СРЕДСТВО ДЛЯ ЗАЩИТЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА ОТ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/4168 A61P9/10 

Изобретение относится к области медицины, и может быть использовано для лечения заболеваний, связанных с гипоксическим и/или ишемически-реоксигенационным повреждениями нейроцитов при травматическом и нетравматическом поражении головного мозга, а именно при тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ), как изолированной, так и сочетанной (черепно-лицевой), так и при лечении различных заболеваний ЦНС, сопровождающихся гипоксически-ишемическим повреждением нейроцитов (острые нарушения мозгового кровообращения различного генеза).

В механизмах повреждения нейронов при патологии ЦНС, в частности тяжелой черепно-мозговой травме (ЧМТ), ведущее значение принадлежит окислительному стрессу. Это связано как с активностью окислительного метаболизма ткани головного мозга, высоким содержание липидов в ЦНС (50-70% по сухому веществу головного мозга), так и с участием в повреждении свободных радикалов. Следствием особенностей окислительного метаболизма нейроцитов является их чрезвычайно высокая чувствительность к состоянию микроциркуляции, нарушение которой, в частности при ЧМТ, приводит к быстрому развитию гипоксически-ишемического каскада и свободно-радикальной деструкции нейроцитов. В связи с этим чрезвычайно актуальной остается проблема профилактики развития окислительного стресса при ЧМТ или, иными словами говоря, профилактики гипоксически-ишемического повреждения нейроцитов.

Принятые в настоящее время методы интенсивной терапии ЧМТ (Зотов Ю.В., Касумов Р.Д. Тактика комплексного лечения тяжелой черепно-мозговой травмы // II съезд нейрохирургов Российской Федерации: Материалы съезда. СПб, 1998. - С.31) недостаточны для профилактики гипоксического поражения как головного мозга (первичная гипоксия), так и организма в целом (вторичная гипоксия), т.к. многие медикаментозные и немедикаментозные (внутривенное лазерное облучение крови, гипербарическая оксигенация и др.) мероприятия по антигипоксической защите либо недостаточно эффективны, либо могут быть включены в план интенсивной терапии, как правило, не ранее 2-5 суток посттравматического периода.

В монографиях Ю.В.Медведева и А.Д.Толстого «Гипоксия и свободные радикалы в развитии патологических состояний организма» (М.: OOO «Терра-Календер и Промоушен», 2000) и других работах в качестве используемых антигипоксантов называются медикаментозные средства различных фармакологических групп (витамины, антагонисты кальциевых каналов и пр.), однако эффективность их либо не доказана (кавинтон, сермион, нимотоп и пр.), либо препараты недоступны для клинического использования (дизлоципин).

Известен «Способ лечения гипоксии мозга» (Авторское свидетельство СССР №1138163, опубликовано 07.02.85, бюллетень №5; МПК А 61 К 31/00), в котором предлагается осуществлять антигипоксическую защиту головного мозга путем внутривенного введения натрия оксибутирата в дозе 20 мг/кг веса с интервалом в 2 часа (суточная доза 150-200 мг/кг) и с интервалом в 3 часа внутривенного введения барбитуратов (тиопентал натрия, гексенал) по 5 мг/кг (общая доза препарата 3,0-3,5 г в сутки) в течение 5 суток посттравматического периода. Этот способ наиболее близок к заявляемому и взят в качестве прототипа, однако он имеет, на наш взгляд, существенные недостатки. Способ не нашел широкого применения, т.к. используемые препараты относятся к группе средств для внутривенной анестезии, обладают рядом побочных эффектов, таких как дестабилизация гемодинамики, угнетение сердечной деятельности и активности дыхательного центра. Это предполагает наличие как специальной аппаратуры для проведения искусственной вентиляции легких, так и специально обученного персонала, владеющего методами восстановления проходимости верхних дыхательных путей (в том числе, интубацией трахеи) и методами сердечно-легочной реанимации, что достаточно сложно при отсутствии в составе больнице специализированной реаниматологической службы. Кроме того, способ достаточно громоздок, затрудняет работу среднего медицинского персонала. Кроме того, в рандомизированных исследованиях не получено убедительных данных за нейропротекторный эффект барбитуратов.

