НОВОЕ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА АНГИОТЕНЗИН-КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АКФ) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИСПЕПТИЧЕСКИХ СИМПТОМОВ Российский патент 2003 года по МПК A61K45/00 A61K31/401 A61K38/05 A61K38/06 

Область изобретения
Изобретение относится к применению ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) для профилактики и/или лечения диспептических симптомов неизвестного происхождения и к изготовлению лекарственных средств, действующих на подобные диспептические симптомы.

Предпосылки изобретения
Функциональные расстройства желудочно-кишечного тракта встречаются часто и являются причиной большого числа обращений за медицинской помощью. Ежегодно около 30% населения западных стран испытывают подобные функциональные диспептические симптомы - от легкого несварения до сильной боли. Подобная симптоматика может являться следствием органического заболевания (например, язвенной болезни) или, что более часто, не иметь известной причины (когда отсутствие органической патологии в верхних отделах желудочно-кишечного тракта подтверждено различными диагностическими процедурами). В клинической практике подобный симптом/синдром обычно называют "неязвенной диспепсией", "функциональной диспепсией" или "неорганической диспепсией". Современные способы лечения диспепсии неизвестного происхождения включают в себя разнообразные фармакологические принципы, например нейтрализацию желудочной кислотности или влияние на моторику желудочно-кишечного тракта, причем некоторые из них характеризуются сомнительной эффективностью и, иногда, тяжелыми побочными эффектами.

Диспепсия вследствие пептической язвы может быть излечена с помощью приема антацидных средств и ингибиторов секреции кислого желудочного содержимого. Подобные язве диспептические симптомы также без патологии слизистой обычно реагируют на такое лечение. Таким образом, эта подгруппа диспептических симптомов (кислотная диспепсия) характеризуется облегчением симптомов, связанным с приемом нейтрализующих агентов или ингибированием продукции кислого желудочного содержимого с помощью ингибиторов протонного насоса или антагонистов H₂-гистаминовых рецепторов. Однако первый из указанных способов лечения - короткодействующий, и нейтрализующие лекарства приходится применять несколько раз в день. Недостатками второго из указанных способов лечения являются дороговизна и воздействие на физиологию кишечника, поскольку антацидное состояние желудка увеличивает риск кишечных и/или системных инфекций. Прокинетические лекарства (такие как цизаприд) или антихолинергические соединения также принадлежат к числу агентов, используемых для лечения диспептических симптомов, характеризуясь обычно неравномерной эффективностью и высокой частотой побочных эффектов. Отсюда следует, что доступные в настоящее время лекарственные режимы лечения диспептических симптомов обладают некоторыми недостатками.

Данное изобретение относится к новому способу лечения диспепсии неизвестного происхождения с помощью фармакологического воздействия на ренин-ангиотензиновую систему (РАС).

Известные технические решения
Соединения, воздействующие на ренин-ангиотензиновую систему (РАС), хорошо известны из уровня техники и применяются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, в частности артериальной гипертензии и сердечной недостаточности. Принципальными способами воздействия на РАС являются ингибирование синтезирующих ангиотензины ферментов или блокада соответствующих рецепторов в эффекторных сайтах. В настоящее время доступны антагонисты ренина, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) и антагонисты агиотензин II-рецептора (А-II-рецептора). Утверждается, что некоторые из этих соединений, в дополнение к сердечно-сосудистому действию, оказывают действие на неидентифицированные "желудочно-кишечные расстройства".

Подробное описание изобретения
Было к удивлению обнаружено, что антигипертензивное лечение с применением ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) снижает частоту и тяжесть диспептических симптомов неизвестного происхождения (таких как "неязвенная диспепсия", "функциональная диспепсией" или "неорганическая диспепсия") и может оказывать на развитие данных симптомов профилактическое действие. В данном изобретении описан новый способ лечения диспептических симптомов неизвестного происхождения путем введения АКФ-ингибитора, препятствующего синтезу ангиотензина II.

АКФ-ингибитор может вводиться перорально, ректально или парентерально, в нейтральной форме или в форме соли. В то время как действие на диспептические симптомы было установлено при пероральном пути введения, полагают, что действие АКФ-ингибиторова является системным и не зависит от способа введения.

Доза АКФ-ингибиторов, которую следует вводить для лечения диспептических симптомов, будет варьировать в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания и состояние пациента. Предпочтительно, чтобы диапазон доз при пероральном, ректальном, а также внутривенном введении от 0,01 до 50 мг в день.

