ПЛЕНКА, ОСВЕЖАЮЩАЯ ДЫХАНИЕ Российский патент 2005 года по МПК A61K7/16 A61K7/32 A61K9/00 

Настоящее изобретение относится к композиции оральноприменяемой быстрорастворимой пленки для доставки освежающих дыхание и терапевтических агентов в ротовую полость.

Неприятный запах изо рта представляет собой нежелательное состояние, которое касается множества людей. Полагают, что неприятный запах изо рта, также известный как галитоз или озостомия, беспокоит около 20-90 миллионов людей в Соединенных Штатах. Для борьбы с неприятным запахом изо рта разработано множество продуктов, включающих освежающие дыхание жевательные резинки, таблетки и мятные продукты. Применение данных продуктов не всегда приемлемо в обществе, так как их потребитель должен совершать сосательные или жевательные движения в течение продолжительного периода времени, что может отвлекать внимание в социальных или деловых условиях.

Согласно уровню техники используют пищевые пленки, способные растворяться в ротовой полости и содержащие ароматизирующие агенты для доставки освежающих дыхание веществ. Например, в WO 00/18365 описана освежающая дыхание пленка, способная растворяться во рту потребителя и содержащая водорастворимый полимер, такой как пуллулан или гидроксипропилметилцеллюлоза и эфирное масло, выбираемое из тимолового, метилсалицилового, эвкалиптового и ментолового.

В патенте США 4713243 описана биоадгезивная пленка для доставки терапевтических агентов в ротовую полость, способная прилипать к влажной поверхности слизистой оболочки и образованная из водорастворимой полимерной матрицы, состоящей из 40-95 вес.% гидроксипропилцеллюлозы с молекулярным весом около 100000, 5-60% гомополимера этиленоксида с молекулярным весом 3000000-5000000, 0-10% водонерастворимого полимера, выбранного из этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, полиэтилена и полипропилена и 10% пластификатора, причем эта пленка содержит фармацевтически эффективное количество лекарственного препарата для лечения заболеваний периодонта. Пленка является гибкой во влажном состоянии, так что она не мешает потребителю после правильного расположения во рту.

В патенте США 5354551 описана водорастворимая пленка, предварительно сегментированная на отдельные дозы, причем эта пленка содержит традиционные ингредиенты зубной пасты и способные набухать полимеры, такие как желатин и кукурузный крахмал, в качестве пленкообразующих агентов, которые постепенно дезинтегрируются после помещения в ротовую полость, высвобождая при этом активный агент, содержащийся в пленке.

В патенте США 6177096 описана композиция пленки, содержащая лечебные и/или освежающие дыхание агенты для применения в ротовой полости и приготавливаемая из водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и полиспирт, такой как глицерин, полиэтиленгликоль. При помещении в ротовую полость пленка проявляет мгновенную смачиваемость с последующим быстрым растворением.

Несмотря на известность из уровня техники быстрорастворимых пленок орального применения еще существует возможность для улучшения таких пленок, а именно скорости, с которой пленка растворяется во рту. Если пленка немедленно и полностью не растворяется после ее помещения в рот в течение примерно 30-40 секунд, то остаток нерастворенной пленки дает неприемлемое неприятное слизистое ощущение во рту потребителя.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается растворимая композиция пленки орального применения для доставки освежающих дыхание агентов в ротовую полость, причем композиция содержит гомогенную смесь водорастворимой гидроксиалкилметилцеллюлозы низкой вязкости, вододиспергированного крахмала и ароматизирующего агента.

Гидроксиалкилметилцеллюлоза служит в качестве сильного пленкообразователя для придания пленке необходимой механической прочности и для поддержания ее целостности при повышенной температуре. Крахмальный ингредиент повышает жесткость пленки и уменьшает ее способность к деформации. Присутствие в пленке крахмального ингредиента является критическим для настоящего изобретения, т.к. при отсутствии крахмала пленка имеет тенденцию к скручиванию после изготовления, что является нежелательным при упаковке и конечном использовании пленки.

При использовании пленки по изобретению благодаря ее быстрому растворению обеспечивается выброс освежающего дыхание агента в ротовую полость без какого-либо остающегося во рту неприятного осадка.

