосредственно или опосредованно с одной из вышеуказанных структур, или заменены одной из вышеуказанных структур. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, каждая PEG-цепь может быть присоединена к VLM, CLM или РТМ посредством химической группы, выбранной из

[0316] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, полиэтиленгликолевая цепь бифункционального соединения или пролекарства на его основе содержит или составляет от приблизительно 8 этиленгликолевых звеньев до приблизительно 35 (например, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 или 35), от приблизительно 10 этиленгликолевых звеньев до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев (например, от приблизительно 10 до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 10 до приблизительно 30 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 10 до приблизительно 25 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 10 до приблизительно 20 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 10 до приблизительно 15 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 15 до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 15 до приблизительно 30 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 15 до приблизительно 25 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 15 до приблизительно 20 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 20 до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 20 до приблизительно 30 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 20 до приблизительно 25 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 25 до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев, от приблизительно 25 до приблизительно 30 этиленгликолевых звеньев или от приблизительно 30 до приблизительно 35 этиленгликолевых звеньев).

[0317] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, метоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль, содержащий метильную группу на одном конце, характеризующийся средним молекулярным весом, составляющим 1000 (такой как mPEG-1000), можно применять для получения бифункциональных соединений, представляющих собой пролекарства по настоящему изобретению. Например, в любом аспекте или варианте осуществления метоксиполиэтиленгликоль или полиэтиленгликоль, содержащий метильную группу на одном конце, характеризующийся средней длиной цепи, составляющей 22 звена (такой как mPEG-1000), можно применять для получения бифункциональных соединений, представляющих собой пролекарства по настоящему изобретению. Способы, описанные в данном документе, можно применять для получения более длинных или более коротких PEG-цепей с одинаковыми или различными значениями длины цепи.

[0318] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение, представляющее собой пролекарство по настоящему изобретению, характеризуется процентом высвобождения, составляющим по меньшей мере приблизительно 10%. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение, представляющее собой пролекарство по настоящему изобретению, характеризуется процентом высвобождения, составляющим по меньшей мере приблизительно 10%, по меньшей мере приблизительно 15%, по меньшей мере приблизительно 20%, по меньшей мере приблизительно 25%, по меньшей мере приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 35%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 45%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 55%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 65%, по меньшей мере приблизительно 70%, по меньшей мере приблизительно 75%, по меньшей мере приблизительно 80%, по меньшей мере приблизительно 85%, по меньшей мере приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 90%, от приблизительно 10% до приблизительно 80%, от приблизительно 10% до приблизительно 70%, от приблизительно 10% до приблизительно 60%, от приблизительно 10% до приблизительно 50%, от приблизительно 10% до приблизительно 40%, от приблизительно 10% до приблизительно 30%, от приблизительно 20% до приблизительно 90%, от приблизительно 20% до приблизительно 80%, от приблизительно 20% до приблизительно 70%, от приблизительно 20% до приблизительно 60%, от приблизительно 20% до приблизительно 50%, от приблизительно 20% до приблизительно 40%, от приблизительно 30% до приблизительно 90%, от приблизительно 30% до приблизительно 80%, от приблизительно 30% до приблизительно 70%, от приблизительно 30% до приблизительно 60%, от приблизительно 30% до приблизительно 50%, от приблизительно 40% до приблизительно 90%, от приблизительно 40% до приблизительно 80%, от приблизительно 40% до приблизительно 70%, от приблизительно 40% до приблизительно 60%, от приблизительно 50% до приблизительно 90%, от приблизительно 50% до приблизительно 80%, от приблизительно 50% до приблизительно 70%, от приблизительно 60% до приблизительно 90% или от приблизительно 60% до приблизительно 80%, от приблизительно 70% до приблизительно 90% за приблизительно 30 минут, приблизительно 60 минут, приблизительно 1,5 часа, приблизительно 2 часа, приблизительно 2,5 часа, приблизительно 3 часа, приблизительно 3,5 часа, приблизительно 4 часа, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 5 часов, приблизительно 4,5 часа, приблизительно 6 часов, приблизительно 6,5 часа, приблизительно 7 часов, приблизительно 7,5 часа, приблизительно 8 часов, приблизительно 8,5 часа, приблизительно 9 часов, приблизительно 9,5 часа или приблизительно 10 часов.

[0319] В любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение, представляющее собой пролекарство по настоящему изобретению, характеризуется периодом полужизни, составляющим по меньшей мере приблизительно 60 минут. Например, в любом аспекте или варианте осуществления, описанных в данном документе, бифункциональное соединение, представляющее собой пролекарство по настоящему изобретению, характеризуется периодом полужизни в сыворотке крови или плазме крови (например, сыворотке крови или плазме крови человека, макака-крабоеда, крысы, мыши, свиньи, собаки, кота и т.д.), составляющим приблизительно 1 минуту или меньше, приблизительно 5 минут или меньше, 10 минут или меньше, приблизительно 15 минут или меньше, приблизительно 30 минут или меньше, приблизительно 45 минут или меньше, приблизительно 1 час или меньше, 1,5 часа или меньше, приблизительно 2 часа или меньше, приблизительно 2,5 часа или меньше, приблизительно 3 часа или меньше, приблизительно 3,5 часа или меньше, приблизительно 4 часа или меньше, 4,5 часа или меньше, приблизительно 5 часов или меньше, приблизительно 5,5 часа или меньше, приблизительно 6 часов или меньше, приблизительно 6,5 часа или меньше, приблизительно 7 часов или меньше, приблизительно 7,5 часа или меньше, приблизительно 8 часов или меньше, 8,5 часа или меньше, приблизительно 9 часов или меньше, 9,5 часов или меньше, приблизительно 10 часов или меньше, приблизительно 11 часов или меньше, приблизительно 12 часов или меньше, приблизительно 14 часов или меньше, приблизительно 16 часов или меньше, приблизительно 18 часов или меньше, приблизительно 20 часов или меньше, приблизительно 22 часа или меньше, приблизительно 24 часа или меньше, приблизительно 26 часов или меньше, приблизительно 28 часов или меньше, приблизительно 30 часов или меньше, приблизительно 32 часа или меньше, приблизительно 34 часа или меньше, приблизительно 36 часов или меньше, приблизительно 38 часов или меньше, приблизительно 40 часов или меньше, приблизительно 42 часа или меньше, приблизительно 44 часа или меньше, приблизительно 46 часов или меньше, приблизительно 48 часов или меньше, приблизительно 50 часов или меньше, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 50 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 45 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 40 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 35 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 30 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 25 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 20 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 15 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 10 часов, от приблизительно 15 секунд до приблизительно 5 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 50 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 45 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 40 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 35 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 30 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 25 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 20 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 15 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 10 часов, от приблизительно 30 секунд до приблизительно 5 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 50 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 45 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 40 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 35 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 30 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 25 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 20 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 15 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 10 часов, от приблизительно 1 минуты до приблизительно 5 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 30 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 25 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 20 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 15 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 10 часов, от приблизительно 1 до приблизительно 5 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 30 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 25 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 20 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 15 часов, от приблизительно 5 до приблизительно 10 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 30 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 25 часов, от приблизительно 10 до приблизительно 20 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 30 часов, от приблизительно 15 до приблизительно 25 часов, от приблизительно 20 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 20 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 20 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 20 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 20 до приблизительно 30 часов, от приблизительно 25 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 25 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 25 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 25 до приблизительно 35 часов, от приблизительно 30 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 30 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 30 до приблизительно 40 часов, от приблизительно 35 до приблизительно 50 часов, от приблизительно 35 до приблизительно 45 часов, от приблизительно 40 до приблизительно 50 часов, в сыворотке крови (например, сыворотке крови человека, сыворотке крови обезьяны, сыворотке крови собаки, сыворотке крови кота, сыворотке крови свиньи, сыворотке крови лошади и т.д.).

