СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО АЛКИЛАМИНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО Российский патент 2005 года по МПК C07D277/64 C07D277/82 

Описание патента на изобретение RU2266288C2

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенного алкиламинового производного, пригодного в качестве промежуточного вещества для медицинского или сельскохозяйственного химического реагента. В особенности настоящее изобретение относится к способу получения замещенного алкиламинового производного или его кислотной аддитивной соли из 2-аминотиофенольного производного при удовлетворительных промышленных выходах.

1-(2-бензотиазолил)алкиламиновые производные известны как замещенные алкиламиновые производные, каждое из которых имеет конденсированное гетероциклическое кольцо. В качестве способа их синтеза известны реакции конденсации между 2-аминотиофенольным производным и N-карбоксиангидридом аминокислоты (см. JP-A-8-325235). Этот способ, однако, имел проблемы, состоящие в том, что определенные соединения, такие как (RS)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этил амин и подобные не приводили к удовлетворительному выходу. Этот способ имел дополнительные проблемы, состоящие в том, что 2-аминотиофенольное производное, используемое в качестве исходного материала, имеет сильный запах сероводорода и нестабильно на воздухе; в особенности фторзамещенное 2-аминотиофенольное производное имеет очень сильный запах и нестабильно в такой степени, что производное легко образует дисульфид, даже при удалении воздуха, и с ним трудно работать в промышленных условиях; однако использование такого соединения неизбежно.

2-аминотиофенольное производное, используемое в качестве исходного материала в описанной выше реакции, может быть легко получено с высоким выходом гидролизом замещенного бензотиазольного производного гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия или т.п.; однако в этом случае продукт получают в виде соли щелочного металла и он является основным. Между тем, N-карбоксиангидрид аминокислоты, также используемый в качестве исходного материала в описанной выше реакции, легко разлагается в присутствие щелочи с получением олигомера. Поэтому 2-аминотиофенольное производное соли щелочного металла, синтезируемое в описанном выше способе, необходимо превратить в нейтральное или кислое. Однако при добавлении соляной кислоты или т.п. к 2-аминотиофенольному производному соли щелочного металла для превращения соли в свободное 2-аминотиофенольное производное образуется дисульфид, что приводит к очень низкому выходу желаемого продукта.

Для усовершенствования схемы описанной выше задачи было обнаружено, что 1-(2-бензотиазолил)алкиламиновое производное может быть получено с высоким выходом путем превращения 2-аминотиофенольного производного в его соль металла (например, цинковую соль), стабильную на воздухе и без запаха, реакцией соли металла с N-карбоксиангидридаминокислотой и проведением циклизации (смотри Опубликованную Международную Заявку WO 99/16759). В этом способе однако сохраняется проблема, состоящая в том, что соль металла (например, цинковая соль), получаемая в качестве побочного продукта, смешивается со сточной водой и утилизация сточной воды приводит к высоким накладным расходам; для выделения 2-аминотиофенольного производного соли металла необходимы фильтрация, высушивание и т.д., таким образом, способ оказывается осложненным и трудным для использования в промышленности.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа беспрепятственного получения 1-(2-бензотиазолил)алкиламинового производного, т.е. замещенного алкиламинового производного из 2-аминотиофенольного производного, при удовлетворительном промышленном выходе без загрязнения окружающей среды и т.п.

Данные заявители провели исследования для решения проблем предшествующей технологии. В результате настоящие заявители обратили внимание на превращение 2-аминотиофенольного производного в кислое и успешно обнаружили, что 2-аминотиофенольное производное неожиданно может быть превращено в кислое без значимого образования дисульфида добавлением щелочной соли 2-аминотиофенольного производного в кислоту. Настоящие заявители дополнительно обнаружили, что хотя реакция между образованным 2-аминотиофенольным производным и N-карбоксиангидридом аминокислоты требует присутствие кислоты, эта реакция протекает без необходимости заново добавлять кислоту, если реакционная система поддерживается кислой, если соль 2-аминотиофенольного производного заранее добавляют к кислоте, и заданный продукт может быть получен с высоким выходом; что реакция крайне благоприятна к окружающей среде, поскольку она не образует металл (например, цинк)содержащую сточную воду в качестве побочного продукта и в реакции с N-карбоксиангидридаминокислотой не требуется органического растворителя; и что реакция может проводиться в одном сосуде (в одном реакторе) от операции добавления соли 2-аминотиофенольного производного к кислоте до завершения реакции между 2-аминотиофенольным производным и N-карбоксиангидридаминокислотой и ее очень легко проводить и так далее. Описанные выше полученные данные привели к выполнению настоящего изобретения.

Описанная выше задача достигается следующими изобретениями с [1] по [8].

