ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2000 года по МПК A61K31/18 A61K9/06 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/16 A61K47/30 A61K47/44 A61P29/00 

Область применения
Настоящее изобретение относится к противовоспалительному агенту для наружного применения, включающему в качестве активного ингредиента нимесулид. В частности, настоящее изобретение относится к противовоспалительному агенту для наружного применения, который включает нимесулид в качестве активного ингредиента и основу, причем нимесулид примешивают в эту основу в диспергированном состоянии, а также к способу получения вышеуказанного агента.

Уровень техники
Нестероидные противовоспалительные препараты имеют недостаток, который состоит в том, что при пероральном введении они вызывают расстройство желудочно-кишечного тракта. Для того чтобы этого избежать, были проведены различные исследования, направленные на разработку противовоспалительного агента для наружного применения, причем для клинического использования были взяты некоторые продукты, уже выпускаемые промышленностью. Однако противовоспалительные агенты для наружного применения, разработанные до настоящего времени, обладали недостаточным клиническим эффектом даже в тех случаях, когда они оказывали действие в основных испытаниях.

Нимесулид (4-нитро-2-феноксиметансульфонанилид), который является одним из нестероидных противовоспалительных агентов, первоначально был синтезирован фирмой Райкер Ко., США (Riker Co.), на основе которого уже в Европе фирмой Хелсинн Ко., Швейцария (Helsinn Со.) впоследствии был разработан лекарственный препарат для перорального приема. В отличие от стандартных противовоспалительных агентов кислого характера известно, что нимесулид селективно ингибирует простогландин E₂ (PGE2)(COX2) и что он представляет собой противовоспалительный агент нового типа с ожидаемым эффектом при клиническом применении. В качестве известного уровня техники, относящегося к нимесулиду, можно привести патент США 3 480 597 (на соединение) и ряд рассмотренных и опубликованных заявок Японии, в которых раскрыт способ его получения: (Kokoku) Sho-58-35989, (Kokoku) Sho-58-50984 и (Kokoku) Sho-59-44311). Однако эти ссылки не содержат описания или рабочих примеров, касающихся фармацевтических препаратов, хотя в них и упоминаются возможные дозированные формы, такие как капсула, эмульсия, гель, лента (лейкопластырь) и др.

Кроме того, в качестве ссылки, относящейся к фармацевтическому препарату, содержащему нимесулид, можно привести выложенную патентную заявку Японии (Kohyo) Hei-6-502842, основанную на международной заявке. Изобретение состоит в том, чтобы получить соединение включения нимесулида с циклодекстрином и придать нимесулиду водорастворимые свойства, увеличивая тем самым его растворимость в воде и поглощение нимесулида в желудочно-кишечном тракте. Поэтому объектом изобретения является не только наружное применение. Таким образом, в литературе отсутствуют сведения, которые бы наглядно раскрывали применение нимесулида в качестве препарата для наружного применения, а также действительно показали применяемую для этой цели дозированную форму.

Обусловлено это тем, что хотя нимесулид обладает одинаковыми или даже превосходящими фармакологическим свойствами по сравнению с индометацином, который рассматривается в качестве потенциального противовоспалительного агента, в случае нимесулида имеется ряд нерешенных проблем, возникающих при его местном применении как наружного средства. Другими словами, во-первых, нимесулид плохо растворяется в воде и различных органических растворителях; во-вторых, растворитель, который обладает сильной растворяющей способностью, должен быть смешанного типа с тем, чтобы он мог растворить нимесулид, что вызывает такие проблемы, как раздражение кожи, ее растрескивание, кожный зуд и прилив крови; в-третьих, даже если нимесулид присутствует в растворенном состоянии, полученный фармацевтический препарат приобретает темно-желтый цвет и таким образом ухудшает внешний вид обрабатываемой поверхности; в- четвертых, нанесенный фармацевтический препарат пачкает одежду, которая с ним контактирует.

Следовательно, были причины, по которым попытки использовать нимесулид в качестве препарата для наружного применения были прекращены.

