ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЭНЗИМОПАТИЙ Российский патент 1996 года по МПК A61K35/64 A61K38/46 

Описание патента на изобретение RU2057538C1

Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, в частности к ферментным препаратам, предназначенным для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных недостатком или отсутствием фермента промаксимального отдела кишечника инвертазы.

Известен целый ряд ферментных препаратов, предназначенных для лечения функциональных нарушений пищеварения, в частности желудочно-кишечных энзимопатий: абомин, панкреатин, ораза, солизм, панзинорм (форте), панкурмен, фестал, дигестал, котазим-форте, мезим-форте, трифермент и др. Все они относятся к продуктам животного или микробиологического происхождения и являются комбинированными препаратами, содержащими ферменты, способствующие улучшению пищеварения.

Однако анализ ферментных препаратов по спектру фармакологического действия указывает на отсутствие препаратов, обладающих инвертазной активностью. В то же время медицина остро нуждается в таких лекарственных средствах в связи с широкой распространенностью патологий, связанных с частичным или полным отсутствием кишечной инвертазы, что делает невозможным гидролиз сахарозы, а следовательно, и ее усвоение.

В настоящее время терапия кишечных энзимопатий, связанных с отсутствием фермента инвертазы, независимо от природы и тяжести проявления, вследствие полного отсутствия препаратов, обладающих инвертазной активностью, сводится только к диетотерапии, исключающей субстрат, переваривание которого затруднено или полностью невозможно.

Ввиду отсутствия пероральных ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, в качестве прототипа принят панкреатин, как наиболее типичный из ядра ферментных препаратов, предназначенных для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, применяемый как самостоятельный препарат, так и входящий составной частью в другие ферментные препараты: фестал, апанзинорм, дигестал, мезим-форте, панкурмен, котазим-форте. Панкреатин содержит главным образом трипсин и амилазу. Трипсин в тонкой кишке расщепляет белки, а амилаза гидролизует крахмал. Аналогичный по действию зарубежный препарат панкреатин содержит амилазу, протеазу и липазу. И тот и другой препарат выпускается в виде таблеток по 0,5 г.

Недостатком известного препарата является то, что содержащийся в нем ферментный комплекс не включает инвертазу, вследствие чего препарат не оказывает терапевтического эффекта при лечении желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью.

Задача изобретения расширение ряда ферментных препаратов для лечения желудочно-кишечных энзимопатий путем создания нового препарата "Полензим", обладающего энзимопатической активностью.

Сущность изобретения состоит в том, что препарат для лечения желудочно-кишечных энзимопатий, обусловленных инвертазной недостаточностью, состоит из ядра, содержащего активное и вспомогательные вещества, и оболочки, причем ядро в качестве активного вещества содержит инвертазу пчелиной обножки-полленазу в качестве вспомогательных веществ натрия хлорид, маннит, кальция стеарат, аэросил, а оболочка содержит ацетилфталилцеллюлозу, титана двуокись, кислотный красный 2С, при следующем соотношении компонентов, г:
Состав ядра: Полленаза 0,0490-0,0510 Натрия хлорид 0,0180-0,0188 Маннит 0,0361-0,038 Кальция стеарат 0,0010-0,0012 Аэросил 0,0030-0,0039
Состав оболочки: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008650-0,008655 Титана двуокись 0,001334-0,001337 Кислотный красный 2С 0,000011-0,000013
Активно действующее вещество таблетированного препарата "Полензим" представляет собой ферментную субстанцию полленазу, полученную из цветочной пыльцы. Она обладает влагосорбционными свойствами, высокой прессуемостью и низкой сыпучестью, поэтому при производстве таблетированной лекарственной формы необходимо применять вспомогательные вещества, улучшающие технологические свойства таблеточных масс. Экспериментально установлено, что биологически активная доза ферментной субстанции 0,05 г, вследствие чего требуется применение наполнителей для создания лекарственной формы. Однако вспомогательные компоненты, входящие в состав лекарственной формы и постоянно контактирующие с активно действующим веществом, не являются индифферентными формообразователями, а оказывают сложное, многогранное влияние на лекарственный препарат и его терапевтический эффект.

Оптимальный набор вспомогательных ингредиентов патентуемого лекарственного препарата "Полензим" определен экспериментально, исходя из условия получения таблетированного препарата с максимальной терапевтической активностью, минимальным побочным действием и высокими технологическими качествами.

Предварительно проведенные исследования по изучению совместимости ферментной субстанции полленазы со вспомогательными веществами различных классов показали, что номенклатура их весьма ограничена. Специфичность фармалогического действия данной ферментной субстанции такова, что установлена необходимость исключения наиболее часто и широко использующихся в таблеточном производстве таких веществ, как сахароза, глюкоза, фруктоза, лактоза.