Пленка по изобретению содержит гидроксиалкилметилцеллюлозу в качестве пленкообразующего агента, смешанную с крахмалом и ароматизирующим агентом, в частности эфирным маслом, в качестве освежающего дыхание агента. Кроме того, пленка может содержать воду, дополнительные пленкообразователи, пластификаторы, ароматизаторы, агенты против неприятного запаха, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, красители, подсластители и отдушки.

При изготовлении пленки по изобретению гидроксиалкилметилцеллюлозу низкой вязкости крахмальный ингредиент, освежающий дыхание агент и другие пленкообразующие ингредиенты растворяют в совместимом растворителе для образования пленкообразующей композиции. Соотношение гидроксиалкилцеллюлозы к крахмалу (по весу) может варьировать от около 1:3 до около 4:1 и предпочтительно около от 1:1,5 до 2,5:1.

Композицию отливают на способный отделяться носитель и высушивают. Материал носителя должен иметь поверхностное натяжение, которое позволяет пленочному раствору ровно распределиться по ширине носителя без пропитывания, при котором возможно образование деструктивных связей между пленкой и субстратом носителя. Примеры подходящих материалов носителей включают стекло, нержавеющую сталь, тефлон и бумагу, пропитанную полиэтиленом. Сушку пленки можно проводить при высокой температуре с применением сушильного шкафа, сушильного терминала, вакуумной сушилки или любого другого подходящего сушильного оборудования, которое не оказывает неблагоприятного влияния на ингредиенты, из которых состоит пленка.

После образования пленки ее сегментируют на отдельные дозы путем штамповки или продольного разрезания и штампования. Сегмент пленки представляет собой полоску с шириной и длиной, приблизительно соответствующими размерам почтовой марки, обычно от около 12 до около 30 миллиметров шириной и от около 20 до около 50 миллиметров длиной. Пленка имеет толщину от около 15 до около 80 микрометров и предпочтительно от около 30 до около 60 микрометров.

Пленка имеет такую форму и размер, чтобы ее можно было поместить в ротовую полость. Пленка является гибкой и прилипает к поверхности рта, обычно к небу или к языку, и быстро растворяется, обычно менее чем за 30-40 секунд.

Пленкообразующим агентом, используемым в пленке по настоящему изобретению, предпочтительно является полимер гидропропилметилцеллюлозы (ГПМЦ) низкой вязкости. Для настоящего изобретения является критичным, чтобы ГПМЦ имела вязкость от около 1 до около 40 миллипаскаль-секунд (мПа·с) при определении в 2 вес.%-ном водном растворе ГПМЦ при 20°С при помощи трубчатого вискозиметра Уббелоде. Предпочтительно, чтобы ГПМЦ имела вязкость от около 3 до около 20 мПа·с при 20°С. Как будет продемонстрировано ниже, для осуществления настоящего изобретения является критическим, чтобы при изготовлении матрицы пленки использовали гидроксиалкилметилцеллюлозу низкой вязкости. При вязкости ощутимо выше 40 мПа·с, для пленки данной толщины, чем ниже вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы, такой как ГПМЦ, тем быстрее происходит растворение матрицы пленки и выброс освежающих дыхание ингредиентов.

Гидроксиалкилметилцеллюлоза включена в композицию пленки в количестве от около 10 до около 60 вес.% и предпочтительно от около 15 до около 40 вес.%.

ГПМЦ является предпочтительным полимером гидроксиалкилметилцеллюлозы и производится фирмой Dow Chemical Company под торговым наименованием Methocel E5 Premium LV. Methocel E5 Premium LV является продуктом частоты USP низкой вязкости и имеет 29,1% замещения метоксиловыми группами и 9% гидроксипропиловыми группами. Он является белым или не совсем белым сыпучим сухим порошком. При измерении трубчатым вискозиметром Уббелоде в 2 вес.%-ном растворе он имеет вязкость 5,1 мПа·с при 20°С.