[1] Способ получения замещенного алкиламинового производного, представленного следующей общей формулой (3):

(в которой Х является атомом галогена, алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой или нитрогруппой; n является целым числом от 1 до 4; R1 и R2 каждая независимо является атомом водорода или фенилзамещенной, или незамещенной алкильной группой и могут вместе образовывать 5- или 6-членный цикл), который включает добавление соли 2-аминотиофенольного производного, представленного следующей общей формулой (I):

(в которой Х и n имеют те же значения, что и представлено выше) в кислоту, так чтобы рН реакционной среды имело значение 6 или менее и превратить соль в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1), и затем введение в реакцию 2-аминотиофенольного производного с N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным следующей общей формулой (2):

(в которой R1 и R2 каждая имеет те же значения, что и даны выше).

[2] Способ получения замещенного алкиламинового производного, представленного следующей общей формулой (3):

(в которой Х является атомом галогена, алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой или нитрогруппой; n является целым числом от 1 до 4; R1 и R2 каждая независимо является атомом водорода или фенилзамещенной или незамещенной алкильной группой и могут вместе образовывать 5- или 6-членный цикл), данный способ включает добавление соли 2-аминотиофенольного производного, представленного следующей общей формулой (1):

(в которой Х и n имеют те же значения, как определено выше) в кислоту, чтобы позволить системе иметь рН 6 или менее и превратить соль в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1) и затем ввести в реакцию, в воде или водно-органической смеси растворителей 2-аминотиофенольное производное с N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным следующей общей формулой (2):

(в которой R1 и R2 каждая имеет те же определения, как и представлено выше).

[3] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [2], в котором реакция между солью 2-аминотиофенольного производного и N-карбоксиангидридом аминокислоты проводится в кислых условиях.

[4] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [3], в котором реакцию между солью 2-аминотиофенольного производного и N-карбоксиангидридом аминокислоты проводят при рН 6 или менее.

[5] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [1] или [2], в котором Х является атомом галогена.

[6] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [1] или [2], в котором Х является атомом фтора.

[7] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [1] или [2], в котором соль 2-аминотиофенольного производного является тиофенольной солью щелочного металла.

[8] Способ получения замещенного алкиламинового производного согласно [1] или [2], в котором соль 2-аминотиофенольного производного получают гидролизом бензотиазольного производного, представленного следующей общей формулой (4):

(в котором Х и n имеют те же значения, что и представленные выше) гидроксидом щелочного металла.

Настоящее изобретение подробно описано ниже.

В настоящем способе, в начале, соль 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), добавляют в кислоту для превращения соли в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1) в кислоте. В этом случае рН реакционной системы предпочтительно поддерживают при 6 или менее. Затем к полученной реакционной смеси добавляют N-карбоксиангидрид аминокислоты общей формулы (2) для проведения реакции и получения заданного замещенного алкиламинового производного, представленного общей формулой (3). В этом случае реакционная система предпочтительно кислотная и более предпочтительно при поддержании реакционной системы при рН 6 или менее.

Превращение соли 2-аминотиофенольного производного в свободное 2-аминотиофенольное производное в кислоте удобно проводить добавлением в кислоту соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1) (соль в некоторых случаях может являться его водным раствором). Эта рабочая методика характеризует настоящий способ. Между тем, добавление кислоты к соли 2-аминотиофенольного производного (соль в некоторых случаях может являться его водным раствором) непредпочтительно, поскольку выход заданного продукта крайне низок в последующей реакции с N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным общей формулой (2) (смотри пример сравнения 1, описанный далее).

Соль 2-аминотиофенольного производного, используемая в качестве исходного материала в настоящем способе, может быть любым соединением, представленным общей формулой (1). В формуле Х является атомом водорода; атомом галогена, включая хлор, фтор, бром и йод; C1-6 алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу и т.д.; алкоксигруппу (алкокси-о-группу), в которой алкильный фрагмент является описанной выше алкильной группой; цианогруппу или нитрогруппу, и n является целым числом от 1 до 4.

В качестве примеров соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), в котором Х и n те же, что и описаны выше, могут быть отмечены соли щелочного металла 2-аминотиофенольных производных, таких как калиевая соль 2-амино-6-фтортиофенола, натриевая соль 2-амино-6-хлортиофенола, калиевая соль 2-амино-5-фтортиофенола, натриевая соль 2-амино-5-фтортиофенола, калиевая соль 2-амино-5-бромтиофенола, калиевая соль 2-амино-5-хлортиофенола, калиевая соль 2-амино-5-метилтиофенола, калиевая соль 2-амино-5-метокситиофенола, калиевая соль 2-амино-4-фтортиофенола, калиевая соль 2-амино-4-хлортиофенола, калиевая соль 2-амино-4-цианотиофенола, натриевая соль 2-амино-4-нитротиофенола, калиевая соль 2-амино-4-метилтиофенола, калиевая соль 2-амино-4,5-дифтортиофенола, калиевая соль 2-амино-3-фтортиофенола, калиевая соль 2-амино-3-бромтиофенола, калиевая соль 2-амино-3-хлортиофенола, калиевая соль 2-амино-3-метилтиофенола и т.п.; аммониевые соли 2-аминотиофенольных производных, такие как аммониевая соль 2-амино-5-фтортиофенола и т.п.; и органические аминовые соли 2-аминотиофенолов, такие как триэтиламиновая соль 2-амино-5-фтортиофенола и т.п.