С целью сохранения в таблетированной лекарственной форме высокой биологической активности ферментной субстанции полленазы было проведено исследование влияния на нее различных вспомогательных веществ в ряду наполнителей и веществ, обеспечивающих распадаемость таблеток в верхнем отделе кишечного тракта и одновременно улучшающих технологические качества таблеточной массы.

Исследования проводили на модельных смесях, содержащих равные количества ферментной субстанции и исследуемого вещества. О влиянии вспомогательных веществ судили по уровню энзимопатической активности модельной смеси. Полученные результаты представлены в таблице.

Анализ данных показывает, что вспомогательные вещества в смеси с ферментной субстанцией изменяют энзимопатическую активность последней. Она резко снижается при использовании в качестве вспомогательного вещества магния окиси: 113 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции. Максимально сохраняют активность ферментной субстанции аэросил, натрия хлорид, маннит, кальция стеарат. Присутствие в смеси кальция стеарата повышает активность ферментной субстанции: 161 ед/г по сравнению со 157 ед/г чистой ферментной субстанции.

В процессе подбора вспомогательных веществ помимо свойства совместимости с ферментной субстанцией оценивалось только их влияние на технологические свойства таблеточных масс. Проведенные исследования показали, что маннит и натрия хлорид снижают влагосорбционные свойства препарата по сравнению с чистой субстанцией. Аэросил и кальция стеарат уменьшают силу трения между соприкасающимися поверхностями частиц. В результате сыпучесть массы сохраняется на протяжении 30 сут. при экспозиции в среде с относительной влажностью 90% Таблеточные массы, включающие выбранные вспомогательные вещества, являются технологичными. В процессе таблетирования они не прилипают к пресс-инструменту, равномерно поступают в матрицу, образуют ядра-таблетки с ровной поверхностью и цельными краями без выщербленных мест.

Ингредиенты, входящие в состав ядра и оболочки таблетки заявляемого препарата, известны, однако именно указанный их набор и количественное соотношение обеспечивают получение таблетированной формы препарата с высокими заданными фармакологическими и технологическими свойствами. Неочевидным является эффект взаимодействия активного вещества ядра таблетки со вспомогательными веществами, когда последние не только сохраняют высокую активность ферментной субстанции, но и усиливают ее. Все это позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критерию "изобретательский уровень".

Таблетки получают следующим образом.

Просеянные через сито с диаметром отверстий 0,2 мм маннит, натрия хлорид и просеянный через сито с диаметром отверстий 0,5 мм аэросил смешивают с ферментной субстанцией полленазой. Полученную смесь увлажняют водой до влажности 20-22% продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 ч при активном воздухообмене и обрабатывают кальция стеаратом и аэросилом. Таблетирование полученной массы проводят на таблеточном прессе при давлении 120 МПа. В результате получают таблетки-ядра кремового цвета с гладкой поверхностью без выщербленных краев.

Для покрытия ядер оболочкой приготавливают окрашенную кислотным красным 2С суспензию титана двуокиси на основе 5% раствора ацетилфталилцеллюлозы. Полученная суспензия напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, подтверждающими его промышленную применимость.

П р и м е р 1. Для получения препарата "Полензим" 0,853 кг маннита, 0,426 кг натрия хлорида, 0,038 кг аэросила смешивают с 1,242 кг полленазы. Все ингредиенты за исключением аэросила предварительно просеивают через сито с диаметром отверстий 0,2 мм, аэросил просеивают через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. Полученную смесь увлажняют 0,529 кг воды (до достижения влажности 20-22% ), продавливают через сито с диаметром отверстий 1,2 мм, сушат при комнатной температуре 8-10 ч при активном воздухообмене и обрабатывают 0,025 кг кальция стеарата и 0,038 кг аэросила. В результате прессования таблеточной массы при давлении 120 МПа получают таблетки-ядра кремового цвета. Приготовленная окрашенная суспензия титана двуокиси на основе 5% -ного раствора ацетилфталилцеллюлозы, содержащая 0,253 кг ацетилфталилцеллюлозы, 4,822 кг ацетона, 0,37 г кислотного красного 2С, 0,0280 кг горячей воды, 0,029 кг спирта этилового ректификата и 0,050 кг титана двуокиси напыляется в виде пленочной оболочки в дражировочном котле стандартным методом.

