ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/4174 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/14 A61K9/06 A61K9/70 A61P25/20 

Область техники

Настоящее изобретение относится к неводному препарату для наружного применения, содержащему дексмедетомидин или его соль, который может использоваться в качестве седативного средства.

Уровень техники

Дексмедетомидин или его соль является агонистом α₂ адренергического рецептора, обладает седативным действием, анальгетическим действием и симпатоингибирующим действием и используется в качестве седативного средства. В настоящее время дексмедетомидин или его соль использую для седации во время и после отмены искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии в Японии и широко используются в качестве седативного или анальгетического средства в других странах. В качестве дозированной формы дексмедетомидина разрешено только внутривенное введение.

Различные абсорбируемые через кожу препараты исследуют в качестве дозированных форм дексмедетомидина. Например, имеются сообщения о: не водном пластыре, включающем в себя защитный слой, закрепляющий адгезивный слой, пористый промежуточный слой, контактный адгезивный слой и высвобождающую подложку (Патентный документ 1); пластыре резервуарного типа (Патентный документ 2); пластыре с использованием производного циклодекстрина (Патентный документ 3); пластыре, содержащем смешанный с ним дексмедетомидин в виде соли с карбоновой кислотой (Патентный документ 4); водном пластыре, содержащем дексмедетомидин или его соль и водорастворимый полимер (Патентный документ 5); и устройстве для трансдермальной доставки, содержащемдексмедетомидин и чувствительный к давлению клей (Патентный документ 6).

[PTL 1] JP-B2-3043064

[PTL 2] JP-B2-3011459

[PTL 3] JP-B2-3734267

[PTL 4] JP-B2-3483881

[PTL 5] WO-A1-2015/093503

[PTL 6] JP-A-2016-532642

Сущность изобретения

Техническая проблема

Однако в каждом из препаратов для наружного применения, содержащих дексмедетомидин, известного уровня техники, для достижения высокой трансдермальной абсорбции используется сложная конфигурация препарата или механизм высвобождения, или дексмедетомидин используется в специальной солевой форме. Кроме того, Патентная литература 5 относится к водному пластырю и, следовательно, имеет ограничение с точки зрения способности склеивания при надавливании. Кроме того, неводный препарат для наружного применения имеет проблему, состоящую в том, что в препарате осаждаются кристаллы дексмедетомидина.

Соответственно, объектом настоящего изобретения является создание неводного препарата для наружного применения, содержащего дексмедетомидин, способного подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладающего удовлетворительной трансдермальной абсорбцией.

Решение проблемы

С учетом вышеизложенного, авторы настоящего изобретения провели различные исследования, чтобы получить неводный препарат дексмедетомидина для наружного применения, где препарат способен подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина и иметь удовлетворительную трансдермальную абсорбируемость, и в результате было обнаружено, что подавление осаждения кристаллов дексмедетомидина и удовлетворительная трансдермальная абсорбируемость могут быть достигнуты путем смешивания следующих четырех видов компонентов с не водной основой, содержащей дексмедетомидин: алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; сложный моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; органическая кислота; и соль органической кислоты. Таким образом, было завершено настоящее изобретение.

Таким образом, в настоящем изобретении представлены следующие пункты с [1] по [3].

[1] Неводный препарат для наружного применения, содержащий: (A) дексмедетомидин или его соль; (B) алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; (C) пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; (D) органическую кислоту; и (E) соль органической кислоты.

[2] Препарат для наружного применения по пункту [1], где неводным препаратом для наружного применения является мазь или не водный пластырь.

[3] Препарат для наружного применения по п. [1] или [2], где неводным препаратом для наружного применения является неводный пластырь.

Благоприятные эффекты изобретения

Препарат для наружного применения по настоящему изобретению способен подавлять осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорбируемостью. Соответственно, действие дексмедетомидина в качестве седативного средства или лекарственного средства для любого из различных показаний (их примеры включают, помимо прочего, СДВГ, тревогу, бессонницу, алкогольные и другие синдромы отмены, а также контроль боли), основанное на центральном действии стимулирования α₂ адренергического рецептора, может быть стабильно получено в течение длительного периода времени.

