2-АРИЛИМИНО-2,3-ДИГИДРОТИАЗОЛЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ Российский патент 2005 года по МПК C07D277/42 C07D277/56 C07D417/04 A61K31/426 A61P5/02 

Описание изобретения представлено в графической части.

Изобретение относится к органической химии, в частности к новым производным 2-арилимино-2,3-дигидротиазолов общей формулы I

где значения радикалов R1, R2, R3 и R4 определены в формуле изобретения. Новые соединения пригодны для лечения патологических состояний или болезней, в которые вовлечен(ы) один или несколько из рецепторов соматостатина (ССТ), например, акромегалия, гипофизарные аденомы или гастроентеропанкреатические эндокринные опухоли с карциноидным синдромом и желудочно-кишечные кровотечения. 8 н. и 6 з.п. ф-лы.

1. Соединения общей формулы I

в рацемической форме, в форме энантиомера или в любых комбинациях этих форм, в которой R1 обозначает радикал амино-(С₂-С₇)алкил, аминоалкиларилалкил, аминоалкилциклоалкилалкил, (C₁-C₁₅)алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₆)циклоалкилалкил, алкенил, алкинил, карбоциклический арил с по меньшей мере двумя циклами, по меньшей мере один из которых не является ароматическим, карбоциклический или гетероциклический арилалкил, возможно замещенный по арильной группе и алкильный радикал которого является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, бис-арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, алкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, фуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или тетрагидрофуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, арилалкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, или же R1 обозначает радикал -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает возможно замещенный карбоциклический арильный радикал, причем карбоциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или же R2 обозначает возможно замещенньгй гетероциклический арильный радикал, причем этот гетероциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О и N, или же R2 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

R3 обозначает нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, адамантил, или радикал R3 обозначает возможно замещенный карбоциклический арил, причем карбоциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или R3 обозначает возможно замещенный гетероциклический арильный радикал, причем этот гетероциклический арильный радикал состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S, или R3 обозначает карбоциклический арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R3 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом N и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R3 обозначает один из приведенных ниже радикалов:

или же R3 обозначает радикал -CO-R5;

R4 обозначает Н;

R5 обозначает радикал N(R6)(R7);

R6 обозначает радикал (C₁-C₁₆)алкил, циклоалкилалкил, в котором радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, арилоксиалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает карбоциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R6 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает радикал цианоалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, бис-арилалкил, возможно замещенный по арильным группам и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, диарилалкил, возможно замещенный по арильным группам и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, морфолиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, пирролидиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, оксопирролидиноалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, тетрагидрофуранилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, N-бензилпиперидинилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или N-алкоксикарбонилпиперидинил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R6 обозначает радикал (С₃-С₈)циклоалкил, или же R6 обозначает

R7 обозначает Н или нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, аминоалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода;

или же радикал -N(R6)(R7) обозначает радикал общей формулы

в которой R8 обозначает Н, или R8 обозначает возможно замещенный карбоциклический радикал арил, причем этот карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим, или R8 обозначает возможно замещенный гетероциклический радикал арил, причем этот гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом N, или R8 обозначает радикал арилалкил, возможно замещенный по арильной группе и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода; циклоалкил, содержащий 3-7 атомов углерода, циклоалкилалкил, в котором радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углероде, бис-арилалкил, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или R8 обозначает -Х-(СН₂)_b-R9;

R9 обозначает Н или R9 обозначает гетероциклический радикал арил, причем этот гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и содержит гетероатом О;

Х обозначает СО, CO-NH;

Y обозначает СН или N;

а равно 1 или 2;

b обозначает 0;

или радикал N(R6)(R7) обозначает радикал общей формулы

в которой Z обозначает СН;

с обозначает 1;

или же радикал N(R6)(R7) обозначает один из радикалов

R10 обозначает радикал амино-С₂-С₇-алкиламино, ((аминоалкил)арил)алкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, ((амикоалкил)циклоалкил)алкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, а радикал циклоалкил содержит 3-7 атомов углерода, пиперазинил;

R11 обозначает Н;