Проблемы, решаемые настоящим изобретением
Цепь настоящего изобретения состоит в том, чтобы получить наружный противовоспалительный агент, который включает нимесулид для местного применения. Предложенный агент является препаратом для наружного использования, содержащим нимесулид и обладающим превосходной поглощательной (всасывающей) способностью и не имеющим проблем, связанных с окрашиванием и безопасностью кожи.

Способ решения поставленных проблем
В результате обширных исследований, проведенных с учетом перечисленных выше недостатков, присущих нимесулиду, предназначенному для наружного применения, авторы настоящего изобретения установили, что все описанные недостатки разрешаются в том случае, когда нимесулид примешивают в основной компонент в диспергированном состоянии. Другими словами, когда нимесулид, находящийся в такой форме, примешивают в основу, то полученный продукт оказывает фармакологическое действие, равное или даже более высокое, чем у фармацевтического препарата, в котором нимесулид примешан в растворенной форме. Кроме того, содержание солюбилизирующего агента можно снизить и, следовательно, улучшить показатель безопасности кожи. Более того, показано, что в отличие от полностью растворимых лекарственных средств в этом случае не происходит окрашивания препарата. Другими словами, с помощью настоящего изобретения решаются все проблемы, связанные с препаратами для наружного применения.

В частности, цель настоящего изобретения достигается посредством примешивания нимесулида в качестве активного ингредиента в дисперсном состоянии в основу, которая включает маслянистое вещество, неионный поверхностно- активный агент, щелочное соединение, воду и/или вещество для усиления всасывания препарата. Предпочтительно, когда от 0,1 до 5 мас.% нимесулида, взятого в качестве активного ингредиента в виде мелких частиц, диспергируют и примешивают в основу, которая дополнительно включает гидрофильный полимер или белый вазелин для получения такого наружного препарата, как эмульсия или мазь.

Нимесулид, взятый в качестве активного ингредиента, можно использовать в любой форме, поскольку в основу его примешивают после перевода в дисперсное состояние. Исходя из легкости и стоимости операции измельчения для получения диспергируемых частиц нимесулида, их средний диаметр предпочтительно составляет 0,01 мкм и более. С другой стороны, исходя из гигроскопичности кожи и ее чувствительности к нанесению (грубое ощущение), предпочтительно, чтобы размер частиц составлял 75 мкм и менее, что соответствует размеру частиц, способных проходить через сито в 200 меш; более предпочтительно, от 0,5 до 50 мкм, и еще более предпочтительно, от 1 до 30 мкм.

Противовоспалительный агент для наружного применения, заявленный в настоящем изобретении, получают следующим образом. Например, препарат в виде эмульсии получают путем смешения и перемешивания масляной фазы, состоящей из расплавленных при нагревании масляных компонентов, и водной фазы, в которой растворяются водорастворимые составляющие; добавление нимесулида в виде тонкоизмельченных частиц; дополнительное перемешивание и охлаждение. Мазь получают путем добавления нимесулида в виде тонкоизмельченных частиц в расплав масляных компонентов, получаемый при нагревании, перемешивании и охлаждении, и осуществления дополнительного перемешивания и охлаждения.

Исходя из чувствительности кожи (вероятности ее раздражения) и трансдермальной абсорбционной способности (гигроскопичности кожи), pH фармацевтического препарата желательно поддерживать в интервале 4-8, более предпочтительно, в интервале 5-7.

