ГИДРОГЕЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2006 года по МПК A61L15/60 A61F13/02 

Описание патента на изобретение RU2276998C2

Область техники

Данное изобретение в целом относится к гидрогелевым композициям и, более конкретно, относится к новым гидрогелевым композициям, применяемым во множестве контекстов, включая применение в качестве перевязочного материала для ран, валиков или подобных средств, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента.

Уровень техники

Различные типы бандажей или перевязочных средства для ран известны и применяются для защиты ран и ожогов. Обычно перевязочный материал для ран получают из абсорбирующего материала таким образом, чтобы удалять экссудат раны и высушивать рану, способствуя ее заживлению. Перевязочный материал для ран также содержит один или несколько фармакологических агентов, таких как антибиотики, местные анестетики и им подобные. Широко применяемые перевязочные материалы для ран включают волокнистый материал, такой как марля и хлопковые подушечки, преимущество которых заключается в способности абсорбировать, но недостатки которых заключаются в том, что волокна могут прилипать к ране или регенерированной ткани, что может привести к повреждению раны при удалении повязки. Другие перевязочные материалы для ран готовят с пенами и губками, но абсорбирующая способность таких материалов часто ограничена. Более того, такие перевязочные материалы для ран требуют использования адгезионной ленты, так как сами по себе они не являются адгезионными.

Для улучшения абсорбирующей способности обычных волокнистых перевязочных материалов для ран в марлю или другой волокнистый материал для наложения на рану вводят набухающие в воде полимеры или «гидрогели». Например, в патенте США 5527271 Shan et al. описан композитный материал, полученный из волокнистого материала, такого как хлопковая марля, пропитанного термопластичным образующим гидрогель сополимером, содержащим как гидрофильный, так и гидрофобный сегменты. Хотя описано, что данные перевязочные материалы для ран имеют улучшенную абсорбирующую способность, прилипание волокон к ране или регенерированной ткани остается значительным недостатком.

Другим подходом является применение набухающих в воде полимерных материалов вместо марли, хлопка и т.д. Поверхности, контактирующие с раной, полученные из таких материалов, не только более абсорбирующие по сравнению с обычными волокнистыми материалами, они также имеют преимущество, заключающееся в отсутствии риска прилипания волокон во время заживления раны и при удалении перевязочного материала. Такой перевязочный материал для ран описан, например, в патенте США №4867748 Samuelsen, где описано применение абсорбирующей контактирующей с раной композиции, полученной из растворимого в воде или набухающего в воде гидроколлоида, смешанного с нерастворимым в воде вязким эластомерным носителем, или диспергированного в таком носителе. В патенте США №4231369 Søransen et. al. описаны «гидроколлоидные пластыри» в качестве герметизирующего материала для стом, где материалы, содержат непрерывную гидрофобную фазу, полученную из гидрофобного адгезива, чувствительного к давлению, пластификатора и смолы для повышения клейкости, и диспергированную в ней фазу, состоящую из растворимого в воде или набухающего в воде полимера. Такие пластыри также описаны а патенте США №5643187 Naestoft et al. В патенте США №6201164 Wulff et al. описан несколько отличный тип гидроколлоидного геля для ран, состоящего из нерастворимого в воде набухающего в воде поперечно-сшитого производного целлюлозы, альгината и воды.

Гидрогелевые бандажи также применяют в качестве перевязочного материала для ран, как описано, например, в патенте США №4093673 Chang et al. Гидрогелевые бандажи получены из жидких абсорбирующих поперечно-сшитых полимеров и имеют значительное содержание воды до использования. Высокое содержание воды приводит к тому, что гидрогель имеет незначительную адгезию или вообще не имеет адгезии, что требует использования адгезионной ленты или пластыря, такого как перевязочный материал 2nd Skin®, доступный от Spenco Medical Ltd., U.K.

Однако до сих пор приходится сталкиваться с множеством проблем при применении перевязочного материала для ран на основе геля, полученного из гидроколлоидов и гидрогелей. Причиной этого, частично, является то, что к идеальному материалу предъявляются взаимоисключающие требования. Материал не должен быть настолько липким, чтобы прилипать к ране и, таким образом, причинять боль или повреждение при удалении. Однако перевязочный материал должен в достаточной степени прилипать к поверхности тела так, чтобы не было необходимости в использовании адгезионных лент и адгезионных пластырей. Могут быть использованы периферийные адгезивы, но это требует дополнительных решений в схеме производства. Кроме того, перевязочный материал должен соответствовать контурам кожи или другой поверхности тела, как во время движения, так и в покое. Для перевязочного материала, который также служит в качестве валиков, должны быть использованы гидрогели с более высокой когезионной прочностью, при этом не теряя адгезионных свойств. Идеальные гидрогелевые адгезивы также имеют очень высокую степень набухания при контакте с водой, незначительную холодную текучесть (текучесть в ненагретом состоянии) или отсутствие такой текучести во время применения, и их свойства можно легко менять во время производства для оптимизации их свойств, таких как адгезионная прочность, когезионная прочность и гидрофильность. Также было бы желательным производить адгезионные гидрогели с применением простого метода экструзии, устраняя необходимость применения органических растворителей и обычного, требующего много времени, смешивания и литья.

Другой желательной целью в отношении перевязочного материала для ран является получение адгезионного гидрогеля, который бы соответствовал представленным выше критериям и, кроме того, был бы светопроницаемым. До настоящего времени гидрогелевые материалы, применяемые в перевязочном материале для ран, были непрозрачными. При применении светопроницаемого материала становится возможным контролировать степень заживления раны через перевязочный материал, что исключает необходимость удаления, смены или частичного отдирания от кожи перевязочного материала для оценки степени заживления.

Также было бы идеальным, если бы гидрогелевый адгезив соответствовал всем перечисленным выше критериям, а также был бы адаптирован для других, кроме перевязочного материала, областей применения. Такие области применения включают, например, получение чрескожных систем доставки лекарственных средств, получение содержащих лекарственные средства гелей для местных и чрескожных фармацевтических препаративных форм, применение в качестве валиков, ослабляющих давление (которые могут содержать, а могут и не содержать, лекарственное средство), применение в качестве герметизирующих средств для стомы и протезов, применение в качестве проводящих адгезивов для присоединения электропроводящих устройств, таких как электроды, к коже, и подобные.

Краткое описание изобретения

Основным объектом данного изобретения является адгезионная содержащая гидрогель композиция, которая отвечает описанным выше требованиям данной области техники.

В первом варианте, данное изобретение относится к содержащей гидрогель композиции, состоящей из дискретной гидрофобной фазы и гидрофильной фазы, которая является либо непрерывной, либо дискретной. Дискретная гидрофобная фаза включает, по крайней мере, следующие компоненты: гидрофобный полимер, обычно гидрофобный адгезив, чувствительный к давлению (PSA); пластификатор, предпочтительно пластифицирующий эластомер, обычно сополимер на основе стирола; смолу для повышения клейкости, имеющую низкую молекулярную массу; и, необязательно, вплоть до 2 мас.% антиоксиданта. Обычно, хотя не обязательно, каждый из гидрофобного полимера и смолы для повышения клейкости, присутствуют в количестве приблизительно от 5 мас.% до 15 мас.% от массы композиции, в то время как пластификатор присутствует в количестве приблизительно от 25 мас.% до 45 мас.% от массы композиции.

Для композиций, в которых гидрофильная фаза является дискретной, гидрофильная фаза состоит из поперечно-сшитого гидрофильного полимера, который нерастворим в воде при стандартных условиях хранения и применения. Предпочтительным полимером является поперечно-сшитый целлюлозный полимер, такой как поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза. В этом случае, как можно понять из вышесказанного, поперечно-сшитый полимер присутствует в количестве приблизительно от 25 мас.% до 65 мас.% от общей массы композиции.

Для композиций, в которых гидрофильная фаза является непрерывной, для получения гидрофильной фазы объединяют несколько компонентов: набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер, например, который способен набухать при погружении в водную жидкость, но нерастворим в воде в пределах выбранного интервала рН (обычно вплоть до рН, по крайней мере, 7,5-8,5), предпочтительно полимер или сополимер акриловой кислоты или эфира акриловой кислоты («акрилатный» полимер) или сложный эфир целлюлозы; пластификатор с низкой молекулярной массой, такой как полиэтиленгликоль с низкой молекулярной массой (например, полиэтиленгликоль 400), диоктиладипат или диэтилфталат; и смесь гидрофильного полимера с относительно высокой молекулярной массой и комплементарного олигомера с низкой молекулярной массой, который способен к поперечному сшиванию гидрофильного полимера через образование водородной связи. В этом случае, т.е. в непрерывной гидрофильной фазе, набухающий в воде нерастворимый в воде полимер составляет от приблизительно 2 мас.% до 15 мас.% от массы гидрогелевой композиции, пластификатор с низкой молекулярной массой составляет приблизительно от 2,5 мас.% до 5,0 мас.% от массы гидрогелевой композиции, и смесь гидрофильного полимера/комплементарного олигомера составляет приблизительно от 17,5 мас.% до 45 мас.% от массы гидрогелевой композиции. В некоторых случаях, однако, одна и та же молекулярная структурная единица может быть пластификатором с низкой молекулярной массой и комплементарным олигомером.

В другом варианте гидрогелевая композиция полностью состоит из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей набухающий в воде нерастворимый в воде полимер, такой как описан выше, предпочтительно акрилатный полимер или сложный эфир целлюлозы; необязательно, пластификатор с низкой молекулярной массой; и смесь гидрофильного полимера с относительно высокой молекулярной массой и комплементарного олигомера с низкой молекулярной массой (так же как описано выше). В данном варианте воплощения набухающий в воде нерастворимый в воде полимер выбирают таким образом, чтобы обеспечить желаемый профиль адгезии в соответствии с гидратированием. То есть, если набухающим в воде нерастворимым в воде полимером является сложный эфир целлюлозы, гидрогелевая композиция обычно является липкой до контакта с водой (т.е. с увлажненной поверхностью), но постепенно теряет липкость в процессе абсорбции композицией влаги. Если набухающим в воде нерастворимым в воде полимером является акрилатный полимер или сополимер, гидрогелевая композиция такова, что она в основном не является липкой до контакта с водой, но становится липкой при контакте с увлажненной поверхностью. Содержащие акрилат системы также предназначены для гидрогелевых композиций, которые могут быть обратимо высушены; то есть после удаления воды или любого другого растворителя, которые могут присутствовать, высушенный гидрогель может быть восстановлен до его исходного состояния добавлением воды.

В любом из указанных выше вариантов гидрогелевая композиция может также включать обычные добавки, такие как наполнители, консерванты, регуляторы рН, смягчающие агенты, загустители, пигменты, красители, светоотражающие частицы, стабилизаторы, агенты, повышающие ударную прочность, фармацевтические агенты и ускорители проникновения. Эти добавки и их количество выбраны таким образом, чтобы они не оказывали значительного влияния на желаемые химические и физические свойства гидрогелевой композиции.

Свойства гидрогелевых композиций легко контролируются изменением одного или нескольких параметров во время производства. Например, адгезионная прочность композиции гидрогеля может контролироваться во время производства для повышения или исключения адгезии. Это может быть достигнуто изменением типа и/или количества различных компонентов или изменением способа получения. Также, что касается способа получения, композиции, полученные обычным методом экструзии расплава обычно, хотя не обязательно, несколько менее липкие, чем композиции, полученные методом отливки из раствора. Также, относительно способа получения, гидрогелевые композиции, полученные обычным методом экструзии расплава, обычно, но не обязательно, практически не липкие, в то время как гидрогелевые композиции, полученные методом литья из раствора, несколько более липкие. Кроме того, некоторые гидрогелевые композиции, особенно те, которые содержат непрерывную гидрофильную фазу или полностью состоят из такой фазы, могут оставаться светопроницаемыми при изменении относительных количеств компонентов гидрофильной фазы (например, при снижении количества сложного эфира целлюлозы или при изменении метода получения (светопроницаемые гидрогели легче получаются методом литья из раствора по сравнению с методом экструзии расплава). Кроме того, степень, до которой гидрогелевая композиция набухает при контакте с водой, может варьироваться в зависимости от выбора различных набухающих в воде полимеров и, в композициях, содержащих непрерывную гидрофильную фазу, от изменения соотношения набухающего в воде нерастворимого в воде полимера и смеси гидрофильный полимер/комплементарный пластификатор.

В другом варианте предлагается система доставки лекарственного средства, содержащая активный агент в гидрогелевой композиции, описанной выше, где указанная система имеет поверхность с телом и внешнюю поверхность и где гидрогелевая композиция присутствует на поверхности, контактирующей с телом. Поверхность, контактирующая с телом, может полностью состоять из гидрогелевой композиции, хотя предпочтительно, чтобы гидрогелевая композиция присутствовала в центральной части контактирующей с телом поверхности, а по периметру контактирующей с телом поверхности был нанесен другой контактирующий с кожей адгезив. Система доставки лекарственного средства может быть разработана для системной доставки активного агента, например, чрескожным или чресслизистым путем. Система также может быть разработана для местного введения локального активного агента.

В родственном воплощении предлагается перевязочный материал для ран, содержащий субстрат для нанесения на область раны, где субстрат имеет поверхность, контактирующую с телом и внешнюю поверхность, где гидрогелевая композиция присутствует на налагаемой на рану области контактирующей с телом поверхности. Так же как в системах доставки лекарственных средств, содержащих гидрогель, контактирующая с телом поверхность может полностью состоять из гидрогелевой композиции, хотя предпочтительно, чтобы гидрогелевая композиция была нанесена в центральной части контактирующей с телом поверхности, а по периметру поверхности, контактирующей с телом, был нанесен другой контактирующий с кожей адгезив. В данном варианте гидрогель обычно является, по меньшей мере, слегка липким при наложении, но при абсорбции воды, присутствующей в экссудате раны, он теряет липкость. Соответственно, в данные композиции предпочтительно вводить сложный эфир целлюлозы.

Представленные здесь адгезионные композиции также применяются во множестве других областей, например в различных типах фармацевтических препаративных форм, валиках, ослабляющих давление (содержащих или нет лекарственные средства), бандажах, стомах, средствах для закрепления протезов, масках для лица, материалах, поглощающих звук, вибрацию или удар, и подобных. Также гидрогелевым композициям может быть придана электропроводность введением в них электропроводного материала, и, таким образом, они могут быть использованы для присоединения электропроводящих устройств, таких как электроды (например, электрод для чрескожной электростимуляции нервов, или электрод «TENS», электрохирургический обратный электрод или электрод ЭКГ мониторинга), к поверхности тела индивида.