Подробное описание изобретения

Неводный препарат для наружного применения по настоящему изобретению содержит: (A) дексмедетомидин или его соль; (B) алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода; (C) пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода; (D) органическую кислоту; и (E) соль органической кислоты.

Дексмедетомидин или его соль, служащий в качестве компонента (А), является активным ингредиентом препарата для наружного применения по настоящему изобретению. Дексмедетомидин имеет химическое название (+)-(S)-4-[1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазол и является агонистом центрального α₂ адренергического рецептора. Примеры соли дексмедетомидина включают кислотно-аддитивные соли. Из них предпочтительна неорганическая кислотно-аддитивная соль с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой или подобными, и более предпочтительным является гидрохлорид.

Содержание дексмедетомидина или его соли предпочтительно составляет от 0,1% масс. до 10% масс., более предпочтительно, от 0,1% масс. до 7% масс., еще более предпочтительно, от 0,1% масс. до 5% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов, эффекта усиления трансдермальной абсорбции и эффекта уменьшения раздражения кожи.

Алифатический спирт, содержащий от 10 до 12 атомов углерода, служащий в качестве компонента (B), и пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 16 атомов углерода, служащий в качестве компонента (C), в частности, проявляют эффект подавления осаждения кристаллов дексмедетомидина или его соли за счет смешивания этих двух компонентов в комбинации.

Примеры алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода (В), включают каприновый спирт (деканол) и лауриловый спирт (додеканол). Из них особенно предпочтительным является лауриловый спирт. В настоящем документе, алифатические спирты, каждый из которых содержит от 10 до 12 атомов углерода, могут использоваться по отдельности или в их комбинации.

Содержание компонента (В) предпочтительно составляет от 0,5 до 10% масс., более предпочтительно, от 1 до 8% масс., еще более предпочтительно, от 1 до 6% масс. в неводном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов, эффекта усиления трансдермальной абсорбции и эффекта уменьшения раздражения кожи в отношении дексмедетомидина или его соли.

Примеры пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, имеющего от 6 до 16 атомов углерода, служащего в качестве компонента (C), включают эфир пропиленгликольмонокапроновой кислоты, эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты, эфир пропиленгликольмонокаприновой кислоты, эфир пропиленгликольмонолауриновой кислоты, эфир пропиленгликольмономиристиновой кислоты и эфир пропиленгликольмонопальмитиновой кислоты. Из них более предпочтительным является пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 8 до 14 атомов углерода, и еще более предпочтительным является пропиленгликолевый моноэфир жирной кислоты, содержащий от 8 до 12 атомов углерода. Эти пропиленгликолевые моноэфиры жирных кислот, каждый из которых содержит от 6 до 16 атомов углерода, можно использовать отдельно или в их комбинации.

Содержание компонента (C) предпочтительно составляет от 1 до 12% масс., более предпочтительно, от 1 до 10% масс., еще более предпочтительно, от 1 до 8% масс. в неводном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря), с точки зрения эффекта подавления осаждения кристаллов и эффекта усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.

Органическая кислота, служащая в качестве компонента (D), и соль органической кислоты, служащая в качестве компонента (E), улучшают трансдермальную абсорбцию дексмедетомидина или его соли благодаря смешиванию этих двух компонентов в комбинации. Кроме того, эффект подавления осаждения кристаллов на дексмедетомидин или его соль проявляется путем объединения компонента (B) и компонента (C) с компонентом (D) и компонентом (E).

Примеры органической кислоты (D) включают: C₂-C₅ монокарбоновые кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота и масляная кислота; дикарбоновые кислоты, такие как адипиновая кислота, малеиновая кислота и янтарная кислота; гидроксикарбоновые кислоты, такие как молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота и лимонная кислота; кетокарбоновые кислоты, такие как ацетоуксусная кислота и левулиновая кислота; и высшие жирные кислоты, такие как каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота и бегеновая кислота.

Примеры соли органической кислоты (E) включают соли щелочных металлов вышеупомянутых органических кислот. Эти органические кислоты (D) можно использовать по отдельности или в комбинации, и эти соли органических кислот (E) можно использовать по отдельности или в комбинации. Кроме того, соль органической кислоты (E) может быть солью той же органической кислоты, что и органическая кислота (D), или может быть солью органической кислоты, отличной от нее.