Известны медикаментозные средства, используемые для предупреждения развития ишемического повреждения головного мозга, например, перфторан (патент РФ №2049464, опубликован 10.12.95 г., бюллетень №34; МПК А 61 К 31/02). Несмотря на несомненные достоинства перфторана как противоишемического средства, есть несколько особенностей, значительно ограничивающих его использование. Это относится к особенностям его хранения, транспортировки, особых условий размораживания, т.к. препарат является эмульсией, довольно нестойкой, которая может храниться только в замороженном виде при минусовой температуре. Нарушение технологии его подготовки к внутривенной инфузии (невозможность форсировать его размораживание, необходимость проведения 3-кратной биологической пробы перед введением, необходимость введения десенсибилизирующих средств, в частности глюкокортикоидных гормонов), а также недостаточная осведомленность медицинских работников относительно этого препарата и особенностей работы с ним, делают реальной опасность развития выраженных побочных реакций. Высокая стоимость препарата, его дефицит еще больше затрудняют его использование в клинике, тем более в ранние сроки посттравматического периода.

Задача изобретения: расширение арсенала средств для защиты головного мозга от гипоксически-ишемических повреждений при нарушениях кровообращения различного генеза.

Поставленная задача решается тем, что в качестве средства противоишемической защиты поврежденного головного мозга используется клонидин. Препарат вводят в таблетированной форме перорально (или через назогастральный зонд при невозможности глотания) в суточной дозе 2,5-3,0 мкг/кг веса, каждые 8 часов равными долями в течение 7-10 суток, либо (при отсутствии таблетированной формы) внутримышечно или внутривенно по той же схеме.

Известно использование клонидина как гипотензивного средства (Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепахин. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Унивесам паблишинг, 2000; патент РФ №2173989 на изобретение «Способ анестезиологического обеспечения операций при тяжелой черепно-мозговой травме» (опубликован 27.09.01., бюл. №27, МПК А 61 К 31/00, 31/355, 38/55), аналгетика (О.С.Геодакян, Л.Е.Цыпин. Клиническое использование клонидина (клофелина) в анестезиологии//Вестник интенсивной терапии. - 2000. - №4. - С.76-81). В литературе не описано использование клонидина для лечения гипоксически-ишемических повреждений головного мозга.

С целью уточнения механизма антиоксидантного действия клонидина проведено лабораторное обследование больных с тяжелым травматическим повреждением головного мозга (1-я группа - 15 пострадавших, в составе общепринятой медикаментозной терапии не получавших клонидин, 2-я группа - 15 пострадавших, получавших клонидин с первых часов пребывания в стационаре). В обеих группах пострадавших клинико-неврологические данные (тяжесть состояния и тяжесть травматического повреждения головного мозга) были сопоставимы.

Антигипоксический и противоишемический эффект клонидина оценивали по клиническим признакам и проценту летальности в 1 - контрольной - группе пострадавших (не получавших клонидин) и во 2 - лечебной - группе пострадавших (получавших клонидин с первых часов посттравматического периода). Лабораторно оценивали активность процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной системы (АОС) в мембранах эритроцитов, а также структурно-функциональные свойства мембран эритроцитов (как легкодоступной модели клеток). Использование определения активности ПОЛ в эритроцитах в качестве показателя активности данного процесса в организме стало возможным благодаря обнаружению H.Heckers и D.Platt в 1988 г. общности структуры мембран эритроцитов с мембранами других клеток организма, в частности нейронов, и корреляции между изменениями свойств мембран эритроцитов и мембран клеток внутренних органов. О степени деструкции эритроцитов судили также и по концентрации внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) в плазме крови.

