КАПСУЛА И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K9/24 A61K9/54 A61K31/366 A61K31/616 A61K31/22 A61K31/401 A61K31/405 A61P9/10 A61P9/12 A61P29/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов из групп высокого риска. Более конкретно, данное изобретение относится к капсуле, содержащей совокупность компонентов, таких как ацетилсалициловая кислота, ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА), выбранный из таких соединений как симвастатин и правастатин, и ингибитор ангиотензин превращающего фермента (АПФ), выбранный из таких соединений как лизиноприл, рамиприл и периндоприл.

Уровень техники

Сердечно-сосудистые заболевания являются главной причиной смертности и заболеваемости населения в развитых странах мира, и указанная причина смертности и заболеваемости выходит на первое место во всем остальном мире. И хотя факторы риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известны, возможности управления ими пока не являются оптимальными даже в наиболее развитых странах мира. Изменения в особенностях питания и образе жизни несомненно снижают риск возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Тем не менее, пока еще не предпринимается достаточно усилий для поиска наиболее эффективных и экономически рентабельных способов достижения изменений в человеческом образе жизни. С другой стороны, профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний относятся к дорогостоящим мероприятиям и при этом их стоимость продолжает возрастать.

Хорошо известно, что неточное соблюдение назначенных врачом схем приема лекарственных средств в ходе курса лечебных мероприятий, а также самолечение пациентов, является огромной проблемой при лечении таких хронических заболеваний как сердечно-сосудистые заболевания. Доля пациентов, соблюдающих предписанную врачом схему приема лекарственных средств, оценивается на уровне 50% в развитых странах мира. Недостаточная последовательность в выполнении врачебных рекомендаций в области лечения чревата последствиями, затрагивающими как непосредственно самих пациентов, так и общество в целом. Для пациентов это чревато снижением результативности лечения, что вызывает необходимость лечения подострых симптомов заболевания и создает трудности для клинических специалистов при оценке ими эффективности лечебных мероприятий и определении наиболее подходящих при таком лечении дозировок лекарственных средств. Для общества же в целом эта проблема грозит ростом объемов химических отходов, возрастанием расходов на здравоохранение и учащением случаев самолечения среди пациентов.

Сложность дозировки и неблагоприятные эффекты представляют собой связанные с лекарственными средствами факторы, которые в наибольшей степени затрудняют соблюдение предписанных медиками схем приема лекарственных препаратов. Наблюдается быстрое увеличение как сложности дозировки, так и неблагоприятных эффектов при реализации способов комплексной терапии для лечения одного или нескольких заболеваний у одного пациента, что приводит к менее тщательному следованию врачебным назначениям при лечении.

В данном контексте, Уолд и Лоу (Br.Med.J. 326, No.7404, 1419-23, 2003) сформулировали понятие "многокомпонентная таблетка", подразумевая при этом под данным термином сочетание таких лекарственных средств как статины, противогипертензивные средства, аспирин и витамины, к примеру фолиевую кислоту, предназначенные для однократного суточного приема. Понятие "статины" включает в себя соединения, являющиеся ингибиторами редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (ГМГ-КоА). Химическим же наименованием аспирина является ацетилсалициловая кислота. Прием данной многокомпонентной таблетки рекомендуется указанными авторами в качестве способа достижения важного эффекта в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний при минимизации неблагоприятных эффектов, что было найдено на основании мета-анализа в ходе несистемных краткосрочных клинических исследований. Практика приема многокомпонентных таблеток, содержащих несколько действующих веществ, в целях снижения факторов риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний позволяет таким образом предотвратить значительное учащение случаев возникновения сердечных приступов и инсультов. Авторы пришли к выводу, что прием многокомпонентных таблеток не нанесет вреда пациентам и что распространение использования подобного средства доставки лекарств окажет более значительное влияние на предотвращение случаев сердечно-сосудистых заболеваний среди населения западных стран, чем любые иные мероприятия в указанном направлении. При этом, по оценкам авторов, благодаря применению многокомпонентных таблеток возможно уменьшить количество случаев возникновения коронарной болезни сердца и инсульта на 88% и 80%, соответственно.

Авторы исследовали влияния приема многокомпонентных таблеток на состояние пациентов с соответствующей симптоматикой. Так, в число кандидатов на исследование попадали пациенты с синдромом острой сердечной недостаточности или приступом мозговой ишемии, пациенты с устойчивой хронической стенокардией, приступами транзиторной сосудистой недостаточности и лица, страдающие диабетом. Среди лиц не страдавших первичным заболеванием, наиболее определяющим фактором является возраст поскольку 96% летальных исходов, связанных с острым коронарным синдромом или инсультом, имеет место у лиц старше 55 лет, причем профилактическое лечение лиц в указанной возрастной группе давало возможность почти всем из них избежать летального исхода. Таким образом, наилучшие результаты профилактического лечения достигаются у пациентов с заболеваниями, обусловленными сосудистой недостаточностью и в возрастной группе старше 55 лет.

В связи с этим были опубликованы несколько патентов, относящихся к применению многокомпонентных таблеток для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

В заявке на патент US 2004219208 раскрываются лекарственные средства с замедленным высвобождением активного вещества, содержащие антагонист ангиотензина II в сочетании с одним или более лекарственным компонентом, выбранным из числа соединений, используемых в качестве гипертензивных препаратов, гипогликемических средств, препаратов, снижающих содержание липидов, антитромботических средств, препаратов, облегчающих состояние менопаузы, и цитостатиков.

В патенте US 6576256 упоминается сочетание средства для понижения содержания холестерина в крови, например ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, ингибитора системы ренин-ангиотензин, например ингибитора АПФ, аспирина и по меньшей мере одного из витаминов, выбранного из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

В заявке на патент W003/020243 описывается сочетание средства для снижения содержания липидов, ингибитора системы ренин - ангиотензин и аспирина, а также по меньшей мере одного витамина, выбранного в качестве необязательного компонента из группы, состоящей из витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

В заявке на патент WO 2004/080488 раскрываются сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и противогипертензивных средств, выбранных из антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II и диуретиков.

В заявке на патент WO 2005/011586 представлено сочетание антагониста β-адренергического рецептора либо диуретика, или обоих указанных компонентов, со средством, понижающим содержание холестерина в крови, например ингибитором редуктазы ГМГ-КоА, ингибитором системы ренин - ангиотензин, например ингибитором АПФ, и аспирином.

В заявке на патент WO 2005/0025673 рассматривается сочетание гипогликемического средства на основе бигуанида, например метформина, средства снижения содержания холестерина в крови, выбранного из ингибитора редуктазы ГМГ-КоА, соединения, усиливающего секрецию желчной кислоты, соединений на основе пробукола и фибриновой кислоты, и антигипертензивного препарата, выбранного из ингибиторов системы ренин-ангиотензин, которые в свою очередь могут быть выбраны из ингибиторов АПФ, антагониста ангиотензина II и ингибиторов ренина, β-блокаторов, диуретиков и антагонистов кальциевых каналов. Заявляемое изобретение также относится к наличию и прочих необязательных компонентов, например средств предотвращения агрегации тромбоцитов из группы салицилатов, таких как ацетил салициловая кислота и прочие подобные соединения, и различных витаминных производных.

