СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАНГИОМ Российский патент 2006 года по МПК G01N33/573 

Изобретение относится к медицине, а точнее к онкологии, и может быть использовано для получения объективных критериев лечебной тактики у детей с гемангиомами.

Современный принцип лучевой терапии гемангиом направлен на стремление снизить лучевую нагрузку на детский организм. Эффектом облучения данных новообразований является ускорение тканевой дифференцировки в сторону фиброзирования, т.е. ускорения процесса, заложенного в микроструктуре самой природы опухоли.

Известен способ рентгенотерапии гемангиом у детей по Граулю (А.И.Рудерман. Близкофокусная рентгенотерапия. М., Медицина, 1968. - 234 с.). Применение способа начинается с «пробного» сеанса облучения дозой (для детей) 150-300 Р. Через месяц проводят второй сеанс. Эффективность первого облучения является критерием величины дозы излучения для второго. Если гемангиома уменьшается, доза излучения не меняется, в противном случае доза увеличивается до 350 Р. Спустя еще месяц, при третьем сеансе, доза излучения составляет уже 500 Р. Затем с промежутками в месяц проводят четвертое и пятое облучение. Разовые дозы излучения не меняются. В зависимости от исходного состояния и характера гемангиомы используют различные кривые распределения дозы.

Однако, высоко оценивая эффективность близкофокусной рентгенотерапии, следует отметить возникающие осложнения, заключающиеся в развитии атрофии кожи и телеангиэктазий, а также регистрируемые изменения глубже расположенных тканей и органов. Эти осложнения оказываются, как правило, следствием использования более жесткого, чем это необходимо, излучения и завышенных доз. Автор отмечает, что у детей нужно применять по возможности более мягкое излучение, а также учитывать гистологическое строение гемангиом, которое значительно отражается на чувствительности их к ионизирующему излучению. Диапазон чувствительности гемангиом широк, а объективных критериев наступления регресса при лечении нет.

Известен способ лечения гемангиом наружных покровов у детей (Свистунова Т.М. Низковольтная рентгенотерапия гемангиом кожи у детей. Л., Медицина, 1974. - 127 с.), выбранный нами в качестве прототипа. Низковольтная рентгенотерапия проводится автором при постоянном напряжении в 40 кВ, фильтрации через 0,5-1,0 мм Al и силе тока 5-10 мА. Излучение, генерируемое при этих условиях, характеризуется слоем половинного ослабления от 0,2 до 0,8 мм Al, откуда возможно определение значения относительной процентной глубинной дозы. Наиболее часто (72,8%) облучение производилось разовыми экспозиционными дозами от 550 до 650 Р. Разовые экспозиционные дозы от 651 до 700 Р были применены при лечении 16,6%, а свыше 700 Р - 6,4% гемангиом. Величина общей экспозиционной дозы облучения лежала в широких пределах. Основная масса гемангиом (87,2%) подвергалась облучению до общей экспозиционной дозы 2500 Р.

Однако при применении высоких экспозиционных доз облучения лечение гемангиом сопровождалось наихудшими косметическими результатами. Так, при применении разовой экспозиционной дозы свыше 700 Р в 50% случаев в результате излечения на месте бывшей гемангиомы образовывались рубцы или атрофия кожи. Применение высоких суммарных доз также приводило в 85,7% случаев к образованию эластичного рубца или атрофии кожи, бесследного исчезновения гемангиом не отмечалось.

Одним из важнейших условий, влияющих на результаты короткофокусной рентгенотерапии гемангиом, является продолжительность интервала облучения. В начальный период работы автором применялось ежедневное облучение, но вскоре оно стало проводиться с перерывами в одну, две, а затем в три недели. В дальнейшем пришло убеждение в целесообразности увеличения перерыва между сеансами облучения до четырех недель. Основанием для перехода к четырехнедельным промежуткам явились наблюдения автора за ходом исчезновения гемангиом и развитием реактивных изменений окружающих тканей. Было отмечено, что через несколько дней после однократного облучения начиналось заметное побледнение и уплощение гемангиомы, что чаще всего наблюдалось в течение последующих четырех недель. В дальнейшем эти явления стабилизации обычно прекращались и при увеличении перерывов между сеансами облучения более чем на четыре недели иногда происходило возобновление роста опухоли.

