Изобретение относится к никотинсодержащим препаратам, обладающим пролонгированным стимулирующим действием.
Известно, что при отвыкании от курения, когда концентрация никотина в плазме крови снижается, курильщики испытывают потребность в курении, в стимуляции никотином.
Известны никотинсодержащие препараты, облегчающие процесс отвыкания от курения путем удовлетворения потребности курильщика в никотиновой стимуляции, представляющие собой таблетки (RU 2153338), растворы для введения в нос (RU 2118897), аэрозоли для орального использования (GB 1528391), жевательные резинки (US 3901248), пластыри (DE 3438284). Все перечисленные препараты не позволяют контролировать поступающую дозу никотина, а кроме того, имеют недостаточно пролонгированное действие.
Наиболее близким к изобретению является известный способ получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, гидроксипропилцеллюлозы, изопропилмиристата, стеариновой кислоты, аэросила, цетилового спирта, никотина и этанола (US 6479076). Процесс проводят с предварительным приготовлением геля-основы путем одновременного смешения всех компонентов, за исключением никотина, с последующим введением никотина в полученный в результате смешения гель-основу. В опытах с лабораторными крысами концентрация никотина в плазме снижалась через 24 часа более чем в 4 раза по сравнению с показателем через 2 часа после нанесения на кожу и более чем в 5 раз по сравнению с максимальной.
Технической задачей изобретений является повышение пролонгированного действия препарата.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения препарата для трансдермального введения никотина путем смешения сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты, пропиленгликоля, гидроксипропилцеллюлозы, изопропилмиристата, стеариновой кислоты, коллоидной двуокиси кремния, цетилового спирта, никотина и этанола с предварительным получением геля-основы готовят гель-основу путем введения в 10-13% этанольный раствор сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты 2,5-3,0% геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле, при массовом соотношении сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты: гидроксипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин, причем процесс проводят при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Увеличение пролонгированного действия достигается за счет того, что препарат для трансдермального введения никотина получают указанным выше способом.
В качестве сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты можно использовать различные сополимеры, но предпочтительно используют сополимеры N-винилпирролидона с эфирами метакриловой, кротоновой или акриловой кислот при содержании эфира в сополимере предпочтительно от 20 до 80 мас.%. Предпочтительная молекулярная масса сополимера 60000-80000. Такие сополимеры широко известны, их получают радикальной сополимеризацией соответствующих сомономеров, например, способом, описанным в US 6479076.
В качестве коллоидной двуокиси кремния можно использовать аэросил 300, Cab-o-sil и др.
Технический результат может быть получен только при указанных выше массовых соотношениях компонентов и строго определенной, также указанной выше, последовательности их введения, а также температуре смешения геля-основы с остальными компонентами. Отклонение любого из условий приводит к резкому падению длительности активного действия препарата.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение.
Пример 1.
Предварительно готовят 3% гель гидроксипропилцеллюлозы в этаноле путем смешения компонентов и хранят его на холоде. Отдельно путем смешения компонентов готовят 12,2% раствор сополимера в этаноле. Используют сополимер N-винилпирролидона с лурилметакрилатом с содержанием N-винилпирролидона 70 мас.% и молекулярной массой 74000. Затем в раствор сополимера, непрерывно перемешивая, вводят гель гидроксипропилцеллюлозы в количестве, соответствующем массовому соотношению сополимер:гидроксипропилцеллюлоза 7,0:1, и получают гель-основу.
В закрытый сосуд, снабженный мешалкой и водяной рубашкой, содержащий 22,75 г (91,35 мас.%) гель-основы последовательно при постоянном перемешивании вводят 0,475 г (1,90 мас.%) цетилового спирта, 0,350 г (1,40 мас.%) изопропилмиристата, 0,500 г (2,00 мас.%) пропиленгликоля, 0,500 г (2,00 мас.%) предварительно расплавленной стеариновой кислоты, 0,250 г (1,00 мас.%) аэросила 300 и 0,175 г никотина. Процесс проводят при 30°С.
После перемешивания в течение 2-хчасов препарат, содержащий 0,35 мас.% никотина, готов для изучения фармакинетики. Вязкость полученного препарата 10000 cps.
Для исследования были использованы 40 крыс по 250 г каждая, которым ежедневно наносились на бритые участки поверхности спины по 0,24 г препарата по изобретению и по US 6479076, содержащих 0,35 мас.% никотина. Уровень никотина в плазме крови определялся по содержанию легкоопределяемого метаболита никотина.
Результаты испытаний по примеру 1 и сравнительному примеру по US 6479076 приведены в таблице.
Содержание никотина в плазме крови на 4-й день, нг/мл.
Из данных, приведенных в таблице, следует, что препарат по изобретению демонстрирует результат, в несколько раз превосходящий показатели известного препарата.
Пример 2.
Препарат готовили по примеру 1, но при массовом соотношении в
геле-основе сополимергидроксипропилцеллюлоза 7,5:1 и следующем
соотношении компонентов, мас.%:
Полученный препарат был использован в клинических испытаниях на здоровых добровольцах. На участок кожи каждого из добровольцев нанесли по 0,5 мл препарата. Пробы мочи были взяты до использования и непосредственно после 4, 16, 24 и 36 часов после нанесения препарата. Результаты испытания и сравнительные по US 6479076 показали, что препарат для трансдермального введения никотина по примеру 2 также, как и по примеру 1, имеет более длительный активный эффект: в отличие от известного препарата, прекратившего действие после 28 часов, по истечении 36 часов препарат по изобретению еще оказывал активное действие.
Изобретение относится к никотинсодержащим препаратам, обладающим пролонгированным стимулирующим действием, используемым при отвыкании от курения. Препарат получают способом, при котором готовят гель-основу путем введения в 10-13% этанольный раствор сополимера N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты 2,5-3,0% геля гидроксипропилцеллюлозы в этаноле при массовом соотношении сополимер N-винилпирролидона с эфиром органической ненасыщенной кислоты: гидроксипропилцеллюлоза в геле-основе от 7,0:1 до 7,5:1, затем при 30-35°С и постоянном перемешивании в полученный гель-основу последовательно вводят цетиловый спирт, изопропилмиристат, пропиленгликоль, предварительно расплавленную стеариновую кислоту, коллоидный диоксид кремния и никотин. Технический результат: повышение пролонгированного действия препарата. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 табл.
US 6479076 В2, 12.11.2002 | |||
Вибростойкий кожухотрубный теплообмен-НиК | 1979 |
|
SU848950A1 |
ПЛЕНКООБРАЗУЮЩАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ | 1996 |
|
RU2161957C2 |
Устройство для измерения угла поворота вала | 1986 |
|
SU1372619A1 |
US 5484604 B1, 16.01.1996. |
Авторы
Даты
2005-11-10—Публикация
2004-04-23—Подача