Терапевтические композиции

[0320] Фармацевтические композиции, содержащие комбинации эффективного количества по меньшей мере одного бифункционального соединения, описанного в данном документе, и одного или более из соединений, описанных далее в данном документе, все в эффективных количествах, в комбинации с фармацевтически эффективным количеством носителя, добавки или вспомогательного вещества, представляют собой дополнительный аспект настоящего изобретения.

[0321] В настоящее изобретение включены, где применимо, композиции, содержащие фармацевтически приемлемые соли, в частности, соли присоединения кислоты или основания соединений, описанных в данном документе. Кислоты, которые применяются для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты вышеуказанных основных соединений, пригодных в соответствии с данным аспектом, представляют собой кислоты, которые образуют нетоксичные соли присоединения кислоты, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как, среди многих других, гидрохлоридные, гидробромидные, гидройодидные, нитратные, сульфатные, бисульфатные, фосфатные, кислые фосфатные, ацетатные, лактатные, цитратные, кислые цитратные, тартратные, битартратные, сукцинатные, малеатные, фумаратные, глюконатные, сахаратные, бензоатные, метансульфонатные, этансульфонатные, бензолсульфонатные, п-толуолсульфонатные и памоатные [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3 нафтоат)]соли.

[0322] Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания также могут применяться для получения фармацевтически приемлемых форм солей соединений или производных в соответствии с настоящим изобретением. Химические основания, которые можно применять в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей соединений по настоящему изобретению, которые имеют кислотную природу, представляют собой основания, которые образуют нетоксичные основные соли с такими соединениями. Такие нетоксичные основные соли включают, среди прочих, без ограничения соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как катионы щелочных металлов (например, калия и натрия) и катионы щелочноземельных металлов (например, кальция, цинка и магния), аммониевые или водорастворимые соли присоединения амина, такие как N-метилглюкаминовые (меглюминовые) и низшие алканоламмониевые, а также другие основные соли фармацевтически приемлемых органических аминов.

[0323] Соединения, описанные в данном документе, в соответствии с настоящим изобретением можно вводить одной дозой или разделенными дозами пероральным, парентеральным или местным путями. Введение активного соединения может варьироваться от непрерывного (внутривенное вливание) до нескольких пероральных введений в день (например, Q.I.D.) и среди прочих путей введения может включать пероральное, местное, парентеральное, внутримышечное, внутривенное, подкожное, трансдермальное (которое может включать средство, способствующее проникновению), трансбуккальное, подъязычное и суппозиторное введение. Таблетки для перорального применения, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, также можно применять для увеличения биодоступности соединений при введении пероральным путем. Наиболее эффективная лекарственная форма будет зависеть от фармакокинетики конкретного выбранного средства, а также тяжести заболевания у пациента. Также можно применять введение соединений в соответствии с настоящим изобретением в виде спреев, распылителей или аэрозолей для интраназального, интратрахеального или ингаляционного введения. Следовательно, настоящее изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или вспомогательным веществом. Соединения в соответствии с настоящим изобретением можно вводить в формах с немедленным высвобождением, с высвобождением через определенные промежутки времени или с замедленным или контролируемым высвобождением. Формы с замедленным или контролируемым высвобождением предпочтительно вводятся перорально, но также в суппозиторной и трансдермальной или других формах для местного применения. Внутримышечные инъекции в липосомной форме также можно применять для контроля или замедления высвобождения соединения в месте инъекции.

[0324] Композиции, описанные в данном документе, можно составлять традиционным способом с применением одного или более фармацевтически приемлемых носителей, а также их можно вводить в виде составов с контролируемым высвобождением. Фармацевтически приемлемые носители, которые можно применять в данных фармацевтических композициях, включают без ограничения иониты, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как сывороточный альбумин человека, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных жирных кислот растительного происхождения, воду, соли или электролиты, такие как проламинсульфат, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, полиэтиленгликоль и ланолин.

[0325] Композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально, парентерально, с помощью ингаляционного спрея, местно, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. Применяемый в данном документе термин «парентеральный» включает методики подкожной, внутривенной, внутримышечной, внутрисуставной, интрасиновиальной, интрастернальной, интратекальной, внутрипеченочной, внутриочаговой и внутричерепной инъекции или ин фузии. Композиции предпочтительно вводятся перорально, интраперитонеально или внутривенно.