В качестве соли 2-аминотиофенольного производного также могут использоваться не только соли металлов, например соли щелочноземельных металлов IIb группы. В качестве таких солей могут быть отмечены, например, цинковая соль 2-амино-6-фтортиофенола, кальциевая соль 2-амино-6-фтортиофенола и бариевая соль 2-амино-6-фтортиофенола.

В качестве соли 2-аминотиофенольного производного в промышленности обычно используются соли щелочного метала, такие как натриевая соль, калиевая соль и т.п. и они являются предпочтительными с точки зрения выхода заданного продукта.

Не существует конкретных ограничений в отношении способа получения соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1). Однако соль щелочного металла 2-аминотиофенольного производного может быть легко получена с высоким выходом согласно, например, способу, описанному в JP-A-6-145158, гидролизом соответствующего 2-аминобензотиазольного производного гидроксидом щелочного металла, таким как гидроксид калия и т.п., как показано в следующей формуле реакции:

(в которой М является щелочным металлом и Х и n имеют те же значения, что и приведено выше). Если гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия и т.п. используется вместо гидроксида калия, может быть получена соль щелочного металла 2-аминотиофенольного производного, отвечающая этому металлу.

В настоящем способе соль 2-аминотиофенольного производного, представленная общей формулой (1), может быть добавлена в кислоту в виде водного раствора, получаемого гидролизом соответствующего 2-аминобензотиазольного производного, при помощи чего можно добиться рН реакционной системы 6 или менее. Таким образом, настоящий способ предлагает простой промышленный процесс.

В настоящем способе в качестве примеров кислоты, в которую добавляют соль 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), могут быть приведены минеральные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, бромводородная кислота, фосфорная кислота и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п. Эти кислоты предпочтительно используются в виде водного раствора.

В настоящем способе реакционная система после добавления соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), в кислоту поддерживается при рН предпочтительно 6 или менее, более предпочтительно 5 или менее. Поэтому даже, если водный раствор, полученный таким гидролизом 2-аминобензотиазольного производного, добавляют сам по себе в кислоту, количество используемой кислоты определяется, принимая во внимание количество основного компонента (например, гидроксида щелочного металла или аммония и т.д.), остающегося в водном растворе, полученном гидролизом, силу используемой кислоты и т.д., посредством чего рН реакционной системы контролируется на указанном выше уровне. Температура, при которой соль 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), добавляют в кислоту, может быть от -20 до 60°С, предпочтительно от -5 до 40°С.

В конкретном случае использования, например, калиевой соли 2-аминотиофенольного производного и концентрированной соляной кислоты рН реакционной системы контролируют на заданном уровне, используя 1 моль калиевой соли 2-аминотиофенольного производного и 1 моль или более, предпочтительно 2 моль или более, соляной кислоты.

В последующей реакции свободного 2-аминотиофенольного производного общей формулы (1) с N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным общей формулой (2), водный раствор, полученный добавлением соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), в кислоту, может использоваться сам по себе.

N-Карбоксиангидрид аминокислоты, представленный общей формулой (2), используемый в настоящем способе, может быть любым соединением, представленным общей формулой (2). Аминокислотный фрагмент соединения, представленного общей формулой (2), может быть оптически активным соединением, смесью в любых пропорциях различных оптически активных соединений или рацемической модификацией. С точки зрения стереохимии замещенного алкиламинового производного, полученного по настоящему способу, конфигурация и оптическая чистота аминокислоты, используемой в качестве исходного материала при получении N-карбоксиангидрида аминокислоты общей формулы (2), сохраняется.

В общей формуле (2) R1 и R2 представляют собой атом водорода или фенилзамещенную или незамещенную алкильную группу. Алкильная группа может представлять собой C1-6 неразветвленную или разветвленную алкильную группу и в качестве конкретных примеров можно привести метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу. В качестве примера фенилзамещенной алкильной группы можно отметить бензильную группу. R1 и R2 могут вместе образовывать триэтиленовую группу, тетраэтиленовую группу и т.п. и могут связываться с аминокислотной основой с образованием кольца.

