СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ Российский патент 2006 года по МПК C07D417/06 

Данное изобретение касается нового способа получения известных гетероциклических соединений.

Известен способ получения ненасыщенных гетероциклических соединений алкилированием атомов незамещенных циклических соединений, который может проводиться в том числе в спирте (европейская заявка на патент ЕР-А-259 738).

Также известны реакции алкилирования в апротонных растворителях (европейская заявка на патент ЕР-А-259 738).

В этих случаях, чтобы достичь достаточной чистоты, необходима последующая очистка продукта, кроме того, достигаемые в известных процессах выходы целевого продукта являются неудовлетворительными.

Найдено, что соединения формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой атом водорода или алкильную группу,

А представляет собой этиленовую группу, которая может быть замещена алкилом, или триметиленовую группу, которая может быть замещена алкилом,

D представляет собой нитро или циано группу, Х представляет собой атом кислорода или серы, или группу

в которой или

R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу, и

Z представляет собой, при необходимости, замещенную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит, по крайней мере, два гетероатома, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, или, при необходимости, замещенную 3 или 4-пиридильную группу,

получают взаимодействием соединений формулы (II)

в которой

A, D и Х имеют указанные выше значения,

с основанием в присутствии разбавителя с последующим взаимодействием реакционной смеси со смесью из ХХМП/ХМП (2-хлор-5-хлорметилпиридин/2-хлор-5-метилпиридин) с соответствующими гидрохлоридами.

В соответствии с изобретением неожиданно установлено, что вышеназванные соединения могут производиться более простым, с меньшим числом стадий способом и с лучшим выходом.

В общих формулах (I) и (II) указанные радикалы имеют следующие значения:

R¹ предпочтительно означает водород или алкил с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительно - водород;

А предпочтительно означает этиленовую или триметиленовую группу, которые соответственно могут быть замещены алкильными группами с 1-3 атомами углерода, особенно предпочтительно этиленовую группу;

D означает нитро или циано,

Х предпочтительно означает атома кислорода или серы или группу

особенно предпочтительно - атом кислорода или группу

Z предпочтительно означает галогенированную 5- или 6-членную гетероциклическую группу, которая содержит два гетероатома, выбранных из группы кислорода, серы и азота, или галогенированный 3- или 4-пиридил, особенно предпочтительно - галогенированные триазолил или 3-пиридил, совершенно особенно предпочтительно - 2-хлор-пирид-5-ил.

Особенно предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (Ia)

полученное взаимодействием соединения формулы (IIa)

с основанием в присутствии разбавителя с последующим взаимодействием реакционной смеси со смесью из ХХМП/ХМП с соответствующими гидрохлоридами.

Наиболее предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (Ib)

полученное взаимодействием соединения формулы (IIb)

с основанием в присутствии разбавителя с последующим взаимодействием реакционной смеси со смесью из ХХМП/ХМП с соответствующими гидрохлоридами.

В качестве растворителя могут использоваться протонные и диполярно-апротонные растворители, в частности вода, спирты, кетоны (преимущественно МИБК - метилизобутилкетон), сложные эфиры (преимущественно бутиловый эфир уксусной кислоты), нитрилы (преимущественно ацетонитрил, н-пропионитрил, бутиронитрил), пиридин (преимущественно ХМП), амиды (ДМФ - диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид) или карбонаты или их смеси с водой. При использовании спиртов в качестве растворителей можно получать соединения формулы (I) выгодной модификации и необходимой чистоты, непосредственно применяемые в качестве средств защиты растений.

Примерами используемых спиртов являются:

- первичные спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол, 2-метил-1-пропанол, 1-пентанол, бензиловый спирт;

- вторичные спирты, такие как изопропанол, втор.-бутанол, 2-пентанол, третичные спирты, такие как трет.-бутанол.

В качестве растворителей особенно предпочтительны не смешиваемые с водой или только частично смешиваемые с водой спирты, такие как н-бутанол, амиловый спирт, в частности, н-бутанол, или нитрилы, такие как н-пропионитрил или бутиронитрил, в частности н-пропионитрил.

Процесс проводят при необходимости в присутствии основания. В качестве примеров можно указать: щелочные и щелочно-земельные гидроксиды, такие как NaOH, КОН, Са(ОН)₂, карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов, такие как Na₂СО_3, Li₂CO₃, K₂СО₃, Cs₂СО₃ или NaHCO₃ и КНСО₃. Предпочтительны упомянутые К₂СО₃, NaOH и КНСО₃, в частности К₂СО₃.