В заявке на патент WO 2006/020522 упоминаются различные сочетания лекарственных средств, предназначенные для приема пациентом при появлении нескольких опасных симптомов, в числе которых имеются и симптомы сердечно-сосудистых заболеваний. В ряду указанных вариантов предлагаются сочетания аспирина статина, причем в данные сочетания помимо прочих соединений дополнительно входит ингибитор АПФ.

В заявке на патент WO 2006/135415 раскрываются наночастицы, присутствующие в составе микроэмульсий, в которых употребляемыми в сочетаниях лекарственными средствами могут быть аспирин, поликозанол, атенолол, метапролол, надолол, пропранолол, дилтиазем, нифедипин, верапамил, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лозартан, лозартан в сочетании с гидрохлортиазидом, олмезатран, ловастатин, правастатин, симвастатин, аторвастатин, соединение, усиливающее секрецию желчной кислоты, холестирамин, колестипол, гемфиброзил, клофибрат, пробукол, противовоспалительные средства и антибиотики вообще. В составе композиций могут также присутствовать пищевые добавки, выбранные их холина, фолиевой кислоты, витамина В6, витамина В12, ниацина, ниацина с хромом, витамина С, витамина Е, кофермента Q10 и жиров ω-3 либо их сочетаний.

В патенте CN 1785196 предлагается сочетание аспирина, фолиевой кислоты, симвастатина и рамиприла.

В заявке на патент US 2006177504 раскрываются сочетания одного или нескольких противовоспалительных средств и одного или нескольких лекарственных средств, предназначенных для профилактики инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний, например аспирина, клопидогреля, тиклопедина, смеси дипиридамола с аспирином, дипиридамола, цилостазола, пентоксифилина, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, ингибиторов АПФ, блокаторов ангиотензиновых рецепторов, блокаторов кальциевых каналов, а также сосудорасширяющих средств, противогипертензивных средств, препаратов для предотвращения агрегации тромбоцитов и пероральных препаратов, задерживающих свертывание крови вообще.

В заявке на патент WO 2006/105806 заявляются композиции, содержащие статин, соединение, подавляющее продуцирование и активность ангиотензина, противовоспалительное средство и по меньшей мере один антиоксидант. Указанный статин может быть выбран из ловастатина, симвастатина, правастатина и флювастатина, а указанное соединение, подавляющее продуцирование и активность ангиотензина, может быть выбрано из антагонистов ангиотензина II и ингибиторов АПФ, например таких как валсартан, лозартан, ирбезартан, трандолаприл, периндоприл или рамиприл, при этом противовоспалительным средством предпочтительно является ацетилсалициловая кислота, а антиоксидантом является витамин, выбранный из витамина А, витамина С и витамина Е.

В заявке на патент WO 2007/011524 представлены данные по суточному введению пациентам лекарственных препаратов, содержащих гипогликемическое средство, представляющее собой производное бигуанида, предпочтительно метформин, средство уменьшения содержания липидов, предпочтительно симвастатин, противогипертензивное средство, предпочтительно лизиноприл, и аспирин. При этом, все активные ингредиенты расположены отдельно друг от друга под общей блистерной оболочкой.

В заявке на патент WO 2007/027454, имеющей отношение к новым дигидропиримидиновым соединениям, описываются их сочетания с антитромбоцитарными препаратами, ингибиторами АПФ и средствами уменьшения содержания липидов, упомянутых в числе иных групп фармацевтических препаратов. Аспирин упоминается в числе антитромбоцитарных средств, рамиприл и лизиноприл упоминаются в качестве ингибиторов АПФ, а симвастатин и правастатин упоминаются в качестве средств уменьшения содержания липидов.

В заявке на патент US 2007116756 заявляются композиции, содержащие в терапевтическом количестве гиперхолистеринемическое средство, ингибитор системы ренин-ангиотензин, диуретик, аспирин и, необязательно, по меньшей мере один блокатор β-адренергического рецептора, представленные в варианте однократной дозы. Кроме того, в указанной заявке описываются операции изготовления указанных композиций, их применение и лечение пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В заявке на патент WO 2007/092270 упоминаются сочетания лекарственных средств или комплексная терапия при помощи указанных лекарственных средств, в числе которых антитромбоцитарное средство, блокатор β-адренергического рецептора, ингибитор системы ренин-ангиотензин-альдостерон (далее "ингибитор РААС") и/или средство модификации холестерина, причем аспирин указан в числе возможных антитромбоцитарных средств, а статин указан в числе средств модификации холестерина. Ингибитором РААС является соединение, выбираемое из ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II и/или блокаторов альдостерона (спиронолактон, эплеренон или его производные). В заявке утверждается, что указанные комбинации лекарственных средств или комплексная терапия с их помощью позволяют уменьшить смертность и показатели заболеваемости, связанные с патологией коронарной артерии.

Патент CN 101024082 относится к различным композициям на основе половых гормонов, средств уменьшения содержания липидов, антигипертензивных средств, гипогликемических средств и антикоагулянтов, предназначенных для использования в целях профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Статины указаны в числе средств уменьшения содержания липидов, ингибиторы АПФ указаны в качестве антигипертензивных средств, а аспирин упомянут как антикоагулянт.

Заявка на патент US 2003/0049314 относится к пероральной лекарственной форме, содержащей комбинацию терапевтически эффективную стандартную дозу средства уменьшения содержания липидов, терапевтически эффективную стандартную дозу ингибитора системы ренин-ангтотензин, терапевтически эффективную стандартную дозу аспирина и фармацевтически приемлемый носитель.

В Индии, фирмой Торрент Фарма освоено серийное производство фармацевтического продукта "CVpill", представляющего собой первую многокомпонентную лекарственную форму для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Лекарственная форма "CVpill" выпускается в виде единого набора, в состав которого входят капсула и таблетка. Капсула содержит 10 мг аторвастатина в порошке, 5 мг рамиприла в порошке и таблетку аспирина весом 75 мг, выполненную в энтеросолюбильной оболочке. В качестве активного вещества для замедленного высвобождения указанная таблетка содержит 50 мг сукцината метопролола. Капсулу и таблетку необходимо принимать одновременно один раз в сутки.

Патент IN 2003MU00153 относится к комбинированной лекарственной форме, которая может содержать: а) статин и аспирин, б) статин, аспирин и β-блокатор, в) статин, аспирин, β-блокатор и ингибитор АПФ, и г) статин, аспирин, β-блокатор и антагонист ангиотензина II. Во всех случаях, каждый из компонентов уложен отдельно в соответствующую блистерную оболочку.

В настоящее время, специалисты в области медицины указывают на необходимость создания сочетаний, состоящих из ацетилсалициловой кислоты, гиперхолистеринемических средств, предпочтительно ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА, и антигипертензивных средств, предпочтительно ингибиторов АПФ, и обеспечивающих оптимальные дозы входящих в них трех указанных активных ингредиентов, заключенных в единую лекарственную форму, предназначенную для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, входящих в группу высокого риска (Шеффер Б. с соавт., Роль ингибиторов редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А, ингибиторов ангиотензин превращающего фермента, ингибиторов циклооксигеназы-2 и аспирина при лечении сердечно-сосудистых заболеваний противовоспалительными и иммуномодулирующими лекарственными средствами. Am J Cardiol. 2003 Jun 19; 91(12A): 12H-18H. Обзор; Такеда Т. с соавт., Взаимосвязь между эффектами воздействия статинов, аспирина и модуляторов ангиотензина II на уровни высокочувствительного С-реактивного белка. Atherosclerosis. 2003 Jul; 169(1): 155-8; Хиппсли-Кокс Дж. с соавт., Влияние сочетания лекарственных средств на полный перечень причин летальности у пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца: Анализ по методике "случай - контроль". BMJ. 2005 May 7; 330(7499): 1059-63; Кулкарни С.П. с соавт., Долговременные схемы приема лекарственных средств при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Am Heart J. 2006 Jan; 151(1): 185-91; Газиано Т.А. с соавт., Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний комплексными лекарственными препаратами в развивающихся странах:

анализ экономической эффективности. Lancet. 2006 Aug 19; 368(9536): 679-86. Обзор; и Чодри Н.К. с соавт., Должны ли на безвозмездной основе предоставляться дополнительные профилактические медикаментозные средства пациентам после инфаркта миокарда? Экономический анализ. Health Aff (Millwood). 2007 Jan-Feb; 26(1): 186-94). В частности, под лицами, находящимися в группе высокого риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, понимаются лица в возрасте старше 55 лет, пациенты, состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.