Набухающие в холодной воде, физически модифицированные и пептизированные крахмалы являются особенно полезными в качестве модификаторов текстуры для увеличения жесткости ГПМЦ-пленок по изобретению, так как освежающая дыхание пленка, полученная только из ГПМЦ, при толщине, описанной в настоящем изобретении, имеет тенденцию скручиваться после ее отливки и сушки. Для получения таких крахмальных продуктов гранулированный крахмал подвергали тепловой обработке в присутствии воды и, возможно, органического растворителя при температуре не более, чем на 10°С выше температуры желатинизации. Затем полученный крахмал высушивали.

Пептизированный кукурузный крахмал является коммерчески доступным. Предпочтительный крахмал коммерчески доступен от фирмы Cerestar Co. под торговым наименованием Cerestar Polar Tex-Instant 12640. Данный продукт является пептизированным, стабилизированным и сшитым крахмалом восковой кукурузы. Он легко распределяется и набухает в холодной воде. В сухой форме он представляет собой белый сыпучий порошок со средним размером частиц не более 180 микрометров, у которого 85% частиц имеют размер менее 75 микрометров. Он имеет насыпную плотность 44 фунт/фут³.

Крахмал Cerestar обладает превосходной стабильностью при холодном хранении и замораживании-оттаивании. Он имеет высокую скорость гидратации и может достичь чрезвычайно высокой вязкости без тепловой обработки. Он имеет гладкую и сливочную текстуру, сходную с таковой кулинарных крахмалов. Также он имеет превосходную чистоту пасты и мягкий аромат.

Пептизированный крахмал присутствует в пленке по изобретению в количестве от около 5 до около 50 вес.% и предпочтительно от около 10 до около 35 вес.%.

Ароматические агенты, которые могут применяться для получения освежающей дыхание пленки по изобретению, включают такие агенты, известные специалисту в данной области, как натуральные или искусственные ароматизаторы. Данные ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических эфирных масел или ароматических ароматсоединений и/или масел, масляных смол и экстрактов, выделенных из растений, листьев, цветов фруктов и т.п. и их комбинаций. Представители ароматических масел включают масло мяты, масло корицы, масло мяты перечной, масло гвоздики, масло лавра, масло тимьяна, масло листьев кедра, масло мускатного ореха, масло шалфея и масло горького миндаля. Данные ароматические агенты могут использоваться по отдельности или в смеси. Обычно используемые ароматизаторы включают мяту, такую как мята перечная, искусственная ваниль, производные корицы и различные фруктовые ароматизаторы, используемые по отдельности или в смеси. Обычно используют ароматические или пищевые добавки, такие как описанные в публикации 1274 Национальной Академии Наук "Химические вещества, используемые в технологии производства пищевых продуктов", стр. 63-258. Количество используемого ароматизирующего вещества, как правило, является вопросом предпочтений субъекта в отношении таких факторов, как тип ароматизатора, конкретный аромат и его желаемая сила. Обычно ароматизатор включают в пленку по изобретению в количестве от около 2,0 до около 10 вес.% и предпочтительно от около 5% до около 8 вес.%.

Подсластители, используемые в настоящем изобретении, включают как натуральные, так и искусственные подсластители. Подходящие подсластители включают водорастворимые подслащивающие агенты, например моносахариды, дисахариды и полисахариды, такие как ксилоза, рибоза, глюкоза (декстроза), манноза, галактоза, фруктоза (левулоза), сахароза (сахар), мальтоза, водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые соли сахарина, а именно натриевые или кальциевые соли сахарина, подсластители на основе дипептидных солей цикламата, такие как подсластители, происходящие из L-аспарагиновой кислоты, например L-аспартил-L-фенилаланинметиловый сложный эфир (аспартам).

Как правило, эффективное количество подсластителя, используемое для обеспечения желаемого уровня сладости определенной композиции, будет варьировать в зависимости от выбранного подсластителя. Данное количество, как правило, составляет около 0,01% до около 2 вес.% от веса всей композиции.