Соединения общей формулы (II) могут использоваться также в виде щелочных или щелочно-земельных солей в твердой или растворенной форме.

При проведении процесса в водных, водно-спиртовых или водно-нитрильных смесях процесс осуществляют при рН между 6 и 13.

В качестве катализаторов могут использоваться катализаторы межфазного переноса, при необходимости четвертичные галогениды аммония, например тетрабутиламмонийбромид или хлорид, или Cs-соли и так далее.

При использовании соединений общей формулы (II) при необходимости в виде щелочной или щелочно-земельной соли реакцию можно проводить при нагревании в присутствии основания при температуре от 40°С до 130°С, при необходимости в вакууме, преимущественно при от 100 до 500 мбар, с последующим добавлением смеси ХХМП/ХМП при от 50 до 90°С, при необходимости в вакууме, преимущественно при 60°С до 80°С.

Реакцию целесообразно проводить при атмосферном давлении, тем не менее можно работать также при уменьшенном или повышенном давлении. Особенно предпочтительно проведение процесса в вакууме.

При практическом проведении процесса, к примеру, 1 моль смеси из ХХМП/ХМП подвергают взаимодействию с 0,95-3 молями соединения формулы (II), преимущественно 1,0-2,5 молями, в растворителе, таком как бутанол, в присутствие от 1 до 3 молей, преимущественно от 1,5 до 2,5 молей, основания, например карбоната калия, и при необходимости в присутствии катализатора, такого как тетрабутиламмонийбромид или карбонат цезия.

При использовании воды в двухфазной системе процесс осуществляют преимущественно при рН 8-10.

Время реакции составляет 3-12 часов, предпочтительно от 5 до 10 часов. После окончания реакции можно осуществить при необходимости смену растворителя. При этом отгоняют большую часть разбавителя реакции в вакууме (1-1000 мбар) и дополняют количество одним из вышеназванных разбавителей. Замена растворителя может происходить до или после гидролиза.

Реакционную суспензию гидролизуют при температуре от 50°С до 100°С и отделяют органическую фазу при 50°С-80°С. Затем охлаждают, отделяют выпавшее активное вещество, промывают и перекристаллизовывают.

Находящийся в щелочном маточном растворе ХМП (температурный интервал от 50°С до 130°С, давление 1-1000 мбар) может быть вновь извлечен и возвращен назад в процесс: в полученный щелочной маточный раствор добавляют разбавитель кристаллизации (1 часть щелочного маточного раствора / 4 части растворителя - 1 часть щелочного маточного раствора / 0,5 частей растворителя), суспензию охлаждают и выпадающее в осадок активное вещество отфильтровывают.

Исходные соединения формулы (II) известны и/или могут быть получены известным способом (смотри JACS 79, (1957), 3565; Arch. Pharm. 305, (1972). 731-736; Heterocycles 31 (1990), 1601-1604; Biosci. Biotechnol. Biochem. 57, (1993). 127-128; Biosci. Biotechnol. Biochem. 56, (1992), 364-365).

2-Хлор-5-хлорметилпиридин можно получить аналогично описанному процессу (европейские заявки на патент ЕР-А-458109, ЕР-А-260485). 2-Хлор-5-метилпиридин хлорируют при кипении в органическом растворителе (ацетонитрил, четыреххлористый углерод, вода с контролируемым рН) с радикальным инициатором (АИБН - азобис-изобутиронитрил). Чтобы получить высокую селективность в отношении 2-хлор-5-хлорметилпиридина, реакцию прекращают при около 40%-ом обмене. Затем органический растворитель отгоняют в вакууме.

Смесь ХХМП/ХМП после дистилляции растворителя содержит 5-15% остаточного растворителя, 30-50% ХМП и 25-45% ХХМП с соответствующими гидрохлоридами.

Эту смесь из 2-хлор-5-метилпиридина и 2-хлор-5-хлорметилпиридина и соответствующих гидрохлоридов вводят в реакцию с активным веществом. Эту смесь можно использовать неразбавленной или в разбавителе, в котором также целесообразно проводить реакцию активного вещества.

Соединения формулы (I) пригодны, к примеру, для применения в качестве инсектицидов (Европейские заявки на патент ЕР А2 0235752, ЕР А2 0259738).

Следующие примеры иллюстрируют объект изобретения без какого-нибудь его ограничения.

