УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИОНОФОРЕЗА ЛЕКАРСТВА И СПОСОБ ПРИЕМА ЛЕКАРСТВА С ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ Российский патент 2006 года по МПК A61N1/30 

Настоящее изобретение относится к устройству и способу для трансдермального приема активных соединений с помощью гидроэлектрофореза и ионофореза.

Известно, что активные соединения различного рода можно принимать с помощью ионофореза путем наложения двух электродов на тело пациента, на одном из которых расположено средство для удержания раствора, содержащего активное соединение, которое принимают, в то время как другой электрод представляет собой металлическую пластину. Эти два электрода электрически соединены с генератором тока, обычно пульсирующего однонаправленного. При этом генерируются ионы, которые проходят через барьер, представленный эпидермисом, и поступают в расположенные ниже ткани, где они впитываются телом пациента.

Используя эту технологию, принимают активные соединения различного рода, обладающие терапевтическим эффектом и даже косметическим эффектом. Например, в строго терапевтическом секторе ионофорез используют для приема растворов хлористого кальция и хлористого магния в качестве анальгетиков, гидрокортизонов, противовоспалительных средств и других препаратов.

Устройства и электроды специальной формы для трансдермального приема активных составов описаны в ЕР-А-0292930, US-A-5,084,008, WO-A-8808729, WO-A-9622810.

Токи, используемые при таких технологиях приема, могут иметь различную форму. Обычно используют однонаправленные пульсирующие или синусоидальные токи, которые могут быть частотно-модулированными, амплитудно-модулированными и, в некоторых случаях, одновременно частотно-модулированными и амплитудно-модулированными.

Способ ионофореза имеет некоторые недостатки, однако основной из них - плохая эффективность трансдермального переноса и распределение активного соединения практически исключительно в поверхностных областях ткани.

Техническое усовершенствование ионофореза в последнее время сводилось к использованию замороженных растворов активных соединений (криоэлектрофорез), которое, однако, имеет недостаток, состоящий в заметном поверхностном распределении лекарственного препарата во время лечения в результате эффекта Джоуля, что приводит к тому, что максимум может переноситься только 5% активного соединения. Также известно, что электрофорез не вводит лекарственный препарат в системную циркуляцию исключительно из-за сужения кровеносных сосудов в точках контакта между замороженным раствором и кожей и из-за того, что подвижность физического состояния раствора (твердое) при электрофорезе равна нулю.

Было обнаружено, и это составляет предмет настоящего изобретения, что определенный подбор формы импульсов тока и напряжения между электродами способствует активизации приема соединений трансдермальным путем по сравнению с обычно используемыми формами импульсов.

По существу, в соответствии с настоящим изобретением предлагается устройство для трансдермального приема активного соединения, содержащее электроды, которые прикладывают к телу пациента, один из которых может удерживать носитель, содержащий активное соединение, отличающееся тем, что в нем использован генератор, способный генерировать однонаправленный ток, модулированный по амплитуде, между указанными электродами с помощью модулятора, сигнал которого имеет периодическую функцию.

Под однонаправленным током, в общем, понимается любой ток, имеющий постоянный знак и поэтому способный вырабатывать ионофорезный эффект, который периодически изменяется между минимальным значением и максимальным значением. Максимальное значение и поэтому максимальную амплитуду тока между электродами модулируют с помощью периодического модулирующего сигнала, например, с треугольной формой колебаний.

Модулирующий сигнал может иметь переменное направление между минимальным значением и максимальным значением, где минимальное значение предпочтительно равно нулю.

Однонаправленный ток может иметь форму колебаний, выбранную из группы, включающей: положительное синусоидальное колебание, выпрямленное синусоидальное колебание, колебание в виде половины синусоиды, треугольное колебание или пилообразное колебание, прямоугольные импульсы или эквивалентные формы, периодически изменяющиеся между нулем и максимальным значением амплитуды, модулированной, как указано выше.