R12 обозначает Н или нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, (С₃-С₇)циклоалкил, или R12 обозначает карбоциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором карбоциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и радикал алкил в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R12 обозначает гетероциклический радикал арилалкил, возможно замещенный по арильному радикалу, в котором гетероциклический радикал арил состоит из системы циклов, по крайней мере один из которых является ароматическим и по крайней мере один содержит гетероатом, выбранный из атомов О, N и S и алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или же R12 обозначает линейный или разветвленный гидроксиалкил, содержащий 1-6 атомов углерода, алкилтиоалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, арилалкилалкоксиалкил, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода;

при условии, что:

i) для R1, когда арильная группа замещена, она может быть замещена 1-2-кратно (не считая связи, которая соединяет ее с остальной частью молекулы) радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, арил, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода;

(ii) для R2, когда арильная группа замещена, она может быть замещена 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее с остальной частью молекулы) радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкилтио, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, SO₂N, моно- или диалкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арил;

(iii) для R3, когда арильная группа или арильные группы (принадлежащие к арильному или арилалкильному радикалу) замещена(ы), она(они) может(могут) быть в зависимости от случая замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее(их) с остальной частью молекулы), при этом карбоциклические радикалы арил или арилалкил могут быть замещены 1-5-кратно в арильном ядре радикалами, выбранными независимо из группы, в которую входят атом галогена, нормальный или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-6 атомов углерода, гидрокси, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, нитро, циано, азидо, моно- или диалкиламино, алкильные радикалы в котором являются нормальными или разветвленными и содержат 1-6 атомов углерода, пирролидинил, морфолинил, арилалкокси, алкильный радикал в котором является нормальным или разветвленным и содержит 1-6 атомов углерода, или арил;

(iv) для R6, когда арильная группа или арильные группы замещена(ы), она(они) может(могут) быть замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее(их) с остальной частью молекулы), причем возможные заместители в арильных группах независимо выбирают из группы, в которую входят атом галогена и радикалы: линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкокси, содержащий 1-6 атомов углерода, арилокси или SO₂NH₂;

(v) для R8, когда арильная группа или арильные группы замещена(ы), она(они) может(могут) быть замещена(ы) 1-5-кратно (не считая связи, которая соединяет ее (их) с остальной частью молекулы), причем возможные заместители в арильных группах независимо выбирают из группы, в которую входят атом галогена и радикалы: нормальный или разветвленный алкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный галогеналкил, содержащий 1-6 атомов углерода, линейный или разветвленный алкокси, содержащий 1-6 атомов углерода или нитро;

(viii) для R12, когда карбоциклический или гетероциклический арильный радикал замещен, он может быть замещен гидроксилом;

или соль соединения общей формулы I.

R2 обозначает один из следующих радикалов:

R3 обозначает CO-R5 или один из следующих радикалов:

R4 обозначает Н;

R5 обозначает один из следующих радикалов:

R10 обозначает один из следующих радикалов:

R11 обозначает Н;

R12 обозначает один из следующих радикалов:

в которой либо R1 обозначает один из радикалов

R2 обозначает один из радикалов

R3 обозначает один из радикалов

R4 обозначает Н;

либо R1 обозначает один из радикалов

R2 обозначает один из радикалов

R3 обозначает COR5,

R4 обозначает Н

и R5 обозначает один из радикалов

либо R1 обозначает радикал -C(R11)(R12)-CO-R10, в котором R10 обозначает радикал

R11 обозначает Н и R12 обозначает радикал

R2 обозначает радикал

R3 обозначает радикал

и R4 обозначает Н.

в которой R1 обозначает радикал -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, а n и р обозначают целые числа от 1 до 6;

R2 и R4 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1;

и R3 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов -CO-R5,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина R1-NH₂;

2) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы R2-N=C=S, в которой R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)а;

3) обработка в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), соединением общей формулы III

в которой радикалы R3 и R4 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)а;

4) разложение смолы в кислых условиях;

5) обработка в щелочных условиях продукта, полученного в стадии (4).

в которой R1 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, n и p обозначают целые числа от 1 до 6, и за исключением также радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает радикал аминоалкилфенил;

R3 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов -CO-R5

и R4 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)b;

2) обработка в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), изотиоцианатом общей формулы R1-N=C=S, в которой R1 имеет то же значение, что и в общей формуле (1)b;

3) обработка в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), соединением общей формулы III

в которой радикалы R3 и R4 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)b;

4) разложение смолы в кислых условиях;

5) обработка в щелочных условиях продукта, полученного в стадии (4).