Пример 1

0,615 моля карбоната калия и 0,3 моля 2-цианиминотиазолидина суспендируют в 100 мл н-бутанола и перемешивают 1 час при 60°С. В течение 2 часов при 70°С добавляют 0,315 моля 2-хлор-5-хлорметилпиридина/2-хлор-5-метилпиридина (ХХМП/ХМП, 23% ХХМП в смеси), суспендированных в 100 мл н-бутанола, и 2 часа перемешивают при 72°С. После охлаждения до 65°С добавляют 400 г воды и фазы разделяют. Затем органическую фазу перемешивают 3 часа при 50°С и затем 18 часов при -5°С. Выпавший продукт отфильтровывают и сушат; 59,6 г (78% от теории).

Пример 2

0,615 моля карбоната калия и 0,3 моля 2-цианиминотиазолидина суспендируют в 100 мл н-бутанола и перемешивают 1 час при 60°С. В течение 2 часов при 70°С добавляют 0,315 моля 2-хлор-5-хлорметилпиридина/2-хлор-5-метилпиридина (ХХМП/ХМП, 23% ХХМП в смеси), суспендированных в 100 мл н-бутанола, и 2 часа перемешивают при 72°С. После охлаждения до 65°С добавляют 400 г воды и фазы разделяют. Затем органическую фазу перемешивают 3 часа при 50°С и затем 18 часов при -5°С. Выпавший продукт отфильтровывают и сушат. Щелочной маточный раствор обрабатывают бутанолом в отношении 1:1 и охлаждают до 0°С, выпадающее твердое вещество отфильтровывают и сушат. Общий выход: 66,1 г (85% выделенного продукта).

Пример 3

0,3 моля 2-цианиминотиазолодина и 4,2 г тетрабутиламмоний бромида суспендируют в 300 мл воды и нагревают до 70°С. Добавляют 0,315 моля смеси ХМП/ХХМП. С помощью NaOH непрерывно поддерживают величину рН реакционной смеси от 8 до 8,5. После 2 часов взаимодействия при 60°С проводят разделение фаз и органическую фазу разбавляют 150 мл бутанола и перемешивают. В течение 3 часов охлаждают до 3°С и выпавший продукт отсасывают; получат 58,5 г (76% от теории).

Пример 4

1,5 моля этиленнитрогуанидина (содержание Н₂O 16,5%) разводят в 600 г н-пропионитрила и отгоняют водный азеотроп. Затем при 95°С добавляют 342 г карбоната калия (2,5 моля). Затем подают 2 г карбоната цезия. В течение 30 минут добавляют 521 г ХМП/ХХМП (31% ХХМП) при 95-100°С. После 5 часов реакции при 100-105°С добавляют 1,2 л воды. С помощью HCI поддерживают рН реакционной смеси от 6 до 7. Из органической фазы отгоняют пропионитрил при 180 мбар. Затем добавляют 500 г н-бутанола, нагревают до 80°С и разделяют фазы. Органическую фазу охлаждают до 0°С. Выпавший продукт отфильтровывают и сушат; 187,4 г (73% от теории).

Изобретение относится к области технологии органических соединений, а именно к усовершенствованному способу получения гетероциклических соединений, описываемых общей структурной формулой I. Описывается способ получения соединений формулы (I)

в которой R¹ представляет собой атом водорода или алькильную группу, А представляет собой этиленовую группу, которая может быть замещена алкилом, или триметиленовую группу, которая может быть замещена алкилом, D представляет собой нитро или циано группу, Х представляет собой атом кислорода или серы, или группу

или , в которой

R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу, и Z представляет собой 2-хлорпирид-5-ил, при этом соединение формулы (II)

в которой А, D и Х имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с основанием в присутствии разбавителя с последующим взаимодействием реакционной смеси со смесью из ХХМП/ХМП (2-хлор-5-хлорметилпиридин/2-хлор-5-метилпиридин) с соответствующими гидрохлоридами. Технический результат - упрощение технологии производства и увеличение выхода целевого продукта.

1. Способ получения соединений формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой атом водорода,

А представляет собой этиленовую группу, которая может быть замещена алкилом, или триметиленовую группу, которая может быть замещена алкилом,

D представляет собой нитро или цианогруппу,

Х представляет собой атом кислорода или серы, или группу

или

в которой

R³ представляет собой атом водорода или алкильную группу, и

Z представляет собой 2-хлорпирид-5-ил,

отличающийся тем, что соединение формулы (II)

в которой

A, D и Х имеют указанные выше значения,

подвергают взаимодействию с основанием в присутствии разбавителя с последующим взаимодействием реакционной смеси со смесью из ХХМП/ХМП (2-хлор-5-хлорметилпиридин/2-хлор-5-метилпиридин) с соответствующими гидрохлоридами.