[0326] Стерильные формы композиций для введения путем инъекции, описанных в данном документе, могут представлять собой водную или маслянистую суспензию. Данные суспензии можно составлять в соответствии с методиками, известными из уровня техники, с применением подходящих диспергирующих или смачивающих средств и суспендирующих средств. Стерильный препарат для введения путем инъекции также может представлять собой стерильные раствор или суспензию для введения путем инъекции в нетоксичных разбавителе или растворителе, приемлемых для парентерального введения, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемыми средами-носителями и растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла традиционно используются в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для данной цели можно использовать любое легкое нелетучее масло, в том числе синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, и их производные, представляющие собой глицериды, являются применимыми для получения препаратов для введения путем инъекции, также как и природные фармацевтически приемлемые масла, такие как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Данные масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергирующее средство, представляющее собой длинноцепочечный спирт, такой как указанный в фармакопее Швейцарии или подобный спирт.

[0327] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить перорально в любой лекарственной форме, приемлемой для перорального введения, в том числе без ограничения в капсулах, таблетках, водных суспензиях или растворах. В случае таблеток для перорального применения общепринятые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также, как правило, добавляют смазывающие средства, такие как стеарат магния. Для перорального введения в форме капсул применимые разбавители включают лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Если для перорального применения требуются водные суспензии, то активный ингредиент объединяют с эмульгирующими и суспендирующими средствами. При необходимости также можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы или красящие средства.

[0328] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции, описанные в данном документе, можно вводить в форме суппозиториев для ректального введения. Их можно получать посредством смешивания средства с подходящим не вызывающим раздражения вспомогательным веществом, которое является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре в прямой кишке и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

[0329] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно вводить местно. Подходящие составы для местного применения легко получить для каждой из этих областей или органов. Местное применение по отношению к нижнему отделу кишечника можно осуществлять с помощью состава, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), или подходящего состава для введения с помощью клизмы. Также можно применять приемлемые для местного применения трансдермальные пластыри.

[0330] Для видов местного применения фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или более носителях. Носители для местного введения соединений по настоящему изобретению включают без ограничения минеральное масло, вазелиновое масло, белый вазелин, соединение, представляющее собой пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и воду. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения соединения можно наносить в виде покрытия на стент, который хирургическим путем имплантируется пациенту, для предотвращения окклюзии в стенте у пациента или снижения вероятности ее возникновения.

[0331] В качестве альтернативы, фармацевтические композиции можно составлять в форме подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают без ограничения минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

[0332] Для офтальмологического применения фармацевтические композиции можно составлять в виде тонкодисперсных суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным значением рН или предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном солевом растворе с доведенным значением рН с консервантом, таким как хлорид бензалкония, или без него. В качестве альтернативы, для путей офтальмологического применения фармацевтические композиции можно составлять в форме мази, например, с вазелином.

[0333] Фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также можно вводить с помощью назального аэрозоля или посредством ингаляции. Такие композиции получают в соответствии с методиками, хорошо известными в области фармацевтического составления, и их можно получать в виде растворов в солевом растворе с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других традиционных солюбилизирующих или диспергирующих средств.

[0334] Количество соединения в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, которое может быть объединено с материалами-носителями с получением единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от организма и заболевания, подлежащих лечению, конкретного способа введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены таким образом, чтобы содержать от приблизительно 0,05 миллиграмма до приблизительно 750 миллиграмм или больше, более предпочтительно от приблизительно 1 миллиграмма до приблизительно 600 миллиграмм и еще более предпочтительно от приблизительно 10 миллиграмм до приблизительно 500 миллиграмм активного ингредиента отдельно или в комбинации с по меньшей мере одним другим соединением в соответствии с настоящим изобретением.

[0335] Также следует понимать, что конкретный режим дозирования и лечения для любого конкретного пациента будут зависеть от ряда факторов, в том числе от активности конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, рациона, времени введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и мнения лечащего врача, а также тяжести конкретного заболевания или состояния, подлежащих лечению.

[0336] Пациента или субъекта, нуждающихся в терапии с применением соединений в соответствии со способами, описанными в данном документе, можно лечить путем введения пациенту (субъекту) эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, в том числе его фармацевтически приемлемых солей, сольватов или полиморфов, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе или разбавителе, либо отдельно, либо в комбинации с другими известными средствами, стимулирующими эритропоэз, которые определены далее в данном документе.

[0337] Данные соединения можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, парентерально, внутривенно, внутрикожно, подкожно или местно, в том числе трансдермально, в форме жидкости, крема, геля или твердой форме, или в форме аэрозоля.

[0338] Активное соединение включается в фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества для требуемого показания, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента, получающего лечение. Предпочтительная доза активного соединения для всех перечисленных в данном документе состояний находится в диапазоне от приблизительно 10 нг/кг до 300 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 100 мг/кг в день, чаще от 0,5 до приблизительно 25 мг на килограмм веса тела реципиента/пациента в день. Типичная доза для местного применения будет находиться в диапазоне, составляющем 0,01-5% вес/вес, в подходящем носителе.

[0339] Соединение удобно вводить в любой подходящей стандартной лекарственной форме, в том числе без ограничения лекарственной форме, содержащей менее 1 мг, 1-3000 мг, предпочтительно 5-500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму. Доза для перорального введения, составляющая приблизительно 25-250 мг, часто является подходящей.

[0340] Активный ингредиент предпочтительно вводится для достижения максимальных концентраций активного соединения в плазме крови, составляющих приблизительно 0,00001-30 мМ, предпочтительно приблизительно 0,1-30 мкМ. Этого можно достичь, например, посредством внутривенной инъекции раствора или состава активного ингредиента необязательно в солевом растворе или водной среде или введения активного ингредиента в виде болюса. Пероральное введение также является подходящим для достижения эффективных концентраций активного средства в плазме крови.

[0341] Концентрация активного соединения в составе лекарственного средства будет зависеть от значений скорости абсорбции, распределения, инактивации и выведения лекарственного средства, а также от других факторов, известных специалистам в данной области техники. Следует отметить, что величины дозы также будут варьироваться в зависимости от тяжести состояния, подлежащего облегчению. Также следует понимать, что для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозирования должны корректироваться с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным мнением специалиста, осуществляющего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентраций, изложенные в данном документе, являются исключительно иллюстративными и не предназначены для ограничения объема заявляемой композиции или ее применения на практике. Активный ингредиент можно вводить за один раз или можно разделить на несколько меньших доз для введения с различными интервалами времени.