Модулирующий сигнал может иметь форму колебаний, выбранную из группы, включающей: треугольная форма колебаний, форма выпрямленной синусоиды, форма половины синусоиды, форма трапеции или их комбинации.

Настоящее изобретение также относится к способу приема активного соединения трансдермальным путем, содержащему следующие этапы:

- наложения двух электродов, один из которых связан с носителем, содержащим активное соединение,

- генерирования однонаправленного тока, модулированного по амплитуде с помощью периодического модулирующего сигнала, между указанными двумя электродами.

Другие предпочтительные свойства устройства и способа в соответствии с настоящим изобретением указаны в зависимых пунктах формулы изобретения и в следующем описании на примере некоторых вариантов воплощения.

Настоящее изобретение будет более понятным из описания и прилагаемых чертежей, которые иллюстрируют не ограничивающие варианты воплощения настоящего изобретения. Различные фигуры и, в частности, графики колебаний показаны без соблюдения масштаба. На чертежах:

Фиг.1 изображает оборудование для трансдермального молекулярного переноса;

фиг.2 - форму колебаний несущего сигнала;

фиг.3 - форму колебаний модулирующего сигнала;

фиг.4 - модулированные колебания тока, генерируемого устройством;

фиг.5-9 изображают другие возможные формы колебаний несущего сигнала;

фиг.10-12 изображают другие альтернативные формы модулирующего сигнала;

фиг.13 изображает колебания, модулированные треугольным модулирующим сигналом, и

фиг.14 изображает график данных, полученных экспериментально.

Фиг.1 очень схематично изображает устройство для трансдермального молекулярного переноса, которое в общем обозначено позицией 1, к выходу которого подключены два электрода 3 и 5, соединенные с устройством 1 с помощью проводов 7 и 9. Электрод 5 обычно представляет собой гибкий металлический лист, который может накладываться так, чтобы он подходил к анатомической форме области тела пациента, на которую этот электрод должен быть наложен, и он обычно является отрицательным электродом. Электрод 3 обычно является положительным, имеет такую конструкцию, которая позволяет содержать в нем активное соединение, которое необходимо принимать с помощью трансдермального средства. Активное соединение обычно содержится в виде жидкого или замороженного раствора в виде геля или удерживается с помощью другого средства. Для целей настоящего изобретения способ, с помощью которого активное соединение удерживается на электроде 3 и освобождается из него, не является ограничивающим, и, аналогично, природа активного соединения, которое может представлять собой лекарство, например анальгетик или анестетик, продукт для лечения дефектов кожи, целлюлита или тому подобного, не является ограничивающим. Однако оптимальные результаты получают, когда активное соединение содержится в виде суспензии в гелях, например агарозе.

Подгонка электродов и генератора известна специалистам в данной области техники и не будет подробно описана здесь.

В соответствии с настоящим изобретением ток, генерируемый между электродами 3 и 5, имеет специальную форму колебаний в виде амплитудно-модулированного сигнала, получаемого при модуляции несущего сигнала, представляющего собой, например, выпрямленное синусоидальное колебание или тому подобное.

На фиг.2 изображен пример первого колебания, в котором несущий сигнал представляет собой выпрямленное синусоидальное колебание. Этот сигнал обычно имеет частоту от 100 до 3000 Гц. Большую глубину проникновения ионов или молекул активного соединения, переносимых с помощью электрического поля, генерируемого между двумя электродами 3 и 5, получают при более низких частотах. Несущий сигнал, изображенный на фиг.2, модулируют, например, с помощью пилообразного модулирующего сигнала такого типа, как изображен на фиг.3. Частота модулирующего сигнала может находиться, например, в диапазоне от 0,1 до 5 Гц и предпочтительно от 0,5 до 1 Гц.

На фиг.4 изображена форма колебаний тока и напряжения между электродами, наложенными на тело пациента, получаемая с помощью модулирующего колебания, изображенного на фиг.3, накладываемого на несущий сигнал, изображенный на фиг.2. Обычно используемые токи имеют максимальную силу приблизительно 100 мА.