Из этих органических кислот, служащих в качестве компонента (D), более предпочтительны один вид или два или несколько видов, выбранных из C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты, C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты и C₆-C₂₄ жирной кислоты. Кроме того, один вид или два или несколько видов, выбранных из соли C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты и соли C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты являются более предпочтительными в качестве соли органической кислоты (E).

Содержание компонента (D) предпочтительно составляет от 0,1% масс. до 5% масс., более предпочтительно, от 0,1% масс. до 3% масс., еще более предпочтительно, от 0,1% масс. до 2% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря) с точки зрения усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.

Содержание компонента (E) предпочтительно составляет от 0,05% масс. до 5% масс., более предпочтительно, от 0,05% масс. до 3% масс., еще более предпочтительно, от 0,05% масс. до 2% масс. в не водном препарате для наружного применения (в адгезивной гелевой основе в случае пластыря) с точки зрения усиления трансдермальной абсорбции дексмедетомидина или его соли.

Препарат для наружного применения по настоящему изобретению представляет собой неводный препарат для наружного применения, и его конкретные примеры включают неводный препарат для трансдермальной абсорбции, такой как мазь и неводный пластырь. Компоненты, которые могут быть смешаны с неводным препаратом для наружного применения по настоящему изобретению, за исключением компонентов (A) - (E), варьируются в зависимости от этих дозированных форм.

В случае препарата для нанесения на кожу, такого как мазь, любая из различных основ для мази может быть примешана в дополнение к компонентам (А) - (Е). Примеры этих компонентов включают: минеральные основы, такие как вазелин, парафин, Plastibase и силикон; и основы животного и растительного происхождения, такие как растительное масло, сало, говяжий жир и воск.

В случае неводного пластыря, например, могут быть примешаны не водная основа, агент, придающий липкость, пластификатор, солюбилизирующий агент, усилитель абсорбции, отличный от вышеупомянутых соединений, стабилизатор, УФ-поглотитель, наполнитель, краситель, ароматизатор или успокаивающее средство (например, холестерин или мочевина).

В настоящем документе примеры неводной основы включают каучуковую основу и основу на основе акриловой кислоты. Примеры резиновой основы включают блок-сополимер стирола-изопрена-стирола (SIS), полиизопрен, полиизобутилен (PIB), блок-сополимер стирола-бутадиена-стирола (SBS), сополимер стирола-бутадиена (SBR), натуральный каучук и резину на основе силикона. Примеры основы на основе акриловой кислоты включают сополимер акриловой кислоты и октилакрилата, сополимер сложного эфира акриловой кислоты и винилацетата, сополимер 2-этилгексилакрилата и винилпирролидона, сополимер 2-этилгексилакрилата-2-этилгексилметакрилата и додецилметакрилата, сополимер метилакрилата-2-этилгексилакрилата и сополимер метакриловой кислоты-н-бутилакрилата. Из них более предпочтительна основа на каучуковой основе.

Примеры агента, придающего липкость, включают смолу на нефтяной основе (алифатическую углеводородную смолу или алициклическую углеводородную смолу), терпеновую смолу, смолу на основе канифоли, терпеновую фенольную смолу, кумароновую смолу, ксилоловую смолу и стирольную смолу.

Примеры пластификатора включают вазелиновое масло, легкое вазелиновое масло, полибутен, изопропилмиристат, октилдодецилмиристат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, миристиллактат, диоктиладипат, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат, диоктилсебацинат, диизопропиладипат, диоктилсукцинат, октилдодеканол, гексилдеканол, касторовое масло и триэтилцитрат.

Примеры солюбилизирующего агента включают глицерин, пропиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль (молекулярная масса: 200-4000), 1,3-бутандиол, кротамитон, сквалан, сквален, сложный эфир пропиленгликоля и жирной кислоты, триглицерид жирной кислоты со средней длиной цепи, сложный эфир глицерина и жирной кислоты, пропиленкарбонат, триацетин и лауромакрогол.