Очевидно, что не существует объективных критериев выбора разовой, курсовой дозы облучения, а также времени ожидания клинического эффекта. В процессе лечения приходится ориентироваться на знания и опыт конкретного врача, а не на объективные показатели перестройки организма ребенка, направленные на регресс опухоли.

Целью изобретения является определение необходимой суммарной дозы облучения при рентгенотерапии гемангиом кожи у детей.

Поставленная цель достигается тем, что в лимфоцитах периферической крови детей до и в процессе лучевого лечения определяют активность ферментов супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы, расчитывают коэффициент их соотношения, при получении результата коэффицента соотношения СОД/каталаза, равном возрастной норме для возраста 3-6 месяцев: 15,0±2,0, прогнозируют наступление эффекта от полученной дозы облучения и прекращают лечение.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения гемангиом» является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области прогнозирования возможности определения суммарной дозы короткофокусной рентгенотерапии при лечении детей с гемангиомами.

Новизна изобретения заключается в том, что в лимфоцитах периферической крови детей в процессе облучения определяют активность СОД и каталазы, рассчитывают коэффициент их соотношения и при значениях, равных возрастной норме, прогнозируют наступление клинического эффекта и прерывают процесс облучения. В доступных источниках информации России, стран СНГ и зарубежья указаний на аналогичный способ прогнозирования эффективности лечения гемангиом нами не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено и многократно повторено в специализированных лечебных учреждениях здравоохранения.

Были обследованы 20 детей (14 девочек и 6 мальчиков) в возрасте 3-6 месяцев, имеющих кожно-подкожные гемангиомы, осложненные воспалением (основная группа). В качестве контроля изучены показатели в крови 12 детей (7девочек и 5 мальчиков) аналогичного возраста без патологии.

Всем пациентам проводилось исследование уровня активности СОД и каталазы в лимфоцитах периферической крови с вычислением коэффициента соотношения активности ферментов, результаты которого представлены в таблице 1.

Ретроспективно установлено, что у пациентов ранней возрастной группы (3-6 месяцев), которым наиболее часто проводится лучевое лечение гемангиом кожных покровов, соотношение активности СОД и каталазы в лимфоцитах периферической крови до начала рентгенотерапии было в 3 раза выше, чем у здоровых детей той же возрастной группы.

Таблица 1.
Показатель соотношения активности СОД и каталазы в лимфоцитах периферической крови детей с гемангиомами.ПоказательЗначения у здоровых детейСроки исследованиядо леченияпосле 1 сеанса облученияпосле 2-4 сеанса облученияКоэфф. СОД/катал.12,2±1,338,1±3,7¹31,3±3,4¹15,1±1,9²Примечание: 1 - достоверно по отношению к значениям у здоровых детей;
2 - достоверно по отношению к значениям до лечения.

После завершения лечения с клиническим эффектом в виде четко выраженной регрессии опухоли отмечена достоверная нормализация исследуемого показателя антиокислительного статуса лимфоцитов периферической крови, что свидетельствовало о восстановлении нормальной проницаемости и эластичности мембран лимфоцитов периферической крови и об изменении их фенотипической ориентации. Однако такое состояние показателей ферментативного звена антиокислительной системы лимфоцитов отмечено у 15 детей (10 девочек и 5 мальчиков) после 2 сеансов короткофокусной рентгенотерапии, а у 5 детей (4 девочек и 1 мальчика) только после 4 сеансов облучения. Причем восстановление антиоксидантного статуса лимфоцитов периферической крови детей с гемангиомами в каждом из этих случаев совпадало с наступление клинического эффекта.

Способ осуществляется следующим образом.