Примерами АКФ-ингибиторов, которые могут применяться для профилактики и лечения диспептических симптомов, являются следующие: алацеприл, алатриоприл, алтиоприл-кальций, анковенин, беназеприл, беназеприла гидрохлорид, беназеприлат, бензазеприл, бензоилкаптоприл, каптоприл, каптоприл-цистеин, каптоприл-глютатион, церанаприл, цераноприл, церонаприл, цилазаприл, цилазаприлат, конверстатин, делаприл, делаприл-диацид, эналаприл, эналаприлат, эналкирен, энаприл, эпикаптоприл, фороксимитин, фосфеноприл, фозеноприл, фозеноприл-натрий, фозиноприл, фозиноприл-натрий, фозиноприлат, фозиноприловая кислота, гликоприл, геморфин-4, идраприл, имидаприл, индолаприл, индолаприлат, либензаприл, лизиноприл, лициумин А, лициумин В, миксанприл, моэксиприл, моэксиприлат, мовелтиприл, мурацеин А, мурацеин В, мурацеин С, пентоприл, периндоприл, периндоприлат, пивалоприл, пивоприл, хинаприл, хинаприла гидрохлорид, хинаприлат, рамиприл, рамиприлат, спираприл, спираприла гидрохлорид, спираприлат, спироприл, спироприла гидрохлорид, темокаприл, темокаприла гидрохлорид, тепротид, трандолаприл, трандолаприлат, утибаприл, забициприл, забициприлат, зофеноприл, зофеноприлат.

Там, где это приемлемо, вышеуказанные соединения могут применяться в рацемической форме или в форме чистого или по существу чистого энантиомера.

Фармацевтические препараты
Могут применяться традиционные фармацевтичесие препараты. Фармацевтические препараты могут иметь форму растворов для инъекций, растворов для перорального или ректального введения, суспензий, таблеток для перорального или поъязычного применения или капсул.

Фармацевтический препарат содержит от 0,001 мг до 100 мг активного вещества, предпочтительно - от 0,1 до 50 мг.

История болезни
Пример 1
Случай заболевания. Мужчина 37-ми лет, работающий сам на себя в области строительства яхт, в течение длительного времени страдал от абдоминального дискомфорта, особенно выраженного в годы экономического спада. Пациент был подвергнут одиночному слепому исследованию. В течение первых двух недель он получал плацебо, а в течение других двух недель - АКФ-ингибитор эналаприл (2,5 мг один раз в сутки). Во время лечения эналаприлом пациент отмечал отчетливое облегчение симптомов и уменьшение потребления антацидных средств по сравнению с периодом приема плацебо.

Предложено: применение ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента для лечения диспептических симптомов, фармацевтическая композиция и соответствующий способ лечения. Новое средство (в частности, эналаприл) вызывает отчетливое облегчение симптомов и уменьшение потребления антацидных средств. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 3 с. и 2 з.п. ф-лы.

1. Применение ингибитора ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ) в качестве активного вещества лекарственного средства для профилактики и/или лечения симптомов функциональной диспепсии. 2. Применение по п.1 АКФ-ингибитора, выбранного из группы, состоящей из: алацеприла, алатриоприла, алтиоприлкальция, анковенина, беназеприла, беназеприла гидрохлорида, беназеприлата, бензазеприла, бензоилкаптоприла, каптоприла, каптоприл-цистеина, каптоприлглютатиона, церанаприла, цераноприла, церонаприла, цилазаприла, цилазаприлата, конверстатина, делаприла, делаприл-диацида, эналаприла, эналаприлата, эналкирена, энаприла, эпикаптоприла, фороксимптина, фосфеноприла, фозеноприла, фозеноприл-натрия, фозиноприла, фозиноприл-натрия, фозиноприлата, фозиноприловой кислоты, гликоприла, геморфина-4, идраприла, имидаприла, индолаприла, индолаприлата, либензаприла, лизиноприла, лициумина А, лициумина В, миксанприла, моэксиприла, моэксиприлата, мовелтиприла, мурацеина А, мурацеина В, мурацеина С, пентоприла, периндоприла, периндоприлата, пивалоприла, пивоприла, хинаприла, хинаприла гидрохлорида, хинаприлата, рамиприла, рамиприлата, спираприла, спираприла гидрохлорида, спираприлата, спираприла гидрохлорида, темокаприла, темокаприла гидрохлорида, тепротида, трандолаприла, трандолаприлата, утибаприла, забициприла, забициприлата, зофеноприла, зофеноприлата. 3. Фармацевтический препарат, пригодный для использования в профилактике и/или лечении симптомов функциональной диспепсии, содержащий активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, отличающийся тем, что активный ингредиент представляет собой соединение по любому из п.1 или 2. 4. Способ профилактики или лечения симптомов функциональной диспепсии у млекопитающих, включая человека, при котором реципиенту, нуждающемуся в такой профилактике или лечении, вводят эффективное количество соединения, как определено в п.1. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что вводят соединение, указанное в списке в п.2.