Примеры усилителя абсорбции, отличного от компонентов (A) - (E), включают каприловую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, метиллаурат, изопропилмиристат, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, цетиллактат, изопропилпальмитат, сорбитанмоноолеат, глицеринмонолаурат, глицеринмоноолеат, сорбитанмонолаурат, полисорбат 20, полисорбат 80, монолаурат полиэтиленгликоля, моностеарат полиэтиленгликоля, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло и сложный эфир α-моноизостеарилглицерина.

Примеры стабилизатора включают L-аскорбиновую кислоту, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, 2-глюкозид L-аскорбиновой кислоты, L-аскорбат натрия, L-аскорбат кальция, L-аскорбилфосфат магния, изоаскорбиновую кислоту, изоаскорбат натрия, дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, нордигидрогваяретовую кислоту, тригидроксибутирофенон, трет-бутилгидрохинон, 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет-бутилфенол, сульфиты, такие как пиросульфит натрия, гидросульфит натрия, сульфит натрия и пиросульфит калия, и меркаптобензимидазол.

В случае мази, мазь может быть получена путем смешивания компонентов (А) - (Е) с любой из вышеупомянутых основ для мази, плавления смеси путем нагревания по мере необходимости и смешивания и замешивания всей массы до однородности.

В случае не водного пластыря, не водный пластырь может быть получен, например, любым из следующих способов: способ горячего плавления, включающий добавление раствора лекарственного средства в горячий расплав основного компонента и литье смеси; и способ с использованием растворителя, включающий добавление раствора лекарственного средства к раствору основного компонента в органическом растворителе, а также нанесение и сушку смеси. Из них предпочтительным является способ с использованием растворителя с точки зрения того, что к лекарственному средству не применяется высокая тепловая нагрузка. Примеры растворителя, который следует использовать в способе с использованием растворителя, включают толуол, ксилол, гексан, этилацетат, тетрагидрофуран и дихлорметан. С точки зрения токсичности органического растворителя, предпочтительным является этилацетат (Guideline for Residual Solvents in Pharmaceuticals: PMSB/ELD Notification No. 307).

В случае способа с использованием растворителя, не водный пластырь может быть получен, например, с помощью следующей методики.

Гидрохлорид дексмедетомидина, соль органической кислоты и органическую кислоту добавляют к вазелиновому маслу, и смесь достаточно перемешивают до тех пор, пока дексмедетомидин или его соль не растворятся или не превратятся в маслянистое вещество, чтобы таким образом приготовить жидкую смесь активных ингредиентов.

Если солью органической кислоты является кристаллическое соединение или подобное, для сокращения времени приготовления жидкой смеси активного ингредиента может оказаться целесообразным добавить оба или одно из воды и этанола, или выполнить ультразвуковую обработку.

При добавлении обоих или одного из воды и этанола, если их количество в жидкой смеси активного ингредиента велико, основной компонент может агрегироваться во время добавления жидкой смеси активного ингредиента в раствор основного компонента, как будет описано ниже.

В таком случае, агрегацию основного компонента можно предотвратить выпариванием воды и этанола в жидкой смеси активного ингредиента посредством нагревания, снижения давления, продувки инертным газом или подобного, если требуется.

Резиновая основа, агент, придающий липкость, пластификатор, солюбилизирующий агент, усилитель абсорбции, содержащий компоненты (B) и (C), стабилизатор и другие добавки добавляют к и растворяют в органическом растворителе для приготовления раствора основного компонента.

Жидкую смесь активного ингредиента добавляют к раствору основного компонента, и смесь однородно перемешивают с получением раствора для нанесения.

Раствор для нанесения наносят с заранее заданной толщиной на подложку, и затем сушат, обдувая горячим воздухом или подобным. К полученному слою чувствительного к давлению клея присоединяют подложку, и полученный продукт разрезают на куски предварительно заданного размера для получения препарата.

В этом случае, примеры подложки включают: пластиковую пленку из полиэтилентерефталата, полипропилена, полиэтилена или подобного; продукт, полученный обработкой поверхности пластиковой пленки коронным разрядом или песчаной засыпкой; и продукт, полученный ламинированием на пластиковой пленке нетканого материала, образованного из полиэтилентерефталата, полипропилена, полиэтилена или подобного.