Применение колебательного напряжения, имеющего периодически модулированную амплитуду, как показано на фиг.4, приводит к улучшению способности трансдермального переноса активных соединений. Аналогичные результаты могут быть получены при использовании различных форм колебаний несущего сигнала и различных формы колебаний модулирующего сигнала при условии, что будет придерживаться основной принцип, состоящий в том, что несущий сигнал должен быть амплитудно-модулированным с помощью модулирующего сигнала периодической формы, который изменяется от нуля до максимального значения.

На фиг.5-9 изображены примеры несущих сигналов следующей формы: положительное синусоидальное колебание, треугольное колебание, положительное прямоугольное колебание, пилообразное колебание, последовательность одиночных импульсов.

Такие несущие сигналы могут быть промодулированы с помощью модулирующего сигнала, имеющего пилообразную форму, изображенную на фиг.3, а также другими отличающимися модулирующими сигналами, например, треугольной формы, как показано на фиг.10, или имеющими форму выпрямленной синусоиды, как изображено на фиг.11, или трапеции, как показано на фиг.12.

На фиг.13 показана форма колебаний, которая может быть получена при модулировании сигнала, изображенного на фиг.2, с помощью модулирующего сигнала, изображенного на фиг.10.

На этом чертеже, как и на предыдущих чертежах, форма колебаний показана для примера, при этом, в частности, отношение между частотой основного сигнала и модулирующего сигнала не выдержано.

Эффективность влияния формы колебаний в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с обычными технологиями криоэлектрофореза была проверена с использованием следующего способа.

Использовались растворы прогестерона, помеченного веществом с активностью 1,125 подсчетов в минуту (Byk), в количестве 3800 подсчетов в минуту. Радиоактивность измеряли с использованием автоматического инструмента SR 300 Tratec (Byk).

Испытания проводили на взрослых кроликах новозеландской породы, со средним весом 1,980 кг, которые были выбриты в лобковой и грудной областях.

Образцы мочи были получены с использованием эхографического шприца. Образцы крови были получены из ушной вены.

Использовали 18 кроликов, которые были разделены на четыре группы, и из них в первых трех группах, по 4 кролика в каждой, применяли гидроэлектрофорез, используя меченый прогестерон, и в третьей группе, содержащей 3 подгруппы по 2 кролика, применяли криоэлектрофорез, используя меченый прогестерон.

Во всех случаях использовали уровни определения на коже на расстоянии 3 см от кожи и 6 см от кожи. Ткани гомогенизировали и растворяли в 2,5 мл 1 N NaOH и измеряли радиоактивность растворов. Прием препарата выполняли, используя токи частотой в 500,1000 и 2000 Гц.

Результаты показаны на фиг.13.

После воздействия криоэлектрофорезом в лобковой области при частоте 1000 Гц радиоактивность мочи составляла 5% от общей величины, в то время как при использовании гидроэлектрофореза измеренная радиоактивность составляла 79,6%. Активность, измеренная в легких на расстоянии 6 см от кожи и при частоте 500 Гц, составила 74,7% для ионофореза и только 2% для криоэлектрофореза.

ВЫВОДЫ

Измерения радиоактивности показали, что криоэлектрофорез является совершенно неэффективным для трансдермального переноса используемого меченого соединения.

Этот результат поясняется нулевой мобильностью электрофореза веществ в твердом состоянии, и незначительная величина измеренной радиоактивности тканей вызвана расплавом твердого вещества, находящегося в контакте с кожей, и последующим переносом благодаря ионофорезу.

Гидроэлектрофорез с использованием геля агарозы улучшает миграцию радиоактивного соединения при приложении электрического поля, и использование формы колебаний, в соответствии с настоящим изобретением, создает идеальную ионную силу для улучшения трансдермального переноса меченного прогестерона.

Можно сделать вывод, что гидроэлектрофорез, выполненный с использованием формы колебаний, в соответствии с настоящим изобретением представляет собой эффективную новую процедуру при трансдермальном переносе лекарственных веществ, независимо от того, могут ли они ионизироваться или нет.