Приведенные данные (таблица) свидетельствуют о том, что у пострадавших 1 группы уже к исходу 1 суток посттравматического периода отмечена резкая активация как активности прооксидантов, так и антиоксидантов в мембранах, что выражалась в возрастании концентрации малонового диальдегида (МДА), диеновых конъюгатов (ДК), шиффовых оснований (ШО) и ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддиссмутазы (СОД) и каталазы.

К 7 суткам посттравматического периода на фоне резкой активации процессов ПОЛ в мембранах происходило истощение активности СОД и каталазы, содержание которых в этот момент составляло только 67,7% и 86,4% нормального (р<0,05). Это сопровождалось структурными перестройками в мембранах эритроцитов. Микровязкость липидного слоя (Fэ/Fм (344) и зон аннулярных липидов (или зон белок-липидных контактов) - Fэ/Fм (282) во все сроки исследования была достоверно ниже нормального значения, что свидетельствует об ухудшении текучести липидов и об усилении «жесткости» клетки. Полярность окружения зонда пирена в липидном бислое (F_372/393 (334) и в зоне аннулярных липидов (F_372/393 (282) также были значительно изменены по сравнению с нормальными значениями, что свидетельствовало о появлении в мембранных липидах гидрофильных кластеров и о повышении проницаемости мембраны. Показатель ΔF, характеризующий степень интеграции мембранных белков, был значительно снижен во все сроки исследования, что свидетельствует о вытеснении белка из матрикса мембраны, а т.к. мембранные белки - это в том числе и ионные каналы, и рецепторы, и иммуноглобулины и т.д., то это также свидетельствует об их функциональной блокаде.

Еще одним интегральным показателем степени деструкции мембран эритроцитов является концентрация внеэритроцитарного гемоглобина (ВЭГ) в плазме крови. Во все сроки исследования содержание ВЭГ превышала норму в 3,1-4,9 раза (р<0,001), свидетельствуя наряду с показателями структурно-функционального состояния мембран о степени деструкции мембраны.

У пострадавших 2 группы, получавших в схеме стандартной нейропротекторной терапии клонидин, отмечено менее резкая активация процессов ПОЛ и АОС уже с 1 суток посттравматического периода: концентрация продуктов ПОЛ была достоверно ниже аналогичных значений в контрольной группе. Активность же ферментов антирадикальной защиты - каталазы и СОД - была также ниже аналогичных значений в контроле (р<0,05). К 7 суткам посттравматического периода концентрация продуктов ПОЛ была ниже аналогичных значений в контроле в 4,8-2,3-3,9 раза (для МДА, ДК и ШО соответственно; р<0,001), а активность ферментов АОС была выше на 87,3%-97,2% для каталазы и СОД (р<0,01). Это привело к меньшим структурным перестройкам мембран эритроцитов, к 7 суткам посттравматического периода на фоне действия клонидина показатели структурно-функциональных свойств мембран от нормальных значений не отличались. Стабилизация мембран эритроцитов привела к тому, что концентрация ВЭГ в плазме в течение всего срока оставалась на стационарном уровне, сравнительная ее динамика с аналогичными значениями в контрольной группе приведена на графике (см. чертеж).

В результате оптимизации медикаментозной терапии путем назначения клонидина с первых часов посттравматического периода летальность во 2 группе больных (31,5%) по сравнению с 1 группой (48,9%) уменьшилась на 17,4%. Койко-день в реанимационном отделении в 1 (контрольной) группе составил 22,3±1,2 дня, во 2 группе - 17,9±1,1 (р<0,01). Длительность коматозного состояния в 1 группе пациентов составила 11,8±1,4 дня, а у пациентов 2 группы - 7,9±0,9 дней (р<0,05). Оценка тяжести состояния пациентов по шкале ком Глазго-Питтсбург) к 7 суткам посттравматического периода составила 8,5±0,4 и 10,7±0,9 баллов (р<0,05) соответственно при практически одинаковой исходной.