В качестве N-карбоксиангидрида аминокислоты, представленного общей формулой (2), имеющего такие R1 и R2, можно отметить, например, N-карбоксиангидрид глицина, N-карбоксиангидрид D,L-аланина, N-карбоксиангидрид D-аланина, N-карбоксиангидрид L-аланина, N-карбоксиангидрид D,L-валина, N-карбоксиангидрид D-валина, N-карбоксиангидрид L-валина, N-карбоксиангидрид D,L-фенилаланина, N-карбоксиангидрид D-фенилаланина, N-карбоксиангидрид L-фенилаланина, N-карбоксиангидрид D,L-фенилглицина, N-карбоксиангидрид D-фенилглицина, N-карбоксиангидрид L-фенил-глицина, N-карбоксиангидрид D,L-пролина, N-карбоксиангидрид D-пролина, N-карбоксиангидрид L-пролина, N-карбоксиангидрид D,L-аланин-N-метила, N-карбоксиангидрид D-аламин-N-метила и N-карбоксиангидрид L-аланин-N-метила.

Используемый N-карбоксиангидрид аминокислоты может быть высушенным продуктом или продуктом смоченным, например, реакционным растворителем (например, тетрагидрофураном), используемым в его получении, или органическим растворителем, используемым при его перекристаллизации, или раствором, растворенным в тетрагидрофуране, ацетонитриле или т.п.

Не существует конкретных ограничений на способ получения N-карбоксиангидрида аминокислоты общей формулы (2). Соединение может быть легко получено согласно, например, способу, описанному в J. Org. Chem., Vol.53, р.836 (1988) реакцией соотвествующего производного аминокислоты с фосгеном.

В реакции между солью 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), и N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным общей формулой (2), количество используемого N-карбоксиангидрида аминокислоты составляет от 0,7 до 3 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,2 моль на моль соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1).

В реакции кислоту могут добавлять для того, чтобы контролировать рН системы равным 6 или меньше. Примерами кислоты, используемой вследствие этого, являются минеральные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота, бромводородная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота и т.п. Количество кислоты, используемое вследствие этого, может быть любым количеством до тех пор, пока рН реакционной системы может контролироваться предпочтительно при 6 или менее, более предпочтительно при 5 или менее.

В реакции водный раствор соли 2-аминотиофенольного производного может использоваться сам по себе в качестве растворителя или может добавляться органический растворитель, смешивающийся с водой.

В качестве смешивающегося с водой органического растворителя, используемого в реакции, может быть упомянут, например, эфирный тип органических растворителей, таких как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и т.п.; нитрильный тип органических растворителей, таких как ацетонитрил и т.п.; амидный тип апротонных полярных растворителей, включая N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N,N-диэтилацетамид, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1-метил-2-пирролидон, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,1,3,3-тетраметилмочевина и т.д.; серосодержащие апротонные полярные растворители, включая сульфолан, диметилсулфоксид и т.д.; и гексаметилфосфор триамид. Из этих растворителей, эфирный тип органических растворителей, таких как тетрагидрофуран и т.п. и нитрильный тип органических растворителей, таких как ацетонитрил и т.п. предпочтительны.

Эти органические растворители могут использоваться отдельно или в смеси двух или более типов. Если температура плавления используемого растворителя выше температуры реакции, предпочтительно их использовать в виде смеси, например, с амидным типом апротонного полярного растворителя.

Количество используемого органического растворителя составляет от 0 до 20000 мл, предпочтительно от 0 до 1000 мл на моль соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1).

В этой связи, если смешивающийся с водой органический растворитель заменяют неполярным или малополярным органическим растворителем, не смешивающимся с водой, например хлорбензолом, используется катализатор межфазного переноса и проводят двухфазную реакцию, такая реакция неблагоприятно влияет на выход; поэтому проведение подобной реакции нецелесообразно.

Температура реакции составляет от -50 до 60°С, предпочтительно от -30 до 40°С. Время реакции обычно составляет 12 часов или менее. Реакцию проводят добавлением N-карбоксиангидрида аминокислоты к раствору соли 2-аминотиофенольного производного, представленного общей формулой (1), при заранее определенной температуре при атмосферном давлении и перемешивании смеси. Обычно применение давления не требуется.

Реакционную смесь после реакции обрабатывают, если необходимо, щелочью с последующей экстракцией органическим растворителем, посредством чего требуемое замещенное алкиламиновое производное может быть легко выделено. Добавлением кислоты (минеральной кислоты или органической кислоты) может быть выделена соль требуемого замещенного алкиламинового производного. Примером используемой для этого минеральной кислоты является соляная кислота, серная кислота, бромводородная кислота и фосфорная кислота; примерами органической кислоты являются п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и трифторметансульфоновая кислота.