В результате получают покрытые оболочкой таблетки препарата "Полензим" со средней массой 0,12 г и следующим составом на одну таблетку:
Состав ядра, г: Полленаза 0,0500 Натрия хлорид 0,0185 Маннит 0,0371 Кальция стеарат 0,0011 Аэросил 0,0033 Масса ядра 0,1100
Состав оболочки, г: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000
Таблетки с указанным составом технологичны в изготовлении, максимально сохраняют биологическую активность ферментной субстанции, распадаются в верхнем отделе тонкого кишечника.

П р и м е р 2. Состав ядра: Полленаза 0,0490 Натрия хлорид 0,0188 Маннит 0,0380 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0030 Масса ядра 0,1100
Состав оболочки: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008650 Титана двуокись 0,001337 Кислотный красный 2С 0,000013 Масса оболочки 0,010000
Масса таблетки, покрытой оболочкой, 0,12 г.

Таблетки приведенного состава технологичны в изготовлении обеспечивают доставку биологически активного вещества в нужный отдел кишечника, обладают высокой терапевтической активностью.

П р и м е р 3.

Состав ядра, г: Полленаза 0,0510 Натрия хлорид 0,0180 Маннит 0,0381 Кальция стеарат 0,0010 Аэросил 0,0039 Масса ядра 0,1100
Состав оболочки, г: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008655 Титана двуокись 0,001334 Кислотный красный 2С 0,000011 Масса оболочки 0,010000
Масса таблетки, покрытой оболочкой, 0,12 г.

Как и в предыдущем примере, полученные таблетки обладают хорошими технологическими и фармакологическими свойствами.

П р и м е р 4. Состав ядра, г: Полленаза 0,036 Натрия хлорид 0,028 Маннит 0,042 Кальция стеарат 0,001 Кальция стеарат 0,003 Аэросил 0,003 Масса ядра 0,110
Состав оболочки: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000
Таблетки указанного состава не оказывают эффективного терапевтического воздействия вследствие недостаточной дозы ферментной субстанции: экспериментально установленная биологически активная доза последней составляет 0,05 г на одну таблетку. Кроме того таблеточная масса обладает повышенной сыпучестью вследствие повышенного содержания в ней натрия хлорида и маннита, которые значительно снижают влагосорбционные свойства таблеточной массы по сравнению с чистой субстанцией, в результате чего масса расслаивается при таблетировании.

П р и м е р 5. Состав ядра, г: Полленаза 0,0650 Натрия хлорид 0,0150 Маннит 0,0250 Кальция стеарат 0,0012 Аэросил 0,0038 Масса ядра 0,1100 Состав оболочки: Ацетилфталил- целлюлоза 0,008653 Титана двуокись 0,001335 Кислотный красный 2С 0,000012 Масса оболочки 0,010000
Приведенный вариант состава таблеток не удовлетворяет требованиям технологичности процесса таблетирования.

Уменьшение количества натрия хлорида и маннита приводит к повышению влагосорбционных свойств таблеточной массы, снижение ее сыпучести, прилипанию к пресс-инструменту машины. Кроме того экспериментально установлено, что, находясь во влажном состоянии, таблеточная масса теряет свою активность.

П р и м е р 6. Для оценки терапевтического действия заявляемого препарата "Полензим" было изучено его влияние на течение экспериментального хронического энтероколита. Влияние препарата изучали в опытах на крысах массой 200-250 г. Животные были разбиты на 3 группы (интанктная, энтероколитная, энетроколитная леченая препаратом "Полензим") по 11-12 крыс в группе. Для моделирования хронического энтероколита животных двух групп сенсибилизировали гомологичным антигеном тонкой кишки со стимулятором Фрейда. Смесь вводили подкожно, четырехкратно с интервалом 7 дней в дозе 0,1 мл/кг. По окончании сенсибилизации животные получали препарат "Полензим" в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней (энтероколитная группа, леченая). Крыс забивали путем декаптитации на 15-й день после начала введения препарата. У животных на исследование брали участки тонкой кишки.

Анализ результатов исследования показал, что у животных нелеченой энтероколитной группы на фоне инвертазной недостаточности отмечался как атрофический энтерит, так и энтерит, не сопровождавшийся атрофией. Ворсинки стенок кишечника животных были резко укорочены, неравномерно расширены. Отмечались спайки между ворсинками. Пристеночный слой, богатый протеоглюканами, был неравномерен по толщине, местами отсутствовал. Энтероциты, выстилающие ворсинки, часто были лишены каймы, контуры таких клеток были расплывчаты, ориентация ядер в них нарушена. Наблюдалось снижение количества бокаловидных клеток, увеличение внутриэпитальных лимфоцитов. Стома слизистой была отечна, просветы кровеносных и лифматических капилляров растянуты. Наблюдалась высокая митотическая активность клеток.