Адгезионные гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением обеспечивают множество значительных преимуществ перед известными из уровня техники. В частности, гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением:

(1) могут быть получены таким образом, чтобы быть светопроницаемыми и обеспечивать контроль степени заживления раны без удаления гидрогелевой композиции с поверхности тела;

(2) демонстрируют значительную степень набухания при контакте с водой;

(3) имеют незначительную холодную текучесть или вообще не имеют ее при применении;

(4) могут иметь такой состав, который позволяет обратимую сушку, т.е. способны к восстановлению водой после сушки с получением гидрогеля в его исходном гидратированном состоянии;

(5) могут иметь такой состав, который позволяет увеличивать или снижать липкость в присутствии влаги;

(6) являются полезными и универсальными биоадгезивами во множестве контекстов, включая перевязочный материал для ран, системы доставки активного агента для нанесения на поверхность тела, валики, ослабляющие давление, и тому подобное;

(7) легко модифицируются в процессе производства таким образом, чтобы оптимизировать свойства, такие как адгезия, абсорбция, светопроницаемость и набухание.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 представлена схема одного из вариантов перевязочного материала для ран, полученного с использованием гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением, где перевязочный материал состоит из расположенного на внешней стороне поддерживающего слоя и прилегающего к телу контактирующего с кожей адгезионного слоя, нанесенного на предыдущий слой, где гидрогелевая композиция в соответствии с данным изобретением присутствует в виде пленки на внутренней поверхности контактирующей с телом поверхности контактирующего с кожей адгезионного слоя.

На фиг.2 представлена схема альтернативного варианта данного перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением, который не включает отдельные поддерживающий и контактирующий с кожей адгезионный слой, в котором поддерживающий слой состоит из контактирующего с кожей адгезива, имеющего не липкую внешнюю поверхность и слегка липкую прилегающую к телу поверхность, и где гидрогелевая композиция в соответствии с данным изобретением присутствует в виде пленки на внутренней области контактирующей с телом, по крайней мере, слегка липкой поверхности поддерживающего слоя.

На фиг.3 представлена схема другого варианта перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением, где перевязочный материал имеет структуру, сходную со структурой, представленной на фиг.2, но включает контактирующий с кожей адгезив по периметру контактирующей с кожей поверхности. В данном случае контактирующая с кожей поверхность поддерживающего слоя не обязательно должна быть липкой.

На фиг.4 представлен вид снизу варианта, представленного на фиг.3, вдоль линии 4-4 указанного чертежа, который иллюстрирует концентрические области контактирующей с телом поверхности, с нанесенным по периметру контактирующим с кожей адгезивом, окружающим внутреннюю область не липкого или слегка липкого материала, который в свою очередь содержит гидрогелевую композицию в центральной области, которая является контактирующей с раной областью.

На фиг.5 представлен другой вариант перевязочного материала для ран, который представляет собой трехслойный ламинированный композит, содержащий внешний поддерживающий слой, внутренний адгезионный слой, чувствительный к давлению, и контактирующий с телом слой, состоящий из гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением, которые являются равнообъемными.

На фиг.6 представлен аналогичный вариант, в котором отсутствует внутренний адгезионный слой, чувствительный к давлению, и содержащий гидрогель слой является достаточно липким для того, чтобы непосредственно к нему прилипал поддерживающий слой. Опять-таки, поддерживающий слой и контактирующий с телом слой гидрогеля являются равнообъемными.

Подробное описание данного изобретения

I. Определения и номенклатура

Перед приведением подробного описания изобретения должно быть понятно, что, если не указано иначе, данное изобретение не ограничено определенными гидрогелевыми материалами или способами получения, которые могут варьироваться. Также должно быть понятно, что терминология, используемая в данном описании, дана для целей описания только конкретных вариантов и не является ограничивающей. Необходимо отметить, что используемые в данном описании и формуле изобретения формы единственного числа включают множественные ссылки, если из контекста четко не следует иное. Таким образом, например, ссылка на «гидрофильный полимер» включает не только один гидрофильный полимер, но также комбинацию или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на «пластификатор» включает комбинацию или смесь двух или более различных пластификаторов, равно как и единственный пластификатор, и ссылка на «гидрофобный адгезив, чувствительный к давлению» включает смесь двух или более таких адгезивов, а также и единственный адгезив, и так далее.

В описании и формуле данного изобретения используют следующую терминологию в соответствии с определениями, данными ниже.

Определения «гидрофобные» и «гидрофильные» полимеры основаны на количестве водяного пара, абсорбируемого полимерами при относительной влажности 100%. Согласно данной классификации гидрофобные полимеры абсорбируют только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности («ов»), в то время как среднегидрофильные полимеры абсорбируют от 1 до 10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны абсорбировать более 10 мас.% воды и гигроскопичные полимеры абсорбируют более 20 мас.% воды. «Набухающим в воде» полимером является полимер, который абсорбирует количество воды более 50 мас.% от его собственного веса при погружении в водную среду.

Термин «поперечно-сшитый» относится к композициям, содержащим внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, независимо от того, получают ли их ковалентным или не ковалентным связыванием. «Не ковалентное» связывание означает водородное связывание и электростатическое (ионное) связывание.

Термин «полимер» включает линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает поперечно-сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут быть или могут не быть поперечно-сшитыми), включая, таким образом, блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединения, обозначенные здесь как «олигомеры», представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже около 1000 Да, предпочтительно ниже около 800 Да.

Термин «гидрогель» используют в его обычном смысле для ссылок на набухающие в воде полимерные матрицы, которые могут абсорбировать значительное количество воды с образованием эластичных гелей, где «матрицы» представляют собой трехмерные сетки макромолекул, связанные вместе ковалентными или не ковалентными поперечными связями. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают до объема, который ограничен степенью поперечного сшивания.

Термин «гидрогелевая композиция» относится к композиции, которая либо содержит гидрогель, либо полностью состоит из гидрогеля. Как таковые «гидрогелевые композиции» охватывают не только сами гидрогели, но и композиции, которые содержат не только гидрогель, но и один или несколько негидрогелевых компонентов или композиций, например гидроколлоиды, которые содержат гидрофильный компонент (который может содержать или быть гидрогелем), распределенный в гидрофобной фазе.

Термины «липкость» и «липкий» являются качественными. Однако термины «практически не липкий», «слегка липкий» и «липкий» в данном описании могут быть оценены исходя из значений, полученных методом определения липкости PKI или TRBT, как описано ниже. Под «практически не липкой» подразумевают гидрогелевую композицию, которая имеет показатель липкости менее около 25 г·см/с, под «слегка липкой» подразумевают гидрогелевую композицию, которая имеет показатель липкости в интервале от около 25 г·см/с до около 100 г·см/с, и под «липкой» подразумевают гидрогелевую композицию, которая имеет показатель липкости, по крайней мере, более около 100 г·см/с.

Термин «нерастворимый в воде» относится к соединению или композиции, растворимость которых в воде менее 5 мас.%, предпочтительно, менее 3 мас.%, более предпочтительно, менее 1 мас.% (измерено в воде при 20°С).

Термин «светопроницаемый» в данном описании применяется для обозначения материала, способного пропускать свет таким образом, что предметы и изображения могут быть видны через материал. Светопроницаемые материалы в соответствии с данным изобретением могут быть или могут не быть «прозрачными», где данный термин означает то, что материал является оптически прозрачным. Термин «светопроницаемый» означает, что материал не является «непрозрачным», т.е. таким, что объекты и изображения не могут быть видны через материал.

Термин «активный агент» в данном описании относится к химическому материалу или соединению, подходящему для введения человеку, который вызывает желательное благоприятное действие, например проявляет желательную фармакологическую активность. Термин включает, например, агенты, которые терапевтически эффективны, профилактически эффективны и косметически (и косметологически) эффективны. Также термин охватывает производные и аналоги таких специально упомянутых соединений или классов соединений, которые также оказывают желательный благоприятный эффект.

Под «чрескожной» доставкой лекарственных средств понимают нанесение лекарственного средства на поверхность кожи пациента таким образом, что лекарственного средство проникает через кожные покровы в кровоток пациента. Если не указано иначе, термин «чрескожное» включает «чресслизистое» введение лекарственного средства, т.е. нанесение лекарственного средства на слизистую (например, подъязычную, внутриротовую, вагинальную, ректальную) поверхность пациента таким образом, чтобы лекарственное средство проникало через слизистую в кровь пациента.

Термин «местное введение» используют в обычном смысле для обозначения доставки активного агента на поверхность тела, такую как кожа или слизистая, в виде, например, местного введения лекарственного средства для профилактики или лечения различных кожных заболеваний, нанесения косметических и косметологических средств (включая увлажнители, маски, солнцезащитные средства и т.д.), и подобных. Местное введение, в противоположность чрескожному введению, обеспечивает местный, а не системный эффект.

Термин «поверхность тела» относится к любой поверхности, расположенной на теле человека или внутри отверстий на теле человека. Таким образом, «поверхность тела» включает, например, кожные или слизистые ткани, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую оболочку. Если не указано иначе, термин «кожа» в данном описании включает слизистые ткани и наоборот.

Аналогично, когда в данном описании используется термин «чрескожный», в составе «чрескожное введение лекарственных средств» и «чрескожные системы доставки лекарственных средств», должно быть понятно, что, если не указано обратное, также подразумеваются «чресслизистое» и «местное» введение и системы.

II. Гидрогелевые композиции с дискретной гидрофобной фазой и дискретной гидрофильной фазой

В первом варианте представлены гидрогелевые композиции, которые включают:

(а) дискретную гидрофобную фазу, содержащую

(i) гидрофобный полимер,

(ii) пластификатор, предпочтительно эластомерный,

(iii) смолу для повышения клейкости, и

(iv) необязательный антиоксидант, и

(b) дискретную гидрофильную фазу, включающую поперечно-сшитый гидрофильный полимер.

Композиция включает следующие компоненты:

А. Дискретная гидрофобная фаза

1. Гидрофобный полимер

Гидрофобный полимер обычно представляет собой гидрофобный адгезионный полимер, чувствительный к давлению, предпочтительно термоотверждающийся полимер. Предпочтительные гидрофобные PSA-полимеры представляют собой поперечно-сшитые бутилкаучуки, где «бутилкаучук», как хорошо известно в данной области техники, является изопрен-изобутиленовым сополимером, обычно имеющим содержание изопрена в интервале от около 0,5 до 3 мас.%, или его вулканизированным или модифицированным вариантом, например галогенированным (бромированным или хлорированным) бутилкаучуком. В особенно предпочтительном варианте гидрофобный PSA-полимер является бутилкаучуком, поперечно-сшитым с полиизобутиленом. Другие подходящие гидрофобные полимеры включают, например, природные каучуковые адгезивы, полимеры винилового эфира, полисилоксаны, полиизопрен, бутадиенакрилонитриловый каучук, полихлоропрен, атактический полипропилен и этилен-пропилен-диеновые тройные сополимеры (также известные как «EPDM» «EPDM-каучук» (доступный как Trilene® 65 и Trilene® 67 от Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT). Другие подходящие гидрофобные PSA известны специалистам в данной области техники и/или описаны в соответствующих текстах и литературе. См., например, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd Ed., Satas, Ed. (New York: Von Nostrand Reinhold, 1989). Особенно предпочтительными гидрофобными полимерами являются поперечно-сшитые бутилкаучуки, доступные в виде серии Kalar® от Elementis Specialties, Inc. (Hightstown, New Jersey), где наиболее предпочтительными являются Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246 и Kalar® 5275.

Для большинства применений поперечно-сшитый гидрофобный полимер должен иметь достаточно высокую степень поперечного сшивания таким образом, чтобы композиция не имела холодной текучести при нанесении на поверхность, например, поверхность тела, такую как кожа. Специалисту в данной области техники будет понятно, что степень поперечного сшивания соотносится с вязкостью по Муни, как мерой устойчивости сырого или не вулканизированного каучука к деформации при измерении на вискозиметре Муни. Более высокая вязкость по Муни указывает на более высокую степень поперечного сшивания. Вязкость по Муни для предпочтительных гидрофобных PSA для применения в соответствии с данным изобретением должна быть, по крайней мере, 20 сПз при 25°С, и в основном должна быть от около 25 сПз до 80 сПз, предпочтительно от около 30 сПз до 75 сПз, при 25°С. Вязкость по Муни предпочтительных полимеров серии Kalar® следующая: Kalar® 5200, 40-45 сПз; Kalar® 5215, 47-57 сПз; Kalar® 5246, 30-40 сПз; Kalar® 5275, 70-75 сПз (все при 25°С).

Молекулярная масса гидрофобных PSA не является критичной, хотя молекулярная масса в общем должна быть менее 100000 Да. Количество полимера обычно, хотя не необходимо, составляет от около 5 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно от около 7,5 мас.% до 12 мас.%, наиболее предпочтительно от около 7,5 мас.% до 10 мас.% от массы всей композиции после сушки.

2. Пластификаторы

Пластифицирующий компонент гидрофобной фазы является, предпочтительно, хотя не обязательно, эластомерным полимером, который действует не только как пластификатор, но и как разбавитель. Под «пластифицированием» понимают, что компонент снижает температуру стеклования гидрофобного полимера и снижает вязкость его расплава. Подходящие пластифицирующие эластомеры являются природными и синтетическими эластомерными полимерами, включающими, например, блок-сополимеры АВ, АВА и «мультиразветвленные» (АВ)х блок-сополимеры, где, например, А является полимеризованным сегментом или «блоком», содержащим арилзамещенные виниловые мономеры, предпочтительно стирол, α-метилстирол, винилтолуол, и подобные, В является эластомерным, конъюгированным полибутадиеновым или полиизопреновым блоком, и х имеет значение 3 или более. Предпочтительными эластомерами являются полимеры на основе бутадиена и изопрена, особенно стирол-бутадиен-стироловый (СБС), стирол-бутадиеновый (СБ), стирол-изопрен-стироловый (СИС) и стирол-изопреновый (СИ) блоксополимеры, где «С» означает полимеризованный сегмент или «блок» стироловых мономеров, «Б» означает полимеризованный сегмент или блок бутадиеновых мономеров, и «И» означает полимеризованный сегмент или блок изопреновых мономеров. Другие подходящие эластомеры включают радиальные блок-сополимеры, имеющие главную цепь СЭБС (где «Э» и «Б» соответственно являются полимеризованными блоками этилена и бутилена) и ответвления И и/или СИ. Также могут быть использованы природный каучук (полиизопрен) и синтетический полиизопрен.