Несмотря на то обстоятельство, что во всех известных из данного уровня техники изобретениях в той или иной степени заявляются сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторов АПФ, лишь в заявке на патент WO 2004/080488 описывается конкретный пример сочетания трех активных ингредиентов без наличия дополнительных компонентов. Так, в примере 18 описывается сочетание компонентов в форме таблеток, содержащих 100 мг аспирина, 10 мг симвастатина и 20 мг лизиноприла, а в примере 19 похожим образом описывается другое сочетание компонентов также в форме таблеток, содержащих 100 мг аспирина, 40 мг симвастатина и 8 мг периндоприла. Однако указанные примеры изложены чрезвычайно кратко и в них не приводится описания, которое было бы достаточным для реализации на практике представленного в примерах сочетания компонентов.

С другой стороны, в зависимости от особенностей состояния здоровья и истории болезни конкретного пациента, у специалистов в области медицины может возникнуть необходимость иметь в наличии широкий набор всевозможных многокомпонентных лекарственных форм, обеспечивающий выбор такого лекарственного средства, которое наилучшим образом подходит для лечения этого конкретного пациента. В этом как раз и заключается одна из основных сложностей, сдерживающая внедрение подобных методик терапии, поскольку нередко трудно бывает определить какое именно сочетание лекарственных средств в части их количественного состава удовлетворяет необходимым условиям лечения конкретного пациента. В силу восприимчивости общественного мнения к проблемам здравоохранения в целом и в связи с выражаемыми в кругах общественности требованиями в части применения существенно более индивидуального подхода в лечении пациентов, актуальность данной ситуации усиливается изо дня в день.

Однако любое из существующих в настоящее время технологических решений в области фармакологии, связанное с практическим внедрением вышеуказанных изобретений, наталкивается на препятствия, обусловленные трудностями в реализации варьирования дозировок компонентов лекарственных форм, что приводит к дополнительным издержкам и затратам времени при корректировке количественных составов композиций в процессе изготовления фармацевтической продукции.

Следовательно, с другой стороны, имеется необходимость сделать доступными для общественного потребления и профессионального медицинского использования сочетания ацетилсалициловой кислоты, ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторов АПФ, взятых в фиксированных дозах и заключенных в единую лекарственную форму, обеспечивая при этом возможность корректировки указанных фиксированных доз компонентов лекарственной формы в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы. Таким образом, на основании всех вышеуказанных предпосылок формулируются подлежащие решению задачи, связанные с размером лекарственных форм и совместимостью входящих в них различных компонентов.

Раскрытие изобретения

В этом смысле настоящее изобретение предлагает ряд новых композиций, выполненных в виде капсул, содержащих переменное количество таблеток ацетилсалициловой кислоты, переменное количество таблеток ингибитора редуктазы ГМГ-КоА и переменное количество таблеток ингибитора АПФ, при этом имеется возможность корректировки количества таблеток каждого активного ингредиента в зависимости от особенностей конкретного пациента или социальных подгрупп, для которых предназначены указанные композиции.

Выбор в пользу симвастатина и правастатина как ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА был обусловлен в настоящем изобретении их наиболее широким применением при лечении пациентов, страдающих гиперхолестеринемией. В этом отношении, применяемый в форме натриевой соли правастатин чрезвычайно выгоден как часть композиции с точки зрения растворимости в воде. Лизиноприл, рамиприл и периндоприл аналогичным образом фигурируют в числе наиболее назначаемых ингибиторов АПФ при лечении гипертензии. С точки зрения технологии производства фармацевтических препаратов, лизиноприл обладает преимуществом относительно прочих соединений данной группы, которое заключается в том, что его получение сопровождается меньшим количеством примесей, а также в том, что при использовании в форме дигидрата он оказывается в числе соединений, наиболее растворимых в воде. Подобным же образом применяемый в форме эрбуминовой соли периндоприл также свободно растворяется в воде, за счет чего обеспечивается большая легкость абсорбции.

Настоящее изобретение относится к производству комбинированных терапевтических композиций, предназначенных для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и содержащих ацетилсалициловую кислоту, ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА и ингибиторы АПФ в фиксированных дозах, а также выполненных с возможностью корректировки указанных доз данных компонентов композиции до количеств, предписанных конкретным пациентам или членам некоторых социальных подгрупп.

Помимо этого, указанные композиции по настоящему изобретению обладают выгодным отличием, которое заключается в том, что благодаря капсулированию исключается разложение активных ингредиентов под воздействием света. Данное преимущество становится еще более значительным в силу того, что указанные активные ингредиенты в свою очередь выполнены в виде таблеток в оболочке, что исключает проявления несовместимости между различными компонентами. Исходя из общего веса указанной таблетки, на долю оболочки в обычном случае приходится от 1 до 12% веса, предпочтительно 2-6%. В состав оболочки входит пленкообразующее вещество, такое как пленкообразующий полимер, например частично гидролизованный поливиниловый спирт, гидроксипропилметил целлюлоза либо схожие соединения. Оболочка таблетки может иметь в своем составе дополнительные типовые наполнители.

В ходе исследований было установлено, что при контакте с влагой ацетилсалициловая кислота разлагается с образованием салициловой кислоты. Затем на поверхности таблеток ингибитора АПФ происходит сублимация ацетилсалициловой кислоты, вызывая тем самым химическое разложение указанного ингибитора. Было установлено, что пленочная оболочка, содержащая частично гидролизованный поливиниловый спирт (под фирменными обозначениями Opadry AMB™, Colorcon), способна благодаря своим гидроизолирующим свойствам защитить таблетки, содержащие как ацетилсалициловую кислоту, так и ингибитор АПФ. В соответствии с настоящим изобретением, материалом оболочки для защиты таблеток, содержащих ингибитор редуктазы ГМГ-КоА, может служить пигментированное пленочное покрытие, состоящее, например, из гидроксипропилметил целлюлозы (под фирменными обозначениями Opadry Orange™, Colorcon), которое маскирует темный цвет содержимого таблетки. Оболочки под фирменным обозначением АМВ также могут иметь в своем составе один или несколько пигментов.

В итоге, композиции по настоящему изобретению являются безопасными, стабильными и эффективными. Их также отличает малоразмерность, что позволяет пациентам легко проглотить лекарственную форму. В соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, обеспечивается практически немедленное высвобождение активного начала лекарственной формы при пероральном приеме.