Кроме того, примером подложки является продукт, полученный путем обработки пленки из полиэтилентерефталата, полиэтилена или полипропилена силиконом, или фтором.

Неводный препарат для наружного применения настоящего изобретения является стабильным, не вызывая осаждения кристаллов дексмедетомидина или его соли, даже при хранении в течение длительного периода времени, и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорируемостью. Соответственно, при использовании неводного препарата для наружного применения по настоящему изобретению, действие дексмедетомидина в качестве седативного средства или лекарственного средства по любому из различных показаний (их примеры включают, но не ограничиваются ими, СДВГ, тревогу, бессонницу, алкогольный и другие синдромы отмены и контроль боли) на основе действия, стимулирующего центральный α₂ адренергический рецептор, можно стабильно получать в течение длительного периода времени.

Примеры

Далее, настоящее изобретение описывается ниже более подробно с помощью примеров. Однако настоящее изобретение не ограничивается этими примерами.

(Способ получения не водного пластыря)

Препараты составов (% масс.), представленные в таблицах 1-3, получают с помощью следующей методики.

(i) Приготовление раствора основы

Основные компоненты, указанные в таблицах, добавляют к этилацетату (подходящее количество) и растворяют в нем путем перемешивания с получением основного раствора.

(ii) Приготовление жидкой смеси активного ингредиента

К жидкому парафину добавляют органическую кислоту, соль органической кислоты и гидрохлорид дексмедетомидина и растворяют в нем перемешиванием с получением жидкой смеси активного ингредиента. Для растворения, при необходимости, добавляют соответствующее количество воды/этанола и проводят ультразвуковую обработку. Затем, после растворения органической кислоты, соли органической кислоты и гидрохлорида дексмедетомидина, при необходимости, выпаривают воду/этанол.

В сравнительном примере 1 жидкую смесь активных ингредиентов получают путем добавления гидрохлорида дексмедетомидина к вазелиновому маслу и ультразвукового диспергирования смеси.

(iii) Приготовление раствора для нанесения

К основному раствору добавляют другие компоненты, указанные в таблицах, и смесь перемешивают. Затем добавляют жидкую смесь активного ингредиента, и все перемешивают с получением раствора для нанесения.

(iv) Нанесение, сушка, резка и упаковка

Раствор для нанесения наносили на подложку (ПЭТ пленку, обработанную силиконом) и сушат. К полученному чувствительному к давлению клею присоединяют подложку, и полученный продукт разрезают на куски заданного размера (10 см²) с получением препарата. Наносимое количество регулируют так, чтобы количество гидрохлорида дексмедетомидина на лист препарата составляло 1 мг (1 мг/10 см²). Используемую подложку получают путем ламинирования нетканого материала на ПЭТ пленку, и подложку присоединяют таким образом, что чувствительный к давлению клей контактирует с ее поверхностью из нетканого материала.

Листы полученного препарата упаковывают в алюминиевые пакеты по одному листу на пакет.

(Тест на проницаемость кожи)

Кожу брюшной полости, иссеченную у безволосой мыши (самец, возраст 7 недель), помещают в диффузионную ячейку Франца (эффективная площадь проницаемости: 0,92 см², объем приемника: 2,5 мл). Предварительно определенный образец препарата наносят на сторону рогового слоя, и изотонический фосфатный буфер (pH=6,8) наносят на сторону дермы. Во время тестирования, изотонический фосфатный буфер в приемнике поддерживают при постоянной температуре 32°C, 1,0 мл его собирают в заранее определенное время и сразу же добавляют равный объем изотонического фосфатного буфера. Гидрохлорид дексмедетомидина в собранном образце определяют количественно с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии для определения совокупного количества дексмедетомидина, проникающего на единицу площади.

(Способ проверки осаждения кристаллов)

Упакованный препарат хранят при 25°C. После хранения, наличие или отсутствие кристаллов дексмедетомидина в препарате на 5-й и 30-й день наблюдают следующим образом: подложку препарата удаляют для обнажения поверхности клеевой гелевой основы, с последующим наблюдением со стороны клеевой гелевой основы с помощью оптического микроскопа (пропускание света от 100 до 800 раз, DIGITAL MICROSCOPE KH-8700, Hirox Co., Ltd.). Оценку проводят в соответствии со следующими баллами.

