СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ В-ТИПА НАТЕГЛИНИДА Российский патент 2006 года по МПК C07C233/63 C07C227/42 

Описание патента на изобретение RU2275354C2

Предпосылки изобретения

Данное изобретение относится к способам получения натеглинида (его химическое название: N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин), который применим как терапевтическое средство при диабете. В частности, изобретение относится к способам получения кристаллов В-типа натеглинида по существу без кристаллов Н-типа.

Известно, что натеглинид используется как терапевтическое средство при диабете, так как он эффективно снижает глюкозу крови при пероральном введении (патентная публикация Японии No Hei 4-15221). В этой связи, кристаллизацию следует проводить с осторожностью при точно контролируемых условиях для того, чтобы отделить кристаллы Н-типа, и трудность такого способа кристаллизации является проблематичной (смотри патент Японии No 2508949).

С другой стороны, один из кристаллических полиморфов натеглинида имеет преимущество в том смысле, что кристаллы В-типа можно легко получать в результате проведения кристаллизации при охлаждении. Однако существует вероятность, что кристаллы В-типа превращаются в кристаллы Н-типа во время стадии получения. Действительно было установлено, что, если натеглинид производят в промышленном масштабе, кристаллы Н-типа загрязняют полученные кристаллы В-типа. Что касается натеглинида, который применяют как лекарственное средство, предпочтительно, чтобы загрязнение кристаллическими полиморфами было насколько возможно незначительным. Поскольку однородная кристаллическая форма является наиболее желательной, требуется разработка способа получения кристаллов В-типа натеглинида, не допускающего одновременного присутствия других форм кристаллических полиморфов, при котором фармацевтическая композиция содержит исключительно кристаллы В-типа.

Описание изобретения

Цель данного изобретения заключается в обеспечении способов получения кристаллов В-типа натеглинида в промышленном масштабе, не допускающих сосуществования других форм кристаллического полиморфизма.

В ходе исследования для целей эффективного применения кристаллов В-типа натеглинида было обнаружено, что отдельная кристаллическая форма натеглинида может быть получена в промышленном масштабе в результате подбора условий процесса производства натеглинида, и, таким образом, на основании этого открытия данное изобретение было завершено.

То есть данное изобретение обеспечивает способ получения кристаллов В-типа натеглинида по существу без кристаллов Н-типа, который включает в себя высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при низкой температуре до тех пор, пока не останется растворителя и осуществление кристаллизационного превращения их.

Предпочтительно, данное изобретение обеспечивает способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу без кристаллов Н-типа, который включает в себя высушивание сольватированных исходных веществ, содержащих гидраты натеглинида, полученные кристаллизацией из раствора, содержащего натеглинид, при охлаждении при температуре 50°С или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, и нагревание продукта при температуре от 60 до 110°С, чтобы превратить кристаллическую форму продукта в кристалл В-типа.

Наилучший способ осуществления изобретения

Примеры сольватированных влажных кристаллов натеглинида, использованных в данном изобретении, включают в себя сольваты со спиртом, таким как метанол, этанол и изопропиловый спирт, ацетатом, таким как метилацетат и этилацетат, или водой. Сольваты со спиртом или гидраты обычно используют как сольватированные влажные кристаллы натеглинида, например, в случаях сольватов с этанолом, натеглинид добавляют к 60% водному раствору этанола так, чтобы концентрация натеглинида оказалась 5 мас.%, растворяют при температуре около 30°С и охлаждают до 10°С или ниже, чтобы получить сольваты.

Из приведенного, предпочтительным является то, что гидраты могут быть легко получены посредством добавления воды к спиртовому раствору натеглинида, предпочтительно этанольному раствору, охлаждения его до 10°С или ниже, вследствие чего кристаллы выпадают в осадок, и выделения кристаллов из этого раствора.

Полученные сольватированные влажные кристаллы высушивают до тех пор, пока не останется растворителя. На упомянутой стадии используемая температура может изменяться в зависимости от типа и количества растворителя, связанного с кристаллами, и обычно может составлять 60°С или ниже, предпочтительно 50°С или ниже. Поскольку нижний предел температуры не установлен, обычно с экономической точки зрения используют температуру 20°С или выше. Обычно предпочтительным оказывается то, что высушивание можно проводить при пониженном давлении, и высушивание может быть завершено в короткий период времени, в течение которого давление снижается настолько, насколько возможно в промышленных условиях.

Тогда как высушивание при низкой температуре можно продолжать до тех пор, пока по существу не останется растворителя, полное отсутствие растворителя не требуется, и растворитель может присутствовать в количестве около 5 мас.%, так как он будет теряться также в ходе кристаллизационного превращения.