В случае не ионизирующихся молекул проникновение получается в результате поляризации молекул. Поляризованные молекулы мигрируют через кожу и, в частности, через поры под воздействием приложенного электрического поля.

Следует понимать, что на чертеже изображен только один вариант воплощения, который предназначен для практической демонстрации настоящего изобретения, и указанное устройство может иметь другую форму и компоновку без выхода за пределы объема концепции, лежащей в основе самого изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к устройствам для приема активных соединений с помощью гидроэлектрофореза и ионофореза. Технический результат заключается в повышение эффективности введения лекарств за счет подбора, частоты и формы импульсов тока и напряжения между электродами. Устройство содержит генератор тока и, по меньшей мере, пару электродов, которые выполнены с возможностью наложения на тело пациента, причем один из них выполнен с возможностью удержания носителя, содержащего активное соединение, отличающееся тем, что генератор выполнен с возможностью генерирования однонаправленного тока с частотой следования 100-3000 Гц, в устройство введен амплитудный модулятор периодического сигнала с частотой следования от 0,1 до 5 Гц для осуществления модуляции однонаправленного тока, генерируемого генератором, подаваемого на электроды. На выходе модулятора сигнал имеет амплитуду, изменяющуюся от нуля до максимального значения. Форма тока может быть в виде положительной синусоиды, половины синусоиды, треугольной, пилообразной, прямоугольной. Модулирующий сигнал может иметь форму колебаний, выбранную из группы, содержащей: треугольное колебание, колебание в виде выпрямленной синусоиды, колебание в виде половины синусоиды или их комбинации. Модулирующий сигнал может иметь частоту 0,5-1 Гц. Максимальное значение тока, прикладываемого между электродами, - 100 мА. Способ заключается в наложении двух электродов устройства на обрабатываемую ткань трансдермального средства и подаче на электроды однонаправленного тока, промодулированного по амплитуде периодическим модулирующим сигналом. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 14 ил.

1. Устройство для трансдермального приема активного соединения, содержащее генератор тока и, по меньшей мере, одну пару электродов, которые выполнены с возможностью наложения на тело пациента, причем один из них выполнен с возможностью удержания носителя, содержащего активное соединение, отличающееся тем, что генератор выполнен с возможностью генерирования однонаправленного тока с частотой следования 100-3000 Гц, в устройство введен амплитудный модулятор периодического сигнала с частотой следования от 0,1 до 5 Гц для осуществления модуляции однонаправленного тока, генерируемого генератором, подаваемого на электроды.2. Устройство по п.1, отличающееся тем, что модулятор имеет амплитуду, изменяющуюся от нуля до максимального значения.3. Устройство по п.1, отличающееся тем, что однонаправленный ток имеет форму положительной синусоиды.4. Устройство по п.1, отличающееся тем, что однонаправленный ток имеет форму выпрямленной синусоиды.5. Устройство по п.1, отличающееся тем, что однонаправленный ток имеет форму половины синусоиды.6. Устройство по п.1, отличающееся тем, что однонаправленный ток имеет треугольную или пилообразную форму.7. Устройство по п.1, отличающееся тем, что однонаправленный ток имеет прямоугольную форму.8. Устройство по п.1, отличающееся тем, что модулирующий сигнал имеет форму колебаний, выбранную из группы, содержащей треугольное колебание, колебание в виде выпрямленной синусоиды, колебание в виде половины синусоиды или их комбинации.9. Устройство по п.1, отличающееся тем, что модулирующий сигнал имеет частоту 0,5-1 Гц.10. Устройство по любому из пунктов, отличающееся тем, что ток, прикладываемый между электродами, имеет максимальное значение 100 мА.11. Способ для трансдермального приема активного соединения путем наложения на обрабатываемую ткань двух электродов трансдермального средства и подачи на электроды однонаправленного тока, промодулированного по амплитуде периодическим модулирующим сигналом, отличающееся тем, что в качестве средства используют устройство по любому из пп.1-10.