Перед началом каждого сеанса короткофокусной рентгенотерапии у ребенка забирают 1 мл периферической крови в пробирку, содержащую 0,1 мл цитрата натрия. Из этой крови в градиенте плотности фикол-верографин (1076) выделяют лимфоциты, отмывают их физиологическим раствором, ресуспензируют в 1 мл 0,9% NaCl и определяют в них активность СОД и каталазы с дальнейшим расчетом коэффициента их соотношения.

Ход определения активности каталазы: в опытную пробу вносят 2 мл 0,33% Н₂О₂ и 0,1 мл суспензии лимфоцитов; в контрольную пробу вместо перекиси водорода вносят 2 мл дистиллированной воды; в холостую пробу вносят 2 мл 0,33% Н₂O₂ и 0,1 мл дистиллированной воды. Все пробы инкубируют 10 мин при 37°С. Затем во все пробы добавляют по 1 мл молибдата аммония и по 0,1 мл 100% трихлоруксусной кислоты. Центрифугируют 10 мин при 3000 об/мин. Спектрофотометрируют при длине волны 410 нм. Рассчитывают активность каталазы по убыли перекиси водорода (Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы.// Лаб. дело. 1988. №1. С.16-18.).

Ход определения активности СОД: в чистые сухие пробирки отбирают 0,1 мл суспензии лимфоцитов, добавляют 2,9 мл реактивов, содержащих в 26 мл фосфатного буфера рН 7,8 0,05 мг феназинметасульфата и 0,8 мг тетразолия нитросинего. В контрольную пробу додавляют 2,9 мл указанной смеси и 0,1 мл физраствора. Затем во все пробы вносят по 0,36 мг НАДН. Через 10 мин пробы спектрофотометрируют при длине волны 540 нм против воды (Beauchamp С., Fridovich I. Superoxide dismutase: Improved assays and assayapplicable to acrylamide gels.// Anal. Biochem. 1971. vol.44, p.276-281).

Определив уровень активности каталазы и СОД, рассчитывают их соотношение.

При получении коэффициента соотношения, равного 15,0±2,0, прогнозировали наступление клинического эффекта и курс лечения прекращали.

Примером конкретного выполнения способа может служить выписка из истории болезни:

Девочка Ш. в возрасте 3,5 месяцев (ист. бол. №13547/л), поступила 27.10.99 г. на лечение в РНИОИ с диагнозом: врожденная кавернозная гемангиома левой молочной железы с прогрессивным ростом.

Локальный статус: в области ареолы левой молочной железы имеется сосудистое образование размерами 6,2×4,0×3,5 см. Поверхность опухоли багрово-синюшного цвета, бугристая, блестящая на отдельных участках и напряженная передняя стенка.

УЗИ от 27.10.99 - в проекции левой молочной железы лоцируется гиперэхогенное образование, контур образования нечеткий размерами 6,63×3,0 см, при ЦДК регистрируется интранодулярный высокоскоростной кровоток.

Общий анализ крови от 27.10.99 - Эр 3,2×10¹²/л, Нв - 74 г/л, ЦП - 0,7; Соэ 6 мм/час, Л - 4,3×10⁹/л; пал. - 2, эоз. - 6, сегм. - 46, лим - 38, мон - 8.

28.10.99 Коэф. соотношения активности СОД к каталазе в лимфоцитах - 41,1.

Учитывая локализацию опухоли в зоне критической для девочки локализации, оперативное лечение противопоказано. Рекомендован и 29.10.99 проведен сеанс короткофокусной рентгенотерапии на аппарате ТА-02. Условия облучения: 60 kV, 10 мА, Ф-1,2 мм, РИК 10 см, СПО 1,6 Al мм, 2 тангенциальных поля размерами 25×48 мм, РОД 1,5 Гр. Перерыв в лечении - 3 недели.

При явке 22.11.99. опухоль в зоне левой молочной железы уплостилась, цвет синюшный, тусклый. На поверхности ее определяются мелкие участки просветления.