Полученные высушенные кристаллы превращаются в кристаллы В-типа нагреванием при 60-110°С, предпочтительно 70-110°С. Обычно кристаллизационное превращение, предпочтительно, проводят в течение 0,5-48 часов, более предпочтительно в течение от 1 до 24 часов.

В кристаллах В-типа загрязняющие кристаллы Н-типа можно анализировать с помощью DSC (дифференциальной сканирующей калориметрии). Предпочтительно, чтобы при исследовании кристаллов В-типа натеглинида при DSC присутствие кристаллов Н-типа не определялось.

Повышение температуры высушивания на ранней стадии не вызывает никаких существенных проблем, если влажные кристаллы В-типа натеглинида высушивают в небольшой порции в лаборатории, так как после отделения кристаллов растворитель остается только в небольшом количестве, а сушильный аппарат быстро достигает максимально пониженного давления. Однако кристаллы В-типа без кристаллов Н-типа могут быть получены в соответствии со способами данного изобретения даже при производстве в промышленном масштабе, например при производстве 5 кг или более кристаллов В-типа на одну производственную партию, в которой растворитель остается в кристаллах в большом количестве после отделения от жидкости, в которой проводили кристаллизацию, а период времени, необходимый для достижения максимально сниженного давления на стадии высушивания, оказывается относительно длительным.

В дальнейшем данное изобретение наглядно представляется со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1

24,5 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 360 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 240 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 43,0 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на решетчатой сушилке при 45°С в течение 24 часов (содержание влажности около 1 мас.%), а затем при 90°С в течение 12 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 13,3 кг высушенных кристаллов. Кристаллы подвергали DSC, с помощью которой установили наличие пика, специфичного для кристаллов В-типа (точка плавления: около 130°С), без выявления пика, специфичного для кристаллов Н-типа (точка плавления: около 139°С). На этом основании был сделан вывод, что полученные кристаллы являются кристаллами только В-типа, которые по существу свободны от кристаллов Н-типа.

Сравнительный пример 1

37,0 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 540 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 360 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 46,7 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на конической сушилке при 30°С в течение 3 часов (содержание влажности около 10 мас.%), а затем при 90°С в течение 12 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 25,9 кг высушенных кристаллов. Кристаллы подвергали DSC, при которой, помимо пиков, специфичных для кристаллов В-типа, были выявлены пики, специфичные для кристаллов Н-типа.

Сравнительный пример 2

37,0 кг кристаллов Н-типа натеглинида добавляли к 540 л этанола и растворяли при перемешивании при комнатной температуре. К смеси добавляли 360 л воды и после обеспечения растворения охлаждали до 5°С, а затем раствор оставляли для созревания при 5°С в течение 1 часа. Осажденные таким образом кристаллы отделяли, чтобы получить 44,5 кг влажных кристаллов. Кристаллы высушивали на конической сушилке при 30°С в течение 3 часов (содержание влажности около 10 мас.%), а затем при 90°С в течение 15 часов, чтобы осуществить кристаллизационное превращение для получения 26,6 кг высушенных кристаллов В-типа. Кристаллы подвергали DSC, при которой, помимо пиков, специфичных для кристаллов В-типа, были выявлены пики, специфичные для кристаллов Н-типа.

При использовании условий согласно изобретению можно получать кристаллы В-типа натеглинида в промышленном масштабе, не допуская присутствия других кристаллических форм, и может быть обеспечена фармацевтическая композиция, содержащая кристаллы В-типа натеглинида в виде одного типа кристаллов натеглинида, при низкой стоимости.