Примеры основы для приготовления противовоспалительного агента для наружного применения, заявленного в настоящем изобретении, включают так называемую гель-эмульсию, содержащую гидрофильный полимер, маслянистое вещество, неионный поверхностно- активный агент, щелочное соединение и воду; исчезающую эмульсию, получаемую из высшего спирта, углеводорода, сложного эфира жирной кислоты, многоатомного спирта, щелочи, антисептика, воды и др. компонентов; гидрофильную мазь или гигроскопическую мазевую эмульсию, получаемую в соответствии с японской фармакопеей из белого вазелина, поверхностно-активного вещества, высшего спирта, углеводорода, сложного эфира жирной кислоты, многоатомного спирта, антисептика, воды и др. компонентов; FAPG - основу, включающую высший спирт, многоатомный спирт и др. компоненты. При назначении противовоспалительного агента в виде эмульсии, исходя из гигроскопичности кожи, наиболее предпочтительным фармацевтическим препаратом является препарат, получаемый примешиванием 0,1-5мас.% нимесулида в так называемую гель-эмульсионную основу, включающую 0,2-3 мас.% гидрофильного полимера, 2-20 мас. % маслянистого вещества, 0,5-7 мас.% неионного поверхностно-активного вещества, 0,01-5 мас.% щелочного соединения и 50-90 мас.% воды. При назначении противовоспалительного агента в виде мази наиболее предпочтительным фармацевтическим препаратом является препарат, получаемый примешиванием 0,1-5 мас. % нимесулида в вазелиновую основу, включающую 35-80 мас.% белого вазелина, 2-20 мас.% маслянистого вещества и 0,5-7 мас.% неионного поверхностно-активного вещества.

Далее подробно описаны компоненты основы, заявленной в настоящем изобретении.

Примеры гидрофильного полимера включают карбоксивиниловые полимеры Карбопол 940 и 941 (Carbopol), производимые компанией Гудрич Кемикал (B.F.Goodrich Chemical Со), Хибисвако 104 и 105 (Hibiswako), производимые компанией Вако Кемикал Индастриз (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) и др.; гидроксипропилцеллюлоза (НРС-L и НРС-М), производимая компанией Ниппон Сода (Nippon Soda Co., Ltd) и др.; блок-сополимер полиоксиэтиленполиоксипропилена Лутрол F-68, производимый компанией БАСФ, и др. Эти гидрофильные полимеры используют индивидуально или в виде смеси из двух и более полимеров и примешиваемых предпочтительно в количестве от 0,2 до 3 мас.%, более предпочтительно, в количестве от 0,5 до 2 мас.%, принимая во внимание вязкость и клейкость получаемой эмульсии.

Примеры маслянистого вещества включают сложные эфиры жирных кислот, такие как диизопропиладипинат, диизопропилсебацинат, диэтилсебацинат, триглицериды жирных кислот со средней длиной цепи, пропиленгликоли жирных кислот со средней длиной цепи, изопропилмиристат и др.; жирные кислоты, такие как стеариновая, олеиновая, миристиновая кислоты и им подобные; высшие спирты, такие как цетиловый спирт (цетанол), стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, олеиловый спирт, бегениловый спирт и им подобные; углеводороды, такие как белый вазелин, жидкий парафин, сквалан и им подобные; масла и жиры растительного происхождения, такие как оливковое масло, масло жожоба, касторовое масло и им подобные; а также другие маслянистые вещества, такие как кротамитон, бензиловый спирт и им подобные. При получении препаративной формы в виде эмульсии маслянистое вещество примешивают в количестве от 2 до 20 мас.