Введение препарата "Полензим" способствовало выраженному снижению проявлений хронического интерита. У 83% животных восстановилась длина ворсинок. Пристеночный слой был достаточно выражен, увеличилась его толщина в промаксимальных (к криптам) отделах ворсинок. Отчетливо увеличились размеры и форма энтероцитов, у них четко прослеживалась кайма. Содержание бокаловидных клеток в внутриэпителиальных лимфоцитов стало умеренным. Уменьшилась отечность стомы и митотическая активность клеток.

Терапевтическое воздействие препарата "Полензим" свидетельствует о его явно выраженной энзимопатической активности.

П р и м е р 7. Терапевтическая активность препарата "Полензим" оценивалась также по его влиянию на течение хронического экспериментального панкреатита у крыс. Животные массой 200-250 г были распределены на 3 группы: антактная, с хроническим панкреатитом и группа, животные которой на фоне хронического панкреатита получали препарат в дозе 50 мг/кг в течение 14 дней. Хронический панкреатит моделировали введением хлористого кобальта в дозе 2,5 мг в виде 1%-ного раствора на изотоническом растворе подкожно и внутрибрюшинным введением этанола в виде 15%-ного раствора в дозе 0,3 мг на 100 г массы тела в течение 10 дней. Спустя 14 дней после начала введения препарата "Полензим" животных забивали путем декапитации и исследовали ткани поджелудочной железы, печени и тонкой кишки.

Проведенные патоморфологические исследования показали, что "Полензим" не оказывает заметного влияния на поджелудочную железу и выраженность метаболических, микроциркуляторных, холестатических расстройств в ткани печени. Препарат оказывает терапевтическое воздействие на ткани тонкого кишечника. У животных с хроническим экспериментальным панкреатитом на фоне последнего развивается ферментная недостаточность, которая провоцирует энтеропатию тонкой кишки, вследствие чего морфологические исследования выявили выраженные некротические и дистрофические изменения слизистой в тонкой кишке. Снизилось соотношение длины ворсинок к глубине кишечных крипт (3:1), отмечалось их утолщение. В эпителии ворсинок наблюдалось уменьшение количества клеток, имеющих щеточную кайму. Верхушки ворсинок были некротивированы, стомы умеренно инфильтрованы эозинофильными гранулоцитами, увеличилось содержание лимфомакрофагальных элементов. У животных группы с хроническим панкреатитом, получавших "Полензим", наблюдались существенно менее выраженные изменения слизистой в тонкой кишке по сравнению с больными животными, не получавшими препарат. Избирательное воздействие препарата на тонкий кишечник свидетельствует о его выраженной энзимопатической активности.

Таким образом лекарственный препарат "Полензим можно рассматривать как эффективное средство энзимотерапии, обладающее энзимопатической активностью, не имеющее аналогов по действию среди промышленно-выпускаемых препаратов, рекомендуемое для заместительной терапии при энзимопатиях инвертазы кишечника различной этиологии.