Таким образом, проведенные исследования свидетельствуют о том, что включение в терапию клонидина способствует изменению структурных перестроек как в самой мембране, так и мембранных белках путем:

1) резкого снижения интенсивности свободно-радикальных процессов в мембранах;

2) активации внутриклеточной СОД - ключевого фермента первичного звена антиоксидантной защиты, что может быть связано с реактивацией активного центра фермента.

3) мембранотропного и мембраностабилизирущего действия за счет высокой липотропности препарата и способности накапливаться в липидном бислое мембран и тормозить ПОЛ непосредственно в липидной фазе мембран.

Пример 1.

Больной С., 35 лет, поступил в стационар через 60 минут после автодорожной аварии. Состояние при поступлении расценено как крайне тяжелое, уровень бодрствования - умеренная кома (оценка по шкале ком уровень бодрствования - умеренная кома (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 7 баллов). В неврологическом статусе: выраженная общемозговая и первичная стволовая симптоматика, правостороняя пирамидная недостаточность (до уровня плегии), анизокория справа налево, глазные яблоки фиксированы, отмечается дивергенция глаз по вертикали. Менингеальные симптомы с диссоциацией по оси тела, судорожная готовность. Люмбальная пункция не производилась в виду угрозы дислокации и вклинения головного мозга. По данным компьютерной томограммы (КТ): ушиб головного мозга, признаки отека головного мозга, субдуральная гематома в левой височно-теменной области объемом до 100 мл. Артериальное давление систолическое 200 мм рт.ст., диастолическое 110 мм рт.ст., температура тела 38,5°С. Больной оперирован в условиях многокомпонентной эндотрахеальной анестезии с использованием нейролептаналгезии и клонидина в дозе 100 мкг внутримышечно в составе премедикации. Затем в течение 7 суток посттравматического периода он дополнительно к общепринятой нейропротекторной терапии получал клонидин через назогастральный зон (до 5 суток), а затем перорально в дозе 75 мкг×3 раза в сутки равными дозами (225 мг/сутки). К концу 1 суток посттравматического периода уровень бодрствования - сопор (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 10 баллов), в неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде появления реакции на боль, «плавающих» движений глазных яблок, снижения порога судорожной активности, Артериальное давление систолическое 160 мм рт.ст., диастолическое 95 мм рт.ст., температура тела снизилась до 37,8°С. К 3-5 суткам посттравматического периода уровень бодрствования колебался от сопора до глубокого оглушения (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 10-12 баллов), появилась целенаправленная реакция на болевые раздражители, открывание на глаз на сильные звуковые раздражители, степень пирамидной недостаточности достигла пареза, не отмечалось судорожной готовности, умеренно выраженные стволовая и менингеальная симптоматика (без диссоциации по оси тела), признаки моторной афазии. Артериальное давление систолическое 150-145 мм рт.ст., диастолическое 95-90 мм рт.ст., температура тела не превышала 38,0°С. По данным КТ отмечено некоторое уменьшение размеров очага ушиба головного мозга (на 15-20%) и степени отека головного мозга. К 7 суткам посттравматического периода сознание больного расценивалось как ясное (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 15 баллов), в неврологическом статусе сохранялись умеренно выраженные стволовая и менингеальная симптоматика, моторная афазия (появились удачные попытки произнесения малосложных слов), пирамидная недостаточность до степени пареза. Артериальное давление систолическое 145-140 мм рт.ст., диастолическое 90-80 мм рт.ст., температура тела не превышала 37,5°С. По данным КТ признаки отека головного мозга отсутствуют, уменьшение зоны ушиба по сравнению с исходной примерно на 30-40%.

Больной выписан под наблюдение невролога на 39 сутки после получения травмы.

Пример 2.