%, предпочтительно, от 5 до 15 мас.%, принимая во внимание способность эмульсии к распределению по поверхности кожи, гигроскопичность, клейкость, блеск и нестабильность при получении препарата (например, отделение жидкости или расслоение продукта) и т.п. При получении мази маслянистое вещество примешивают в количестве от 2 до 20 мас.%, предпочтительно от 3 до 7 мас.%
Примеры поверхностно-активных веществ (ПАВ) включают сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, такие как сорбитанмоностеарат, сорбитансесквистеарат и им подобные; сложные эфиры глицерина и жирных кислот, такие как глицерилмоностеарат, диглицерилмоноолеат и им подобные; сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитанмоноолеат и им подобные; сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, такие как полиоксиэтилен- (10) моностеарат, полиоксиэтилен(10) монолаурат и им подобные; полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры, такие как полиоксиэтилен- (9)лауриловый эфир, полиоксиэтилен (23) цетиловый эфир и им подобные; полиоксиэтиленалкилфениловые сложные эфиры, такие как полиоксиэтилен (10) нонилфениловый эфир, полиоксиэтилен (10) октилфениловый эфир и им подобные; и полиоксиэтиленовое гидрогенизированное касторовое масло, такое как полиоксиэтилен (10) гидрогенизированное касторовое масло, полиоксиэтилен (60) гидрогенизированное касторовое масло и им подобное. Указанные ПАВ можно использовать индивидуально или в виде смеси из двух и более веществ и примешиваемых в количестве от 0,5 до 7 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.%
Примеры щелочных соединений включают неорганические или органические основания, такие как гидроокись калия и натрия, триэтаноламин, диизопропаноламин, моноэтаноламин и им подобные, причем с точки зрения гигроскопичности органические основания являются предпочтительными. Эти щелочные соединения примешивают в количестве от 0,01 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 2 мас.%
Кроме того, в зависимости от фармакологического назначения (лекарственной прописи) для усиления трансдермального поглощения (всасывания) нимесулида к вышеописанному фармацевтическому препарату примешивают так называемый усилитель поглощения. К нему относятся органические основания, кротамитон, сложные эфиры жирных кислот со средней длиной цепи, 1-ментол, бензиловый спирт и им подобные. Органическое основание облегчает высвобождение нимесулида из основы, поскольку делает его более водорастворимым благодаря образованию соли нимесулида. Примеры органических оснований включают триэтаноламин, диизопропаноламин, меглумин и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, причем диизопропаноламин и 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин являются наиболее предпочтительными. Усилитель поглощения примешивают в количестве от 0,1 до 20 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 10 мас.% индивидуально или в виде смеси из двух и более соединений.