Коммерчески доступные эластомеры, применяемые в практике данного изобретения, включают линейные блок-сополимеры СИС и/или СИ, такие как Quintac® 3433 и Quintac® 3421, доступные от Nippon Zeon Company, Ltd. (офис продаж в США - Louisville, Ky.); Vector® DPX 559, Vector® 4111, и Vector® 4113, доступные от Dexco, компании Exxon Chemical Co. (Houston, Tex.) и Dow Chemical Co. (Midland Mich.); и каучуки Kraton®, такие как Kraton 604x, Kraton D-1107, Kraton D-1117 и Kraton D-1113, доступные от Shell Chemical Co. (Houston, Tex.). Kraton D-1107 является преимущественно СИС-эластомером, содержащим около 15 мас.%. СИ блоков. Kraton D-1320x является примером коммерчески доступного мультиразветвленного блок-сополимера (СИ)хИу, в котором некоторые из ответвлений являются полиизопреновыми блоками. Коммерчески доступные эластомеры на основе бутадиена включают каучуки СБС и/или СБ, такие как Kraton D-1101, D-1102 и D-1118Х от Shell Chemical Co.; Solprene® 1205, СБ блок-сополимер, доступный от Housemex, Inc. (Houston, Tex.); и Kraton TKG-101 (иногда называемый «Tacky G») - радиальный блок-сополимер, имеющий основную цепь СЭБС (Э = этиленовый блок; Б = Бутиленовый блок) и ответвления И и/или СИ.

Также могут быть использованы другие пластификаторы, включающие, но не ограниченные ими, следующие пластификаторы с низкой молекулярной массой: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкил-арилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и сложные эфиры цитратов, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; алкиладипаты, такие как диоктиладипат, диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; алкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат и динонилсебацат; алкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алклилгликоляты, такие как алкилглицераты, сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина, триацетат глицерина (триацетин), монолактат диацетат глицерина, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; и полиалкиленгликоли с низкой молекулярной массой (молекулярная масса от 300 до 600), такие как полиэтиленгликоль 400; и их смеси.

Количество пластификатора, присутствующего в композиции, зависит от желаемой степени липкости, но обычно составляет от около 25 мас.% до около 45 мас.%, предпочтительно от около 25 мас.% до около 40 мас.%, оптимально около 30 мас.% от массы композиции после сушки.

3. Смола для повышения клейкости

Смола для повышения клейкости представляет собой смолу с относительно низкой молекулярной массой (средневесовая молекулярная масса обычно менее чем около 50000), имеющую очень высокую температуру стеклования. Смолы для повышения клейкости включают, например, производные канифоли, терпеновые смолы и синтетические или природные кумароноинденовые смолы. Предпочтительные смолы для повышения клейкости обычно выбирают из группы неполярных смол для повышения клейкости, таких как Regalrez® 1085 (гидрированная углеводородная смола) и смол Regalite®, таких как Regalite® 1900, от Hercules, Escorez 1304 (также гидрированные смолы) и Escorez® 1102, от Exxon Chemical Company, Wingtack® 95 (синтетическая политерпеновая смола) или Wingtack® 85, от Goodyear Tire and Rubber. Смолы составляют приблизительно от 5 мас.% до около 15 мас.%, предпочтительно от 7,5 мас.% до 12 мас.%, и предпочтительно от 7,5 мас.% до 10 мас.% по отношению к массе сухой гидрогелевой композиции. Если необходима увеличенная адгезия, необходимо использовать большее количество смолы. Идеально весовое соотношение смолы и гидрофобного PSA должно составлять от приблизительно 40:60 до 60:40.

4. Необязательный антиоксидант

Введение антиоксиданта не обязательно, но предпочтительно. Антиоксидант служит для улучшения стойкости гидрогелевой композиции к окислению. Тепло, свет, примеси и другие факторы могут привести к окислению композиции. Таким образом, в идеале, антиоксиданты должны предохранять от окисления, вызванного светом, химического окисления и теплового окисления с разложением во время обработки и/или хранения. Разложение под действием окисления, как понятно специалистам в данной области техники, включает образование пероксирадикалов, которые в свою очередь взаимодействуют с органическими материалами с образованием гидроперекисей. Первичные антиоксиданты являются поглотителями свободных пероксирадикалов, а вторичные антиоксиданты вызывают разложение гидроперекисей, таким образом защищая материал от разрушения гидроперекисями. Большинство первичных антиоксидантов являются пространственно затрудненными фенолами, и предпочтительными такими соединениями для применения в соответствии с данным изобретением являются тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат)]метан (например, Irganox® 1010 от Ciba-Geigy Corp., Hawthorne, NY) и 1,3,5-триметил-2,4,6-трис[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил]бензол (например, Ethanox® 330 от Ethyl Corp.). Особенно предпочтительным вторичным антиоксидантом, который может заменить или дополнить первичный антиоксидант, является трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит (например, Irgafos® 168 от Ciba-Geigy Corp.). Также могут быть использованы другие антиоксиданты, включая, но не ограничиваясь ими, многофункциональные антиоксиданты. Многофункциональные антиоксиданты являются одновременно и первичными, и вторичными антиоксидантами. Irganox® 1520D, производства Ciba-Geigy, является одним из примеров многофункционального антиоксиданта. Антиоксиданты на основе витамина Е, такие как продаются Ciba-Geigy Irganox®, E17, также могут быть использованы в гидрогелевых композициях в соответствии с данным изобретением. Другие подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, аскорбиновую кислоту, аскорбиновый пальмитат, токоферолацетат, пропилгаллат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинил)-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)бутилпропандиоат (доступный как Tinuvin® 144 от Ciba-Geigy Corp.) или комбинация октадецил 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамата (также известного как октадецил 3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропионат), (доступный как Naugard® 76 от Uniroyal Chemical Co., Middlebury, CT) и бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинилсебацата) (доступный как Tinuvin® 765 от Ciba-Geigy Corp.). Предпочтительно антиоксидант присутствует в количестве вплоть до 2 мас.% по отношению к массе гидрогелевой композиции; обычно, количество антиоксиданта составляет от около 0,05 мас.% до 1,5 мас.%.

В. Дискретная гидрофильная фаза

Дискретная гидрофильная фаза составляет порядка 25 мас.% - 65 мас.%, предпочтительно от 30 мас.% до 55 мас.%, наиболее предпочтительно от 30 мас.% до 40 мас.% от массы сухой гидрогелевой композиции и состоит из поперечно-сшитого гидрофильного полимера, который нерастворим в воде в стандартных условиях хранения и применения, но набухает в воде. Степень поперечного сшивания выбирают таким образом, чтобы полимер не плавился во время получения композиции, в конечном продукте гидрофильная фаза гарантировано оставалась дискретной. Подходящие полимеры для дискретной гидрофильной фазы включают, но не ограничиваются ими, поперечно-сшитые целлюлозные полимеры (такие как поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза); поперечно-сшитые акрилатные полимеры и сополимеры; карбомеры, например гидроксилированные виниловые полимеры, также называемые «сополимеры», которые получают поперечным сшиванием мономера моноолефиновой акриловой кислоты и полиалкилового эфира сахарозы (коммерчески доступные под торговым наименованием Carbopol® от B.F. Goodrich Chemical Company); поперечно-сшитые сополимеры акриламида-акрилата натрия; желатин; растительные полисахариды, такие как альгинаты, пектины, каррагинаны или ксантан; крахмал и производные крахмала; галактоманнан и производные галактоманнана.

Предпочтительные полимеры, подходящие для получения дискретной гидрофильной фазы, основаны на полисахаридах, природных или синтетических. Материалы этого класса включают, например, поперечно-сшитые, обычно растворимые в воде производные целлюлозы, которые поперечно сшивают для получения нерастворимых в воде, набухающих в воде соединений, таких как поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), поперечно-сшитая гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), поперечно-сшитая частично свободная кислота КМЦ и гуаровая камедь, привитая к акриламиду и солям акриловой кислоты в сочетании с дивиниловыми соединениями, например метилен-бис-акриламид. Среди перечисленных выше, наиболее предпочтительными соединениями являются поперечно-сшитые производные КМЦ, особенно поперечно-сшитая натрий-КМЦ и поперечно-сшитая ГЭЦ.

Натрий-КМЦ может быть поперечно сшита с любым из множества реагентов, которые являются дифункциональными по отношению к целлюлозе. Методы поперечного сшивания, применяемые к натрий-КМЦ, описаны, например, в патентах США №№3168421 и 3589364. Реагенты, которые являются дифункциональными по отношению к целлюлозе, включают формальдегидные, эпихлоргидриновые и диэпоксидные реагенты. Эпихлоргидрин является особенно полезным поперечно-сшивающим агентом. Поперечное сшивание может быть проведено либо влажным, либо сухим методом, описанным в указанных выше патентах. Каждый метод дает нерастворимый в воде, но набухаюший в воде полимер.

Поперечно-сшитая натрий-КМЦ также может быть получена без поперечно-сшивающего агента, частичным окислением не поперечно-сшитого этерифицированного полимера (например, самой натрий-КМЦ) с получением «частично свободной кислоты КМЦ» с последующей сушкой. Во время процесса сушки свободные кислотные группы частично свободной кислоты КМЦ поперечно сшиваются через внутреннюю реакцию этерификации, как описано, например, в патенте США №4128692. Получение частично свободной кислоты КМЦ известно в данной области техники и описано в патенте США №3379720.

Особенно предпочтительным поперечно-сшитым гидрофильным полимером является поперечно-сшитая натрий-КМЦ, доступная как Aquasorb® A500 от Aqualon, подразделения Hercules, Inc.

С. Необязательные добавки

Гидрогелевая композиция также может включать обычные добавки, такие как наполнители, консерванты, регуляторы рН, смягчающие агенты, загустители, пигменты, красители, светоотражающие частицы, стабилизаторы, добавки, повышающие ударную прочность, агенты, понижающие липкость, фармацевтические агенты и ускорители проникновения. В вариантах, в которых требуется снижение или устранение адгезии, также могут быть использованы обычные агенты, снижающие липкость. Эти добавки и их количество выбирают таким образом, чтобы они не оказывали значительного влияния на желаемые химические и физические свойства гидрогелевой композиции.

Абсорбирующие наполнители могут быть введены для удобного контроля степени гидратирования при нахождении адгезива на коже и других поверхностях тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидную двуокись кремния, окись алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканые и нетканые бумажные и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. практически не абсорбирующими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, полиуретан-полиэфирамидные сополимеры, сложные полиэфиры и сополимеры сложных полиэфиров, нейлон и вискозное волокно. Предпочтительным наполнителем является коллоидная двуокись кремния, например Cab-O-Sil® (Cabot Corparation, Boston, MA).

Консерванты включают, в качестве примера, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, диацетат или глюконат хлоргексидина, этанол и пропиленгликоль.

Соединения, применяемые в качестве регулятора рН, включают, но не ограничены ими, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы или буферы лимонная кислота-фосфат, они также могут быть введены для того, чтобы рН гидрогелевой композиции соответствовал рН поверхности тела пациента.

Подходящие смягчающие агенты включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина и триацетат глицерина; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как, например, частичные сложные эфиры жирных кислот сахаров, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, простые эфиры жирных спиртов и полиэтиленгликоля и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоль-сорбитана.

Предпочтительные загустители представляют собой природные соединения или их производные и включают в качестве примера: коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмалов; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты; сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Также могут быть использованы синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона-винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Подходящие фармакологические агенты и необязательные ускорители проникновения описаны в разделе V ниже.

III. Гидрогелевые композиции с дискретной гидрофобной фазой и непрерывной гидрофильной фазой.

В альтернативном варианте представлена гидрогелевая композиция, которая содержит:

(а) дискретную гидрофобную фазу, содержащую:

(i) поперечно-сшитый гидрофобный полимер,

(ii) пластификатор, предпочтительно эластомерный,

(iii) смолу для повышения клейкости, и

(iv) необязательный окислитель; и

(b) непрерывную гидрофильную фазу, включающую:

(i) набухающий в воде нерастворимый в воде полимер,

(ii) смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к водородному связыванию с первым, и

(iii) необязательный пластификатор с низкой молекулярной массой.

В данном варианте компоненты гидрофобной дискретной фазы являются такими же, как описаны в разделе II, и описанные выше необязательные добавки также могут присутствовать в данном варианте. Однако в данном варианте гидрофильная фаза является непрерывной, а не дискретной, и состоит из следующих компонентов: набухающий в воде нерастворимый в воде полимер; смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к водородному связыванию с ним; необязательный пластификатор с низкой молекулярной массой.

Набухающий в воде нерастворимый в воде полимер имеет, по крайней мере, некоторую степень набухания при погружении в водную жидкость, но нерастворим в воде в пределах выбранного рН, обычно при рН, по крайней мере, от около 7,5 до 8,5. Полимер может состоять из сложного эфира целлюлозы, например ацетата целлюлозы, ацетатпропионата целлюлозы (АПЦ), ацетатбутирата целлюлозы (АБЦ), пропионата целлюлозы (ПЦ), бутирата целлюлозы (БЦ), пропионатбутирата целлюлозы (ПБЦ), диацетата целлюлозы (ДЦ), триацетата целлюлозы (ТЦ) и подобных. Такие сложные эфиры целлюлозы описаны в патентах США №№1698049, 1683347, 1880808, 1880560, 1984147, 2129052 и 3617201 и могут быть получены методами, известными в данной области техники, или являются коммерчески доступными. Коммерчески доступные сложные эфиры целлюлозы, подходящие для применения в соответствии с данным изобретением, включают СА 320, СА 398, САВ 381, САВ 551, САВ 553, САР 504, все от Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Такие сложные эфиры целлюлозы обычно имеют среднечисленную молекулярную массу от около 10000 до около 75000.

Обычно сложные эфиры целлюлозы включают смесь целлюлозы и мономера сложного эфира целлюлозы; например, коммерчески доступный ацетатбутират целлюлозы содержит мономер ацетат целлюлозы и мономер бутират целлюлозы и неэтерифицированную целлюлозу. Предпочтительные сложные эфиры включают ацетатпропионат целлюлозы и ацетатбутират целлюлозы, содержащие бутирил, пропионил, ацетил и неэтерифицированную (ОН) целлюлозу в количествах, представленных ниже:

Бутират (%)Ацетил (%)ОН (%)MW (г/моль)Tg (°С)Tm (°C)Ацетат-бутират целлюлозы17-522,0-29,51,1-4,812000-7000096-141130-240Пропионат (%)Ацетил (%)ОН (%)MW (г/моль)Тg (°С)Тm (°С)Ацетат-пропионат целлюлозы42,5-47,70,6-1,51,7-5,015000-75000142-159188-210

Также показаны предпочтительная молекулярная масса, температура стеклования (Тg) и температура плавления (Тm). Кроме того, подходящие целлюлозные полимеры обычно имеют характеристическую вязкость (Х.В.) от около 0,2 до около 3,0 децилитров/грамм, предпочтительно от около 1 до около 1,6 децилитра/грамм, измеренную при температуре 25°С для образца весом 0,5 грамм в 100 мл 60/40 мас. растворе фенола/тетрахлорэтана.