После завершения реакции требуемое замещенное триалкиламиновое производное находится в форме соли кислоты. Поэтому, когда соль (например, соль п-толуолсульфоновой кислоты требуемого продукта) осаждается из реакционной системы из-за, например, высаливания, соль может быть легко выделена фильтрацией или т.п. В этой связи также возможно легко выделить требуемое замещенное триалкиламиновое производное добавлением к реакционной смеси после реакции водного раствора гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия или гидроксида калия) для получения свободной аминогруппы замещенного алкиламинового производного и затем проведением экстракции органическим растворителем. Когда требуемое замещенное алкиламиновое производное образует соль с кислотой и находится в растворенном состоянии, возможно удалить соль в виде водного раствора соли или в виде раствора соли, растворенного в смеси вода-органический растворитель.

Как отмечалось выше, относительно стереохимии замещенного алкиламинового производного реакция протекает с сохранением конфигурации и оптической чистоты аминокислоты, используемой в качестве исходного материала в получении N-карбоксиангидрида аминокислоты.

В качестве замещенного алкиламинового производного, представленного общей формулой (3), получаемого настоящим способом, могут быть отмечены, например, (6-фтор-2-бензотиазолил) метиламин, (RS)-1-(2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(2-бензотиазолил)этиламин, (S)-1-(2-бензотиазолил)этиламин, (RS)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил) этиламин, (S)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(4-хлор -2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(5-хлор-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(6-хлор-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(-6-бром-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(4-метил-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(6-метил-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(6-метокси-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(5-циано-2-бензотиазолил)этиламин, (R)-1-(5-нитро-2-бензотиазолил)этиламин, (RS)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)-2-метилпролиламин, (R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)-2-метилпропиламин, (S)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)-2-метилпропиламин, (RS)-1-(4-метил-2-бензотиазолил)-2-метилпропиламин, (R)-1-(4-метил-2-бензотиазолил)-2-метилпропиламин, (S)-1-(4-метил-2-бензотиазолил)-2-метилпропиламин, (PS)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)бензиламин, (R)-1-(6-фтор-2-бензотиазолил)бензиламин, (S) -1- (6-фтор-2-бензотиазолил) бензиламин, (RS)-2-(6-фтор-2-бензотиазолил)пирролидин, (R)-2-(6-фтор-2-бензотиазолил)пирролидин и (S)-2-(6-фтор-2-бензотиазолил)пирролидин.

Замещенное алкиламиновое производное, представленное общей формулой (3), полученное по настоящему способу, крайней полезно в качестве промежуточного соединения для производства фунгицида для сельскохозяйственных и садовых применений (см. JP-A-8-176115).

Настоящее изобретение далее будет описано более конкретно на основе примеров.

Пример 1

40 мл воды и 30 г (0,296 моль) 36% соляной кислоты помещали в 300 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 3°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 2 до 5°С при перемешивании 48,0 г (0,056 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Система имела рН 5,23, Кроме того, добавляли 9,7 г (0,051 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 15 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Кроме того, добавляли 8,1 г (0,055 моль) N-карбоксиангидрида-D-аланина (чистота: 78,3 %) при 0°С. Полученную реакционную смесь выдерживали при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 16,6 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 93,5%) (выход составлял 82,8% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример сравнения 1

48,2 г (0,056 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола помещали в 300 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 1°С. Кроме того, прикапыванием добавляли 72,0 г (0,296 моль) 15% соляной кислоты при от 0 до 5°С при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Система имела рН 5,40. Кроме того, добавляли 9,7 г (0,051 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 15 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Кроме того, добавляли 8,1 г (0,055 моль) N-карбоксиангидрида-D-аланина (чистота: 78,3%) при 0°С. Полученную смесь выдерживали при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 12,2 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 76,5%) (выход составлял 45,2% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 2

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 2°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,1 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Система имела рН 5,02. Кроме того, добавляли 19,4 г (0,102 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 25 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Кроме того, добавляли 16,2 г (0,110 моль) N-карбоксиангидрида-D-аланина (чистота: 78,3%) при 0°С. Полученную смесь выдерживали при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 33,9 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота 92,4%) (выход составлял 75,6% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 3

230,4 г воды и 172,8 г (1,706 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 2-литровую колбу в качестве реактора и охлаждали до 3°С. Кроме того, прикапыванием добавляли 276,5 г (0,315 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола при от 0 до 5°С при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Дополнительно добавляли прикапыванием 15,8 г 50% гидроксида калия, чтобы установить рН системы при 4,95. Выдерживание проводили в течение 1 часа. Затем добавляли 56,4 г (0,296 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты с последующим выдерживанием при 3°С в течение 30 минут. Кроме того, добавляли прикапыванием при от 16 до 19°С полученный заранее раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (46,8 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в тетрагидрофуране (73 мл). Выдерживание проводили при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 96,6 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 93,76%) (выход составлял 78,0% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 4