[0342] Композиции для перорального применения обычно будут содержать инертный разбавитель или съедобный носитель. Они могут быть заключены в желатиновые капсулы или спрессованы в таблетки. С целью перорального терапевтического введения активное соединение или его производное, представляющее собой пролекарство, можно объединять со вспомогательными веществами и применять в форме таблеток, пастилок или капсул. Фармацевтически совместимые связывающие средства и/или вспомогательные материалы можно включать как часть композиции.

[0343] Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов или соединения подобного происхождения: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь или желатин; вспомогательное вещество, такое как крахмал или лактоза, диспергирующее средство, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее средство, такое как стеарат магния или стеротес; вещество, способствующее скольжению, такое как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизирующее средство, такое как мята перечная, метилсалицилат или ароматизатор с запахом апельсина. Если стандартная лекарственная форма представляет собой капсулу, то она может содержать, в дополнение к материалу вышеуказанного типа, жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, стандартные лекарственные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму лекарственной формы, например, покрытия из сахара, шеллака или кишечнорастворимых средств.

[0344] Активное соединение или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в виде компонента настойки, суспензии, сиропа, облатки, жевательной резинки или т.п. Сироп может содержать, в дополнение к активным соединениям, сахарозу в качестве подсластителя и определенные консерванты, красители и красящие средства, а также вкусоароматические добавки.

[0345] Активное соединение или его фармацевтически приемлемые соли также можно смешивать с другими активными материалами, которые не ослабляют необходимое действие, или с материалами, которые дополняют необходимое действие, такими как средства, стимулирующие выработку эритропоэтина, в том числе ЕРО и дарбэпоэтин альфа, среди прочих. В определенных предпочтительных аспектах настоящего изобретения одно или более соединений в соответствии с настоящим изобретением вводится совместно с другим биологически активным средством, таким как средство, стимулирующее выработку эритропоэтина, или средство для заживления ран, в том числе антибиотик, как далее описано в данном документе.

[0346] Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, внутрикожного, подкожного или местного применения, могут содержать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные средства, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие средства, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регуляции тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. Препарат для парентерального введения может быть заключен в ампулы, одноразовые шприцы или многодозовые флаконы, изготовленные из стекла или пластика.

[0347] При введении внутривенно предпочтительные носители представляют собой физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (PBS).

[0348] В одном варианте осуществления активные соединения получают с носителями, которые будут защищать соединение от быстрого выведения из организма, такими как состав с контролируемым высвобождением, в том числе имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Можно применять биодеградируемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов будут очевидны специалистам в данной области техники.

[0349] Липосомные суспензии также могут представлять собой фармацевтически приемлемые носители. Их можно получать в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США №4522811 (который включен в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте). Например, липосомные составы можно получать посредством растворения подходящего(подходящих) липида(липидов) (такого как стеароилфосфатидилэтаноламин, стеароилфосфатидилхолин, арахадоилфосфатидилхолин и холестерин) в неорганическом растворителе, который затем выпаривают, оставляя тонкую пленку высушенного липида на поверхности контейнера. Затем водный раствор активного соединения вносят в контейнер. Затем контейнер вращают вручную для отделения липидного материала от стенок контейнера и диспергирования липидных агрегатов, за счет чего образуется липосомная суспензия.

Терапевтические способы

[0350] В дополнительном аспекте в описании предусмотрены терапевтические композиции, содержащие эффективное количество соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемый носитель. Терапевтические композиции модулируют деградацию белка у пациента или субъекта, например, у животного, такого как человек, и их можно применять для лечения или облегчения болезненных состояний или состояний, модулирование которых обеспечивается посредством деградации белка.

[0351] Применяемые в данном документе термины «лечить», «осуществлять лечение» и «лечение» и т.д. относятся к любому действию, обеспечивающему пользу для пациента, которому могут вводиться соединения по настоящему изобретению, в том числе лечению любого болезненного состояния или состояния, модулируемого за счет белка, с которым связываются соединения по настоящему изобретению. Болезненные состояния или состояния, в том числе рак, кардио-фацио-кожный синдром, нейрофиброматоз 1 типа, синдром Костелло, синдром Нунан, синдром LEOPARD (лентиго, электрокардиографические аномалии, глазной гипертелоризм, или легочный стеноз, аномальные гениталии, замедленный рост, глухота), которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящем изобретением, изложены в данном документе выше.

[0352] В описании предусмотрены терапевтические композиции, описанные в данном документе, предназначенные для обеспечения деградации белков, представляющих интерес, для лечения или облегчения заболевания, например, рака, кардио-фацио-кожного синдрома, нейрофиброматоза 1 типа, синдрома Костелло, синдрома Нунан или синдрома LEOPARD (лентиго, электрокардиографические аномалии, глазной гипертелоризм, легочный стеноз, аномальные гениталии, замедленный рост, глухота). В определенных дополнительных вариантах осуществления заболевание представляет собой множественную миелому. Таким образом, в другом аспекте в описании предусмотрен способ убиквитинирования/деградации целевого белка в клетке. В определенных вариантах осуществления способ включает введение бифункционального соединения, описанного в данном документе, содержащего, например, ULM и РТМ, предпочтительно соединенные посредством линкерного фрагмента, как далее описано в данном документе, где ULM связан с РТМ, и где ULM распознает белок убиквитинового пути (например, убиквитинлигазу, такую как Е3-убиквитинлигаза, в том числе цереблон, VHL, IAP и/или MDM2), и РТМ распознает целевой белок таким образом, что при размещении целевого белка в непосредственной близости от убиквитинлигазы будет происходить деградация целевого белка, что таким образом приводит к деградации целевого белка/подавлению его эффектов и контролю уровней белка. Контроль уровней белка, предоставляемый настоящим изобретением, обеспечивает лечение болезненного состояния или состояния, модулируемого за счет целевого белка, посредством снижения уровня данного белка в клетке, например, клетке пациента. В определенных вариантах осуществления способ включает введение эффективного количества соединения, описанного в данном документе, необязательно включающего фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, вспомогательное средство, другое биологически активное средство или их комбинацию.