Наконец, доказанная токсикологическая безопасность в совокупности с отсутствием фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, наличие выгодных преимуществ комбинированной терапии, предусматривающей использование ацетилсалициловой кислоты с ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, такими как симвастатин и правастатин, а также с ингибиторами АПФ, такими как лизиноприл, периндоприл и рамиприл, а также предсказуемость и незначительность побочных эффектов, на степень проявления которых возможно влиять в клинических условиях без риска для здоровья пациентов, позволяют сделать вывод, что сочетания компонентов по настоящему изобретению дают импульс развитию инновационных, безопасных и эффективных методик лечения.

Симвастатин по своему химическому строению соответствует смеси (4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-8-гидрокси-2,6-диметил-1-нафтил]этил]тетрагидро-4-гидрокси-2Н-пиран-2-он сложного эфира с 2,2-диметилмасляной кислоты (по номенклатуре ВОЗ). Правастатин по своему химическому строению соответствует(3R,5R)-7-{(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8а-гексагидро-6-гидрокси-2-метил-8-[(S)-2-метилбутирилокси]-1-нафтил}-3,5-дигидрокси гептановую кислоту (по номенклатуре ВОЗ). Лизинопропил по своему химическому строению соответствует 1-[N²-(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]-L-пролину (по номенклатуре ВОЗ). Рамиприл по своему химическому строению соответствует 1-этиловому эфиру (2S,3aS,6aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбокси-3-фенилпропил]октагидросиклопента[b]пиррол-2-карбоновой кислоте (по номенклатуре ВОЗ). Периндоприл по своему химическому строению соответствует 1-этиловому эфиру (2S,3aS,7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбоксибутил]аланил]гексагидро-2-индолин карбоновой кислоте (по номенклатуре ВОЗ).

Настоящее изобретение относится к капсуле, выполненной с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы и предназначенной для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, отличающейся тем, что она содержит:

(i) a) w таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 40,5 мг ацетилсалициловой кислоты и х таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 81 мг ацетилсалициловой кислоты, при этом w представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, а х представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество ацетилсалициловой кислоты находится в интервале от 40,5 до 162 мг, а w+х составляет 1 или 2; либо

б) y таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 50 мг ацетилсалициловой кислоты и z таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 100 мг ацетилсалициловой кислоты, при этом у представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, а z представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество ацетилсалициловой кислоты находится в интервале от 50 до 100 мг, a w+х составляет 1 или 2;

(ii) a) s таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 20 мг симвастатина и t таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 40 мг симвастатина, при этом s представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и t представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество симвастатина находится в интервале от 20 до 80 мг, а s+t составляет 1 или 2;либо

б) u таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 20 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, и v таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 40 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, при этом u представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, и v представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество парвастатина или его фармацевтически приемлемой соли находится в интервале от 20 до 80 мг, а u+v составляет 1 или 2; и

(iii) а) р таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 5 мг лизиноприла или его гидратной формы, q таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 10 мг лизиноприла или его гидратной формы, и r таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 20 мг лизиноприла или его гидратной формы, при этом р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, q представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, и r представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество лизиноприла или его гидратной формы находится в интервале от 5 до 40, а р+q+r составляет 1, 2 или 3; либо

б) k таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 2,5 мг рамиприла, m таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 5 мг рамиприла, и n таблетку(ок) в оболочке, содержащую (их) 10 мг рамиприла, при этом k представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество рамиприла находится в интервале от 2,5 до 20 мг, а k+m+n составляет 1, 2 или 3; либо

в) h таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 2 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, i таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 4 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, и j таблетку(ок) в оболочке, содержащую(их) 8 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, при этом h представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, i представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, и j представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, так что общее количество периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли находится в интервале от 2 до 16 мг, h+i+j составляет 1, 2 или 3;

причем:

указанные таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие симвастатин, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие правастатин или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;

указанные таблетки, содержащие лизиноприл или его гидратную форму, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие рамиприл, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;

указанные таблетки, содержащие периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт.

Предпочтительными в числе фармацевтически приемлемых солей правастатина являются его соли со щелочными или щелочноземельными металлами. Наиболее предпочтительной солью является его натриевая соль. Лизиноприл обычно имеется в форме дигидрата, поэтому именно эта форма лизиноприла является предпочтительной для использования по настоящему изобретению. Предпочтительными в числе фармацевтически приемлемых солей периндоприла являются его щелочные соли и алкиламиновые соли, при этом наиболее предпочтительной является его соль с трет-бутиламином, также известная как эрбуминовая соль.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения, все таблетки выполнены с немодифицированным режимом высвобождения активных веществ. В том смысле, в котором термин "немодифицированный режим высвобождения" используется в контексте настоящего изобретения, понимается, что указанный термин распространяется на профиль растворимости и биодоступности активного ингредиента, при условии, что указанный ингредиент не был подвергнут дополнительным модификациям, будь то химическим или физическим, с конкретным намерением изменить профиль растворимости или биодоступности относительно указанного профиля, свойственного данному ингредиенту в обычной форме. Также имеется в виду, что немодифицированное высвобождение означает практически мгновенное высвобождение активных ингредиентов. Далее, имеется в виду, что традиционный или обычный режим высвобождения предполагает отсутствие у таблетки эффекта медленного, замедленного или пролонгированного высвобождения активного ингредиента. Немедленное высвобождение означает быстрое растворение таблеток in vitro и в желудке или в верхней части желудочно-кишечного тракта. В предпочтительном варианте немедленное высвобождение означает, что по меньшей мере 80% активного ингредиента высвобождается в течение 60 минут, предпочтительно в течение 30 минут после приема лекарственной формы. Методикой проверки является тест на растворимость, приведенный в примере 6 в отношении симвастатина и правастатина, и в примере 7 в отношении ингибитора АПФ.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что в них содержится:

(1) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(2) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(3) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(4) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(5) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(6) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(7) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(8) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(9) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(10) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(11) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(12) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(13) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(14) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(15) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(16) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(17) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(18) одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(19) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(20) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(21) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(22) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(23) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(24) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(25) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(26) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(27) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;

(28) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;

(29) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;

(30) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;

(31) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;

(32) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;

(33) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;

(34) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;

(35) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;

(36) одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина.

В последующих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что они выполнены из твердого желатина.

В прочих последующих предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы отличаются тем, что они выполнены из целлюлозы.

В соответствии с частным вариантом осуществления настоящего изобретения, в указанных капсулах или таблетках не содержится дополнительного активного вещества, т.е. данные капсулы содержат компоненты i), ii) и iii).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, указанные капсулы применяют для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска, предпочтительно у лиц в возрасте старше 55 лет, у пациентов состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.