Больной В., 57 лет, поступил в стационар через 3 часа с момента заболевания с жалобами на головокружение, головную боль, онеменение верхней правой конечности и невозможность движений в ней. Из анамнеза выяснено, что в течение последних 10 лет отмечал периодические подъемы артериального давления до 200 мм рт.ст. обычно после психоэмоционального напряжения. Однако систематически не обследовался и не лечился. Общее состояние при поступлении средней тяжести. АД 190/110 мм рт.ст. Уровень бодрствования - поверхностное оглушение. В неврологическом статусе: ассиметрия сухожильных рефлексов по оси тела, D<S, (до уровня плегии), мелкоразмашистый горизонтальный нистагм при крайнем отведении глазных яблок, общемозговая симптоматика. При люмбальной пункции: ликвор ксантохромный, давление 180 мм вод.ст. По данным компьютерной томографии выявлена зона ишемии головного мозга (3-11 срезы) в теменнозатолочной области без дислокации срединных структур. Поставлен диагноз: «Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу на фоне гипертонического криза. Гипертоническая болезнь III степени». К стандартной базовой терапии (улучшение мозгового кровообращения, реологических свойств крови, оксигенотерапия, дегидратация, противосудорожные средства, препараты, блокирующие массивный протеолиз) был добавлен клонидин в дозе 300 мг/сут (3 раза в сутки равными дозами внутримышечно в течение 10 суток). К 5 суткам отмечена положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности неврологического дефицита - появление движений в плечевом и локтевом суставах правой верхней конечности, нивелирование общемозговой и стволовой симтоматики. По данным компьютерной томографии выявлено уменьшение зоны ишемии головного мозга (4-8 срезы). Больной выписан в удовлетворительном состоянии на 23 сутки с легким правосторонним парезом правой верхней конечности на амбулаторное лечение.

Пример 3.

Больной Т., 30 лет, поступил в стационар через 2 часа с момента заболевания. Со слов сопровождающих его родственников после физической тренировки (занимается спортивной борьбой) внезапно почувствовал сильную головную боль и практически сразу же потерял сознание. Состояние при поступлении расценено как тяжелое, уровень бодрствования - сопор (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 9 баллов). В неврологическом статусе: выраженная общемозговая, первичная стволовая и менингеальная симптоматика, правосторонний гемипарез, «плавающие» движения глазных яблок, мелкоразмашистый горизонтальный нистагм. Судорожная готовность. Люмбальная пункция: значительная примесь крови в ликворе (до 100 тысяч эритроцитов в 1 мл) По данным компьютерной томограммы (КТ): полушарное субарахноидальное кровоизлияние. Артериальное давление систолическое 180 мм рт.ст., диастолическое 100 мм рт.ст., температура тела 38,0°С. Поставлен предварительный диагноз: «Обширное субарахноидальное кровоизлияние». В дальнейшем (на 15 сутки) после выполнения рентгеноконтрастной компьютерной миелографии был поставлен окончательный диагноз: «Артериальная аневризма в бассейне средней мозговой артерии, обширное субарахноидальное кровоизлияние». Наряду с общепринятой терапией в течение 7 суток посттравматического периода он получал клонидин внутримышечно в дозе 300 мг/сутки 3 раза в сутки равными дозами. К 3 суткам уровень бодрствования - глубокое оглушение (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 12 баллов), в неврологическом статусе отмечена положительная динамика в виде появления целенаправленной реакции на боль, снижения порога судорожной активности, Моторная афазия. Артериальное давление систолическое 130 мм рт.ст., диастолическое 85 мм рт.ст., температура тела снизилась до 37,3°С. К 5-7 суткам посттравматического периода уровень бодрствования колебался от глубокого до поверхностного оглушения (оценка по шкале ком Глазго-Питтсбург 12-14 баллов), открывание глаз на сильные звуковые раздражители, степень пирамидной недостаточности уменьшилась с попыткой выполнения движений в мелких суставах, судорожной готовности не отмечалось, умеренно выраженная менингеальная симптоматика, признаки моторной афазии. Артериальное давление систолическое 130-135 мм рт.ст., диастолическое 85-80 мм рт.ст., температура тела не превышала 37,5°С. По данным КТ отмечено уменьшение выраженности субарахноидального кровоизлияния. Больной выписан под наблюдение невролога через 30 суток после госпитализации.