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до от 0 до 2°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола. Полученная система имела рН 0,90. Далее добавляли 20,0 г (0,105 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Кроме того, прикапыванием при от 16 до 20°С добавляли раствор М-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в тетрагидрофуране (30 мл) (раствор готовили заранее при от 16 до 20°С). Выдерживание проводили при от 15 до 20°С в течение 4 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 31,5 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 98,95%) (выход составлял 75,5% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 5

Реакции проводили в том же масштабе и с теми же операциями, что и в примере 4, за исключением то, что рН реакционной системы после добавления прикапыванием калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола устанавливали при 3,69, посредством чего получали 30,6 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 98,84%) (выход составлял 73,1% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример сравнения 2

Реакции проводили в том же масштабе и с теми же операциями, что и в примере 4, за исключением того, что рН реакционной системы после добавления прикапыванием калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола устанавливали при 7,03 и время выдерживания изменяли до 18 часов, посредством чего получали 27,0 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 19,59%) (выход составлял 12,8% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 6.

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 0°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим выдерживанием в течение 1 часа. Система имела рН 1,26. Кроме того, прикапыванием при от 15 до 20°С добавляли раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в 30 мл ацетонитрила (раствор готовили заранее при от 15 до 20°С). Выдерживание проводили при от 15 до 20°С в течение 3 часов. Полученную систему подвергали разделению фаз при 40°С дважды 50 мл толуола. Из нижнего слоя получали водный раствор (концентрация: 8,96%), содержащий 221,5 г гидрохлорида [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина. Выход составлял 90,3% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола.

Пример 7.

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 0°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим выдерживанием в течение 1 часа. Система имела рН 1,54. Кроме того, прикапыванием при от 15 до 20°С добавляли раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в 30 мл тетрагидрофурана (раствор готовили заранее при от 15 до 20°С). Выдерживание проводили при 40°С в течение 2 часов. Полученную систему подвергали дважды разделению фаз при 40°С 50 мл толуола. Из нижнего слоя получали водный раствор (концентрация: 10,42%), содержащий 211,2 г гидрохлорида [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина. Выход составлял 99,9% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола.

Пример 8

В 2000 мл колбу в качестве реактора помещали 166,7 г воды, 589 г 50% водного раствора гидроксида калия (5,25 моль в виде КОН) и 168,2 г (1,00 моль) 6-фтор-2-аминобензотиазола. Их нагревали, выдерживали в течение 8 часов при кипячении с обратным холодильником при от 113 до 115°С и затем охлаждали до 40°С. Полученную смесь промывали 311 г толуола и затем подвергали разделению фаз для получения 904,0 г водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола (концентрация: 20 %, выход: 99,7 %). Этот водный раствор калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола может использоваться для получения п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина или водного раствора гидрохлорида [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина согласно описанию в примере 1-7.

Пример 9

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 300 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 3°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 2 до 5°С при перемешивании 96 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Система имела рН 5,23. Кроме того, добавляли 20 г (0,105 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 30 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Кроме того, добавляли 16,7 г (0,114 моль) N-карбоксиангидрида-D-аланина (чистота: 78,3%) при 0°С. Полученную смесь выдерживали при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 36,0 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)этиламина (чистота: 95,2%) (выход составлял 82,8% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 10

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 2°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,1 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Система имела рН 5,02. Кроме того, добавляли 19,4 г (0,102 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты и 25 мл тетрагидрофурана с последующим перемешиванием в течение 30 минут. Кроме того, добавляли 16,2 г (0,110 моль) N-карбоксиангидрида-Д-аланина (чистота: 78,3%) при 0°С. Полученную смесь выдерживали при от 15 до 20°С в течение 18 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С с получением 30,9 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 92%) (выход составлял 75,6% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 11

80 мл воды и 60 г (0,592 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до от 0 до 2°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола. Система имела рН 0,90. Кроме того, добавляли 20,0 г (0,105 моль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты. Затем раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в тетрагидрофуране (30 мл) (раствор готовили заранее при от 16 до 20°С), добавляли прикапыванием при от 16 до 20°С. Выдерживание проводили при от 15 до 20°С в течение 4 часов. Полученные кристаллы отбирали фильтрацией и сушили при 60°С для получения 31,5 г п-толуолсульфоната [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина (чистота: 98,95%) (выход составлял 75,5% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 12

80 мл воды и 72 г (0,711 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 0°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим выдерживанием в течение 1 часа. Система имела рН 1,26. Кроме того, добавляли прикапыванием при от 15 до 20°С раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в 30 мл ацетонитрила (раствор готовили заранее при от 15 до 20°С). Выдерживание проводили при от 15 до 20°С в течение 3 часов. Полученную смесь подвергали разделению фаз при 40°С дважды 50 мл толуола. Из нижнего слоя получали водный раствор (концентрация: 8,96%), содержащий 263,0 г гидрохлорида [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина. Выход составлял 90,3% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола).