Другие предпочтительные набухающие в воде полимеры являются акрилатными полимерами, обычно полученными из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других виниловых мономеров. Подходящие акрилатные полимеры включают полимеры, доступные под торговым наименованием «Eudragit» от Rohm Pharma (Germany), как указано выше. Серия сополимеров Eudragit E, L, S, RL, RS и NE доступна в виде раствора в органическом растворителе, в виде водной дисперсии или в виде сухого порошка. Предпочтительными акрилатными полимерами являются сополимеры метакриловой кислоты и метилметкрилата, такие как полимеры Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительными такими полимерами являются Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 (последний сополимер является высушенной распылением формой Eudragit L-30D-55, которая может быть восстановлена водой). Молекулярная масса сополимеров Eudragit L-30D-55 и Eudragit L-100-55 приблизительно составляет 135000 Да, и они имеют соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп приблизительно 1:1. Сополимер в основном нерастворим в водных жидкостях, имеющих рН ниже 5,5. Другим особенно предпочтительным сополимером метакриловой кислоты-метилметакрилата является Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L-30D-55 соотношением свободных карбоксильных групп и эфирных групп, которое составляет приблизительно 1:2. Eudragit S-100 нерастворим в воде при рН ниже 5,5, но в отличие от Eudragit L-30D-55 плохо растворим в водных жидкостях, имеющих рН в интервале от 5,5 до 7,0. Этот сополимер растворим при рН 7,0 и выше. Также может быть использован Eudragit L-100, который имеет профиль рН-зависимой растворимости, промежуточный между Eudragit L-30D-55 и Eudragit S-100, поскольку он нерастворим при рН ниже 6,0. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что Eudragit L-30D-55, L-100-55, L-100 и S-100 могут быть заменены другими приемлемыми полимерами, имеющими такие же характеристики растворимости в зависимости от рН.

Вторым компонентом непрерывной гидрофильной фазы является смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к связыванию с гидрофильным полимером через водородные связи и необязательно способный к ионному или ковалентному связыванию с гидрофильным полимером. Подходящие гидрофильные полимеры включают повторяющиеся звенья, полученные из N-виниллактамового мономера, карбоксивинилового мономера, мономера винилового эфира, мономера сложного эфира карбоксивинила, виниламидного мономера и/или гидроксивинилового мономера. Такие полимеры включают, в качестве примера, поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты, поливиниловый спирт (ПВС), поливиниламин, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетатом).

Поли(N-виниллактамы), использованные в данном изобретении, предпочтительно являются несшитыми гомополимерами или сополимерами N-виниллактамовых мономерных звеньев, где N-виниллактамовые мономерные звенья представляют большинство мономерных звеньев поли(N-виниллактамового) сополимера. Предпочтительные поли(N-виниллактамы) для использования в соответствии с данным изобретением получают полимеризацией одного или нескольких следующих N-виниллактамовых мономеров: N-винил-2-пирролидона; N-винил-2-валеролактама; и N-винил-2-капролактама. Не ограничивающие примеры не-N-виниллактамовых сомономеров, используемых с N-виниллактамовыми мономерными звеньями, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфокислоту или ее соль, и винилацетат.

Поли (N-алкилакриламиды) включают, в качестве примеров, поли(метакриламид) и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры карбоксивиниловых мономеров обычно получают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида 1,2-дикарбоновой кислоты, такой как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, где предпочтительно гидрофильные полимеры этого класса включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, наиболее предпочтительно полиакриловую кислоту.

Предпочтительные гидрофильные полимеры включают следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидон (ПВП) и поли(N-винилкапролактам) (ПВКап); поли(N-винилацетамиды), особенно полиацетамид как таковой; полимеры карбоксивиниловых мономеров, особенно полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту; их сополимеры и смеси. ПВП и ПВКап являются особенно предпочтительными.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не является критической; однако среднечисленная молекулярная масса гидрофильного полимера обычно составляет от приблизительно 100000 до 2000000, более предпочтительно от приблизительно 500000 до 1500000. Олигомер является «комплементарным» по отношению к гидрофильным полимерам в том смысле, что он способен на водородное связывание с ними. Предпочтительно комплементарный олигомер имеет на концах гидроксильные группы, амино- или карбоксильные группы. Олигомер обычно имеет температуру стеклования Тg в интервале от -100°С до около -30°С и температуру плавления Тm ниже около 20°С. Олигомер также может быть аморфным. Различие между значением Тg гидрофильного полимера и олигомера предпочтительно составляет более 50°С, более предпочтительно более 100°С и наиболее предпочтительно от около 150°С до около 300°С. Гидрофильный полимер и комплементарный олигомер должны быть совместимы, т.е. способны образовывать гомогенную смесь, которая имеет единую Тg, среднюю между этими показателями для несмешанных соединений. Обычно олигомер имеет молекулярную массу в интервале от около 45 до около 800, предпочтительно от около 45 до около 600. Примеры подходящих олигомеров включают, но не ограничены ими, многоатомные спирты с низкой молекулярной массой (например, глицерин), олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, эфироспирты, т.е. неполные простые эфиры многоатомных спиртов (например, простые эфиры гликоля), алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей с карбоксильной и амино-концевыми группами. Предпочтительным являются полиалкиленгликоли, необязательно имеющие на концах карбоксил, и оптимальным комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в интервале от около 300 до 600.

Исходя из вышесказанного, предпочтительно, чтобы одно соединение, например полиалкиленгликоль с низкой молекулярной массой, такой как полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу от около 300 до 600, являлось и комплементарным олигомером, и пластификатором с низкой молекулярной массой.

Как описано в патенте США №2002/0037977, опубликованном 28 марта 2002, соотношение гидрофильного полимера и комплементарного олигомера в указанных выше смесях влияет на адгезионную прочность и когезионную прочность. Как описано в указанной публикации, комплементарный олигомер снижает температуру стеклования смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера в большей степени, чем предсказывается уравнением Фокса, которое дано как уравнение (1)

где Tg predicted означает предполагаемую температуру стеклования смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, Wpol означает массовую часть гидрофильного полимера в смеси, Wpl означает массовую часть комплементарного олигомера в смеси, Tg pol означает температуру стеклования гидрофильного полимера и Тg pl означает температуру стеклования комплементарного олигомера. Как описано в указанной публикации патента, адгезионная композиция, имеющая оптимизированную адгезионную и когезионную прочность, может быть получена из гидрофильного полимера и комплементарного олигомера отбором компонентов и их относительных количеств с получением заданного отклонения от Тg predicted. В основном, для максимизации адгезии, предопределенное отклонение от Тg predicted должно быть максимально отрицательным отклонением, в то время как для минимизации адгезии любое отрицательное отклонение от Тg predicted должно быть минимизировано. Оптимально комплементарный олигомер составляет приблизительно 25 мас.% - 75 мас.%, предпочтительно от около 30 мас.% до около 60 мас.%, смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, и, соответственно, гидрофильный полимер составляет приблизительно 75 мас.% - 25 мас.%, предпочтительно от около 70 мас.% до около 40 мас.%, смеси гидрофильного полимера/олигомера.

Так как комплементарный олигомер сам по себе действует как пластификатор, введение дополнительного пластификатора не является необходимым. Однако введение дополнительного пластификатора с низкой молекулярной массой в композицию является добавочной возможностью и может в некоторых случаях быть преимущественным. Подходящие пластификаторы с низкой молекулярной массой перечислены в разделе II.A.2 и включают: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкил-арилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и сложные эфиры цитратов, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (ДОА; также известный как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацаты, такие как диэтилсебацат, дипропилсебацат и динонилсебацат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, такие как алкилглицераты, сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина, триацетат глицерина (триацетин), монолактат диацетат глицерина, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, диацетат этиленгликоля, дибутират этиленгликоля, диацетат триэтиленгликоля, дибутират триэтиленгликоля и дипропионат триэтиленгликоля; их смеси. Предпочтительными пластификаторами с низкой молекулярной массой для непрерывной гидрофильной фазы являются триэтилцитрат, диэтилфталат и диоктиладипат, наиболее предпочтительным является диоктиладипат.

При подходящем соотношении набухающего в воде нерастворимого в воде полимера, пластификатора с низкой молекулярной массой и смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, гидрогелевая композиция в данном варианте может быть сделана светопроницаемой. Для получения светопроницаемой композиции относительные количества каждого компонента должны быть следующими:

набухающий в воде нерастворимый в воде полимер, от около 2 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно, для сложных эфиров целлюлозы, от около 5 мас.% до 15 мас.%;

необязательный пластификатор с низкой молекулярной массой, если присутствует, от около 2,5 мас.% до 5,0 мас.%;

смесь гидрофильного полимера/комплементарного олигомера, от около 17,5 мас.% до 45 мас.%.

IV. Гидрогелевая композиция, полностью состоящая из непрерывной гидрофильной фазы

В другом варианте гидрогелевая композиция не содержит гидрофобной фазы, но вместо этого полностью состоит из непрерывной гидрофильной фазы, хотя в нее могут быть введены дополнительные добавки, описанные в разделе II.B. Гидрофильная фаза включает набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер, описанный в разделе III, смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, которая может служить в качестве пластификатора с низкой молекулярной массой и, необязательно, дополнительный пластификатор с низкой молекулярной массой. В данном варианте гидрофильный полимер в смеси является таким, как описано в разделе III, а комплементарный олигомер представляет собой полиалкиленгликоль с низкой молекулярной массой (молекулярная масса 300-600), такой как полиэтиленгликоль 400, и может также служить в качестве пластификатора с низкой молекулярной массой. Альтернативно в качестве пластификатора с низкой молекулярной массой может быть введено другое соединение, в этом случае могут быть использованы любые пластификаторы с низкой молекулярной массой, описанные в разделе III.

Набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер предпочтительно является сложным эфиром целлюлозы или полимером или сополимером акриловой кислоты или акрилата, как описано в разделе III. Однако для таких гидрогелевых композиций, получаемых методом литья из раствора, набухающий в воде нерастворимый в воде полимер должен быть выбран таким образом, чтобы обеспечить большую когезионную прочность, что способствует получению пленки (обычно, например, ацетатпропионаты целлюлозы имеют тенденцию к улучшению когезионной прочности в большей степени, чем ацетатбутираты целлюлозы).

Оптимально, для получения светопроницаемости, количества каждого компонента гидрогелевой композиции должны быть следующими:

набухающий в воде нерастворимый в воде полимер, от около 30 мас.% до 40 мас.%;

гидрофильный полимер, от около 25 мас.% до 30 мас.%;

пластификатор с низкой молекулярной массой и/или комплементарный олигомер, от около 30 мас.% до 35 мас.%.

В данном варианте, если набухающий в воде полимер является полимером акриловой кислоты или акрилата, получают гидрогель, который может быть обратимо высушен, т.е. после удаления воды и любого другого растворителя высушенный гидрогель может быть восстановлен до его исходного состояния добавлением воды. Кроме того, гидрофильные гидрогели, полученные из набухающего в воде полимера акриловой кислоты/акрилата, обычно являются практически не липкими до контакта с водой, но становятся липкими при контакте с увлажненной поверхностью. Это свойство позволяет размещать или повторно размещать изделие на поверхности, до того как или как только гидрогель становится липким и прилипает к поверхности. Кроме того, акрилатсодержащие композиции в основном имеют степень набухания в интервале от около 400% до 1500% при погружении гидрогелевой композиции в воду или другую водную жидкость, при рН менее 8,5, хотя соотношение акрилатного полимера и смеси гидрофильного полимера/комплементарного олигомера может быть выбрано таким образом, чтобы скорость и степень набухания в водной среде имели заранее заданную зависимость от рН.

В противоположность этому введение сложного эфира целлюлозы в качестве набухающего в воде полимера сохраняет липкость гидрогеля до нанесения его на влажную поверхность, но делает его не липким при абсорбции воды. Наиболее предпочтительно, чтобы такие композиции применялись в качестве перевязочного материала для ран, где снижение липкости желательно для окончательного удаления продукта с раны.

V. Гидрогелевые композиции, содержащие активный агент

Любая из описанных выше гидрогелевых композиций может быть модифицирована таким образом, чтобы содержать активный агент и, таким образом, действовать как система доставки активного агента при нанесении на поверхность тела с целью передачи активного агента. Выделение активного агента, «загруженного» в гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением, обычно связано как с абсорбцией воды, так и с десорбцией агента через механизм диффузии, контролируемый набуханием. Гидрогелевые композиции, содержащие активный агент, могут применяться, например, в чрескожных системах доставки лекарственных средств, в перевязочном материале для ран, в местных фармацевтических препаративных формах, в имплантированных системах доставки лекарственных средств, в пероральных дозированных формах и так далее.

Подходящие активные агенты, которые могут быть введены в гидрогелевые композиции и доставляться системно (например, в виде чрескожной, пероральной или другой дозированной формы, подходящей для системного введения лекарственного средства) включают, но не ограничиваются ими: аналептики; анальгетики; анестетики; антиартритные средства; средства для лечения дыхательных путей, включая средства для лечения астмы; противораковые средства, включая антинеопластические средства; антихолинергические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; противодиабетические средства; противопоносные средства; противоглистные средства; антигистаминные средства; антигиперлипидемические средства; гипотензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики и противовирусные средства; противовоспалительные средства; средства от мигрени; противорвотные средства; средства для лечения болезни Паркинсона; противозудные средства; антипсихотические средства; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; противовирусные средства; транквилизаторы; средства, подавляющие аппетит; средства для лечения расстройства дефицита внимания (РДВ) и расстройства гиперактивности при дефиците внимания (РГДВ); сердечно-сосудистые препаративные формы, включая блокаторы кальциевых каналов, средства против стенокардии, средства, влияющие на центральную нервную систему (ЦНС), бета-блокаторы и антиаритмические агенты; стимуляторы центральной нервной системы; препаративные формы для лечения кашля и простуды, включая противозастойные средства; диуретики; генетические материалы; травяные препараты; гормонолитики; снотворные средства; гипогликемические средства; иммуносупрессанты; ингибиторы лейкотриена; митотические ингибиторы; средства, ослабляющие мышцы; антагонисты наркотических веществ; никотин; питательные вещества, такие как витамины, жизненно важные аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические лекарственные средства и противоглаукомные средства; парасимпатолитики; пептидные препараты; психостимуляторы; седативные препараты; стероиды, включая прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболики; агенты, подавляющие желание курить; симпатомиметики; транквилизаторы; вазодилататоры, включая общие коронарные, периферийные и церебральные. Определенные активные агенты, с которыми могут быть использованы адгезионные композиции в соответствии с данным изобретением, включают, но не ограничены ими, анабазин, капсаицин, изосорбид динитрат, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропранолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и салбутамол.