[0353] В дополнительных вариантах осуществления в описании предусмотрены способы лечения или облегчения заболевания, нарушения или их симптома у субъекта или пациента, например, у животного, такого как человек, включающие введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции, содержащей эффективное количество, например, терапевтически эффективное количество, соединения, описанного в данном документе, или его солевой формы и фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, носитель, вспомогательное средство, другое биологически активное средство или их комбинацию, где композиция является эффективной для лечения или облегчения заболевания или нарушения или их симптома у субъекта.

[0354] В другом аспекте в описании предусмотрены способы идентификации эффектов деградации белков, представляющих интерес, в биологической системе с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением.

[0355] В другом варианте осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения пациента-человека, нуждающегося в модулировании болезненного состояния или состояния за счет белка, где деградация данного белка будет оказывать терапевтический эффект у пациента, при этом способ включает введение нуждающемуся пациенту эффективного количества соединения в соответствии с настоящим изобретением, необязательно в комбинации с другим биологически активным средством. Болезненное состояние или состояние может представлять собой заболевание, вызванное микроорганизмом или другим экзогенным организмом, таким как вирус, бактерия, гриб, простейшее или другой микроорганизм, или может представлять собой болезненное состояние, которое вызвано сверхэкспрессией и/или сверхактивацией (например, постоянной активностью) белка, что приводит к болезненному состоянию и/или состоянию.

[0356] Термин «болезненное состояние или состояние» применяется для описания любого болезненного состояния или состояния, где происходит нарушение регуляции белка (т.е. количество белка, экспрессируемого у пациента, повышено), и где деградация одного или более белков у пациента может обеспечивать благоприятную терапию или облегчение симптомов у пациента, нуждающегося в этом. В определенных случаях болезненное состояние или состояние можно излечить.

[0357] Болезненные состояния или состояния, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, астму, аутоиммунные заболевания, такие как рассеянный склероз, различные виды рака, цилиопатии, расщепленное небо, диабет, заболевание сердца, гипертонию, воспалительное заболевание кишечника, задержку умственного развития, расстройство настроения, ожирение, рефракционную аномалию, бесплодие, синдром Ангельмана, болезнь Канавана, целиакию, болезнь Шарко-Мари-Тута, муковисцидоз, мышечную дистрофию Дюшенна, гемохроматоз, гемофилию, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, фенилкетонурию, поликистозное заболевание почек, синдром Прадера-Вилли (PKD1) или 4 (PKD2), серповидноклеточное заболевание, болезнь Тея-Сакса, синдром Тернера.

[0358] Термин «неоплазия» или «рак» применяется на всем протяжении настоящего описания для описания патологического процесса, который приводит к образованию и росту ракового или злокачественного новообразования, т.е. аномальной ткани, которая растет посредством клеточной пролиферации, часто более быстро, чем нормальная ткань, и продолжает расти после прекращения действия стимулов, которые инициировали новый рост. Злокачественные новообразования демонстрируют частичное или полное отсутствие структурной организации и функциональной координации с нормальной тканью, и большинство из них распространяются в окружающие ткани, метастазируют в несколько мест и вероятно вернутся вновь после попытки удаления и обусловят смерть пациента, если их не лечить должным образом. Применяемый в данном документе термин «неоплазия» применяется для описания всех раковых болезненных состояний, и он включает или охватывает патологический процесс, ассоциированный со злокачественными гематогенными, асцитическими и солидными опухолями. Иллюстративные виды рака, которые можно лечить с помощью соединений по настоящему изобретению либо отдельно, либо в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным противораковым средством, включают плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, виды гепатоклеточной карциномы и виды почечноклеточной карциномы, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почки, печени, легкого, шеи, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; виды лейкоза; виды доброкачественной и злокачественной лимфомы, в частности лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; виды доброкачественной и злокачественной меланомы; миелопролиферативные заболевания; виды саркомы, в том числе саркому Юинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, виды миосаркомы, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, виды глиомы, виды астроцитомы, виды олигодендроглиомы, виды эпендимомы, виды глиобластомы, виды нейробластомы, виды ганглионевромы, виды ганглиоглиомы, виды медуллобластомы, опухоли клеток шишковидного тела, виды менингиомы, виды менингеальной саркомы, виды нейрофибромы и виды шванномы; рак кишечника, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичника, рак яичка, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса и виды тератокарциномы. Дополнительные виды рака, которые можно лечить с применением соединений в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз (T-ALL), Т-клеточную лимфобластную лимфому (T-LL), периферическую Т-клеточную лимфому, Т-клеточный лейкоз взрослых, ALL из пре-В-клеток, виды лимфомы из пре-В-клеток, В-крупноклеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ALL, ALL, положительный по филадельфийской хромосоме, и CML, положительный по филадельфийской хромосоме.

[0359] Термин «биологически активное средство» применяется для описания средства, отличного от соединения в соответствии с настоящим изобретением, которое применяется в комбинации с соединениями по настоящему изобретению в качестве средства с биологической активностью для содействия в осуществлении назначенной терапии, ингибирования и/или предупреждения/профилактики, для которых применяются соединения по настоящему изобретению. Предпочтительные биологически активные средства для применения в данном документе включают такие средства, которые обладают фармакологической активностью, сходной с активностью, для которой применяются или вводятся соединения по настоящему изобретению, и включают, например, противораковые средства, противовирусные средства, особенно в том числе средства против HIV, средства против ретровирусов и средства против HCV, противомикробные средства, противогрибковые средства и т.д.