Композиции по изобретению также могут содержать красящие агенты или красители. Красящие агенты используют в количествах, эффективных для обеспечения желаемого цвета, и они включают естественные пищевые красители и краски, пригодные для пищевого, лекарственного и косметического применений. Данные красители известны как FD&C красители и пигменты. Материалы, пригодные для вышеприведенного спектра применения, предпочтительно являются водорастворимыми и включают FD&C синий № 2, который представляет собой динатриевую соль 5,5-индиготиндисульфоновой кислоты. Похожим образом краситель, известный как зеленый № 3, включает 15 трифенилметановую краску и представляет собой мононатриевую соль 4-[4-N-этил-п-сульфобензиламино)дифенилметилен]-[1-N-этил-N-сульфониумбензил)-2,5-циклогексадиенимина]. Полное перечисление всех красителей FD&C и D&C и их соответствующие химические структуры могут быть найдены в Kirk-Othmer "Encyclopedia of Chemical Technology", т. 5, стр. 857-884, текст которой соответственно включен сюда путем ссылки.

Активные освежающие дыхание агенты могут быть включены в композицию пленки по изобретению для изготовления освежающих дыхание полосок по изобретению. Активные ингредиенты включают глюконат цинка, цитрат цинка и/или альфа-ионон. Данные агенты действуют, маскируя запах изо рта и уменьшая летучий запах, вызываемый бактериальными соединениями серы. Данные агенты могут быть включены в композицию пленки по изобретению в концентрации от около 0,1 до около 2,0 вес.% и предпочтительно от около 0,15 до около 0,5 вес.%.

Настоящее изобретение проиллюстрируется следующими примерами.

Пример I

Освежающую дыхание пленку получали с использованием ингредиентов, перечисленных в таблице I ниже. При изготовлении пленки полимер ГПМЦ Methocel E5LV, имеющий вязкость 5,1 мПа·с, (2% водный раствор), добавляли к деионизированной воде при 23°С, добавляли тригидрат глюконата цинка и раствор перемешивали в течение 5 минут. К данному раствору добавляли пептизированный крахмал Cerestar Polax Tex Instant 12640 и энергично перемешивали в течение приблизительно одного часа пока крахмал полностью не диспергировался и не образовывалась гомогенная смесь. К полученной смеси добавляли краситель, FD&C зеленый № 3, и перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли эмульгатор полисорбат 80 и перемешивали еще 15 минут. Затем мятный ароматизатор тщательно примешивали в течение 40 минут для образования взвешенной эмульсии. Весовое соотношение ГПМЦ к пептизированному крахмалу составило 1,2. Затем эмульсию помещали на бумагу, покрытую полиэтиленом, при 25°С и высушивали при 110°С для образования твердой тонкой пленки.

Для определения скорости растворения пленки в воде пленку опускали плавать на чистую и гладкую поверхность воды. Тонкая пленка (40 мкм толщиной, 1,25"×0,875") полностью дезинтегрировалась в течение 30 секунд после ее помещения на чистую и гладкую водную поверхность.

Пленку оценивали в отношении эффекта освежения дыхания путем in vitro анализа снижения летучих соединений серы (VSC). В данном анализе известное количество освежающей дыхание пленки растворяли в 3,0 миллилитрах (мл) слюны в стеклянной колбе. После инкубирования при 37°С до утра брали образец воздуха над образцом и анализировали его на VSC. Результаты анализа VSC показаны в таблице II.

Таблица IИнгредиентыВес.%Вода76,71ГПМЦ9,075Кукурузный крахмал (прежелатинизированный)7,563Ароматизатор5,85Полиосорбат 800,35Глюконат цинка0,21Сахароза0,24FD&C зеленый0,002Таблица II
VSC-анализ пленки, освежающей дыханиеНомер образцаКоличество пленки в слюне (мг/3 мл)Снижение VSC (%)10021053201143017

Результаты VSC-анализа в таблице II показывают, что эффект освежения дыхания пленкой пропорционален количеству пленки.

Пример II

Получали три различные освежающие дыхание пленки по примеру I в соответствии с общей формулой таблицы III. Три пленки имели одну и ту же формулу за исключением типа используемого полимера Methocel HPMC. Пленку А получали с использованием Methocel E5LV, имеющего вязкость 5,1 мПа·с. Для сравнения пленки В и С получали с использованием полимеров ГПМЦ Methocel F50 и Methocel E4M, имеющих вязкости 50 и 4000 мПа·с соответственно. Степень дисперсии трех различных пленок оценивали с помощью той же самой методики плавания-на-поверхности, которую применяли в примере I; результаты представлены в таблице IV.