Для местного введения лекарственных средств и/или валиков, содержащих лекарственные средства (например, подушечек для ног, содержащих лекарственные средства), подходящие активные агенты включают, например, следующее:

Бактериостатические и бактерицидные средства: подходящие бактериостатические и бактерицидные средства включают, например: галогеновые соединения, такие как йодин, комплексы повидона и йода (например, комплексы ПВП и йодина, также называемые «повидин» и доступные под торговым наименованием Betadine® от Purdue Frederick), иодидные соли, хлорамин, хлоргексидин и гипохлорит натрия; серебро и содержащие серебро соединения, такие как сульфадиазин, протеин ацетилтаннат серебра, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра и хлорид серебра; соединения органического олова, такие как три- н-бутилолова бензоат; цинк и соли цинка; окислители, такие как перекись водорода и перманганат калия; соединения арилртути, такие как борат фенилртути или мербромин; соединения алкилртути, такие как тиомерсал; фенолы, такие как тимол, о-фенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцин; и органические азотные соединения, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхиналдол, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргекседин и амбазон.

Антибиотики: подходящие антибиотики включают, но не ограничиваются ими, антибиотики семейства линкомицина (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces lincolnensis), антибиотики семейства тетрациклинов (относящиеся к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces aureofaciens), и антибиотики на основе серы, т.е. сульфонамиды. Примеры антибиотиков семейства линкомицина включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), клиндамицин, 7-дезокси, 7-хлорпроизводное линкомицина (т.е. 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), родственные соединения, описанные, например, в патентах США №№3475407, 3509127, 3544551 и 3513155 и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры. Примеры антибиотиков семейства тетрациклинов включают сам тетрациклин (4-(диметиламино)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-октагидро-3,6,12,12α-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, особенно кислотно-аддитивные соли, такие как гидрохлорид. Примеры антибиотиков на основе серы включают, но не ограничиваются ими, сульфонамиды сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол и их фармацевтически приемлемые соли и эфиры, например сульфацетамид натрия.

Средства, ослабляющие боль: подходящие агенты, ослабляющие боль, представляют собой местные анестетики, включая, но не ограниваясь ими, ацетамидоэвгенол, альфадолон ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, буретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинхокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметизоквин, диметокаин, диперадон, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, β-эвкаин, эвпроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутил п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаин мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наэпаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаин, псевдококаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их сочетания. Предпочтительными ослабляющими боль агентами являются тетракаин, лидокаин и прилокаин.

Другие местные средства, которые могут доставляться с помощью гидрогелевых композиций, применяемых в качестве систем доставки лекарственных средств, включают следующие: противогрибковые средства, такие как ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, гризеофульвин, кетоконазол, циклопирокс, клотримазол и хлороксиленол; кератолитические средства, такие как салициловая кислота, молочная кислота и мочевина; вессиканты, такие как кантаридин; средства против акне, такие как органические перекиси (например, перекись бензоила), ретиноиды (например, ретиноевая кислота, адапален и тазаротен), сульфонамиды (например, сульфацетамид натрия), резорцин, кортикостероиды (например, триамцинолон), альфа-гидрокси кислоты (например, молочная кислота и гликолевая кислота), альфа-кето кислоты (например, глиоксиловая кислота) и антибактериальные средства, специально предназначенные для лечения акне, включая азелаиновую кислоту, клиндамицин, эритромицин, меклоциклин, миноциклин, надифлоксацин, цефалексин, доксициклин и офлоксацин; средства, осветляющие кожу и отбеливающие, такие как гидрохинон, койевая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-гидрокси кислоты, артокарпин и определенные органические перекиси; средства для обработки бородавок, включая салициловую кислоту, имиквимод, динитрохлорбензол, дибутил скваровую кислоту, подофиллин, подофиллотоксин, кантаридин, трихлоруксусную кислоту, блеомицин, цидофовир, адефовир и их аналоги; противовоспалительные агенты, такие как кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НСПВЛС), где НСПВЛС включают кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен, алминопрофен, бутибуфен, фенбуфен и тиапрофеновую кислоту.

Для перевязочных средств подходящими активными агентами являются те, которые применяются при лечении ран и включают, но не ограничиваются ими, бактериостатические и бактерицидные соединения, антибиотики, средства, ослабляющие боль, вазодилататоры, средства, улучшающие заживление тканей, аминокислоты, белки, протеолитические ферменты, цитокины и полипептидные факторы роста. Определенные примеры перечисленных выше средств указаны в разделе IX ниже.

Для местного и чрескожного введения некоторых активных агентов и для перевязочных средств может быть необходимым или желательным введение в гидрогелевую композицию ускорителя проникновения для того, чтобы улучшить скорость проникновения агента в или через кожу. Подходящие ускорители включают, но не ограничиваются ими, следующие: сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и децилметилсульфоксид (С10МСО); простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступный как Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США №4783450); 1-замещенные азациклогептан-2-оны, особенно 1-н-додецилциклаза-циклогептан-2-он (доступный под торговым наименованием Azone® от Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif.; см. патенты США №№3989816, 4316893, 4405616 и 4557934); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и подобные; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; многоатомные спирты и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль монолаурат (ПЭГМЛ); см., например, патент США №4568343; амиды и другие азотные соединения, такие как мочевина, диметилацетамид (ДМА), диметилформамид (ДМФА), 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; органические кислоты, особенно салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Могут быть использованы смеси двух или более ускорителей.

VI. Проводящие гидрогелевые композиции

Гидрогелевые композиции по настоящему изобретению могут быть электропроводящими для применения в биомедицинских электродах и других областях электротерапии, например, для присоединения электрода или другого электропроводящего устройства к поверхности тела. Например, гидрогелевые композиции, полученные таким образом, чтобы быть адгезивами, чувствительными к давлению, могут быть использованы для присоединения электродов для чрескожной стимуляции нервов, электрохирургических обратных электродов или ЭКГ электродов к коже или слизистой пациента. Эти области применения требуют модификации гидрогелевой композиции таким образом, чтобы она содержала проводящие вещества. Подходящие проводящие вещества представляют собой электролиты с ионной проводимостью, особенно те, которые обычно применяются при производстве проводящих адгезивов, применяемых для нанесения на кожу или другую поверхность тела, и включают ионизируемые неорганические соли, органические соединения или их комбинации. Примеры электролитов с ионной проводимостью включают, но не ограничиваются ими, сульфат аммония, ацетат аммония, моноэтаноламин ацетат, диэтаноламин ацетат, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия и хлорид калия и окислительно-восстановительные пары, такие как смесь железных и железистых солей, например таких как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, наиболее предпочтительным для ЭКГ является хлорид калия. Хотя теоретически в адгезионной композиции в соответствии с данным изобретением может присутствовать любое количество электролита, предпочтительно, чтобы электролит присутствовал в концентрации от около 0,1 до около 15 мас.% по отношению к массе гидрогелевой композиции. В патенте США №5846558, авторы Nielsen et al., описан метод получения биомедицинских электродов, который может быть адаптирован для применения для гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением. Также могут быть использованы другие подходящие методы получения, одобренные специалистами в данной области техники.

VII. Гидрогелевые композиции поперечно-сшитые и с высокой когезионной прочностью

Для определенных применений, особенно если желательна высокая когезионная прочность (например, для валиков, ослабляющих давление), гидрофильный полимер и, необязательно, комплементарный олигомер в непрерывной гидрофильной фазе (например, в гидрогелевых композициях, описанных в разделах III и IV), должны быть ковалентно поперечно-сшитыми. Гидрофильный полимер может быть ковалентно поперечно-сшитым, либо внутримолекулярно, либо межмолекулярно, и/или гидрофильный полимер и комплементарный олигомер могут быть ковалентно поперечно-сшитыми. В первом случае нет ковалентных связей, соединяющих гидрофильный полимер и комплементарный олигомер, в то время как в последнем случае существуют ковалентные поперечные связи, соединяющие гидрофильный полимер и комплементарный олигомер. Гидрофильный полимер, или гидрофильный полимер и комплементарный олигомер, могут быть ковалентно поперечно-сшитыми с помощью тепла, облучения или агента химического отверждения (поперечно-сшивающего). Степень поперечного сшивания должна быть достаточной для того, чтобы избежать или, по крайней мере, минимизировать холодную текучесть под давлением. Для термического (теплового) поперечного сшивания используют инициатор свободнорадикальной полимеризации, который может быть любым известным инициатором, образующим свободные радикалы, обычно используемым для полимеризации винила. Предпочтительными инициаторами являются органические перекиси и азосоединения, обычно применяемые в количестве от около 0,01 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно от 0,05 мас.% до 10 мас.%, более предпочтительно от около 0,1 мас.% до около 5 мас.% и наиболее предпочтительно от около 0,5 мас.% до около 4 мас.% от массы полимеризуемого материала. Подходящие органические перекиси включают перекиси диалкила, такие как перекись трет-бутила и 2,2-бис(трет-бутилперокси)пропан, перекиси диацила, такие как перекись бензоила и перекись ацетила, перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат, пероксидикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, перекиси кетона, такие как перекись циклогексанона и перекись метилэтилкетона, и гидроперекиси, такие как гидроперекись кумола и гидроперекись трет-бутила. Подходящие азосоединения включают азобис(изобутиронитрил) и азобис(2,4-диметилвалеронитрил). Температура поперечного сшивания зависит от применяемых компонентов и может быть легко определена специалистом в данной области техники, но обычно варьируется от около 80°С до около 200°С.

Поперечное сшивание также может проводиться с помощью облучения, обычно в присутствии фотоинициатора. Облучение может быть ультрафиолетовым, альфа, бета, гамма, электронным пучком, рентгеновским, хотя предпочтительным является ультрафиолетовое облучение. Применяемые фотосенсибилизаторы представляют собой триплетные сенсибилизаторы типа «отщепления водорода» и включают бензофенон и замещенный бензофенон и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон (АБФ), 1-гидроксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетоны, такие как 2-метил-2-гидроксипропиофенон, простые эфиры бензоина, такие как метиловый эфир бензоина и изопропиловый эфир бензоина, простые эфиры замещенного бензоина, такие как метиловый эфир анизоина, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотоактивные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(О-этоксикарбонил)оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галоген-замещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксантон, 2,4-дихлортиоксантон и 2,4-диэтилтиоксантон, и оксиды ацилфосфина. Предпочтительно применяют облучение с длиной волны от 200 до 800 нм, предпочтительно от 200 до 500 нм, и ультрафиолетового облучения с низкой интенсивностью достаточно для того, чтобы стимулировать поперечное сшивание в большинстве случаев. Однако при применении фотосенсибилизаторов типа отщепления водорода для достижения достаточного поперечного сшивания может быть необходимо УФ облучение с более высокой интенсивностью. Такое облучение может проводиться аппаратом с ртутной лампой, таким как выпускаемые от PPG, Fusion, Xenon и др. Поперечное сшивание также может быть стимулировано облучением гамма-лучами или пучком электронов. Подходящие параметры облучения, например, тип и доза облучения, применяемые для достижения поперечного сшивания, очевидны специалистам в данной области техники.

Подходящие агенты химического отверждения, также называемые «промоторами» химического поперечного сшивания, включают, не ограничиваясь ими, полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркапто диэтиловый эфир, дипентаэритрит-гекса(3-меркаптопропионат), этиленбис(3-меркаптоацетат), пентаэритрит-тетра(3-меркаптопропионат), пентаэритрит-тетратиогликолят, полиэтиленгликоль димеркаптоацетат, полиэтиленгликоль ди(3-меркаптопропионат), триметилолэтан три(3-меркаптопропионат), триметилолэтан тритиогликолят, триметилолпропан три(3-меркаптопропионат), триметилолпропан тритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор поперечного сшивания добавляют к несшитому гидрофильному полимеру для стимулирования его ковалентного поперечного сшивания или к смеси сшитого гидрофильного полимера и комплементарного олигомера для осуществления поперечного сшивания между двумя компонентами.

Гидрофильный полимер также может быть поперечно сшит еще до смешивания с комплементарным олигомером. В таком случае может быть предпочтительным синтез полимеров в поперечно-сшитой форме смешиванием мономерного предшественника полимера с многофункциональным сомономером и сополимеризацией. Примеры мономерных предшественников и соответствующих полимерных продуктов включают: предшественники N-виниламида для продукта поли(N-виниламида); N-алкилакриламиды для продукта поли(N-алкилакриламида); акриловая кислота для продукта полиакриловой кислоты; метакриловая кислота для продукта полиметакриловой кислоты; акрилонитрил для продукта поли(акрилонитрила); и N-винилпирролидон (NВП) для продукта поли(винилпирролидона) (ПВП). Полимеризация может проводиться в массе, в суспензии, в растворе или в эмульсии. Полимеризация в растворе предпочтительна и особенно предпочтительны полярные органические растворители, такие как этилацетат и низшие алканолы (например, этанол, изопропиловый спирт и т.д.). Для получения гидрофильных виниловых полимеров синтез обычно проводят посредством свободнорадикальной полимеризации в присутствии инициатора свободных радикалов, как описано выше. Многофункциональный сомономер включает, например, бисакриламид, акриловые и метакриловые сложные эфиры диолов, таких как бутандиол и гександиол (предпочтителен диакрилат 1,6-гександиола), другие акрилаты, такие как пентаэритрит-тетраакрилат, и 1,2-этиленгликольдиакрилат, и 1,12-додекандиолдиакрилат. Другие полезные многофункциональные поперечно-сшивающие мономеры включают олигомерные и полимерные многофункциональные (мет)акрилаты, например, поли(этиленоксид) диакрилат или поли(этиленоксид) диметакрилат; поливиниловые поперечно-сшивающие агенты, такие как замещенный и незамещенный дивинилбензол; дифункциональные акрилаты уретана, такие как EBECRYL® 270 и EBECRYL® 230 (акрилированные уретаны со средневесовой молекулярной массой 1500 и 5000, соответственно, оба от UCB of Smyrna, Ga.) и их комбинации. Если применяется агент химического поперечного сшивания, его количество предпочтительно таково, чтобы весовое соотношение поперечно-сшивающего агента и гидрофильного полимера составляло от около 1:100 до 1:5. Для достижения высокой плотности поперечного сшивания, при желании, химическое поперечное сшивание объединяют с отверждением облучением.

Любые введенные абсорбирующие добавки должны быть совместимы со всеми компонентами содержащего гидрогель валика и также служить для снижения или устранения холодной текучести при давлении. Подходящие абсорбирующие добавки включают, например, производные полиакрилатного крахмала, крахмалы, сополимеры крахмалов и им подобные.