[0360] Термин «дополнительное противораковое средство» применяется для описания противоракового средства, которое можно объединять с соединениями в соответствии с настоящим изобретением для лечения рака. Эти средства включают, например, эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор TK EGFR, ингибитор киназы Aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор TK EGFR, ингибитор IGFR-TK, антитело к HGF, ингибитор киназы PI3, ингибитор АКТ, ингибитор mTORC1/2, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки 1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор киназы МАР-киназы (mek), антитело к ловушке VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, СС 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR₁ KRX-0402, лукантон, LY317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанель, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомальный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304709, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, L-глутаминовую кислоту, N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-, динатриевую соль, гептагидрат, камптотецин, PEG-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат торемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)-индолилхинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетат гозерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат медроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, СР-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, антитело к ABX-EGF, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалидгидроксамовую кислоту, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, арнсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцину на основе бацилл Кальметта-Герена (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлоретамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепу, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланин мустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-дезоксиуридин, цитозин-арабинозид, 6-меркаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, паклитаксел без кремофора, доцетаксел, эпитилон В, BMS-247550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-О-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, темсиролимус, АР-23573, RAD001, АВТ-578, ВС-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779,450, PEG-филграстим, дарбэпоэтин, эритропоэтин, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, золендронат, преднизон, цетуксимаб, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2а, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, PEG-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью транс-ретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, триоксид мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомальный даунорубицин, аспарагиназу Edwina, стронций 89, касопитант, нетупитант, антагонист рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон, ондансетрон, доласетрон, трописетрон, PEG-филграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа и их смеси.

[0361] Термин «средство против HIV», «средство против ретровирусов» или «дополнительное средство против HIV» включает, например, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), другие отличные от нуклеозидных ингибиторов ингибиторы обратной транскриптазы (т.е. ингибиторы, которые не являются иллюстративными для настоящего изобретения), ингибиторы протеаз, ингибиторы слияния, среди прочих, иллюстративные соединения, которые могут включать, например, 3ТС (ламивудин), AZT (зидовудин), (-)-FTC, ddI (диданозин), ddC (зальцитабин), абакавир (ABC), тенофовир (РМРА), D-D4FC (реверсет), D4T (ставудин), рацивир, L-FddC, L-FD4C, NVP (невирапин), DLV (делавирдин), EFV (эфавиренз), SQVM (мезилат саквинавира), RTV (ритонавир), IDV (индинавир), SQV (саквинавир), NFV (нелфинавир), APV (ампренавир), LPV (лопинавир), ингибиторы слияния, такие как Т20, среди прочих, фузеон и их смеси, в том числе соединения против HIV, находящиеся в настоящее время на клинических испытаниях или в разработке.

[0362] Другие средства против HIV/против ретровирусов, которые можно применять при совместном введении с соединениями в соответствии с настоящим изобретением, включают, например, другие NNRTI (т.е. отличные от NNRTI в соответствии с настоящим изобретением) и могут быть выбраны из группы, состоящей из невирапина (BI-R6-587), делавирдина (U-90152S/T), эфавиренза (DMP-266), UC-781 (N-[4-хлор-3-(3-метил-2-бутенилокси)фенил]-2-метил-3-фуранкарботиамид), этравирина (ТМС125), тровирдина (Ly300046.HCl), МКС-442 (эмивирин, коактинон), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, рилпивирина (ТМС-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, байкалина (TJN-151) ADAM-II (метил-3',3'-дихлор-4',4''-диметокси-5',5''-бис(метоксикарбонил)-6,6-дифенилгексеноат), метил-3-бром-5-(1-5-бром-4-метокси-3-(метоксикарбонил)фенил)гепт-1-енил)-2-метоксибензоата (аналог алкенилдиарилметана, аналог Adam), (5-хлор-3-(фенилсульфинил)-2'-индолкарбоксамид), ААР-ВНАР (U-104489 или PNU-104489), каправирина (AG-1549, S-1153), атевирдина (U-87201E), ауринтрикарбоновой кислоты (SD-095345), 1-[(6-циано-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[5-[[N-(метил)метилсульфониламино]-2-индолилкарбонил-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[3-(этиламино)-2-[пиридинил]-4-[(5-гидрокси-2-индолил)карбонил]пиперазина, 1-[(6-формил-2-индолил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, 1-[[5-(метилсульфонилокси)-2-индоил)карбонил]-4-[3-(изопропиламино)-2-пиридинил]пиперазина, U88204E, бис(2-нитрофенил)сульфона (NSC 633001), каланолида A (NSC675451), каланолида В, 6-бензил-5-метил-2-(циклогексилокси)пиримидин-4-она (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, фоскарнета (фоскавир), НЕРТ (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)тимин), НЕРТ-М (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(3-метилфенил)тио)тимин), HEPT-S (1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-6-(фенилтио)-2-тиотимин), инофиллума Р, L-737,126, мишелламина A (NSC650898), мишелламина В (NSC649324), мишелламина F, 6-(3,5-диметилбензил)-1-[(2-гидроксиэтокси)метил]-5-изопропилурацила, 6-(3,5-диметилбензил)-1-(этиоксиметил)-5-изопропилурацила, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), олтипраза (4-метил-5-(пиразинил)-3Н-1,2-дитиол-3-тиона), N-{2-(2-хлор-6-фторфенэтил]-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (Cl, F производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины {производное РЕТТ), N-{2-(2,6-дифторфенэтил]-N'-[2-(5-метилпиридил)]тиомочевины {пиридилпроизводное РЕТТ), N-[2-(3-фторфуранил)этил]-N'-[2-(5-хлорпиридил)]тиомочевины, N-[2-(2-фтор-6-этоксифенэтил)]-N'-[2-(5-бромпиридил)]тиомочевины, N-(2-фенэтил)-N'-(2-тиазолил)тиомочевины (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-дифторбензоксазол-2-ил)этил}-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона (производное 2-пиридинона), 3-[[(2-метокси-5,6-диметил-3-пиридил)метил]амин]-5-этил-6-метил(пипридин-2(1Н)-тиона, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (ловирид), R90385, S-2720, сурамина натрия, TBZ (тиазолобензимидазол, NSC625487), тиазолоизоиндол-5-она, (+)R)-9b-(3,5-диметилфенил-2,3-дигидротиазоло[2,3-а]изоиндол-5(9bH)-она, тивирапина (R86183), UC-38 и UC-84, среди прочих.

[0363] Термин «фармацевтически приемлемая соль» применяется на всем протяжении данного описания для описания, где применимо, солевой формы одного или более из соединений, описанных в данном документе, которые присутствуют для повышения растворимости соединения в желудочных соках желудочно-кишечного тракта пациента с целью способствовать растворению и биодоступности соединений. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и кислот, где применимо. Подходящие соли включают соли, полученные из щелочных металлов, такие как калий и натрий, щелочноземельных металлов, такие как кальциевые, магниевые и аммониевые соли, среди многих других кислот и оснований, хорошо известных в области фармацевтики. Натриевые и калиевые соли являются особенно предпочтительными как соли, нейтрализующие фосфаты, в соответствии с настоящим изобретением.