Описанное выше щелочное соединение и органическое основание в качестве усилителя действуют как регулятор pH фармацевтического препарата. Другими словами, когда pH фармацевтического препарата слишком мал (например, 3 и менее), его высокая кислотность вызывает сильное раздражение кожи. Когда же pH препарата слишком велик (например, 9 и более), трансдермальное всасывание агента снижается, раздражение кожи усиливается и фармацевтический препарат окрашивается в желтый цвет. Соответственно pH препарата регулируют в интервале от 4 до 8 с помощью определенного количества примешиваемого в него щелочного соединения или усилителя поглощения.

В дополнение к перечисленным выше компонентам добавляют и примешивают масла и жиры животного происхождения, воски, углеводороды, антисептики, смачивающие агенты и другие подобные соединения. К животному маслу или жиру относятся говяжье и свиное сало, конский жир и аналогичные продукты. К воскам относятся микрокристаллический воск, горный воск, пчелиный воск и др. Примеры углеводородов включают парафин, церезин и им подобные; примеры антисептиков включают метилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен и им подобные; примеры смачивающих агентов включают многоатомные спирты, такие как глицерин, 1,3-бутиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и им подобные. Эти добавки примешивают в количествах, обычно используемых при приготовлении эмульсии и мази.

Примеры
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1
Компонент - мас. %
(1) Нимесулид (диаметром частиц 5-20 мкм) - 3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Диизопропилсебацинат - 5
(4) Изопропилмиристат - 10
(5) Кротамитон - 3
(6) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(7) Метилпарабен - 0,1
(8) Пропилпарабен - 0,1
(9) Диизопропаноламин - 0,5
(10) Очищенная вода - 72,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4), (5), (6) и (8) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, полученный отдельно путем растворения компонента (7) примерно в 90% компонента (10) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. Затем постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, получаемый растворением компонента (9) в оставшейся части компонента (10), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 2
Компонент - мас.%
(1) Нимесулид (диаметром частиц 20-40 мкм) - 3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Диизопропилсебацинат - 5
(4) Изопропилмиристат - 10
(5) Кротамитон - 3
(6) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(7) Метилпарабен - 0,1
(8) Пропилпарабен - 0,1
(9) Диизопропаноламин - 0,5
(10) Очищенная вода - 72,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4), (5), (6) и (8) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, полученный отдельно путем растворения компонента (7) примерно в 90% компонента (10) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Далее постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. После этого постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (9) в оставшейся части компонента (10), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 3
Компонент - мас.%
Нимесулид (диаметром частиц 5-20 мкм) - 3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Диэтилсебацинат - 5
(4) Триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи - 8
(5) Кротамитон - 3
(6) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(7) Метилпарабен - 0,1
(8) Пропилпарабен - 0,1
(9) 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин - 0,5
(10) Очищенная вода - 74,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4), (5), (6) и (8) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, получаемый отдельно путем растворения компонента (7) примерно в 90% компонента (10) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. После этого постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (9) в оставшейся части компонента (10), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 4
Компонент - мас. %
(1) Нимесулид (диаметром частиц 5-20 мкм) - 5
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Диэтилсебацинат - 5
(4) Триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи - 8
(5) Кротамитон - 3
(6) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(7) Метилпарабен - 0,1
(8) Пропилпарабен - 0,1
(9) 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин - 0,5
(10) Очищенная вода - 72,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4), (5), (6) и (8) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, полученный отдельно путем растворения компонента (7) примерно в 90% компонента (10) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. После этого постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (9) в оставшейся части компонента (10), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 5
Компонент - мас.%
(1) Нимесулид (диаметром частиц 0,5-10 мкм) - 3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Диизопропиладипинат - 5
(4) Изопропилмиристат - 10
(5) 1-ментол - 2
(6) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(7) Метилпарабен - 0,1
(8) Пропилпарабен - 0,1
(9) Диизопропаноламин - 0,5
(10) Очищенная вода - 73,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4), (5), (6) и (8) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, отдельно полученный путем растворения компонента (7) примерно в 90% компонента (10) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. После этого постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (9) в оставшейся части компонента (10), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 6
Компонент - мас.%
(1) Нимесулид (диаметром частиц 0,5-10 мкм) - 0,5
(2) Стеариновая кислота - 5
(3) Диизопропиладипинат - 3
(4) Цетиловый спирт - 5
(5) Триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи - 7
(6) Цетиловый эфир полиоксиэтилена (23) - 3
(7) Сорбитанмоностеарат - 1
(8) 1,3-бутиленгликоль - 5
(9) Диизопропаноламин - 1
(10) Бензоат натрия - 0,1
(10) Очищенная вода - 69,4
Всего: - 100,0
Компоненты (2), (3), (4), (5), (6) и (7) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, получаемый отдельно путем растворения компонентов (8), (9) и (10) в компоненте (11) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (1) при температуре 50^oC или ниже и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Пример 7
Компонент - мас.%
Нимесулид (диаметром частиц 0,5-10 мкм) - 3
(2) Кротамитон - 3
(3) Диэтилсебацинат - 5
(4) Микрокристаллический воск - 10
(5) Триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи - 7
(6) Сложный эфир жирной кислоты и пропиленгликоля - 10
(7) Бегениловый спирт - 4
(8) Диизопропаноламин - 0,2
(9) Дипропиленгликоль - 7
(10) Пропиленгликольмоностеарат - 7
(10) Белый вазелин - 43,8
Всего: - 100,0
Компоненты (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10) и (11) плавят, нагревая при температуре 80^oC. Постепенно добавляют компонент (1) при температуре 50^oC и диспергируют его в смеси путем перемешивания, получая противовоспалительную мазь, содержащую нимесулид.