Капсулы по настоящему изобретению обеспечивают простоту варьирования дозы по усмотрению врача в пределах, определяемых арифметической прогрессией интервалов при условии наличия минимального количества таблеток в капсуле и в зависимости от индивидуальных особенностей каждого пациента или социальной подгруппы, подлежащей профилактическому лечению. Дозы для ацетилсалициловой кислоты определяли на основе величины веса 81 мг, предписанной стандартом США (таблетка весом 81 г под фирменным наименованием Аспирин®, изготовитель - компания Сент-Джозеф), и величины веса 100 мг, предписанной международным стандартом. Интервалы возможных доз представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Интервалы доз Ацетилсалициловая кислота (интервалы доз: 40,5-162 мг, 50-200 мг, 40,5; 50 мг) w, 40,5 мг 1 0 1 0 х, 81 мг 0 1 1 2 Всего 40,5 мг 81 мг 121,5 мг 162 мг у, 50 мг 1 0 1 0 z,100 мг 0 1 1 2 Всего 50 мг 100 мг 150 мг 200 мг

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (интервалы доз: 20-80 мг, 20 мг) Симвастатин s, 20 мг 1 0 1 0 t, 40 мг 0 1 1 2 Всего 20 мг 40 мг 60 мг 80 мг

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА (интервалы доз: 20-80 мг, 20 мг) Натриевая соль правастатина u, 20 мг 1 0 1 0 v, 40 мг 0 1 1 2 Всего 20 мг 40 мг 60 мг 80 мг

Ингибиторы АПФ Дигидрат лизиноприла (интервалы доз: 5-40 мг, 5 мг) р, 5 мг 1 0 1 0 1 0 1 0 q, 10 мг 0 1 1 0 0 1 1 0 r, 20 мг 0 0 0 1 1 1 1 2 Всего 5 мг 10 мг 15 мг 20 мг 25 мг 30 мг 35 мг 40 мг Рамиприл (интервалы доз: 2,5-20 мг, 2,5 мг) k, 2,5 мг 1 0 1 0 1 0 1 0 m, 5 мг 0 1 1 0 0 1 1 0 n, 10 мг 0 0 0 1 1 1 1 2 Всего 2,5 5 мг 7,5 10 мг 12,5 15 мг 17,5 20 мг   мг   мг   мг   мг   Эрбуминовая соль периндоприла (интервалы доз: 2-16 мг, 2 мг) h, 2 мг 1 0 1 0 1 0 1 0 i, 4 мг 0 1 1 0 0 1 1 0 j, 8 мг 0 0 0 1 1 1 1 2 Всего 2 мг 4 мг 6 мг 8 мг 10 мг 12 мг 14 мг 16 мг

Капсулы по настоящему изобретению могут быть выполнены из различных материалов. Наиболее распространенным материалом для изготовления капсул является стандартный твердый желатин и целлюлоза. К целлюлозным капсулам можно отнести, не подразумевая при этом ограничения объема притязаний по изобретению, капсулы из алкилцеллюлозы, например метилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, а предпочтительным вариантом является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ).

Таким образом, в одном из вариантов практического осуществления настоящее изобретение относится как к твердожелатиновым капсулам (оксиды железа, представленные черным железоокисным пигментом либо красным железоокисным пигментом, либо их смесями 0,12-1,66%; двуокись титана 0,37-2,33%; желатин - остальное), так и к целлюлозным капсулам (ГПМЦ - 99%; каррагенин - 0,2%; хлористый калий - 0,15%; пигменты - 0,65%). Композиции как твердожелатиновых, так и целлюлозных капсул не предполагают наложения ограничений на объем притязаний по настоящему изобретению.

Таблетки в обычном случае содержат фармацевтически приемлемые наполнители, например разбавители, связующие вещества, рыхлители, смазывающие вещества, добавки, влияющие на скольжение, антиоксиданты, рН регуляторы и пленкообразующие полимеры, и подобные им компоненты.

В числе разбавителей можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, фосфат кальция, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, сульфат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, бентонит, крахмал, магний углекислый, несколько сахаридов таких как маннит, лактозу безводную, высушенную распылением либо влагосодержащую, сорбит, сахарозу, инозит, прессующийся сахар, трегалозу, ксилит и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе связующих веществ можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, гуммиарабик, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозосодержащие растворы, такие как ГПМЦ, растворы желатина с концентрацией 10-20%, растворы глюкозы с концентрацией 20-50%, поливинилпирролидоны, крахмальную пасту с содержанием крахмала 10-20%, сорбит, трагакантовую камедь, полиэтиленгликоль, мальтодекстрин, полиметакрилаты и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе разрыхлителей можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, кукурузный или картофельный крахмал, метилцеллюлозу, целлюлозу вообще, карбоксиметилцеллюлозу на основе кальция, порошкообразную минеральную глину, такую как бентонит/вигум, смачивающие вещества, такие как лаурил сульфат натрия, суперразрыхлители, названные так за малую концентрацию, в которой их используют (обычно составляет 2-4%), такие как кроскармеллоза, кросповидон, крахмальный гликолат натрия и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе смазывающих веществ можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, полиэтиленгликоль, полоксамер, стеарат магния, стеарат кальция, гидрогенизированное растительное масло, тальк, глицерил бегенат и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе добавок, влияющих на скольжение, можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, коллоидную окись кремния (однопроцентную), тальк, стеарил фумарат натрия, кукурузный крахмал и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе антиоксидантов можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, аскорбиновую кислоту, аскорбиновокислый натрий, галловокислый пропил, метабисульфит натрия или калия, фумаровую кислоту и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе регуляторов рН можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, бикарбонат натрия, окись магния, фосфат кальция, лимонная кислота, цитрат калия и подобные им соединения, а также их смеси.

В числе пленкообразующих полимеров можно упомянуть, не подразумевая при этом непременного ограничения объема притязаний по изобретению, поливинилацетатфталат, некоторые производные целлюлозы, например ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, ацетат сукционат метилцеллюлозы, полиметакрилаты, сополимеры метакриловой кислоты, поливиниловый спирт и подобные им соединения, а также их смеси.

Краткое описание чертежей

На чертеже изображена капсула, представляющая собой объект настоящего изобретения и имеющая в своем составе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты (А), две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина (S), и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5 мг рамиприла (R).

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано нижеследующими примерами, которые не предполагают ограничения объема притязаний по изобретению.

Пример 1: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие по 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 или 10 мг рамиприла.

а) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих ацетилсалициловую кислоту

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Ацетисалициловую кислоту, крахмальный гликолат натрия и микрокристаллическую целлюлозу 101 просеивали сквозь сито в надлежащих соотношениях, и затем все три этих компонента смешивали с добавлением предварительно просеянного талька и перемешивали вновь с последующим прессованием и полученное при этом ядро таблетки покрыли оболочкой путем нанесения на указанное ядро водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом. Таким образом были получены покрытые оболочкой таблетки, содержащие 100 мг ацетилсалициловой кислоты. Состав указанных таблеток представлен в Таблице 2. Состав пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом представлен в Таблице 3. Ингредиенты для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом из расчета нанесения оболочки на одну таблетку, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, приведены в Таблице 4.