[0364] Термин «фармацевтически приемлемое производное» применяется на всем протяжении данного описания для описания любой фармацевтически приемлемой формы пролекарства (такой как сложный эфир, амид, другая группа пролекарства), которая при введении пациенту обеспечивает непосредственно или опосредованно соединение по настоящему изобретению или активный метаболит соединения по настоящему изобретению.

Общие подходы к синтезу

[0365] Для осуществления на практике синтеза и оптимизации бифункциональных молекул, описанных в данном документе, можно найти решение в постадийном или модульном способе. Например, идентификация соединений, которые связываются с целевыми молекулами, может предусматривать операции скрининга с высокой или средней пропускной способностью, если подходящие лиганды не являются непосредственно доступными. Не редки случаи, когда исходные лиганды требуют циклов итерационного проектирования и оптимизации для улучшения субоптимальных аспектов, идентифицированных с помощью данных из подходящих in vitro и фармакологических и/или ADMET анализов. Часть операции оптимизации/SAR будет заключаться в тестировании положений лиганда, которые допускают замещение и которые могут быть подходящими местами для присоединения химических групп линкера, ранее указанного в данном документе. Если доступны кристаллографические или ЯМР данные о структуре, их можно применять для фокусирования на таком синтетическом усилии.

[0366] Очень похожим образом можно идентифицировать и оптимизировать лиганды для Е3-лигазы, т.е. ULM/ILM/VLM/CLM/ILM.

[0367] Имея в своем распоряжении РТМ и ULM (например, ILM, VLM, CLM и/или ILM) специалист в данной области техники может применять известные способы синтеза для их комбинации с линкерным фрагментом или без него. Линкерные фрагменты можно синтезировать в диапазоне составов, значений длины и эластичности и функционализировать так, что группы РТМ и ULM могут быть присоединены последовательно к дальним концам линкера. Таким образом, можно создать и профилировать библиотеку бифункциональных молекул в фармакологических исследованиях и ADMET/PK анализах in vitro и in vivo. Как и с группами РТМ и ULM, конечные бифункциональные молекулы можно подвергать циклам итерационного проектирования и оптимизации с целью определения молекул с необходимыми свойствами.

[0368] В некоторых случаях могут быть необходимы стратегии введения защитной группы и/или взаимопревращения функциональных групп (FGI) для способствования получению необходимых веществ. Данные химические способы широко известны химику, специализирующемуся в области органического синтеза, и множество способов можно найти в руководствах, таких как «Greene's Protective Groups in Organic Synthesis» Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley) и «Organic Synthesis: The Disconnection Approach» Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley).

[0369] Перечень сокращений

[0370] AcOH, уксусная кислота

[0371] водн., водный

[0372] BINAP, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин

[0373] Boc, трет-бутоксикарбонил

[0374] Boc₂O, ди-трет-бутилдикарбонат

[0375] ВОР, гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония

[0376] CDCl₃, дейтерохлороформ

[0377] CD3OD, дейтерометанол

[0378] CH₃CN, ацетонитрил

[0379] СН₃ОН, метанол

[0380] CsF, фторид цезия

[0381] Cs₂CO₃, карбонат цезия

[0382] Cu(ОАс)₂, ацетат меди(II)

[0383] Cy₂NMe, дициклогексилметиламин

[0384] DCM, дихлорметан

[0385] DIAD, диизопропилазодикарбоксилат

[0386] DIEA или DIPEA, диизопропилэтиламин

[0387] DMAP, N,N-диметиламинопиридин

[0388] DMF, N,N-диметилформамид

[0389] DMSO, диметилсульфоксид

[0390] DMSO-d₆, гексадейтеродиметилсульфоксид

[0391] Et₂NH, диэтиламин

[0392] EtOAc или ЕА, этилацетат

[0393] HCl, хлористоводородная кислота

[0394] H₂O, вода

[0395] HPLC, высокоэффективная жидкостная хроматография

[0396] IBX, 2-йодоксибензойная кислота

[0397] КОАс, ацетат калия

[0398] LCMS, жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

[0399] LiOH, гидроксид лития

[0400] МеОН, метанол

[0401] MsCl, метансульфонилхлорид

[0402] N₂, азот

[0403] NaH, гидрид натрия

[0404] NaBH₃CN, цианоборогидрид натрия

[0405] NaBH(OAc)₃, триацетоксиборогидрид натрия

[0406] NaCl, хлорид натрия

[0407] NaHCO₃, бикарбонат натрия

[0408] NaI, йодид натрия

[0409] Na₂SO₄, сульфат натрия

[0410] n-BuLi, н-бутиллитий

[0411] NH₃, аммиак

[0412] NH₄Cl, хлорид аммония

[0413] NH₂OH⋅HCl, гидрохлорид гидроксиламина

[0414] NMP, N-метилпирролидон

[0415] ЯМР, ядерный магнитный резонанс

[0416] О₂, кислород

[0417] Pd(aMPhos)Cl₂, бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II)

[0418] Pd2(dba)₃, трис(дибензилиденапетон)дипалладий(0)

[0419] Pd(dppf)Cl₂, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

[0420] Pd(OH)₂, гидроксид палладия

[0421] Pd(PPh₃)₄, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

[0422] РЕ, петролейный эфир

[0423] Ph₃P, трифенилфосфин

[0424] Ру, пиридин

[0425] РуВОР, гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония

[0426] к. т., комнатная температура

[0427] TBAF, тетра-н-бутиламмония фторид

[0428] TBDPSCl, трет-бутилдифенилсилилхлорид

[0429] TBS, трет-бутилдиметилсилил

[0430] tBuOK, трет-бутоксид калия

[0431] [tBu₃PH]BF₄, тетрафторборат три-трет-бутилфосфония

[0432] TEA, триэтиламин

[0433] THF, тетрагидрофуран

[0434] TLC, тонкослойная хроматография

[0435] TMSOTf, триметилсилилтрифторметансульфонат

[0436] TsCl, п-толуолсульфонилхлорид

[0437] TsOH, п-толуолсульфоновая кислота

[0438] Схема 1А.