УЗИ от 22.11.99 - в проекции левой молочной железы лоцируется гиперэхогенное образование размерами 6,63×3,0 см, контуры нечеткие. При ЦДК регистрируется интранодулярный гиперинтенсивный смешанного типа кровоток

23.11.99 Коэф. соотношения активности СОД к каталазе в лимфоцитах - 27,9.

23.11.99 проведен 2-ой сеанс короткофокусной рентгенотерапии на ТА-02. Условия облучения: 40 kV, 10 мА, Ф-1,2 мм, РИК 10 см, СПО 1,2 Al мм, поле размерами 50 мм, РОД 1,5 Гр. Перерыв на 3 недели.

При явке 14.12.99 в области левой молочной железы определяется кавернозная гемангиома размерами 6,0×3,8×3,0 см. На синюшного цвета поверхности ее имеются местами сливающиеся участки просветления. Ткани при пальпации опухоли несколько уплотнены.

УЗИ от 14.12.99 - в проекции левой молочной железы лоцируется гиперэхогенное образование размерами 5,9×3,2 см, контуры нечеткие. Исследование кровотока в режиме ЦДК невозможно из-за беспокойства ребенка (плачет).

15.12.99 Коэф. соотношения активности СОД к каталазе в лимфоцитах - 15,0.

Учитывая локализацию опухоли в критической для девочки локализации, нормализацию Коэф. СОД/каталазы в лимфоцитах, решением консилиума рекомендовано прекратить лучевое лечение и осуществлять динамическое наблюдение с явкой первые полгода ежемесячно. При отрицательной динамике определить дальнейшую тактику ведения больной.

При осмотре 29.05.00 в ареолярной зоне левой молочной железы тестоватой консистенции образование размерами 6,0×2,3×0,5, нечеткие контуры. По периферии и разрозненно локализованные по центру участки синюшно-розового цвета.

При явке 04.12.02 форма и консистенция обеих молочных желез одинаковая. Соски локализованы симметрично. В ареолярной области левой молочной железы слабо гиперемированное плоское пятно, не имеющее четкого отграничения от окружающих тканей. Кожный рисунок сохранен.

4.12.02 Коэф. соотношения активности СОД к каталазе в лимфоцитах - 12,7.

Таким образом, данные представленного клинического наблюдения иллюстрируют прогностическое значение определения соотношения активности СОД и каталазы в лимфоцитах периферической крови детей при рентгенотерапии гемангиом наружных покровов у детей.

Технико-экономическая эффективность заявленного «Способа прогнозирования эффективности лечения гемангиом » позволяет:

- проводить объективный контроль за состоянием регрессионных процессов при гемангиомах;

- своевременно прекратить облучение детей, определив уровень суммарных очаговых доз рентгенотерапии, достаточных для полного исчезновения опухоли;

- за счет оптимизации лучевой нагрузки предотвратить развитие поздних лучевых повреждений тканей растущего организма ребенка.

Изобретение относится к области лабораторной диагностики и может быть использовано для прогнозирования эффективности рентгенологического лечения гемангиом. Сущность изобретения состоит в том, что у ребенка в возрасте 3-6 месяцев перед началом каждого сеанса рентгенотерапии исследуют активность супероксиддисмутазы и каталазы в лимфоцитах периферической крови, рассчитывают коэффициент их соотношения и при значении данного коэффициента 15,0±2,0 лечение оценивают как эффективное и прекращают сеансы облучения. Техническим результатом является оптимизация лучевой нагрузки и возможность проведения объективного контроля регрессионных процессов при гемангиомах. 1 табл.

Способ оценки эффективности рентгенологического лечения гемангиом кожи у детей, отличающийся тем, что у ребенка в возрасте 3-6 месяцев перед началом каждого сеанса рентгенотерапии исследуют активность супероксиддисмутазы и каталазы в лимфоцитах периферической крови, рассчитывают коэффициент их соотношения и при значении данного коэффициента 15,0±2,0 лечение оценивают как эффективное и прекращают сеансы облучения.