Таблица 2. Состав таблеток в оболочке, содержащих 100 мг ацетилсалициловой кислоты Ядро Компоненты Ацетилсалициловая кислота 100,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 20,000 мг Крахмальный гликолат натрия 3,750 мг Тальк 1,250 мг Общий вес ядра 125,000 мг Оболочка Пленкообразующее средство Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом 6,250 мг Общий вес таблетки с оболочкой 131,250 мг

Таблица 3. Состав пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,50% Двуокись титана 32,00% Тальк 20,00% Соевый лецитин 2,00% Ксантановая смола 0,50% Всего 100,00%

Таблица 4. Ингредиенты для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом из расчета нанесения оболочки на одну таблетку, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты Средство Opadry AMB OY-B-28920 с белым пигментом 6,250 мг Дистиллированная вода 56,250 мг

б) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Тонкодисперсный симвастатин, моногидрат лактозы, пептизированный крахмал 1500, аскорбиновую кислоту и лимонную кислоту просеивали сквозь сито в надлежащих соотношениях, и затем все данные компоненты смешали друг с другом с добавлением дистиллированной воды с последующей сушкой и просеиванием, получив таким образом Просев 1. Параллельно был приготовлен гранулят, содержащий 0,4% бутилированного гидроксианизола (далее - БГА). Указанный гранулят готовился из микрокристаллической целлюлозы 102, которую после просеивания смешали с раствором БГА в этиловом спирте с последующей сушкой и просеиванием для получения таким образом гранулята, содержащего 0,4% БГА. Затем была приготовлена смесь, содержащая микрокристаллическую целлюлозу 102, указанный гранулят, содержащий 0,4% БГА, коллоидную безводную окись кремния, тальк и стеарат магния, которую после приготовления подвергли просеиванию с получением таким образом Просева 2. Просев 1 и Просев 2 были смешаны с последующим прессованием смеси в ядро таблетки и созданием вокруг него оболочки путем нанесения водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом. Таким образом были получены покрытые оболочкой таблетки, содержащие 20 мг симвастатина. Состав указанных таблеток представлен в Таблице 5. Состав пленкообразующего средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом представлен в Таблице 6. Перечень ингредиентов для приготовления гранулята, содержащего 0,4% БГА и взятого из расчета изготовления одной таблетки в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 7. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 8. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина, представлен в Таблице 9.

Таблица 5. Состав таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина Ядро Компоненты Тонкодисперсный симвастатин 20,000 мг Моногидрат лактозы 45,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Аскорбиновая кислота 5,000 мг Лимонная кислота 2,500 мг Микрокристаллическая целлюлоза 102 11,960 мг Бутилированный гидроксианизол 0,040 мг Коллоидная безводная окись кремния 0,500 мг Тальк 4,000 мг Стеарат магния 1,000 мг Общий вес ядра 100,000 мг Обо-
лочка средство Opadry 06023821 с оранжевым пигментом 3,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 103,000 мг

Таблица 6. Состав средства Opadry 06023821 с оранжевым пигментом Гипромеллоза 606 37,80% Гипромеллоза E15LVP 12,59% Красный железоокисный пигмент 0,19% Желтый железоокисный пигмент 0,77% Триэтил цитрат 8,14% Двуокись титана 4,72% Тальк 33,27% Повидон К30 2,52% Всего 100,00%

Таблица 7. Перечень ингредиентов для приготовления гранулята, содержащего 0,4% БГА и взятого из расчета изготовления одной таблетки в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина Микрокристаллическая целлюлоза 10,000 мг Бутилированный гидроксианизол 0,040 мг Этиловый спирт 96° 3,750 мг

Таблица 8. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина. Тонкодисперсный симвастатин 20,000 мг Моногидрат лактозы 45,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Аскорбиновая кислота 5,000 мг Лимонная кислота 2,500 мг Дистиллированная вода 17,000 мг

Таблица 9. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора пленкообразующего средства Opadry 06023821, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 20 мг симвастатина. Средство Opadry 06023821 с оранжевым пигментом 3,000 мг Дистиллированная вода 27,000 мг

в) Изготовление таблеток в оболочке, содержащих 2.5. 5 и 10 мг рамиприла

Указанные таблетки изготавливали посредством стандартных для фармацевтической промышленности операций, осуществлявшихся в нижеследующем порядке. Рамиприл, бикарбонат натрия и пептизированный крахмал 1500 просеяли в сухом состоянии и смешали в надлежащих соотношениях. Затем в два этапа (предварительное смешивание и вторичное смешивание) добавляли предварительно просеянную микрокристаллическую целлюлозу 101, при этом после добавления в указанную смесь каждой порции микрокристаллической целлюлозы производили сухое смешивание. Гидроксипропилметилцеллюлозу добавляли в дистиллированную воду с последующим перемешиванием раствора, сушкой и просеиванием осадка с получением Просева 1. После этого добавили предварительно просеянную микрокристаллическую целлюлозу 101, произвели перемешивание с добавлением предварительно просеянного стеарил фумарата натрия, снова произвели перемешивание с последующим прессованием смеси в ядро таблетки и созданием вокруг него оболочки нанесением водного раствора пленкообразующего средства Opadry AMB с желтым пигментом. Таким образом были получены таблетки в оболочке, содержащие 2,5, 5 и 10 мг рамиприла. Состав указанных таблеток представлен соответственно в Таблицах 10, 11 и 12. Прочность указанных таблеток на разрушение изломом составила 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 0,5-2 мин. Состав средства Opadry AMB с желтым пигментом, предназначенного для создания оболочки вокруг таблеток, содержащих 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблицах 13, 14, 15, соответственно. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблицах 16, 17, 18, соответственно. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора средства Opadry AMB с желтым пигментом, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, представлен в Таблице 19.

Таблица 10. Состав таблетки в оболочке, содержащей 2,5 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 2,500 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 1,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 86,200 мг Стеарил фумарат натрия 0,800 мг Общий вес ядра 101,000 мг Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 11. Состав таблетки в оболочке, содержащей 5 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 5,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 2,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 82,700 мг Стеарил фумарат натрия 0,800 мг Общий вес ядра 101,000 мг Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 12. Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 4,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 75,700 мг Стеарил фумарат натрия 0,800 мг Общий вес ядра 101,000 мг Оболочка Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 13. Состав средства OpadryAMB 80W32039 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 2,5 мг рамиприла Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52% Диоксид титана 30,70% Тальк 20,00% Соевый лецитин 2,00% Желтый железоокисный пигмент 1,30% Ксантановая смола 0,48% Всего 100,00%

Таблица 14. Состав средства OpadryAMB 80W32656 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 5 мг рамиприла Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52% Диоксид титана 29,61% Тальк 20,00% Соевый лецитин 2,39% Желтый железоокисный пигмент 2,00% Ксантановая смола 0,48% Всего 100,00%

Таблица 15. Состав средства OpadryAMB 80W32880 с желтым пигментом для таблеток в оболочке, содержащих 10 мг рамиприла Частично гидролизованный поливиниловый спирт 45,52% Диоксид титана 27,20% Тальк 20,00% Соевый лецитин 4,80% Желтый железоокисный пигмент 2,00% Ксантановая смола 0,48% Всего 100,00%

Таблица 16. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5 мг рамиприла Рамиприл 2,500 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 1,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 32,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,000 мг Дистиллированная вода 45,000 мг

Таблица 17. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 5 мг рамиприла Рамиприл 5,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 2,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 28,500 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,500 мг Дистиллированная вода 40,000 мг

Таблица 18. Перечень ингредиентов для приготовления Просева 1, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла Рамиприл 10,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,500 мг Бикарбонат натрия 4,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (предварительное смешивание) 21,500 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 (вторичное смешивание) 25,000 мг Дистиллированная вода 35,000 мг

Таблица 19. Перечень ингредиентов для приготовления водного раствора средства OpadryAMB с желтым пигментом, соответствующего одной таблетке в оболочке, содержащей 2,5, 5 и 10 мг рамиприла Средство Opadry AMB с желтым пигментом 4,000 мг Дистиллированная вода 36,000 мг

г) Операция капсулизации

Таблетки в оболочке, содержащие рамиприл, симвастатин и ацетилсалициловую кислоту, были помещены в соотношении 1:2:1, соответственно, в выполненные из твердого желатина капсулы с размером #0 с использованием для этой цели установки для капсулизации. Было задействовано три загрузочных бункера из расчета один загрузочный бункер на один тип таблетки. Заполнение капсул производилось при помощи пуансона для проталкивания таблеток внутрь капсулы, при этом указанная установка для капсулизации была оснащена системой контроля качества продукции, настроенной для отбраковки капсул с неправильным количеством заключенных в них таблеток.