Пример 13

80 мл воды и 72 г (0,711 моль) 36 % соляной кислоты помещали в 500 мл колбу в качестве реактора и охлаждали до 0°С. Кроме того, прикапыванием добавляли при от 0 до 5°С при перемешивании 96,0 г (0,112 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим выдерживанием в течение 1 часа. Система имела рН 1,54. Кроме того, добавляли прикапыванием при от 15 до 20°С раствор N-карбоксиангидрида-D-аланина (16,7 г, чистота: 78,3%, 0,318 моль), растворенного в 30 мл тетрогидрофурана (раствор готовили заранее при от 15 до 20°С). Выдерживание проводили при от 40°С в течение 2 часов. Полученную смесь подвергали разделению фаз при 40°С дважды 50 мл толуола. Из нижнего слоя получали водный раствор (концентрация: 10,42 %), содержащий 251,1 г гидрохлорида [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламина. Выход составлял 99,9% по отношению к калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола.

Промышленная применимость

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенного алкиламинового производного или аддитивной соли кислоты, оба из которых пригодны в качестве промежуточных соединений, используемых в медицине или агрохимии, из 2-аминотиофенольного производного в промышленности с высоким выходом. В настоящем способе может использоваться даже фторзамещенное 2-аминотиофенольное производное (такое соединение легко образует дисульфид); поскольку соль металла (например, цинка) не смешивается со сточной водой, накладные расходы утилизации сточной воды малы; при удалении соли металла 2-аминотиофенольного производного фильтрация и высушивание не обязательны; поэтому настоящий способ крайне пригоден при промышленном производстве замещенного алкиламинового производного, представленного общей формулой (3), или его аддитивной соли кислоты.

Похожие патенты RU2266288C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО ЭФИРА АМИДОКИСЛОТЫ 2001
  • Исозуми Кеисуке
RU2263663C2
УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ АЦИЛИРОВАНИЯ МАЙТАНЗИНОЛА 2013
  • Уиддисон Уэйн С.
  • Чжао Роберт Юнсинь
RU2648992C2
УЛУЧШЕННЫЕ СПОСОБЫ АЦИЛИРОВАНИЯ МАЙТАНЗИНОЛА 2013
  • Уиддисон Уэйн С.
  • Чжао Роберт Юнсинь
RU2765072C2
ПЕПТИДИЛЬНЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ТРОМБИНАССОЦИИРОВАННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ 1996
  • Костанцо Майкл Дж.
  • Марьянофф Брюс Е.
RU2181125C2
ПЕПТИДНЫЙ СОПОЛИМЕР, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2009
  • Скорняков Юрий Владимирович
  • Алексеев Иван Геннадиевич
  • Сергеева Виктория Сергеевна
  • Иванов Андрей Сергеевич
  • Федоров Владимир Егорович
  • Перминов Сергей Владимирович
RU2402576C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АМИНО-2-МЕРКАПТОБЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОТИАЗОЛА И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Кунц Вальтер
  • Яу Беат
RU2176241C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-КАРБОКСИАНГИДРИДОВ ИЛИ N-ТИОКАРБОКСИАНГИДРИДОВ УРЕТАНЗАЩИЩЕННЫХ АМИНОКИСЛОТ 1989
  • Вилльям Д.Фуллер[Us]
  • Майкл Филип Коухен[Us]
  • Фред Р.Нэйдер[Us]
  • Меррей Гудмен[Us]
RU2007396C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АМИДОВ АМИНОКИСЛОТ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫЕ ИЛИ САДОВЫЕ ФУНГИЦИДЫ И СПОСОБ УНИЧТОЖЕНИЯ ГРИБОВ 1995
  • Масару Сибата
  • Казухико Сугияма
  • Норихиса Йонекура
  • Джунецу Сакаи
  • Йосиюки Кодзима
  • Сигеру Хаяси
RU2129548C1
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И/ИЛИ ОЧИСТКИ КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ИЛИ ЭФИРОВ, СОЛЬ КЛАВУЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ С АМИНОКИСЛОТОЙ 1993
  • Майкл Аллен Кук[Gb]
  • Роберт Беннетт Уилкинс[Gb]
RU2105768C1
СОЕДИНЕНИЯ БЕНЗОТИАЗОЛОНА, СПОСОБЫ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, А ТАКЖЕ СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ 1996
  • Роджер Виктор Боннерт
  • Роджер Чарльз Браун
  • Питер Алан Кэйдж
  • Фрэнсис Инс
  • Гарри Перодо
RU2172313C2