A: Кристалл не найден или найден в крайне малом количестве.

B: кристалл найден.

Таблица 1

Пример/сравнительный пример Пример 1 Пример 2 Пример 3 Пример 4 Пример 5 Пример 6 Сравнительный пример 1 Раствор основы Блок-сополимер SIS 27 27 27 27 27 27 27 Агент для повышения клейкости 36 36 36 36 36 36 36 Дибутилгидрокситолуол 0,5 0,5 Меркаптобензимидазол 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Жидкая смесь активного ингредиента Гидрохлорид дексмедетомидина 1 1 1 1 1 1 1 Ацетат натрия (безводный) 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 Лактат натрия 0,86 DL-яблочная кислота 0,17 0,17 Лимонная кислота 0,24 Левулиновая кислота 0,15 Олеиновая кислота 0,36 0,36 Вазелиновое масло 16,9 17,3 17,23 17,32 17,11 16,88 17,7 Прочие компоненты Лауриловый спирт 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8 2,8 Изопропилмиристат 10 10 10 10 10 10 10 Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты 5 5 5 5 5 5 5 Оценка Наличие или отсутствие кристалла 25°C × 5 дней А А А А А А B 25°C × 30 дней А А А А А А B Тест на проницаемость кожи 0 часов 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2 часа 7,76 9,99 8,78 8,34 6,34 4,55 3,56 4 часа 36,60 36,02 31,98 33,30 26,56 18,19 11,91 6 часов 61,72 59,83 55,38 57,29 47,89 35,61 18,35 8 часов 78,10 78,89 74,76 75,18 65,23 52,62 21,74

Таблица 2

Пример/сравнительный пример Пример 7 Пример 8 Пример 9 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Сравнительный пример 5 Раствор основы Блок-сополимер SIS 18 18 18 18 18 18 18 Агент для повышения клейкости 36 36 36 36 36 36 36 Дибутилгидрокситолуол 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Меркаптобензимидазол Жидкая смесь активного ингредиента Гидрохлорид дексмедетомидина 1 1 1 1 1 1 1 Ацетат натрия (безводный) 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 Лактат натрия DL-яблочная кислота 0,17 0,17 0,17 0,17 Лимонная кислота Левулиновая кислота Олеиновая кислота Вазелиновое масло 27,9 25,9 30,9 31,07 33,7 30,87 28,87 Прочие компоненты Лауриловый спирт 2,8 2,8 2,8 2,8 Изопропилмиристат 10 10 10 10 10 10 Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты 3 5 10 3 5 Оценка Наличие или отсутствие кристалла 25°C × 5 дней А А А B B B B 25°C × 30 дней А А А B B B B

Таблица 3

Пример/сравнительный пример Сравнительный пример 6 Сравнительный пример 7 Сравнительный пример 8 Сравнительный пример 9 Сравнительный пример 10 Сравнительный пример 11 Раствор основы Блок-сополимер SIS 18 18 18 18 18 18 Агент для повышения клейкости 36 36 36 36 36 36 Дибутилгидрокситолуол 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Меркаптобензимидазол Жидкая смесь активных ингредиентов Гидрохлорид дексмедетомидина 1 1 1 1 1 1 Ацетат натрия (безводный) 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 0,63 Лактат натрия DL-яблочная кислота 0,17 0,17 0,17 0,17 Лимонная кислота Левулиновая кислота Олеиновая кислота Вазелиновое масло 33,7 36,07 31.07 25,9 25,9 25,9 Прочие компоненты Лауриловый спирт 2,8 2,8 2,8 Миристиловый спирт 2,8 2,8 Изопропилмиристат 10 10 10 Эфир пропиленгликольмонокаприловой кислоты 10 5 10 5 Эфир пропиленгликольдикаприловой кислоты 5 5 Оценка Наличие или отсутствие кристалла 25°C × 5 дней B B B B B B 25°C × 30 дней B B B B B B

Как показано в таблице 1, в каждом из примеров 1-6, в которые были добавлены все компоненты (B) - (E), в препарате не было обнаружено кристаллов дексмедетомидина, и трансдермальная абсорбция дексмедетомидина была удовлетворительной. Между тем, в сравнительном примере 1, в который не добавляли компоненты (D) и (E), дексмедетомидин кристаллизовался в препарате, и, кроме того, его трансдермальная абсорбция была низкой.