Три приведенных клинических наблюдения свидетельствует о том, что назначение клонидина с первых часов пребывания пациентов в стационаре позволило уменьшить тяжесть состояния больного, быстро стабилизировать витальные функции, уменьшить степень неврологического дефицита, по данным компьютерной томографии уменьшить степень выраженности отека головного мозга и размеров очага повреждения. Таким образом, достигнута поставленная задача - увеличена эффективность защиты головного мозга от гипоксически-ишемического повреждения.

Динамика активности процессов ПОЛ и АОС в мембранах эритроцитовПоказателиНормаСроки исследования1 сутки7 суткиконтрольная группалечебная группаконтрольная группалечебная группаМДА, нмоль/мг липида1,75±0,434,48±0,92 р<0,023,57±0,31 р<0,0110,49±1,24 р<0,0012,40±0,35 р>0,05ДК, нмоль/мг липида6,63±0,4912,57±1,13 р<0,019,52±0,74 р<0,0117,97±1,42 р<0,0017,92±0,67 р>0,05ШО, отн.ед/мг липида2,28±0,265,93±0,44 р<0,0014,12±0,28 р<0,00113,05±0,63 р<0,0013,34±0,40 р<0,05Каталаза, нмоль/Н₂О₂/мл/мин/мг73,08±3,42127,35±1,15 р<0,001107,57±2,03 р<0,00163,13±1,38 р>0,0593,65±2,21 р<0,001СОД, мкмоль/мг липида3,19±0,246,90±0,42 р<0,0014,78±0,36 р<0,0012,16±0,39 р>0,054,26±0,38 р<0,05Fэ/Fм (344), усл.ед.0,78±0,090,51±0,08 р<0,050,58±0,04 р<0,050,38±0,04 р<0,010,73±0,07 р>0,05Fэ/Fм (282) усл.ед.3,66±0,282,18±0,34 р<0,012,84±0,10 р<0,0011,64±0,06 р<0,0013,52±0,09 р>0,05F_372/393 (334) усл.ед.1,02±0,011,24±0,04 р<0,0011,19±0,04 р<0,0011,42±0,04 р<0,0011,08±0,04 р>0,05F_372/393 (282) усл.ед.1,15±0,051,46±0,06 р<0,0011,31±0,05 р<0,051,68±0,07 р<0,0011,22±0,05 р>0,05ΔF усл.ед.1,65±0,050,85±0,05 р<0,0011,11±0,07 р<0,0010,51±0,06 р<0,0011,53±0,06 р>0,05ВЭГ мкмоль/л1,46±0,454,49±0,41 р<0,013,14±0,42 р<0,017,16±0,80 р<0,0013,08±0,12 р<0,001

Изобретение относится к лекарственным средствам, предназначенным для использования в целях профилактики и лечения гипоксических и/или ишемически-реоксигенационных повреждений головного мозга. В качестве средства указанного назначения предлагается использовать клонидин (клофелин). Препарат вводят на фоне нейротропной терапии по 2,5-3,0 мкг/кг веса с первых часов посттравматического периода в течение 7-10 суток в таблетированной форме, внутримышечно или внутривенно. Использование клонидина позволяет ускорить и упростить процесс лечения пострадавших нарушениями мозгового кровообращения различного генеза (черепно-мозговая травма, черепно-лицевая травма, острые нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому и ишемическому типу). 1 ил., 1 табл.

Средство для защиты головного мозга от гипоксически-ишемического повреждения при острых нарушениях мозгового кровообращения различного генеза, представляющее собой клонидин.