д) Оценка стабильности

Каждую партию капсул, полученную в ходе выполнения этапов (а)-(г) и упакованную в алюминий-алюминиевую (алм/алм) блистерную оболочку и в поливинил/поливинилиденхлорид (ПВХ/ПВДХ) алюминиевую блистерную оболочку помещали в условия с переменными температурой и относительной влажностью воздуха на срок 3 месяца. Ниже приводятся сведения относительно образовавшихся при хранении примесей и включений либо о продуктах разложения, обнаруженных в результате хранения в различных условиях.

1. Стабильность таблеток, содержащих ацетилсалициловую кислоту

В начале периода хранения Салициловая кислота Содержание прочих примесей Общее содержание примесей 0,60% Не определялось 0,60%

3 месяца спустя Условия Партия капсул Салициловая кислота Содержание прочих примесей Общее содержание примесей 25°С 60% ов Алм/Алм 0,35% Не определялось 0,4% ПВХ/ПВДХ 0,34% Не определялось 0,4% 30°С 65% ов Алм/Алм 1,43% Не определялось 1,4% ПВХ/ПВДХ 0,56% Не определялось 0,6% 40°С 75% ов Алм/Алм 0,76% Не определялось 0,8% ПВХ/ПВДХ 1,76% Не определялось 1,8%

2. Стабильность таблеток, содержащих симвастатин

В начале периода хранения Ловастатин Примесь А Примесь С Содержание прочих примесей Общее содержание примесей Партия капсул 0,11% Не определялось 0,06% 0,17%

Примесь А=симвастатиновая спиртокислота

Примесь С=симвастатин безводный

3 месяца спустя Условия Партия капсул L(1) Примесь А Примесь С Содержание прочих примесей Общее содержание примесей 25°С 60%OB Алм/ Алм 0,02% 0,28% н.д. (2) 0,05% 0,43% ПВХ/ ПВДХ 0,02% 0,31% н.д. (2) 0,05% 0,47% 30°С 65%OB Алм/ Алм 0,02% 0,22% 0,02% 0,29% 0,63% ПВХ/ ПВДХ 0,02% 0,26% 0,02% 0,31% 0,69% 40°С 75%OB Алм/ Алм 0,02% 0,21% 0,06% 1,13% 1,50% ПВХ/ ПВДХ 0,02% 0,36% 0,12% 1,69% 2,31%

Примесь А - Ловастатин

Примесь С - Не определялось

3. Стабильность таблеток, содержащих рамиприл

В начале периода хранения Примесь D Неизвестные примеси Общее содержание примесей 0,04% 0,05% 0,21%

Примесь D=рамиприл дикетопиперазин

3 месяца спустя Условия Партия капсул БГА AA(1) Примесь D Примесь Е Общее содержание примесей 25°С 60% ов Алм/ Алм n.d. (2) n.d. (2) 0,1% 0,1% <0,l% ПВХ/ ПВДХ n.d. (2) n.d. (2) 0,1% 0,1% n.d. (3)

3 месяца спустя Условия Партия капсул БГА AA(1) Примесь D Примесь Е Общее содержание примесей 30°С 65% ов Алм/Алм n.d. (2) n.d. (2) 0,1% 0,1% 0,1% ПВХ/ПВДХ n.d. (2) n.d. (2) 0,1% 0,2% <0,1% 40°С 75% ов Алм/Алм 0,2% 0,1% 0,1% 0,2% n.d. (3) ПВХ/ПВДХ 1,1% n.d. (2) 0,4% 0,7% 0,2%

(1) ацетилсалициловая кислота

(2) не определялось

(3) не определялось

Примесь Е=рамиприл двукислый

Пример 2: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с рамиприлом, который представлен в Таблице 20. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 1-2 мин.

Таблица 20. Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,000 мг Пептизированный крахмал 1500 8,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 78,200 мг Крахмальный глюколат натрия 2,000 мг Стеарил фумарат натрия 800 мг Общий вес ядра 100,000 мг Обо-
лочка Средство AM В 80W32880 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 3: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 20 мг дигидрата лизиноприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с дигидратом лизиноприла, который представлен в Таблице 21. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 5, 5 - 7,5 кПа при времени разрушения менее 1 мин.

Таблица 21. Состав таблетки в оболочке, содержащей 20 мг дигидрата лизиноприла Ядро Компоненты Дигидрат лизиноприла 20,000 мг Кукурузный крахмал 5,000 мг Пептизированный крахмал 1500 5,000 мг Маннит 25,000 мг

Ядро Компоненты Фосфат дигидрат кальция 44,500 мг Стеарат магния 500 мг   Общий вес ядра 100,000 мг Обо-
лочка Средство АМВ 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 4: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с рамиприлом, который представлен в Таблице 22. Предел прочности указанных таблеток при разрушении раздавливанием составил 9-11 кПа при времени разрушения в интервале 0,5-2 мин.

Таблица 22. Состав таблетки в оболочке, содержащей 10 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 79,200 мг Стеарил фумарат натрия 800 мг Общий вес ядра 100,000 мг Обо-
лочка Средство АМВ 80W32880 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 104,000 мг

Пример 5: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблетки с симвастатином, который представлен в Таблице 23.

Таблица 23. Состав таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина Ядро Компоненты Тонкодисперсный симвастатин 20,000 мг Моногидрат лактозы 51,960 мг Пептизированный крахмал 1500 10,000 мг Аскорбиновая кислота 5,000 мг Лимонная кислота 2,500 мг Микрокристаллическая целлюлоза 101 5,000 мг Бутилированный гидроксианизол 0,040 мг Коллоидная безводная окись кремния 0,500 мг Тальк 4,000 мг Стеарат магния 1,000 мг Общий вес ядра 100,000 мг Оболочка Средство Opadry 06023821 с желтым пигментом 3,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 103,000 мг

Пример 6: Тест на растворимость таблеток с симвастатином

Тест на растворимость выполнялся в отношении таблеток с симвастатином, указанных в примере 4. С этой целью, одну таблетку симвастатина поместили в капсулы с типоразмером #0, выполненные из твердого желатина и целлюлозы. Капсулы затем поместили в буферную водную среду при рН 7, содержащую 0,5% додецил сульфат натрия в фосфате натрия с концентрацией 0,01 N при температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 24.

Таблице 24. Тест на растворимость для таблеток симвастатина Время (мин) Материал капсулы Твердый желатин Целлюлоза 5 18,78±47,39% 0,00% 15 69,69±13,98% 57,17±15,02% 30 85,05±7,36% 90,31±3,95%

Пример 7: Тест на растворимость таблеток с рамиприлом

Одну таблетку рамиприла, указанную в примере 4, поместили в капсулы с типоразмером #0, выполненные из твердого желатина и целлюлозы. Капсулы затем поместили в буферный раствор HCl с концентрацией 0,1 N при температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 25.