Кроме того, органической кислотой, добавленной в примерах 1 и 2, является DL-яблочная кислота, и также при замене кислоты на другие органические кислоты, как в примерах 3, 4 и 5, были получены аналогичные результаты. Точно так же, солью органической кислоты, добавленной в примерах 1-5, является ацетат натрия (ангидрат), и также, при замене соли на другую соль органической кислоты, как в примере 6, были получены аналогичные результаты.

Как показано в Таблице 2 и Таблице 3, аналогично, в каждом из Примеров 7-9, в которые были добавлены все компоненты (В) - (Е), в препарате не было обнаружено кристаллов дексмедетомидина, и был получен удовлетворительный препарат. полученный. Между тем, как показано в сравнительных примерах 2-11, когда не добавляли один или несколько из компонентов (B) - (E), в препарате обнаруживали кристаллы дексмедетомидина.

В частности, при замене лаурилового спирта из примера 7 на миристиловый спирт (сравнительный пример 9), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить.

Аналогично, когда не добавляли DL-яблочную кислоту в качестве компонента (D) примера 9 (сравнительный пример 8), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить. При замене сложного эфира пропиленгликольмонокаприловой кислоты из примера 8 на сложный эфир пропиленгликольдикаприловой кислоты (сравнительный пример 11), кристаллизацию дексмедетомидина невозможно было подавить.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к неводному препарату для наружного применения, обладающему действием стимулировать α₂ адренергический рецептор. Неводный препарат для наружного применения, обладающий действием стимулировать α₂ адренергический рецептор, содержащий дексмедетомидин или его соль, от 0,5 масс.% до 10 масс.% алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода, от 1 масс.% до 12 масс.% сложного пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, содержащего от 8 до 14 атомов углерода, от 0,1 масс.% до 5 масс.% органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты, C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты и C₆-C₂₄ жирной кислоты, и от 0,05 масс.% до 5 масс.% соли органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов соли C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты и соли C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты. Вышеуказанное изобретение подавляет осаждение кристаллов дексмедетомидина в препарате и обладает удовлетворительной трансдермальной абсорбируемостью. 4 з.п. ф-лы, 3 табл., 9 пр., 11 сравн. пр.

1. Неводный препарат для наружного применения, обладающий действием стимулировать α₂ адренергический рецептор, содержащий:

(А) дексмедетомидин или его соль;

(B) от 0,5 масс.% до 10 масс.% алифатического спирта, содержащего от 10 до 12 атомов углерода

(C) от 1 масс.% до 12 масс.% сложного пропиленгликолевого моноэфира жирной кислоты, содержащего от 8 до 14 атомов углерода;

(D) от 0,1 масс.% до 5 масс.% органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты, C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты и C₆-C₂₄ жирной кислоты; и

(E) от 0,05 масс.% до 5 масс.% соли органической кислоты, выбранной из одного, двух или более видов соли C₂-C₅ монокарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ дикарбоновой кислоты, соли С₂-С₈ гидроксикарбоновой кислоты и соли C₄-C₈ кетокарбоновой кислоты.

2. Препарат для наружного применения по п.1, отличающийся тем, что неводным препаратом для наружного применения является мазь или неводный пластырь.

3. Препарат для наружного применения по п.1 или 2, отличающийся тем, что неводным препаратом для наружного применения является неводный пластырь.

4. Препарат для наружного применения по любому одному из пп.1-3, отличающийся тем, что компонентом (В) является один или два вида, выбранных из капринового спирта и лаурилового спирта.

5. Препарат для наружного применения по любому одному из пп.1-4, отличающийся тем, что содержание компонента (А) составляет от 0,1 масс.% до 10 масс.%.