VIII. Способ получения

Гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением обычно экструдируются из расплава и, таким образом, могут быть получены простым смешиванием и экструдированием. Компоненты композиции взвешивают и затем смешивают, например, с помощью смесителя Brabender или Baker Perkins, обычно, хотя не обязательно, при повышенной температуре, например, при температуре от около 90°С до около 140°С. Могут быть добавлены растворители. Полученная композиция может быть экструдирована с помощью одночервячного или двухчервячного экструдера или гранулирована. Предпочтительно композицию экструдируют непосредственно на субстрат, такой как поддерживающий слой или удаляемая прокладка, и затем прессуют. Толщина полученной гидрогель-содержащей пленки для большинства случаев составляет от около 0,20 мм до около 0,80 мм, более часто от около 0,37 мм до около 0,47 мм.

Альтернативно гидрогелевые композиции могут быть получены литьем из раствора посредством смешивания компонентов в подходящем растворителе, например летучем растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, при концентрации обычно от около 35% до 60% масс/объем. Раствор льют на субстрат, такой как поддерживающий слой или удаляемая прокладка, как описано выше. Смешивание и литье предпочтительно проводят при температуре окружающей среды. Субстрат, покрытый гидрогелевой пленкой, затем подвергают горячей сушке при температуре в интервале от около 80°С до около 100°С, оптимально при около 90°С, в течение от одного до четырех часов, оптимально в течение около двух часов.

Если желательна липкая гидрогелевая композиция, предпочтительным способом является экструзия расплава, хотя также может быть использовано литье из раствора. Для получения практически не липких гидрогелевых композиций предпочтительно литье из раствора. Также для любой гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением может быть использована экструзия расплава независимо от того, содержит или нет композиция гидрофобную фазу, непрерывную гидрофильную фазу или дискретную гидрофильную фазу. Литье из раствора обычно, хотя не обязательно, ограничено гидрогелевыми композициями, которые полностью состоят из гидрофильной фазы. Также, для получения светопроницаемых гидрогелей может быть использована как экструзия расплава, так и литье из раствора, хотя обычно предпочтительно литье из раствора.

IX. Перевязочный материал для ран

В предпочтительном варианте гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением представляют собой абсорбирующий материал в перевязочном материале для ран. В данном варианте гидрогелевые композиции получают таким образом, чтобы они были практически не липкими или слегка липкими при нанесении на поверхность тела. Гидрогелевые композиции могут быть получены таким образом, чтобы содержать фармакологически активный агент. Предпочтительные активные агенты, в данном варианте, включают бактериостатические и бактерицидные средства, антибиотики и средства, ослабляющие боль, перечисленные в разделе V, а также:

Местные вазодилататоры: такие соединения применяются для усиления потока крови в дерме, и предпочтительными местными вазодилататорами являются те, которые известны как местно-раздражающие средства или противораздражающие средства. Местно-раздражающие средства включают никотиновую кислоту, никотинаты, такие как метил-, этил-, бутоксиэтил-, фенетил- и турфилникотинат, а также эфирные масла, такие как горчица, скипидар, перечное масло, и их компоненты. Особенно предпочтительными соединениями являются, но не ограничены ими, метил никотинат, никотиновая кислота, нонивамид и капсаицин.

Протеолитические ферменты: протеолитические ферменты включают те, которые являются эффективными очищающими рану средствами и включают, например, пепсин, трипсин, коллагеназу, химотрипсин, эластазу, карбоксипептидазу, аминопептидазу и подобные.

Пептиды, белки и аминокислоты: подходящие пептиды и белки включают те, которые являются агентами, улучшающими заживление ран (также обозначены в данной области техники как «восстанавливающие ткань средства»), такие как коллаген, глюкозаминогликаны (например, гиалуроновая кислота, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат и т.д.), протеогликаны (например, версикан, бигликан), молекулы, прилипающие к субстрату (например, фибронектин, витронектин, ламинин), полипептидные факторы роста (например, факторы роста, производные от тромбоцитов, факторы роста фибробласта, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.) и другие пептиды, такие как фибронектин, витронектин, остеопонтин и тромбоспондин, которые все содержат трипептидную последовательность RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), т.е. последовательность, обычно связанную с адгезионными белками и необходимую для взаимодействия с рецепторами поверхности клетки.

Один из вариантов перевязочного материала для ран в соответствии с данным изобретением представлен на фиг.1. Перевязочный материал для ран в целом обозначен цифрой 10 и включает: внешний поддерживающий слой 12, который служит в качестве внешней поверхности перевязочного материала, налагаемого на поверхность тела; контактирующий с кожей адгезионный слой 14, нанесенный на предыдущий, который может быть или может не быть адгезионной гидрогелевой композицией в соответствии с данным изобретением, необязательно содержащий один или несколько фармакологически активных агентов; абсорбирующую контактирующую с раной область 16, состоящую из гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением и расположенную на контактирующей с раной стороне слоя 14; и удаляемую прокладку 18. При удалении удаляемой прокладки перевязочный материал накладывают на поверхность тела в области раны и размещают на поверхности тела таким образом, чтобы контактирующая с раной область 16 находилась непосредственно над раной. В данном варианте перевязочный материал для ран прилипает к коже, окружающей рану с помощью контактирующих с кожей адгезионных областей 20 и 22, окружающих контактирующую с раной область. Если контактирующая с раной гидрогелевая композиция получена таким образом, что она в некоторой степени обладает липкостью до начала абсорбции воды (например, из экссудата раны), перевязочный материал также прилипает и в центральной части. Необходимо отметить, что любая гидрогелевая композиция в соответствии с данным изобретением может быть использована в данном перевязочном материале для ран, при условии, что как отмечено выше, гидрогелевая композиция практически не липкая или слегка липкая. Предпочтительны гидрогелевые композиции, которые имеют высокую степень абсорбции. Другие компоненты перевязочного материала для ран, изображенного на фиг.1, таковы:

Поддерживающий слой 12 перевязочного материала для ран функционирует как первичный структурный элемент и обеспечивает гибкость перевязочного материала. Материал, применяемый для поддерживающего слоя, должен быть инертным и не способным абсорбировать лекарственное средство, ускоритель или другие компоненты контактирующей с раной гидрогелевой композиции. Также материал, применяемый для поддерживающего слоя, должен обеспечивать повторение материалом контуров кожи и комфортное ношение на таких участках, как суставы и другие места сгибания, которые обычно подвержены механической нагрузке, при этом обеспечивая отсутствие или ничтожную вероятность того, что материал открепится от кожи из-за различий в гибкости или упругости кожи и материала. Примеры материала, применяемого для поддерживающего слоя, включают полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирамиды. Слой предпочтительно имеет толщину от 15 микрон до около 250 микрон, и может, при желании, быть окрашен, металлизирован или иметь матовую поверхность, пригодную для письма. Слой предпочтительно, хотя не необходимо, является неокклюзивным (или «дышащим»), т.е. предпочтительно проницаем для влаги.

Контактирующий с кожей адгезионный слой 14 может состоять из обычных адгезивов, чувствительных к давлению, таких как те, которые могут быть выбраны из полисилоксанов, полиизобутиленов, полиакрилатов, полиуретанов, полиизобутилена и подобных. Альтернативно, слой может быть сделан из адгезионной гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением, как описано в разделах II, III и IV выше.

Удаляемая прокладка 18 представляет собой одноразовый элемент, который служит для защиты материала до начала использования. Удаляемая прокладка должна быть получена из материала, непроницаемого для лекарственного средства, носителя и адгезива, и она должна легко отделяться от контактирующего адгезива. Удаляемые прокладки обычно обрабатывают силиконом или фторуглеродами, их обычно получают из полиэфиров и полиэтилен терефталата.

В другом варианте, представленном на фиг.2, поддерживающий слой 24 перевязочного материала для ран состоит из липкой или, по крайней мере, слегка липкой гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением, но имеет не липкую внешнюю поверхность 26. Контактирующий с раной гидрогель 28 прикреплен к контактирующей с кожей стороне поддерживающего слоя 24. При удалении удаляемой прокладки 30 перевязочный материал для ран накладывают на кожу пациента в области раны таким образом, что контактирующий с раной гидрогель размещен непосредственно над раной. Как и в варианте, представленном на фиг.1, перевязочный материал для ран прилипает к поверхности тела благодаря открытым областям 32 и 34 адгезионной гидрогелевой композиции. В данном случае предпочтительно, чтобы как поддерживающий слой, так и гидрогель были прозрачными так, чтобы степень заживления раны можно было наблюдать непосредственно через поддерживающий слой, устраняя необходимость частой замены или удаления перевязочного материала для ран.

В другом варианте, изображенном на фиг.3, периметр 36 перевязочного материала для ран сделан из материала, отличающегося от внутренней области 38 поддерживающего слоя. В данном случае периметр 36 состоит из контактирующего с кожей адгезива, который может быть, а может и не быть адгезионной гидрогелевой композицией в соответствии с данным изобретением, хотя верхняя внешняя поверхность 40 периметра не является липкой. Внутренняя область 38 поддерживающего слоя предпочтительно состоит из гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением. Прилегающая к коже сторона 38 может быть, а может и не быть, липкой, хотя верхняя поверхность 42 внутренней области 38 должна быть не липкой. Контактирующий с раной гидрогель 44 прикреплен к нижней стороне (т.е. стороне, контактирующей с кожей) поддерживающего слоя и расположен по центру внутренней области 38. Как и для варианта, изображенного на фиг.2, предпочтительно, чтобы внутренняя область 38 поддерживающего слоя и контактирующий с раной гидрогель 44 были прозрачными. В общем, адгезионный периметр должен быть непрозрачным. Удаляемая прокладка обозначена как 46. В разновидности варианта, изображенного на фиг.3, внешний слой может быть ламинирован на верхнюю поверхность показанного устройства. Такой внешний слой может служить как действительный поддерживающий слой, при этом слой, представляющий внутреннюю область 38 и периметр 36, является промежуточным слоем.

На фиг.4 показан вид снизу перевязочного материала для ран, изображенного на фиг.3 (с удаленной удаляемой прокладкой), вдоль линии 4-4; таким образом, данный вид представляет собой контактирующую с кожей поверхность перевязочного материала. Как описано для фиг.3, контактирующий с кожей гидрогель 44 расположен на внутренней области 38 поддерживающего слоя и периметр 36 окружает эту область.

В другом варианте, показанном на фиг.5, перевязочный материал для ран содержит три слоя - поддерживающий слой 48, центральный адгезионный слой 50, обычно состоящий из обычного адгезива, чувствительного к давлению, и контактирующий с раной слой 52 гидрогеля, где три слоя являются равнообъемными (растягиваются совместно), таким образом, что отсутствует определенный периметр, такой как в вариантах, представленных на фиг.1-4. Во время хранения и до использования контактирующая с кожей сторона 54 перевязочного материала защищена удаляемой прокладкой (не показана), как описано выше.

На фиг.6 показана разновидность варианта, показанного на фиг.5, в которой перевязочный материал для ран состоит только из двух слоев - поддерживающего слоя 56 и контактирующего с раной гидрогеля 58, ламинированного на поддерживающий слой и равнообъемного с ним. В этом случае слой гидрогеля 58 должен иметь достаточную липкость для того, чтобы прилипать к поддерживающему слою, даже после абсорбции воды. Как и в описанных выше вариантах, контактирующая с коже поверхность 60 защищена удаляемой прокладкой (не показана) во время хранения и до использования.

Х. Системы доставки активного агента

Активный агент может доставляться на поверхность тела простым наложением гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением на поверхность тела, так чтобы осуществлять перемещение на нее активного агента. Альтернативно гидрогелевая композиция, содержащая активный агент, может быть введена в системы доставки или «пластырь». При производстве таких систем гидрогелевая адгезионная композиция может быть вылита или экструдирована на поддерживающий слой или удаляемую прокладку, и она служит в качестве контактирующей с кожей поверхности системы и действует как резервуар для активного агента. Альтернативно гидрогелевая композиция может быть использована как резервуар для активного агента во внутренней части такой системы, где обычный контактирующий с кожей адгезив нанесен на нее для прикрепления системы к поверхности тела пациента.

Системы для местного, чрескожного или чресслизистого введения активного агента могут содержать: (А) резервуар, содержащий терапевтически эффективное количество активного агента; (В) адгезив для удержания системы на поверхности тела таким образом, чтобы она могла передавать активный агент; (С) поддерживающий слой, такой, как описан в предыдущем разделе, где (D) одноразовая удаляемая прокладка покрывает адгезив, в противном случае открытый, защищая поверхность адгезива во время хранения и до использования (также как описано в предыдущем разделе). Во многих таких устройствах резервуар может также служить в качестве адгезионного средства, и гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением могут быть использованы в качестве резервуара и/или адгезива.

Любое количество активных агентов может вводиться с помощью таких систем доставки. Подходящие активные агенты включают широкий спектр соединений, обычно доставляемых на и/или через поверхности тела и мембраны; такие активные агенты описаны в разделе V. Для некоторых активных агентов может быть необходимо вводить агент вместе с ускорителем проникновения для достижения терапевтически эффективного поступления через кожу. Подходящие ускорители также описаны в разделе V. Соответственно, композиция, содержащая активный агент, вводится в резервуар либо во время производства системы, либо после. Композиции содержат количество активного агента, эффективное для обеспечения желаемой дозы в предварительно определенный период доставки. Композиция также содержит носитель (например, носитель для солюбилизации активного агента), при необходимости ускоритель проникновения и необязательно наполнители, такие как красители, загустители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и подобные. Также могут быть добавлены другие агенты, такие как антимикробные агенты, для предотвращения порчи во время хранения, например, для ингибирования роста микробов, таких как дрожжи и плесень. Подходящие антимикробные агенты обычно выбирают из группы, включающей метиловые и пропиловые эфиры п-гидроксибензойной кислоты (например, метил- и пропилпарабен), бензоат натрия, сорбиновую кислоту, имидмочевину и их комбинации.

Предпочтительно система доставки является «монолитной», что означает, что единый слой применяется как в качестве резервуара, содержащего активный агент, так и контактирующего с кожей адгезива. Однако резервуар и контактирующий с кожей адгезив могут быть отдельными и различными слоями. Также может присутствовать более чем один резервуар, каждый из которых содержит отличный от других компонент для доставки на кожу. Гидрогелевые композиции могут быть использованы в качестве любого или всех описанных выше слоев.

Поддерживающий слой доставки лекарственных средств функционирует как первичный структурный элемент чрескожной системы и, предпочтительно, материалы поддерживающего слоя устройств чрескожной доставки лекарственных средств являются такими же, как описаны в предшествующем разделе для перевязочного материала для ран.

Дополнительные слои, промежуточные тканевые слои и/или контролирующие скорость мембраны также могут присутствовать в системах чрескожной доставки лекарственных средств. Тканевые слои могут быть использованы для того, чтобы способствовать производству устройства, а контролирующие скорость мембраны могут быть использованы для контроля скорости, с которой компонент выделяется из устройства. Компонент может быть лекарственным средством, ускорителем проникновения или любым другим компонентом, содержащимся в системе доставки лекарственного средства.