Таблица 25. Тест на растворимость для таблеток рамиприла Время (мин) Материал капсулы Твердый желатин Целлюлоза 5 86,29±2,41% 6,93±83,65% 15 90,17±1,93% 84,68±2,65% 30 91,22±1,80% 89,49±2,37%

Пример 8: Тест на растворимость таблеток с ацетилсалициловой кислотой

Одну таблетку с ацетилсалициловой кислотой, указанную в примере 4, поместили в буферную водную среду при рН 4,5 и температуре 37°С. Полученные результаты представлены в Таблице 26.

Таблица 26. Тест на растворимость для таблеток с ацетилсалициловой кислотой 0 мин 0% 5 мин 40% 15 мин 90% 30 мин 96%

Пример 9: Капсулы, выполненные из твердого желатина, заключающие в себе одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, содержащие 20 мг симвастатина, и одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 и 10 мг рамиприла.

По аналогии с примером 1, были изготовлены одноименные капсулы, отличающиеся лишь составом таблеток в оболочке, содержащих 2,5, 5 и 10 мг рамиприла, который представлен в Таблицах 27, 28 и 29, соответственно.

Таблица 27. Таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 2,500 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,441 мг Пептизированный крахмал 1500 17,559 мг Микрокристаллическая целлюлоза 200 80,000 мг Стеарил фумарат натрия 0,500 мг Общий вес ядра 101,000 мг Обо-
лочка Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 28. Таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 5,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 0,882 мг Пептизированный крахмал 1500 19,618 мг Микрокристаллическая целлюлоза 200 75,000 мг Стеарил фумарат натрия 0,500 мг Общий вес ядра 101,000 мг Обо-
лочка Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Таблица 29. Таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла Ядро Компоненты Рамиприл 10,000 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза 1,764 мг Пептизированный крахмал 1500 18,736 мг Микрокристаллическая целлюлоза 200 70,000 мг Стеарил фумарат натрия 0,500 мг Общий вес ядра 101,000 мг Обо-
лочка Средство Opadry AMB 80W32039 с желтым пигментом 4,000 мг Общий вес таблетки с оболочкой 105,000 мг

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к лекарственному средству для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска. Капсула для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска, которая содержит таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые частично гидролизованным поливиниловым спиртом (ПВС), таблетки симвастатина, или правастатина, покрытые гидроксипропилметилцеллюлозой (ГПМЦ), и таблетки лизиноприла, рамиприла или периндоприла, покрытые частично гидролизованным ПВС. Применение капсулы при изготовлении лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска. Вышеописанная капсула является стабильной при переменной температуре и относительной влажности воздуха, а также является устойчивой к разложению активных ингредиентов под действием света. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 29 табл., 1 ил., 9 пр.

1. Капсула для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний, у субъектов из группы высокого риска, включающая:
w таблеток в оболочке, содержащих 40,5 мг ацетилсалициловой кислоты, и х таблеток в оболочке, содержащих 81 мг ацетилсалициловой кислоты, при общем количестве ацетилсалициловой кислоты 40,5÷162 мг, где w представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, х представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a w+x составляет 1 или 2, либо у таблеток в оболочке, содержащих 50 мг ацетилсалициловой кислоты, и z таблеток в оболочке, содержащих 100 мг ацетилсалициловой кислоты, при общем количестве ацетилсалициловой кислоты 50-200 мг, где у представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, z представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, а у+z составляет 1 или 2;
s таблеток в оболочке, содержащих 20 мг симвастатина, и t таблеток в оболочке, содержащих 40 мг симвастатина, при общем количестве симвастатина 20÷80 мг, где s представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, t представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a s+t составляет 1 или 2, либо u таблеток в оболочке, содержащих 20 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, и v таблеток в оболочке, содержащих 40 мг правастатина или его фармацевтически приемлемой соли, при общем количестве правастатина или его фармацевтически приемлемой соли 20÷80 мг, где u представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, v представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a u+v составляет 1 или 2, и
р таблеток в оболочке, содержащих 5 мг лизиноприла или его гидратной формы, q таблеток в оболочке, содержащих 10 мг лизиноприла или его гидратной формы, и r таблеток в оболочке, содержащих 20 мг лизиноприла или его гидратной формы, при общем количестве лизиноприла или его гидратной формы находится 5÷40 мг, где р представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, q представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, r представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a p+q+r составляет 1, 2 или 3, либо k таблеток в оболочке, содержащих 2,5 мг рамиприла, m таблеток в оболочке, содержащих 5 мг рамиприла, и n таблеток в оболочке, содержащих 10 мг рамиприла, при общем количестве рамиприла 2,5÷20 мг, где k представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, m представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, n представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a k+m+n составляет 1, 2 или 3, либо h таблеток в оболочке, содержащих 2 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, i таблеток в оболочке, содержащих 4 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, и j таблеток в оболочке, содержащих 8 мг периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли, при общем количестве периндоприла или его фармацевтически приемлемой соли 2÷16 мг, h представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, i представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1, j представляет собой целое число, выбранное из 0, 1 и 2, a h+i+j составляет 1, 2 или 3, при этом:
указанные таблетки, содержащие ацетилсалициловую кислоту, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;
указанные таблетки, содержащие симвастатин, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанные таблетки, содержащие правастатин или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу;
указанные таблетки, содержащие лизиноприл или его гидратную форму, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;
указанные таблетки, содержащие рамиприл, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт;
указанные таблетки, содержащие периндоприл или его фармацевтически приемлемую соль, покрыты пленочной оболочкой, содержащей частично гидролизованный поливиниловый спирт.

2. Капсула по п.1, включающая:
одну таблетку в оболочке, содержащую 81 мг ацетилсалициловой кислоты или одну таблетку в оболочке, содержащую 100 мг ацетилсалициловой кислоты,
две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина или две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и
одну таблетку в оболочке, содержащую 5, 10 или 20 мг дигидрата лизиноприла или одну таблетку в оболочке, содержащую 2,5, 5 или 10 мг рамиприла, или одну таблетку в оболочке, содержащую 2, 4 или 8 мг эрбуминовой соли периндоприла.

3. Капсула по п.1, которая содержит сочетание элементов, выбранных из следующих групп:
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 81 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг симвастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 20 мг дигидрата лизиноприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2,5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 5 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 10 мг рамиприла;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 2 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 4 мг периндоприл эрбумина;
одна таблетка в оболочке, содержащая 100 мг ацетилсалициловой кислоты, две таблетки в оболочке, каждая из которых содержит 20 мг натриевой соли правастатина, и одна таблетка в оболочке, содержащая 8 мг периндоприл эрбумина.

4. Капсула по любому из пп.1-3, в которой материалом для ее изготовления является твердый желатин.

5. Капсула по любому из пп.1-3, в которой материалом для ее изготовления является целлюлоза.

6. Капсула по любому из пп.1-3, в которой все таблетки выполнены с немодифицированным режимом высвобождения активных веществ.

7. Применение капсулы по любому из пп.1-6 при изготовлении лекарственного средства для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у субъектов из группы высокого риска.

8. Применение по п.7, в котором указанными субъектами из группы высокого риска являются лица в возрасте старше 55 лет, пациенты, состояние которых развивается на фоне стенокардии, инсульта, атеросклероза, синдрома Шарко, диабета, ишемической болезни сердца, периферического сосудистого заболевания, нарушения функции тромбоцитов, гемодиализа, гиперхолестеринемии, гипертензии, инфаркта миокарда, застойной сердечной недостаточности, ишемии, нефропатии, остановки сердца или рестеноза, никотиновой зависимости курильщика, ожирения, гиподинамии.