Пример 8 (препарат в виде дисперсной эмульсии, в которой активный ингредиент имеет диаметр частиц, равный 76-180 мкм)
Компонент - мас.%
Нимесулид (диаметром частиц 75-180 мкм) - 1-3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Изопропилмиристат - 15
(4) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(5) Метилпарабен - 0,1
(6) Пропилпарабен 0,1 - 0,1
(7) Пропиленгликоль - 3
(8) Диэтаноламин - 0,5
(9) Очищенная вода - 72,3
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4) и (6) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, отдельно полученный путем растворения компонентов (5) и (7) примерно в 90% компонента (9) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают. После этого постепенно добавляют компонент (1) и путем перемешивания получают дисперсию. Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (8) в оставшейся части компонента (9), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Ссылочный пример (препарат в виде эмульсии, в которой растворен активный ингредиент
Компонент - мас.%
(1) Нимесулид (диаметром частиц 75-180 мкм) - 3
(2) Карбоксивиниловый полимер - 1
(3) Изопропилмиристат - 15
(4) Полиоксиэтилен (20) сорбитанмоностеарат - 5
(5) Метилпарабен - 0,1
(6) Пропилпарабен - 0,1
(7) 1,3-бутиленгликоль - 3
(8) Диэтаноламин - 6
(9) Очищенная вода - 66,8
Всего: - 100,0
Компоненты (3), (4) и (6) плавят, нагревая при температуре 75^oC. Добавляют раствор, получаемый отдельно путем растворения компонентов (5) и (7) примерно в 90% компонента (9) при 75^oC, и образовавшуюся смесь перемешивают до получения эмульсии. Постепенно добавляют компонент (2) при 50^oC и смесь тщательно перемешивают до полного растворения компонента (2). После этого постепенно при перемешивании добавляют компонент (1). Далее добавляют раствор, полученный путем растворения компонента (8) в оставшейся части компонента (9), и смесь перемешивают до достижения гомогенного состояния, получая противовоспалительную эмульсию, содержащую нимесулид.

Испытательный пример 1: тест на подавление воспалительного отека лапы крысы, вызываемого каррагинином
Проведено изучение противовоспалительного действия эмульсии, полученной по Примерам 1, 2, 5, 7 и 8, ссылочному Примеру, а также имеющейся в продаже эмульсии, содержащей индометацин, на подавление воспалительного отека лапы крысы, вызванного каррагинином.

Методика испытания
Испытуемое вещество наносят на подошву правой стопы самцов крысы Вистер (Wister), каждого весом 132-150 г, и обработанную стопу фиксируют, накрывая оберточной пленкой. После нанесения лекарства движения животного сковывают с помощью пластмассового горлового хомутика и помещают в индивидуальную клетку для того, чтобы избежать попадания лекарства внутрь. Через 4 ч после нанесения препарата лекарство полностью удаляют с помощью гигроскопической ваты, смоченной слегка теплой водой, и после этого в подошву стопы немедленно делают подкожную инъекцию физиологического раствора, содержащего 1% каррагинина (0,1 мл). Через 3 ч измеряют объем стопы крысы. Развитие отека определяют по величине объема стопы перед введением вещества, вызывающего воспаление. Результаты испытания приведены в таблице 1.

Из данных таблицы 1 очевидно, что фармацевтические препараты из примеров 1, 2, 5, 7 и 8 проявляют повышенный противовоспалительный эффект по сравнению с имеющейся в продаже эмульсией индометацина, и равный или более высокий даже в сравнении с препаратом из ссылочного примера, содержащим нимесулид в растворенном состоянии.

Испытательный пример 2: тест на окрашивание
Готовят препараты в виде эмульсии по методикам из примеров настоящего изобретения и ссылочного примера и наносят на хлопчатобумажную ткань, наблюдая за степенью ее окрашивания. Результаты испытания приведены в таблице 2.

Как видно из таблицы 2, ткань окрашивается при использовании препарата в виде эмульсии, полученной по ссылочному примеру и содержащей нимесулид в растворенном состоянии, а эмульсии, получаемые в соответствии с примерами 1 и 2, почти не дают окрашивания ткани.

Эффект изобретения
Противовоспалительный агент для наружного применения, заявленный в настоящем изобретении, при приготовлении которого используют нимесулид в дисперсном состоянии, оказывает равное или более высокое фармакологическое действие по сравнению с препаратом растворенного типа, не вызывает раздражения кожи, безопасен и не пачкает кожу и одежду, поскольку является неокрашенным препаратом. Соответственно настоящее изобретение чрезвычайно полезно для получения лекарственного средства, применяемого в дерматологии для лечения экземы, дерматита и подобных заболеваний, а также для получения противовоспалительного препарата для наружного применения, используемого для выправления различных деформаций при лечении хронического артикулярного ревматизма, остеоартрита, периартрита плечевого сустава, тендовагинита, миалгии, а также посттравматического опухания или боли.