[0439] Соединение формулы I может вступать в реакцию с реагентом II (коммерчески доступным или легко получаемым с применением стандартных методик реакций, известных специалисту в данной области техники), в условиях катализируемого палладием кросс-сочетания, например с подходящим палладиевым катализатором, таким как бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II), подходящим основанием, таким как фторид цезия, подходящим растворителем, таким как смеси 1,4-диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как 100°С, с применением микроволнового излучения или без него, с получением соединения формулы III. Одна из М или М' представляет собой функциональную группу, способную подвергаться катализируемому палладием трансметаллированию, например, бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или триалкилстаннан; другая М или М'представляет собой функциональную группу, способную подвергаться катализируемому палладием окислительному присоединению, например, йодид, бромид, хлорид или трифторметансульфонат; Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему; L представляет собой необязательный линкер или часть линкера, представляет собой первичный или вторичный амин, необязательно циклизированный в 4-8-членное гетероциклическое кольцо, где PG представляет собой подходящую защитную группу, в том числе без ограничения трет-бутоксикарбонил или бензил. Соединения формулы III могут быть преобразованы в соединение формулы IV путем обработки реагентом, подходящим для удаления PG, например хлороводородом в 1,4-диоксане, если PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Соединение IV затем может вступать в реакцию с соединением V с получением соединения VI, где L' представляет собой необязательный линкер или часть линкера, Y представляет собой СН₂ или С=O, и X представляет собой либо подходящую уходящую группу (например, OMs, OTs, Cl и т.д.), либо альдегид (СНО). Если X представляет собой уходящую группу, n равняется 0, и подходящими условиями реакции являются условия реакции алкилирования, например, диизопропилэтиламин, йодид калия, DMSO или ацетонитрил, 80°С. Если X представляет собой альдегид, n равняется 1, и подходящими условиями реакции являются условия реакции восстановительного аминирования, например, цианоборогидрид натрия, метанол, дихлорметан, уксусная кислота, комнатная температура.

[0440] Схема 1 В.

[0441] Соединение формулы I может вступать в реакцию с реагентом II (коммерчески доступным или легко получаемым с применением стандартных методик реакций, известных специалисту в данной области техники), в условиях катализируемого палладием кросс-сочетания, например с подходящим палладиевым катализатором, таким как бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II), подходящим основанием, таким как фторид цезия, подходящим растворителем, таким как смеси 1,4-диоксана и воды, при подходящей температуре, такой как 100°С, с применением микроволнового излучения или без него, с получением соединения формулы III. Одна из М или М' представляет собой функциональную группу, способную подвергаться катализируемому палладием трансметаллированию, например, бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или триалкилстаннан; другая М или М' представляет собой функциональную группу, способную подвергаться катализируемому палладием окислительному присоединению, например, йодид, бромид, хлорид или трифторметансульфонат; каждый из Z и Z' независимо представляет собой Н или подходящую защитную группу, такую как трет-бутоксикарбонил; Ar представляет собой ароматическую или гетероароматическую кольцевую систему; L представляет собой необязательный линкер или часть линкера, представляет собой первичный или вторичный амин, необязательно циклизированный в 4-8-членное гетероциклическое кольцо и/или конденсированный с Ar, где PG представляет собой подходящую защитную группу, в том числе без ограничения трет-бутоксикарбонил или бензил. Соединения формулы III могут быть преобразованы в соединение формулы IV путем обработки реагентом, подходящим для удаления PG, например хлороводородом в 1,4-диоксане, если PG представляет собой трет-бутоксикарбонил. Соединение IV затем может вступать в реакцию с соединением V с получением соединения VI, где L' представляет собой необязательный линкер или часть линкера, Y представляет собой CH₂ или С=O, X представляет собой либо подходящую уходящую группу (например, OMs, OTs, Cl и т.д.), либо альдегид (СНО), и R представляет собой необязательный заместитель (например, F или ОСН₃), и W представляет собой:

или

[0442] Если X представляет собой уходящую группу, n равняется 0, и подходящими условиями реакции являются условия реакции алкилирования, например, диизопропилэтиламин, йодид калия, DMSO или ацетонитрил, 80°С. Если X представляет собой альдегид, n равняется 1, и подходящими условиями реакции являются условия реакции восстановительного аминирования, например, цианоборогидрид натрия, метанол, дихлорметан, уксусная кислота, комнатная температура. При необходимости смеси энантиомеров или диастереомеров любых соединений IV, V или VI могут быть разделены на составляющие их энантиомеры или диастереомеры с применением методик, известных специалисту в данной области техники, в том числе без ограничения препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии или препаративной сверхкритической флюидной хроматографии.

[0443] В случаях, где W представляет собой соединение VI можно обрабатывать в условиях, подходящих для имидной циклизации, например, бензолсульфоновая кислота в ацетонитриле или N-метилпирролидоне при 100°С, с получением другого соединения формулы VI, где W представляет собой

[0444] В случаях, где один или оба из Z или Z' представляют собой защитную группу, такая защитная группа может быть удалена из соединения VI, например путем обработки трифторуксусной кислотой, если Z и/или Z' представляют собой трет-бутоксикарбонил, с получением другого соединения формулы VI, где Z и Z' представляют собой Н.

[0445] Специалисту в данной области техники будет также очевидно, что положения в II и X в V могут меняться на обратные по всей синтетической последовательности, так что положения и в соединении VI являются обратными. В таких случаях X также может представлять собой СН₂ОН или защищенный альдегид, например, в виде его ацеталя, и может быть преобразован в соединение, где X представляет собой СНО, путем окисления спирта, например, с помощью периодинана Десса-Мартина, или удаления защитной группы с ацеталя, например, с помощью Amberlyst 15 в ацетоне и воде с обратным холодильником, до реакции с V.

[0446] Схема 2.

[0447] Соединение формулы IV также может вступать в реакцию с соединением формулы VII с получением соединений формулы VIII, где X представляет собой подходящую уходящую группу, такую как фтор или хлор, Y представляет собой С=O, R представляет собой один или более необязательных заместителей, W представляет собой Н или СН₃, и условиями реакции являются условия нуклеофильного ароматического замещения, например, триэтиламин, DMSO, 70°С.