Похожие патенты RU2057538C1

название год авторы номер документа
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАССТРОЙСТВ ПИЩЕВАРЕНИЯ, СВЯЗАННЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЕМ ПЕЧЕНИ 2004
  • Нестерук Владимир Викторович
  • Сыров Кирилл Константинович
RU2276985C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЯЕМАЯ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 2002
  • Полунина Е.Е.
  • Еремкина С.А.
  • Шиляева С.В.
RU2207847C1
ПОЛИФЕРМЕНТНОЕ СРЕДСТВО ФЕРЕСТАЛ 2001
  • Жаров О.В.
  • Новиков С.В.
  • Устинова Т.А.
  • Юдина Т.И.
RU2201763C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2001
  • Вдовина Г.П.
  • Сальникова А.Г.
  • Закс А.С.
  • Фотеев В.Г.
  • Ярыгина Т.И.
  • Медведева А.С.
RU2196570C1
СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА "АЛИПРИЛ" 1998
  • Лисицын А.Б.
  • Илюхина Р.В.
  • Минасян Л.А.
  • Люблинская Л.А.
  • Гаврилов А.С.
  • Исаева И.В.
RU2129001C1
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С ОТСРОЧЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ АСПАРАГИНАТЫ 2016
  • Гомжин Андрей Михайлович
  • Тимко Владимир Григорьевич
  • Олейников Дмитрий Сергеевич
  • Савяк Роман Прокопьевич
RU2632713C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ - АЗОТСОДЕРЖАЩИХ БЕТАИНОВ ГИДРОХЛОРИДОВ - НА ОСНОВЕ ПОСЛЕСПИРТОВОЙ КУКУРУЗНОЙ БАРДЫ 2019
  • Кайшева Нелли Шаликовна
  • Кайшев Александр Шаликович
  • Микелов Владимир Александрович
  • Сергеева Елена Олеговна
  • Калашникова Светлана Александровна
RU2736186C1
ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО "ГАСТРОПЕК" ДЛЯ УЛУЧШЕНИЯ ПРОЦЕССОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ И СПОСОБ ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ 2004
  • Бравова Галина Борисовна
  • Шишкова Эмилия Александровна
  • Смирнова Татьяна Евгеньевна
  • Бурмистрова Валентина Валерьевна
  • Нестеренко Елена Антоновна
  • Полетаева Ольга Александровна
RU2276974C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ В ТВЕРДОЙ ФОРМЕ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 2013
  • Пятин Борис Михайлович
  • Алексеев Константин Викторович
  • Авдюнина Нина Ивановна
  • Грушевская Любовь Николаевна
  • Блынская Евгения Викторовна
  • Илларионов Александр Анатольевич
  • Гаевая Людмила Михайловна
  • Тихонова Наталья Викторовна
  • Михеева Анна Сергеевна
  • Спасов Александр Алексеевич
  • Петров Владимир Иванович
  • Гречко Олеся Юрьевна
  • Ращенко Андрей Игоревич
  • Штарёва Дарья Михайловна
  • Анисимова Вера Алексеевна
  • Минкин Владимир Исаакович
RU2545861C1
ПРОТИВОВИРУСНАЯ И АНТИМИКРОБНАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2008
  • Чалов Виктор Владимирович
  • Алёшкин Владимир Андрианович
  • Галимзянов Халил Мингалиевич
  • Афанасьев Станислав Степанович
  • Рубальский Олег Васильевич
  • Алексанян Игорь Юрьевич
  • Дубина Диляра Шагидуллаевна
  • Гаврин Андрей Геннадьевич
  • Алёшкин Андрей Владимирович
  • Ермолаев Виталий Витальевич
  • Мартынов Андрей Викторович
  • Лобачёв Николай Васильевич
  • Галимзянова Алия Халиловна
  • Рубальский Евгений Олегович
  • Афанасьев Максим Станиславович
  • Афанасьев Денис Станиславович
RU2457855C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 057 538 C1

Реферат патента 1996 года ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЭНЗИМОПАТИЙ

Использование: в медицине для лечения желудочно- кишечных энзимопатий, обусловленных недостатком или отсутствием фермента промаксимального отдела кишечника - инвертазы. Сущность изобретения: препарат состоит из ядра, содержащего полленазу, хлорид натрия, маннит, стеарат кальция, аэросил, и оболочки, содержащей ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и кислотный красный 2С. Соотношение компонентов, / г / : в ядре - полленаза 0,0490 - 0,0510; хлорид натрия 0,0180 - 0,0188; маннит 0,0361 - 0,0380; стеарат кальция - 0,0010 - 0,0012, Аэросил - 0,0030 - 0,0039; в оболочке - ацетилфталилцеллюлоза 0,008650 - 0,008655; двуокись титана 0,001334 - 0,001337; кислотный красный 2С 0,000011 - 0,000013. 1 табл.

Формула изобретения RU 2 057 538 C1

ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ЭНЗИМОПАТИЙ, обусловленных инвертазной недостаточностью, характеризующийся тем, что он состоит из ядра, содержащего полленазу, хлорид натрия, маннит, стеарат кальция, аэросил, и оболочки, содержащей ацетилфталилцеллюлозу, двуокись титана и кислотный красный 2С, при следующем соотношении компонентов, г:
В ядре:
Полленаза 0,0490 0,0510
Хлорид натрия 0,0180 0,0188
Маннит 0,0361 0,0380
Стеарат кальция 0,0010 0,0012
Аэросил 0,0030 0,0039
В оболочке:
Ацетилфталилцеллюлоза 0,008650 0,008655
Двуокись титана 0,001334 0,001337
Кислотный красный 2С 0,000011 0,000013

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 1996 года RU2057538C1

Машковский М.Д
Лекарственные средства
М.: Медицина, т.2, 1986, с.61-64.

RU 2 057 538 C1

Авторы

Тихонов Александр Иванович[Ua]

Ярных Татьяна Григорьевна[Ua]

Смирнова Елена Станиславовна[Ua]

Скрипник Светлана Александровна[Ua]

Даты

1996-04-10Публикация

1992-07-04Подача