Реферат патента 2005 года СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО АЛКИЛАМИНОВОГО ПРОИЗВОДНОГО

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенного алкиламинового производного, пригодного в качестве промежуточного соединения, используемого в медицине или в сельском хозяйстве, из 2-аминотиофенольного производного с высоким промышленным выходом. Предложен способ получения замещенного алкиламинового производного, представленного следующей общей формулой (3):

(в которой Х является атомом галогена, алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой или нитрогруппой; n является целым числом от 1 до 4 и R1 и R2 каждая независимо является атомом водорода или фенилзамещенной или незамещенной алкильной группой и могут вместе образовывать 5- или 6-членный цикл) или ее аддитивной соли кислоты, который включает добавление соли 2-аминотиофенольного производного, представленного следующей общей формулой (1):

(в которой Х и n имеют те же определения, что и представлено выше) в кислоту, чтобы позволить системе иметь рН 6 или менее и превратить соль в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1) и затем введение в реакцию 2- аминотиофенольного производного с амино-N-карбоксиангидридом, представленным следующей общей формулой (2):

(в которой R1 и R2 каждая имеет те же значения, что и указанные выше). Достигнутый технический результат заключается в разработке способа беспрепятственного получения 1-(2-бензотиазолил)алкиламинового производного, т.е. замещенного алкиламинового производного из 2-аминотиофенольного производного, при удовлетворительном промышленном выходе без загрязнения окружающей среды. 2 н. и 6 з.п.ф-лы.

Формула изобретения RU 2 266 288 C2

1. Способ получения замещенного алкиламинового производного, представленного следующей общей формулой (3)

(3)

в которой Х является атомом галогена, алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой или нитрогруппой; n является целым числом от 1 до 4; R1 и R2 каждая независимо является атомом водорода или фенилзамещенной или незамещенной алкильной группой и могут вместе образовывать 5-или 6-членный цикл,

который включает добавление соли 2-аминотиофенольного производного, представленного следующей общей формулой (1)

в которой Х и n имеют те же значения, какие представлены выше,

кислоту, чтобы позволить системе иметь рН 6 или менее и превратить соль в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1) и затем введение в реакцию 2-аминотиофенольного производного с амино-N-карбоксиангидридом, представленным следующей общей формулой (2):

(2)

в которой R1 и R2 каждая имеет те же значения,что и даны выше.

2. Способ получения замещенного алкиламинового производного, представленного следующей общей формулой (3):

(3)

в которой Х является атомом галогена, алкильной группой, алкоксигруппой, цианогруппой или нитрогруппой; n является целым числом от 1 до 4; R1 и R2 каждая независимо является атомом водорода или фенилзамещенной или незамещенной алкильной группой и могут вместе образовывать 5- или 6-членный цикл,

который включает добавление соли 2-аминотиофенольного производного, представленного следующей общей формулой (1)

в которой Х и n имеют те же значения, как определено выше,

в кислоту, чтобы позволить системе иметь рН 6 или менее и превратить соль в свободное 2-аминотиофенольное производное общей формулы (1) и затем ввести в реакцию, в воде или водно-органической смеси растворителей 2-аминотиофенольное производное с N-карбоксиангидридом аминокислоты, представленным следующей общей формулой (2)

(2)

в которой R1 и R2 каждая имеет те же значения, какие представлены выше.

3. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 2, отличающийся тем, что реакция между солью 2-аминотиофенольного производного и N-карбоксиангидридом аминокислоты проводится в кислых условиях.4. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 3, отличающийся тем, что реакцию между солью 2-аминотиофенольного производного и N-карбоксиангидридом аминокислоты проводят при рН 6 или менее.5. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Х является атомом галогена.6. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 1 или 2, отличающийся тем, что Х является атомом фтора.7. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 1 или 2, отличающийся тем, что соль 2-аминотиофенольного производного является тиофенольной солью щелочного металла.8. Способ получения замещенного алкиламинового производного по п. 1 или 2, отличающийся тем, что щелочную соль 2-аминотиофенольного производного получают гидролизом бензотиазольного производного, представленного следующей общей формулой (4):

(4)

в которой X и n имеют те же значения, какие указаны в п.1 или 2,

гидроксидом щелочного металла.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2005 года RU2266288C2

SU 1683498 A3, 07.10.1991.WO 9916759 A1, 08.04.1999.JP 8325235 A, 10.12.1996.

RU 2 266 288 C2

Авторы

Хидзиката Тикара

Даты

2005-12-20Публикация

2001-04-02Подача