Изобретение относится к противовоспалительному препарату для наружного применения, включающему в качестве активного ингредиента нимесулид. При этом нимесулид смешан с основой в дисперсном состоянии. Количество нимесулида предпочтительно 0,1-5 мас.%, а рН 4 - 8. В качестве основы может быть смесь компонентов из группы, включающей гидрофильный полимер, белый вазелин, маслянистое вещество, неионный поверхностно-активный агент, щелочное соединение и усилитель поглощения. Препарат может быть в форме эмульсии или мази. Способ получения препарата включает постепенное добавление в основу тонкоизмельченных частиц нимесулида и диспергирование его в основе путем перемешивания. Предпочтительно нимесулид имеет средний диаметр частиц 0,01-75 мкм. Препарат обладает повышенной всасывающей способностью и не имеет проблем, связанных с окрашиванием и безопасностью кожи. 2 с. и 12 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Противовоспалительный препарат для наружного применения, включающий нимесулид в качестве активного ингредиента и основу, в которой нимесулид смешан в дисперсном состоянии. 2. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.1, в котором нимесулид содержится в количестве 0,1 - 5 мас.%. 3. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.1, рН которого составляет 4 - 8. 4. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.1, в котором основа представляет собой смесь ингредиентов, выбранных из группы, включающей гидрофильный полимер, белый вазелин, маслянистое вещество, неионогенное поверхностно-активное вещество, воду, щелочное соединение и усилитель поглощения. 5. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.4, в котором усилитель поглощения представляет собой органическое основание, кротамитон, сложный эфир жирной кислоты со средней длиной цели, L-ментол и/или бензиловый спирт. 6. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.5, в котором органическое основание представляет собой диизопропаноламин, меглумин, триэтаноламин и/или 1-(2-гидроксиэтил)-пирролидин. 7. Противовоспалительный препарат для наружного применения по любому из пп.1 - 6, представляющий собой лекарственную форму в виде эмульсии. 8. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.7, в котором нимесулид в количестве 0,1 - 5 мас.% смешан с гелеобразной эмульсионной основой, включающей гидрофильный полимер в количестве 0,2 - 3 мас.%, маслянистое вещество в количестве 2 - 20 мас.%, неионогенное поверхностно-активное вещество в количестве 0,5 - 7 мас.%, щелочное соединение в количестве 0,01 - 5 мас.% и воду в количестве 50 - 90 мас.%
9. Противовоспалительный препарат для наружного применения по любому из пп.1 - 7, представляющий собой лекарственную форму в виде мази. 10. Противовоспалительный препарат для наружного применения по п.9, в котором нимесулид в количестве 0,1 - 5 мас.% смешан с вазелиновой основой, включающей белый вазелин в количестве 35 - 80 мас.%, маслянистое вещество в количестве 2 - 20 мас.% и неиногенное поверхностно-активное вещество в количестве 0,5 - 7 мас.%. 11. Способ получения противовоспалительного препарата для наружного применения, включающий постепенное добавление в основу тонкоизмельченных частиц нимесулида в качестве активного ингредиента и диспергирование последнего путем перемешивания. 12. Способ по п.11, в котором в качестве основы используют масляный компонент, расплавленный путем нагревания. 13. Способ по п.11, в котором масляную фазу из расплавленных при нагревании масляных компонентов и водную фазу, в которой были растворены водорастворимые компоненты, смешивают между собой путем перемешивания и используют в качестве основы. 14. Способ любому из пп.11 - 13, в котором в качестве тонкоизмельченного нимесулида используют нимесулид со средним диаметром частиц 0,01 - 75 мкм.