в которой R1 обозначает радикал -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, а n и р обозначают целые числа от 1 до 6;

R2 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1;

R3 обозначает радикал -CO-R5

и R4 и R5 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R1-NH₂, в котором радикал R1 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

2) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), ароматическим изотиоцианатом общей формулы R2-N=C=S, в которой R2 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

3) обработку в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), кислотой общей формулы IV

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)с;

4) пептидное сочетание;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

в которой R1 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(CH₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, а n и р обозначают целые числа от 1 до 6, за исключением также радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает радикал аминоалкилфенил;

R3 обозначает радикал -CO-R5

и R4 и R5 обозначают те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга избытком аминоалкиланилина общей формулы R2-NH₂, в которой радикал R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)d;

2) обработку в апротонном растворителе, таком как дихлорметан или диметилформамид, смолы, выделенной после стадии (1), изотиоцианатом общей формулы R1-N=C=S, в которой R1 имеет то же значение, что и в формуле (I)d;

3) обработку в апротонном растворителе, таком, как диоксан или диметилформамид, смолы, полученной в стадии (2), кислотой общей формулы IV

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)d;

4) пептидное сочетание;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

в которой R1 обозначает те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1, за исключением радикалов типа -CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает радикал -(СН₂)_n-, арилалкилен или циклоалкилалкилен, n и p обозначают целые числа от 1 до 6, и за исключением также радикалов -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 обозначает те же радикалы, что и в общей формуле I, определенной в п.1;

R3 обозначает радикал -CO-R5;

R4 обозначает Н;

R5 обозначает -NH-CH₂-A1-NH₂, в котором A1 обозначает линейный или разветвленный алкиленовый радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, арилалкилен или циклоалкилалкилен, n и p обозначают целые числа от 1 до 6, и, кроме того, R5 может обозначать радикал N(R6)(R7), соответствующий общей формуле

в которой R8 обозначает Н;

Y обозначает N;

а равно 1 или 2,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R5-H;

2) пептидное сочетание полученной в стадии (1) смолы с кислотой общей формулы IV

в которой радикал R4 имеет то же значение, что и в общей формуле (I)е;

3) реакцию первичного амина общей формулы R1-NH₂ с изотиоцианатом общей формулы R2-NCS в растворителе, таком, как диметилформамид или диоксан, в то время как R1 и R2 имеют те же значения, что и в общей формуле (I)е;

4) добавление полученной в стадии (3) тиомочевины к смоле, полученной в стадии (2), и нагревание смеси;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.

в которой R1 обозначает радикал -С(R11)(R12)-CO-R10;

R2, R3 и R4 обозначают те же радикалы, что и в формуле I, определенной в п.1;

R10 обозначает радикал амино(С₂-С₇)алкиламино, ((аминоалкил)арил)алкиламино, ((аминоалкил)циклоалкил)алкиламино, пиперазинил,

R11 обозначает Н;

R12 обозначает Н или радикал алкил, (С₃-С₇)циклоалкил, возможно замещенный карбоциклический или гетероциклический арилалкил, гидроксиалкил, алкилтиоалкил, арилалкилалкоксиалкил,

отличающийся тем, что он включает следующие последовательные стадии:

1) обработку в апротонном растворителе, таком, как дихлорметан или диметилформамид, п-нитрофенилкарбонатной смолы Ванга большим избытком симметричного диамина общей формулы R10-Н, в которой R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)f;

2) пептидное сочетание полученной в стадии (1) смолы с аминокислотой общей формулы НООС-С(R11)(R12)-NH-Fmoc, в которой R11 и R12 имеют то же значение, что и в общей формуле (I)f;

3) отщепление группы Fmoc от смолы, полученной в стадии (2);

4) реакцию полученной в стадии (3) смолы с изотиоцианатом общей формулы R2-NCS, в которой R2 имеет то же значение, что и в формуле (I)f;

5) разложение смолы в кислых условиях;

6) обработку полученного в стадии (5) продукта в щелочных условиях.