Таблица IIIИнгредиентыВес.%Methocel6,85Cerestar Polar Tex Instant 126405,70Твин 800,50Пропиленгликоль4,00Сахароза0,125Глюконат цинка0,173FD&C зеленый № 30,002Мятный ароматизатор6,0Охлаждающий агент0,50Деионизированная вода76,05

Таблица IV
Скорость дисперсии пленок А, В и СОснование пленкиФормулаMethocelВязкость ГПМЦ (мПа·с)КрахмалСоотношение по весу Methocel/ крахмалТолщина пленки (микрометры)Скорость растворения пленки (секунды)АЕ55,1Cerestar1,24240ВF5050Cerestar1,24272СE4M4000Cerestar1,239205

Результаты, представленные в таблице IV, показывают, что пленки, полученные с использованием вязкости 50 мПа·с и более, растворяются значительно медленнее, чем пленка, полученная с использованием ГПМЦ, имеющей вязкость менее 50 мПа·с.

Изобретение относится к композиции орально применяемой пленки для доставки освежающих дыхание агентов в ротовую полость, причем композиция образована из гомогенной смеси водорастворимой гидроксиалкилметилцеллюлозы низкой вязкости, вододиспергируемого крахмала и ароматизирующего агента, причем вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы составляет от 1 до около 40 мПа·с, при определении в 2 вес.%-ном водном растворе при 20°С с использованием трубчатого вискозиметра Уббелоде, а также к способу доставки освежающего дыхание агента в ротовую полость. Технический результат: благодаря быстрому растворению в ротовой полости обеспечивается выброс освежающего дыхание агента без какого-либо остающегося во рту неприятного осадка. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Композиция орально применяемой пленки для доставки освежающих дыхание агентов в ротовую полость, способной быстро растворяться в ротовой полости, причем композиция содержит гомогенную смесь водорастворимой гидроксиалкилметилцеллюлозы низкой вязкости, вододиспергируемого крахмала и ароматизирующего агента, причем вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы составляет от 1 до около 40 мПа·с, при определении в 2 вес.%-ном водном растворе при 20°С с использованием трубчатого вискозиметра Уббелоде.2. Композиция пленки по п.1, в которой гидроксиалкилметилцеллюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза.3. Композиция пленки по п.1, в которой вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы составляет от около 3 до около 30 мПа·с.4. Композиция пленки по п.1, в которой гидроксиалкилметилцеллюлоза присутствует в концентрации от около 10 до около 60 вес.%.5. Композиция пленки по п.1, в которой крахмал присутствует в пленке в количестве от около 5 до около 50 вес.%.6. Композиция пленки по п.1, в которой весовое соотношение гидроксиалкилметилцеллюлозы и крахмала составляет от около 1:3 до около 4:1.7. Композиция пленки по п.1, в которой весовое соотношение гидроксиалкилметилцеллюлозы и крахмала составляет от около 1:1,5 до около 2,5:1.8. Способ доставки освежающего дыхание агента в ротовую полость, предусматривающий введение орально применяемой композиции пленки по любому из пп.1-7 в ротовую полость.9. Способ по п.8, в котором гидроксиалкилметилцеллюлозой является гидроксипропилметилцеллюлоза.10. Способ по п.8, в котором вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы составляет от 1 до около 40 мПа·с при определении в 2 вес.%-ном водном растворе при 20°С с использованием трубчатого вискозиметра Уббелоде.11. Способ по п.8, в котором вязкость гидроксиалкилметилцеллюлозы составляет от около 3 до около 30 мПа·с.12. Способ по п.8, в котором гидроксиалкилметилцеллюлоза присутствует в концентрации от около 10 до около 60 вес.%.13. Способ по п.8, в котором крахмал присутствует в пленке в количестве, составляющем от около 5 до около 50 вес.%.14. Способ по п.8, в котором весовое соотношение гидроксиалкилметилцеллюлозы и крахмала составляет от около 1:3 до около 4:1.15. Способ по п.8, в котором весовое соотношение гидроксиалкилметилцеллюлозы и крахмала составляет от около 1:1,5 до около 2,5:1.