Похожие патенты RU2275354C2

название год авторы номер документа
АНГИДРАТ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА, СОЛЬВАТЫ ПАРОКСЕТИН ГИДРОХЛОРИДА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1996
  • Виктор Витольд Яцевич
  • Нил Уорд
RU2125052C1
S-КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА ХЛОРИСТОВОДОРОДНОГО ИВАБРАДИНА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЭТОЙ ФОРМЫ 2014
  • Чжан Сяобо
  • Цуй Дундун
  • Чжан Тяньсян
RU2658824C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ НАТЕГЛИНИДА 2001
  • Такахаси Дайсуке
  • Ниси Сейити
  • Такахаси Сатодзи
RU2318801C2
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ) БЕНЗО[B]ТИОФЕНА ГИДРОХЛОРИДА 2000
  • Буш Джули Кэй
  • Конрад Престон Чарльз
  • Флом Мерлин Джерард
RU2240318C2
ПО СУЩЕСТВУ, КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА МЕЛАГАТРАНА 2000
  • Хедстрем Лена
  • Лундблад Анита
  • Ногор Софиа
RU2243973C2
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ НАТЕГЛИНИДА 2001
  • Такахаси Дайсуке
  • Ниси Сейити
  • Такахаси Сатодзи
RU2273629C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА (S)-2-ЭТОКСИ-3-[4-(2-{4-МЕТАНСУЛЬФОНИЛОКСИФЕНИЛ}ЭТОКСИ)ФЕНИЛ]ПРОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ 2000
  • Бойе Мария
  • Хорват Кароль
  • Ингхардт Торд
RU2268880C2
КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ НАТРИЕВАЯ СОЛЬ ПАРЕКОКСИБА 2003
  • Шейх Ахмад Й.
  • Борчардт Томас Р.
  • Ферро Леонард Дж.
  • Данцер Жеральд Д.
RU2300529C2
НОВАЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 6-ГИДРОКСИ-3-(4-[2-(ПИПЕРИДИН-1-ИЛ)ЭТОКСИ]ФЕНОКСИ)-2-(4-МЕТОКСИФЕНИЛ) БЕНЗО[B]ТИОФЕНА ГИДРОХЛОРИДА 2000
  • Буш Джули Кэй
  • Конрад Престон Чарльз
  • Флом Мерлин Джерард
  • Льюк Вэйн Дуглас
RU2240319C2
Кристалл ингибитора DPP-IV длительного действия и его соли 2017
  • Сан Гуанмин
  • Лю Линь
  • Чзан Аймин
  • Цяо Цзябинь
  • Гуо Сяопэн
  • Чзан Сицуан
  • Ся Чуньгуан
RU2753335C2

Реферат патента 2006 года СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛОВ В-ТИПА НАТЕГЛИНИДА

Данное изобретение относится к способам получения натеглинида (химическое название: N-(транс-4-изопропилциклогексилкарбонил)-D-фенилаланин), который применим как терапевтическое средство при диабете, так как он эффективно снижает глюкозу крови при пероральном введении. В частности, изобретение относится к способам получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа. Данный способ включает в себя высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при температуре 60оС и ниже до тех пор, пока по существу не останется растворителя и осуществление их кристаллизационного превращения в кристаллы В-типа при температуре от 60оС до 110оС. Технический результат по заявленному способу заключается в том, что кристаллы В-типа натеглинида могут быть получены в промышленном масштабе, при этом не допускается одновременное присутствие других форм кристаллического полиморфизма. 2 н. и 8 з.п. ф-лы.

Формула изобретения RU 2 275 354 C2

1. Способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа, который включает высушивание сольватированных влажных кристаллов натеглинида при температуре 60оС или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, нагревание продукта при температуре от 60 до 110оС для превращения кристаллической формы продукта в кристаллы В-типа.2. Способ по п.1, при котором полученные кристаллы В-типа натеглинида являются кристаллами, в которых кристаллы Н-типа не определяются посредством DSC.3. Способ по п.1, при котором высушивание проводят при температуре 50°С или ниже.4. Способ по п.1, при котором высушивание проводят до тех пор, пока, по существу, больше не останется растворителя.5. Способ по п.1, при котором высушивание проводят до тех пор, пока количество растворителя составит 5 мас.% или ниже.6. Способ по п.1, при котором сольватированные влажные кристаллы являются гидратами.7. Способ по п.1, при котором кристаллизационное превращение осуществляют нагреванием сольватированных влажных кристаллов при 60-110°С.8. Способ по п.1, при котором упомянутые две стадии высушивания указанных сольватированных влажных кристаллов натеглинида при низкой температуре и кристаллизационное превращение осуществляют в промышленном масштабе.9. Способ получения кристаллов В-типа натеглинида, по существу свободных от кристаллов Н-типа, который включает высушивание сольватированных исходных веществ, содержащих гидраты натеглинида, полученные кристаллизацией из раствора, содержащего натеглинид, при охлаждении при температуре 50°С или ниже до тех пор, пока не останется растворителя, и нагревание продукта при температуре от 60 до 110°С для превращения кристаллической формы продукта в кристалл В-типа.10. Способ по п.9, при котором полученные кристаллы В-типа натеглинида являются кристаллами, в которых кристаллы Н-типа не определяются посредством DSC.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2275354C2

US 5463116 A, 31.10.1995.EP 0196222 B1, 01.10.1986.RU 2007407 C1, 15.02.1994.

RU 2 275 354 C2

Авторы

Сумикава Митито

Маруо Макото

Миязаки Казуо

Нисина Сигехиро

Мацузава Юкико

Даты

2006-04-27Публикация

2001-10-23Подача