В любых таких системах может быть желательным включать контролирующую скорость мембрану со стороны резервуара с лекарственным средством, которая контактирует с поверхностью тела. Материалы, применяемые для получения таких мембран, выбирают таким образом, чтобы ограничить поток одного или нескольких компонентов, содержащихся в препаративной форме лекарственного средства, и мембрана может быть микропористой или плотной. Характерные материалы, используемые для получения контролирующей скорость мембраны, включают полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен, полиамиды, полиэфиры, этилен-этакрилатный сополимер, этилен-винилацетатный сополимер, этилен-винилметилацетатный сополимер, этилен-винилэтилацетатный сополимер, этилен-винилпропилацетатный сополимер, полиизопрен, полиакрилонитрил, этилен-пропиленовый сополимер, полисилоксан-поликарбонатный блок-сополимер и подобные.

Композиции в соответствии с данным изобретением также могут служить для доставки активного агента с использованием других путей введения. Например, композиции могут быть получены с наполнителями, носителями и т.п., подходящими для перорального введения перорально активного лекарственного средства. Композиции также могут быть использованы для трансбуккального и подъязычного введения лекарственного средства, так как композиции могут хорошо прилипать к влажным поверхностям в полости рта. В трансбуккальных и подъязычных системах гидролизуемые и/или биоэрозионные полимеры могут быть введены в композиции для того, чтобы облегчить постепенную эрозию в течение периода доставки лекарственного средства. Кроме того, с использованием композиций в соответствии с данным изобретением могут быть получены и другие типы препаративных форм и систем доставки лекарственных средств, включая имплантаты, композиции, вводимые ректально, композиции, вводимые вагинально и подобные.

XI. Валики и другие изделия, требующие прилипания к поверхности тела

Гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением применяются во множестве дополнительных областей, где необходимо или желательно прилипание продукта к поверхности тела. Такие области применения включают, например, валики для ног, облегчающие давление, где валики могут содержать или могут не содержать лекарственные средства для чрескожной или местной доставки, например, при лечении дикубита, венозных или диабетических ножных язв, и подобного. Подходящие активные агенты описаны в разделе V.

Такие валики обычно содержат гибкий упругий внешний слой, полученный из вспененной подкладки или ткани, где слой адгезионной гидрогелевой композиции в соответствии с данным изобретением нанесен таким образом, чтобы соприкасаться с поверхностью кожи. Подходящие валики включают валики, подкладываемые под пятки, подушечки для локтей, подушечки для коленей, подушечки для голеней, подушечки для предплечий, подушечки для запястий, подушечки для пальцев, подушечки для мозолей, подушечки для костных мозолей, подушечки для волдырей, подушечки для большого пальца стопы и подушечки для пальцев стопы.

Гидрогелевые композиции в соответствии с данным изобретением также могут применяться в других областях, например, в качестве адгезивов для прикрепления медицинских устройств, диагностических систем и других устройств, которые должны быть прикреплены к поверхности тела, и в любых других областях, в которых необходима или желательно адгезия к поверхности тела. Гидрогелевые композиции также могут быть использованы в качестве пломбировочного материала для стомы, протезов и лицевых масок, в качестве материалов, поглощающих звук, вибрацию или удар, в качестве носителей для косметических и косметологических гелевых продуктов, и во многих других областях, известных или устанавливаемых специалистами в данной области техники, или еще не открытых.

В практике данного изобретения применяют, если не указано иначе, обычные методы химии полимеров, производства адгезивов и получения гидрогелей, известные специалистам в данной области техники. Такие методы полностью описаны в литературе.

Представленные ниже примеры даны для того, чтобы дать специалистам в данной области техники полное описание и раскрытие того, как получают и применяют соединения в соответствии с данным изобретением, и не ограничивают объем заявляемого изобретения. Были предприняты определенные усилия для того, чтобы дать точные цифры (например, количества, температуры и т.д.), но могут иметься некоторые ошибки и расхождения. Если не указано иначе, части являются массовыми частями, температура дана в градусах Цельсия (°С) и давление является почти или точно атмосферным.

В примерах использованы следующие аббревиатуры и торговые наименования:

Kalar® 5246: поперечно-сшитый полиизобутилен, вязкость по Муни 30-40 сПз при 25°С (Elements);

Kalar® 5215: поперечно-сшитый полиизобутилен, вязкость по Муни 47-57 сПз при 25°С (Elementis);

Kalar® 5275: поперечно-сшитый полиизобутилен, вязкость по Муни 70-75 сПз при 25°С (Elementis);

Стироловый пластификатор: стирол-изопреновый сополимер (Kraton);

СБС Vector 6241: стирол-бутадиен-стироловый сополимер (Exxon, соотношение стирол:бутадиен 43:57);

СИС Vector 4111: стирол-изопрен-стироловый сополимер (Exxon, соотношение стирол-изопрен 18:82);

Regalite® 1900: углеводородная смола (Hercules);

Irganox® 1010: тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксигидроциннамат)]метан (Ciba-Geigy);

Aquasorb® A500: поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Aqualon);

АБЦ 551-0.2: ацетатбутират целлюлозы, имеющий содержание бутирила 52 мас.%, содержание ацетила 2,0 мас.% и содержание гидроксила 1,8 мас.% (Eastman Chemical Co.);

АБЦ 553-0.4: ацетатбутират целлюлозы, имеющий содержание бутирила 46 мас.%, содержание ацетила 2,0 мас.% и содержание гидроксила 4,8 мас.% (Eastman Chemical Co.);

АПЦ 504-0.2: ацетатпропионат целлюлозы, имеющий содержание пропионила 42,5 мас.%, содержание ацетила 0,6 мас.% и содержание гидроксила 5,0 мас.% (Eastman Chemical Co.);

ДОА: диоктиладипат ((бис-2-этилгексил)адипат, KIC Chemicals);

ПВП: Kollidon® 90 поливинилпирролидон (BASF);

ПВКап: поливинилкапролактон (BASF);

ПВП/ПЭГ 400: смесь Kollidon® 90 поливинилпирролидона (BASF) и полиэтиленгликоля 400, 64:36 мас./мас. в этаноле (концентрация 50%);

Cab-O-Sil®: коллоидная двуокись кремния (Cabot);

БГА: бутилгидроксианизол.

В примерах 1 и 2 описано получение гидрогелевых композиций, содержащих дискретную гидрофобную фазу и дискретную гидрофильную фазу, с помощью экструзии расплава.

Пример 1

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-39) дискретной гидрофобной фазы и дискретной гидрофильной фазы, содержащую следующие компоненты:

Гидрофобная фаза:

Kalar 5246, 9,70 мас.%;

Стироловый пластификатор, 29,12 мас.%;

СИС Vector 4111, 12,13 мас.%;

Regalite 1900, 9,70 мас.%;

Irganox 1010, 0,5 мас.%.

Гидрофильная фаза:

Aquasorb A500, 38,84 мас.%.

Указанные выше компоненты обрабатывают в расплаве в одночервячном экструдере Brabender следующим образом. Сначала в экструдер добавляют Aquasorb А500, затем добавляют компоненты гидрофобной фазы при температуре 130°С. Экструдированную гидрогелевую композицию помещают на полиэтилентерефталатную удаляемую прокладку и затем прессуют на прессе Carver.

Пример 2

Методом экструзии расплава примера 1 получают вторую гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-38), содержащую дискретную гидрофобную фазу и дискретную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

Гидрофобная фаза:

Kalar 5215, 9,70 мас.%;

Стироловый пластификатор, 29,12 мас.%;

СИС Vector 4111, 12,13 мас.%;

Regalite 1900, 9,70 мас.%;

Irganox 1010, 0,5 мас.%.

Гидрофильная фаза:

Aquasorb А500, 38,84 мас.%.

В примерах 3 и 4 описано получение гидрогелевой композиции, состоящей из дискретной гидрофобной фазы и непрерывной гидрофильной фазы, с использованием метода экструзии расплава.

Пример 3

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-42), содержащую дискретную гидрофобную фазу и непрерывную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

Гидрофобная фаза:

Kalar 5246, 7,9 мас.%;

Стироловый пластификатор, 23,70 мас.%;

СИС Vector 4111, 9,86 мас.%;

Regalite 1900, 7,90 мас.%;

Irganox 1010, 0,5 мас.%.

Гидрофильная фаза:

ДОА, 3,94 мас.%;

АБЦ 551-0.2, 7,90 мас.%;

ПВП/ПЭГ 400, 38,35 мас.%.

Указанные выше компоненты обрабатывают в расплаве в одночервячном экструдере Brabender следующим образом. Сначала в экструдер добавляют АБЦ 551-0.2 и половину ПЭГ 400 при температуре 140°С. Затем добавляют ПВП, ДОА и оставшийся ПЭГ 400 при температуре 140°С. Экструдированную гидрогелевую композицию помещают на полиэтилентерефталатную (ПЭТ) удаляемую прокладку и затем прессуют на прессе Carver.

Пример 4

Методом экструзии расплава примера 3 получают вторую гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-45), содержащую дискретную гидрофобную фазу и непрерывную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

Гидрофобная фаза:

Kalar 5246, 3,80 мас.;

Kalar 5275, 3,80 мас.;

Стироловый пластификатор, 5,44 мас.%;

СИС Vector 6241, 19,60 мас.%;

Regalite 1900, 7,62 мас.%;

Irganox 1010, 0,5 мас.%.

Гидрофильная фаза:

ДОА, 3,80 мас.%;

АБЦ 551-0.2, 7,62 мас.%;

ПВП/ПЭГ 400, 37 мас.%.

В примерах 5-9 описано получение гидрогелевых композиций, состоящих полностью из непрерывной гидрофильной фазы, с использованием экструзии расплава.

Пример 5

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-49), состоящую только из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 551-0.2, 39,05 мас.%;

ПВП (Kollidon 90), 27,17 мас.%;

ПЭГ 400, 33,71 мас.%.

БГА, 0,077 мас.%.

Гидрогелевую композицию получают по методу экструзии расплава аналогично примеру 1 следующим образом. Сначала в смеситель добавляют АБЦ 551-0.2 (20,202 г) и половину ПЭГ 400 (8,71 г) при температуре 140°С. Затем добавляют к расплаву АБЦ 551-0.2 смесь ПВП (14,055 г) и оставшегося ПЭГ 400 (8,71 г) при температуре 130°С. Через две минуты температуру повышают до 148°С. Экструдированную гидрогелевую композицию помещают на полиэтилентерефталатную удаляемую прокладку и затем прессуют на прессе Carver. Полученная гидрогелевая композиция является гибкой и светопроницаемой.

Пример 6

По методу экструзии расплава примера 1 получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-xx), содержащую только непрерывную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

АБЦ 551-0.2, 21,96 мас.%;

ПВП (Kollidon 90), 43,93 мас.%;

ПЭГ 400, 33,71 мас.%.

Пример 7

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-46), содержащую только непрерывную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

АБЦ 551-0.2, 45,92 мас.%;

ПВП (Kollidon 90), 23,20 мас.%;

ПЭГ 400, 30,88 мас.%.

Гидрогелевую композицию получают методом экструзии расплава, описанным в примере 1, используя следующие параметры:

Таблица 1МатериалыМасса (г)Температура расплава (°С)Время добавленияОб/минАБЦ 551-0.220,01334:1070ПЭГ 40010,451334:1670ПВП10,101404:21117ПЭГ 4003,031404:21117

Сначала в миксер добавляют АБЦ 551-0.2 и 10,45 г ПЭГ 400, с последующим добавлением ПВП и 3,03 г ПЭГ 400. У полученной гидрогелевой композиции отсутствует адгезия, и она является светопроницаемой.

Пример 8

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-47), содержащую только непрерывную гидрофильную фазу, содержащую следующие компоненты:

АБЦ 551-0.2, 45,92 мас.%;

ПВП (Kollidon 90), 23,20 мас.%;

ПЭГ 400, 30,88 мас.%.

Гидрогелевую композицию получают по методу экструзии расплава аналогично примеру 1 следующим образом. Температура расплава составляет 139°С во время добавления ПВП (20,0 г) и половины ПЭГ 400 (7,77 г) к исходной смеси АБЦ 551-0.2 (10,0 г) и оставшейся половины ПЭГ 400 (7,77 г). Сначала расплав является бесцветным, но при повышении температуры до 152°С приобретает желтоватый оттенок.

Пример 9

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-48), состоящую только из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 551-0.2, 32,175 мас.%;

ПВП (Kollidon 90), 32,175 мас.%;

ПЭГ 400, 35,65 мас.%.

Гидрогелевую композицию получают по методу экструзии расплава аналогично примеру 1 следующим образом. Температура расплава составляет 139°С во время добавления ПВП (15,0 г) и половины ПЭГ 400 (8,81 г) к исходной смеси АБЦ 551-0.2 (15,0 г) и оставшейся половины ПЭГ 400 (8,81 г).

В примерах 10-17 описано получение гидрогелевых композиций, полностью состоящих из непрерывной гидрофильной фазы, с использованием метода литья из раствора.

Пример 10

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-30), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 553-0,4, 32,0 мас.%;

ПВК, 20,19 мас.%;

ПЭГ 400, 7,08 мас.%.

Гидрогелевую композицию получают методом литья из раствора следующим образом. Указанные выше компоненты объединяют в этаноле с получением раствора, имеющего концентрацию около 45%. Смесь льют на полиэтилентерефталатовую удаляемую прокладку с получением пленки толщиной 0,40 мм. Затем удаляемую прокладку с покрытием подвергают горячей сушке в течение двух часов при температуре около 90°С.

Пример 11

Методом литья из раствора, описанным в примере 10, получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-31-2), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 553-0,4, 30,11 мас.%;

ПВКап, 20,0 мас.%;

ПЭГ 400, 7,42 мас.%.

Пример 12

Методом литья из раствора, описанным в примере 10, получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-31-3), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 553-0,4, 25,40 мас.%;

ПВКап, 20,31 мас.%;

ПЭГ 400, 7,02 мас.%.

Пример 13

Методом литья из раствора, описанным в примере 10, получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-32-4), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АБЦ 553-0,4 20,51 мас.%;

ПВКап, 20,13 мас.%;

ПЭГ 400, 7,0 мас.%.

Пример 14

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-50А), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АПЦ 504-02, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

АБЦ 553-04, 8 г 30% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПВКап, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПЭГ 400, 7,0 г

Cab-O-Sil, 0,03 г

Общий вес: 55,03 г

Гидрогелевую композицию получают методом литья из раствора, описанным в примере 10. Конкретно, раствор АПЦ 504-02 добавляют к раствору ПВКап и смешивают. Затем добавляют ПЭГ 400 с последующим добавлением АБЦ 553-04 и Cab-O-Sil.

