ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАССТРОЙСТВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, СВЯЗАННЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ Российский патент 2006 года по МПК A61K35/39 A61K9/22 A61P1/18 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени.

При кишечных расстройствах неинфекционной природы ключевым звеном терапии является коррекция процессов пищеварения в кишечнике, что достигается приемом ферментных препаратов.

К ферментным препаратам, улучшающим процессы пищеварения, относятся препараты, содержащие отдельные ферменты или комплексы ферментов желудочно-кишечного тракта.

Известны различные лекарственные формы, содержащие панкреатин, - капсулы, гранулы, таблетки. В патенте Японии №4-257525 описано получение гранул, содержащих панкреатин, лактозу, агент распадаемости, оксид кремния, связующие агенты. В патенте США №5378462 описан состав, содержащий панреатин, полиэтиленгликоль и жидкий парафин. В патенте Великобритании №1561613 описаны капсулы, содержащие панкреатин, набухающий и щелочной агент.

Известно лекарственное средство (патент РФ №2068698) для лечения больных со сниженной внешнесекреторной функцией поджелудочной железы, содержащее панкреатин, оразу, лиофилизированную желчь, а также вспомогательные вещества. Недостатками данного средства являются большие размеры и масса таблеток. Чтобы ферментный препарат подействовал на пищу, необходимо, чтобы в месте переваривания пищи (кишечнике) пища и таблетка оказались одновременно. Из-за большого размера таблетки затруднено прохождение таблеток через пилорический сфинктер, отделяющий желудок от кишечника.

Ферментные препараты должны иметь оболочку, защищающую ферменты от инактивации в желудке и переваривания желудочным соком (основные составляющие ферментных препаратов - липаза и трипсин - быстро инактивируются в кислой среде: липаза - при рН менее 4,0, трипсин - при рН менее 3,0). Эти препараты должны обеспечивать быстрое освобождение ферментов в верхних отделах тонкой кишки. Содержание липазы должно быть достаточно высоким - до 30000 ЕД на один прием в связи с тем, что при экзокринной панкреатической недостаточности переваривание жиров нарушается в первую очередь.

Известно лекарственное средство (патент РФ №2172170) для улучшения пищеварения, содержащее фермент, стабилизирующие добавки, вспомогательные вещества и полимерную оболочку. В качестве фермента лекарственное средство содержит панкреатин, в качестве стабилизирующих добавок - оксид магния и карбонат кальция, в качестве вспомогательного вещества используют интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты с полиэтиленгликолем или полипропиленгликолем. Данное средство покрыто оболочкой из этого же комплекса. Использование интерполимерного комплекса делает средство дорогим и в промышленном масштабе неэкономичным. Кроме того, данная оболочка замедляет высвобождение активного вещества.

Известно лекарственное средство (патент РФ №2201763), оказывающее влияние на тканевый обмен, выполненное в виде таблетки с покрытием. Ядро содержит панкреатин, гемицеллюлозу, экстракт бычьей желчи, поливинилпирролидон, кальция стеарат и натрия хлорид. Оболочка включает натрия хлорид, ацетилфталилцеллюлозу, этилванилин, касторовое масло, карбонат кальция, тальк, желатин, сироп глюкозы, гуммиарабик, нипагин, нипазол, двуокись титана, капол, сахарозу. Недостатком средства является: многокомпонентный состав оболочки, что существенно усложняет процесс изготовления таблетки и повышает цену лекарственного средства.

Известен ферментный препарат "Понзим форте" в виде таблетки с покрытием (пат. РФ №2225724). Ядро содержит панкреатин, микрокристаллическую целлюлозу, аэросил, магния стеарат и натрия крахмал гликолят. Оболочка включает полимер Eudragit Е-100, полиэтиленгликоль, лимонную кислоту, пропиленгликоль, масло вазелиновое, кармуазин, индигокармин, гидроксипропилметилцеллюлозу, суспензию Opadru PINK.

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащая действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющая кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее (пат. РФ №2207847).

Общим недостатком известных препаратов является сравнительно невысокая стабильность в кислой среде и сложность состава.

Целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, обладающей более высокой стабильностью в кислой среде и, как следствие, более высокой эффективностью, и создание простой композиции с использованием доступного сырья.

Поставленная цель достигается за счет использования фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащей действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющей кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее. При этом в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид при следующем соотношении ингредиентов, г:

состав таблетки - ядра:

панкреатин0,05-0,103сахар0,05-0,062сахар молочный0,1-0,124кополивидон0,001-0,0013кальция стеарат0,003-0,0033крахмал картофельныйостальное до 100%

Оболочка содержит указанные ингредиенты в следующем соотношении, г:

состав оболочки-таблетки:

ацетилфталилцеллюлоза0,01-0,014двуокись титана0,00058-0,00061полиэтиленоксид0,00270-0,00284кислотный красный0,000048-0,000051скользящее0,002499-0,006672

Оболочка предпочтительно содержит в качестве скользящего тальк.

Заявляемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество композиции.

Способ получения фармацевтической композиции включает смешивание порошка панкреатина с вспомогательными веществами (смесь сахара с молочным сахаром, коповилидон, крахмал картофельный, кальция стеарат), увлажнение, выдерживание в герметично закрытой емкости, сушку, грануляцию, опудривание, таблетирование и нанесение пленочного покрытия.

В таблице 1 приведены составы предлагаемой композиции.

Таблица 1.ПараметрыПат. №2207847,г. прототипПримеры, г (вес таблетки 0,34 г)  1234Ядро (0,32 г)Панкриатин0,10,050,0750,10,103Сахар молочный0,2020,10,120,1080,124Сахар 0,050,060,05960,062Кальция стеарат0,00320,0030,00310,00320,0033Метилцеллюлоза0,0148    Коповилидона (коллидона V-64) 0,0010,00110,00120,0013Крахмал картофельный 0,1160,06080,0480,0264Оболочка (0,02 г)Ацетилфталилцеллюлоза0,018840,010,0120,0130,014Двуокись титана0,0010,000580,000590,00060,00061Твин-800,00006    Кислотный красный0,00010,0000480,0000490,000050,000051Полиэтиленоксид 0,002700,002740,002760,00284Тальк 0,0066720,0036210,003590,002499

Полученные композиции испытывались на стабильность в 0,1 н. растворе кислоты хлористо-водородной (рН 1,2; 37°С) при инкубировании в течение 120 мин. Результаты исследований представлены в таблице 2.

Таблица 2.ПримерОстаточная активность, % протеолитическаяамилолитическая1100872978439885Прототип8973

Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции с вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции были проведены исследования влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполнителей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы.

В результате исследований установлено, что вспомогательные вещества в композиции с ферментом могут изменять активность последнего. Максимально сохраняет активность фермента тальк, кальция стеарат, смесь сахара с сахаром молочным.

В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментом оценивалось их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Тальк и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающими поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохранялась на протяжении 30 суток при экспозиции в среде с относительной влажностью 90%. Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест. Смесь сахаров в заявляемом соотношении позволила улучшить качество таблеток. Результаты испытаний сведены в табл.3.

Табл.3.ПоказателиПримеры прототип123Прочность ядер, N79908583Распадаемость ядер, мин11151311Активность панкреатина, ЕД/г250310400450

В панкреатине используют дисахариды, которые частично служат субстратом для действия амилазы препарата и не могут повышать активность ферментов. Смесь сахара с молочным сахаром играет роль стабилизатора биологически активных веществ, формирует основу препарата, обеспечивая определенную защиту биологически активных веществ на первых этапах продвижения по желудочно-кишечному тракту. С целью изучения влияния смеси сахаров на стабильность панкреатических ферментов при сушке препарата готовили панкреатин с различным содержанием сахаров. Результаты опыта показаны в табл.4.

Табл.4.Активность ферментовКоличество смеси сахаров в препаратеСахар/молоч. сахар0/0,10,06/0,120,05/0,10,15/0Амилазы мг/г мин5140730073888350Протеаз, мг/г мин244483423375

Ингредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемой композиции, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы композиции с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными веществами, когда последние не только сохраняют высокую активность ферментной субстанции, но и усиливают ее. Все это позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень".

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени. Изобретение заключается в том, что целью данного изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, обладающей более высокой стабильностью в кислой среде и, как следствие, более высокой эффективностью, и создание простой композиции с использованием доступного сырья. Предложенная фармацевтическая композиция содержит действующее вещество панкриатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеет кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее. При этом в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид. Изобретение обеспечивает создание препарата более стабильного в кислой среде и, как следствие, с более высокой эффективностью. 4 табл.

Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний поджелудочной железы и расстройств пищеварения, связанных с заболеванием печени, содержащая действующее вещество панкреатин, сахар молочный, кальция стеарат, наполнитель и имеющая кишечно-растворимую оболочку, состоящую из ацетилфталилцеллюлозы, двуокиси титана, связующего, кислотного красного и скользящее, отличающаяся тем, что в качестве наполнителя используют крахмал картофельный и ядро дополнительно содержит сахар, взятый в соотношении 1:(1,8-2) к сахару молочному, кополивидон, а оболочка в качестве связующего содержит полиэтиленоксид, скользящего - тальк, при следующем соотношении ингредиентов, г:

состав ядра:

Панкреатин0,05-0,103Сахар0,05-0,062Сахар молочный0,1-0,124Кополивидон0,001-0,0013Кальция стеарат0,003-0,0033Крахмал картофельный0,0264-0,116

состав оболочки:

Ацетилфталилцеллюлоза0,01-0,014Двуокись титана0,00058-0,00061Полиэтиленоксид0,00270-0,00284Кислотный красный0,000048-0,000051Скользящее - тальк0,002499-0,006672