Пример 15

Методом литья из раствора по методике, описанной в примере 14, получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-50B), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АПЦ 504-02, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

АБЦ 553-04, 10 г 30% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПВКап, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПЭГ 400, 7,0 г

Cab-O-Sil, 0,03 г

Общий вес: 57,03 г

Пример 16

Получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-50С), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АПЦ 504-02, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

АБЦ 553-04, 15 г 30% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПВКап, 20 г 40% (мас./об.) раствор в этаноле;

ПЭГ 400, 7,0 г;

Cab-O-Sil, 0,03 г

Общий вес: 57,03 г

Гидрогелевую композицию получают методом литья из раствора по методике, описанной в примере 14.

Пример 17

Методом литья из раствора по методике, описанной в примере 14, получают гидрогелевую композицию (обозначенную как 12SP-50D), полностью состоящую из непрерывной гидрофильной фазы, содержащей следующие компоненты:

АПЦ 504-02, 20 г 40% (мас./об) раствор в этаноле;

АБЦ 553-04, 4 г 30% (мас./об) раствор в этаноле;

ПВКап, 20 г 40% (мас./об) раствор в этаноле;

ПЭГ 400, 7,0 г

Cab-O-Sil, 0,03 г

Общий вес: 57,03 г

Пример 18

Методом экструзии расплава, описанным в примере 3, получают четыре гидрогелевые композиции (обозначенные как 12-SP-104, 12-SP-113, 12-SP-115 и 12-SP-117), состоящие полностью из непрерывной гидрофильной фазы, содержащие следующие компоненты:

Таблица 2КомпозицияМассовый процентПВП 90ПЭГ 400Eudragit L100-5512-SP-10459,6735,444,9112-SP-11356,3135,478,2212-SP-11554,3830,621512-SP-11756,735,537,76

Пример 19

Испытания по водопоглощению

Испытания по водопоглощению проводят на образцах гидрогелевых композиций, полученных в предшествующих примерах. Рассчитывают степень набухания и водопоглощения, а степень непрозрачности или светопроницаемость определяют визуально.

Методика оценки: каждый образец нарезают в виде кружков диаметром 25 мм. Площадь поперечного сечения гидрогелевой композиции измеряют с помощью линейки, а толщину образца измеряют с помощью Mitotoyo Digimatic Micrometer в трех точках образца. Вес сухой гидрогелевой композиции также определяют с помощью микровесов с точностью до пятого знака. Затем каждый гидрогель погружают в 20 мл физиологического раствора с фосфатным буфером (0,9% мас./об., 0,1 М фосфатный буфер рН 7,40) при температуре 37°С. Вес и размеры каждого набухшего гидрогеля определяют в моменты времени, указанные в таблицах ниже, после удаления избытка раствора. Разница в весе равна количеству воды, поглощенной материалом. Образец сушат при температуре 90°С в течение от 2 до 4 часов до проведения замера его веса и размеров для определения степени растворения образца. Каждый эксперимент повторяют три раза и определяют средние значения, которые показаны ниже. Время проведения каждого эксперимента варьируется от 15,5 до 72 часов. Результаты представлены ниже.

По методике примера 3 получают три гидрогелевые композиции, которые обозначены как 12SP-42A, 12SP-42B и 12SP-42C. Результаты, полученные через 15,5 часов, представлены ниже.

Таблица 3
Впитывание и потеря воды
Гидрогелевая композицияВода№ образца 12SP-Исходный вес (г)Конечный вес (г)Впитывание воды (г)Исходный вес (г)Конечный вес (г)Потеря воды (г)42А0,5370,9950,45818,73917,7510,98842В0,5501,0310,48118,49117,1351,35642С0,5601,1300,57018,38317,2881,095

Таблица 4
Толщина после поглощения воды
№ образца 12SP-Исходная толщина (мм)Конечная толщина (мм)Исходный диаметр (мм)Конечный диаметр (мм)Сухой вес после поглощения воды (г)42А0,922,0725260,34242В0,972,1025250,35442С0,952,3125260,360Таблица 5
Степень набухания и % поглощения воды
№ образца 12SP-Степень набуханияПоглощение воды %42А2,9185,2942В2,9187,4542С3,13101,78Среднее2,9891,50σ0,1278,96% RSD4,269,8

Во время набухания гидрогелевые композиции немедленно становятся белыми и после 16 часов поглощения становится видным желтый оттенок. После сушки все гидрогели были светопроницаемыми и относительно хрупкими.

Средние значения различных параметров, связанных с набуханием, полученных для 12SP-42A, -42B и -42C показаны в таблице 6.

Таблица 6ПараметрЗначениеRSD%Средний сухой вес (г)0,3522,60Средний влажный вес (г)1,0526,60Масса абсорбированной воды1,056,66Абсорбированная вода/единица площади пленки (г/м-2)0,22321,44Способность абсорбировать водуа (степень набухания)2,984,26% увеличения площади поверхности2,660,86% увеличения толщины128,2110,61% поглощения воды91,59,8а Способность абсорбировать воду определяют как весовое отношение абсорбированной воды к высушенной пленке.

Гидрогелевые композиции примеров 5, 6, 7 и 8 оценивают через 24 часа с получением следующих результатов:

Таблица 7№ гидрогеля/№ примераСтепень набуханияПоглощение водыСреднее N=3% RSDСреднее N=3% RSD12SP-46/Пример 81,422,5436,164,1812SP-47/Пример 74,631,96184,036,8012SP-48/Пример 92,984,2691,59,812SP-49/Пример 52,0926,6279,921,5Таблица 8№ гидрогеля/№ примераНаблюдения после поглощения воды12SP-46/Пример 8Белая; нет адгезии12SP-47/Пример 7Белая; нет адгезии12SP-48/Пример 9Белая; нет адгезии12SP-49/Пример 5Светопроницаемая; нет адгезии

Гидрогелевые композиции примеров 10-13 оценивают через 20 часов с получением результатов, представленных в таблицах 9 и 10.

Таблица 9№ гидрогеля/№ примераСтепень набуханияПоглощение водыСреднее N=3% RSDСреднее N=3% RSD12SP30/Пример 104,689,1937,424,3812SP31-2/Пример 115,2711,7640,037,5012SP31-3/Пример 126,6016,0642,3617,8012SP32-4/Пример 139,8016,852,015,11Таблица 10№ гидрогеля/№ примераНаблюдения после поглощения воды12SP30/Пример 10Светопроницаемая; нет адгезии12SP31-2/Пример 11Светопроницаемая; нет адгезии12SP31-3/Пример 12Светопроницаемая; нет адгезии 12SP32-4/Пример 13Светопроницаемая; нет адгезии

Гидрогелевые композиции примеров 14-16 оценивают через 22 часа с получением следующих результатов:

Таблица 11№ гидрогеля/№ примераСтепень набуханияПоглощение водыСреднее N=3% RSDСреднее N=3% RSD12SP50A/Пример 143,5016,5756,3232,3812SP50B/Пример 153,458,6744,6629,3512SP50C/Пример 163,1225,059,1457,0Таблица 12№ гидрогеля/№ примераНаблюдение после поглощения воды12SP50A/Пример 14Светопроницаемая; нет адгезии12SP50B/Пример 15Светопроницаемая; нет адгезии12SP50C/Пример 16Непрозрачная; нет адгезии

Три образца каждой из четырех гидрогелевых композиций примера 18 оценивают через 1 час с получением следующих результатов:

Таблица 13
Поглощение воды через 1 час
ОбразецSCAВодаИсходный весКонечный весВпитывание водыИсходный весКонечный весПотеря воды12-SP-104-10,3033,1362,83315,0111,5443,46612-SP-104-20,2373,393,15315,07210,9864,08612-SP-104-30,272,7922,52215,0211,3963,62412-SP-113-10,2292,4592,2315,9712,7653,20512-SP-113-20,2282,6782,4515,77212,6073,16512-SP-113-30,2172,582,36315,97112,8013,1712-SP-115-10,1841,0620,87815,94714,2031,74412-SP-115-20,1771,0320,85515,52713,6871,8412-SP-115-30,1630,8750,71215,27313,7931,4812-SP-117-10,1221,4661,34414,54112,4032,13812-SP-117-20,1221,4331,31114,1111,8892,22112-SP-117-30,1151,2471,13214,73212,7232,009Таблица 14
Толщина после поглощения воды в течение 1 часа
№ образцаИсходная толщина (мил)Конечная толщина (мил)Исходный диаметр (мил)Конечный диаметр (мил)Сухой вес после поглощения воды (г)12-SP-104-120,1-984,2517500,26212-SP-104-216,9-984,2517500,17812-SP-104-316,9-984,2517500,14712-SP-113-11422984,2517500,13412-SP-113-214,523,5984,2517500,1412-SP-113-31427,5984,2517500,13612-SP-115-111,525,99984,2517500,12612-SP-115-211,524,99984,2517500,14412-SP-115-31023,5984,2517500,0812-SP-117-17,59---12-SP-117-28,510,5---12-SP-117-38,58,5--0,066Таблица 15
Степень набухания после поглощения воды в течение 1 часа
ОбразецСтепень набуханияПоглощение воды (%)SP-104-111,969934,98SP-104-223,061330,38SP-104-319,045934,07Среднее18,0241066,47% RSD31,1521,43SP-113-118,35873,8SP-113-219,131074,56SP-113-318,971088,94Среднее18,811012,43% RSD2,1911,88SP-115-18,43477,17SP-115-27,16483,05SP-115-310,94436,81Среднее8,84465,67% RSD21,765,4SP-117-119,811101,64SP-117-2-1074,6SP-117-318,89984,35Среднее19,351053,53% RSD3,365,83

Пример 20

Исследование износостойкости

Гидрогелевые композиции, полученные литьем из раствора в примерах 10-13, наносят на кожу трех пациентов на тыльную сторону руки. Пациентов просят оценить (1) исходную липкость, (2) продолжительность прилипания, (3) отклеивание уголков, (4) удобство, (5) холодную текучесть и (6) остаток после удаления, по шкале от 1 до 5, где 1 = плохо, 2 = посредственно, 3 = хорошо, 4 = очень хорошо, 5 = отлично. Результаты тестирования, средние для трех пациентов, показаны в таблице 16.

Таблица 16№ гидрогеля/№ примераИсходная липкостьПродолжительность прилипанияОтлипание концовУдобствоХолодная текучестьОстаток12SP-30/444,54,54,53,5Пример 1012SP31-2/5Более 24 часов5555Пример 1112SP31-3/5Более 6 часовЗамечание: расщепляется555Пример 1212SP32-4/52 часа5555Пример 13

Похожие патенты RU2276998C2

название год авторы номер документа
ДВУХФАЗНЫЕ БИОАДГЕЗИОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, АБСОРБИРУЮЩИЕ ВОДУ 2002
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Клири Гари В.
  • Куличихин Валерий Григорьевич
  • Байрамов Данир Фанисович
RU2286801C2
КОМПОЗИЦИИ ГИДРОГЕЛЯ С ЭРОДИРУЕМОЙ ПОДЛОЖКОЙ 2004
  • Сингх Парминдер
  • Фаасс Эдриан
  • Клири Гари В.
  • Мудумба Сри
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Байрамов Данир Фанисович
RU2384326C2
ГИДРОФИЛЬНЫЙ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЙ К ДАВЛЕНИЮ БИОАДГЕЗИВ С ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННОЙ АДГЕЗИЕЙ К ЗУБАМ И КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ УХОДА ЗА ЗУБАМИ НА ЕГО ОСНОВЕ 2012
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Перепелица Галина Григорьевна
  • Хохлов Алексей Ремович
RU2517142C2
ГИДРОФИЛЬНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫЕ АДГЕЗИВНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 2006
  • Сингх Парминдер
  • Ли Еун-О.
  • Саги Аппала
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Байрамов Данир Фанисович
RU2411045C2
КОМПОЗИЦИИ ГИДРОГЕЛЯ ДЛЯ ОТБЕЛИВАНИЯ ЗУБОВ 2004
  • Сингх Парминдер
  • Клири Гари В.
  • Мудумба Сри
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Байрамов Данир Фанизович
RU2358783C2
ГИДРОГЕЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ РАЗДЕЛЕНИЕ ФАЗ ПРИ КОНТАКТЕ С ВОДНОЙ СРЕДОЙ 2004
  • Сингх Парминдер
  • Клири Гари В.
  • Мудумба Сри
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Байрамов Данир Фанизович
RU2359707C2
КОВАЛЕНТНОЕ И НЕКОВАЛЕНТНОЕ СШИВАНИЕ ГИДРОФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ И АДГЕЗИВНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ С НИМИ 2004
  • Фельдштейн Михаил М.
  • Байрамов Данир Ф.
  • Платэ Николай А.
  • Куличихин Валерий Г.
  • Сингх Парминдер
  • Клири Гари В.
RU2326893C2
ВОДОПОГЛОЩАЮЩИЕ КЛЕЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ 2006
  • Фельдштейн Михаил Майорович
  • Байрамов Данир Фанисович
  • Новиков Михаил Борисович
  • Куличихин Валерий Григорьевич
  • Платэ Николай Альфредович
  • Клири Гари В.
  • Сингх Парминдер
RU2416433C2
ГИДРОФИЛЬНАЯ, ТЕРМОПЕРЕКЛЮЧАЕМАЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ К ДАВЛЕНИЮ АДГЕЗИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБРАТИМО ОТЛИПАЮЩАЯ В ВОДНОЙ СРЕДЕ ПРИ ПОВЫШЕНИИ ТЕМПЕРАТУРЫ 2013
  • Фельдштейн Михаил Майорович
RU2585787C2
ГИДРОФИЛЬНАЯ ТЕРМОПЕРЕКЛЮЧАЕМАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ К ДАВЛЕНИЮ АДГЕЗИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ 2015
  • Фельдштейн Михаил Майорович
RU2627896C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 276 998 C2

Реферат патента 2006 года ГИДРОГЕЛЕВЫЕ КОМПОЗИЦИИ

Изобретение относится к медицине, конкретно к гидрогелевым композициям, которые (а) имеют непрерывную гидрофобную фазу и дискретную гидрофильную фазу, (b) имеют дискретную гидрофильную фазу и непрерывную гидрофильную фазу или (с) полностью состоят из непрерывной гидрофильной фазы. Гидрофобная фаза, если присутствует, состоит из гидрофобного полимера, особенно гидрофобного адгезива, чувствительного к давлению (PSA), пластифицирующего эластомера, смолы для придания клейкости и необязательного антиоксиданта. Дискретная гидрофильная фаза, если присутствует, состоит из поперечно-сшитого гидрофильного полимера, например, поперечно-сшитого целлюлозного полимера, такого как поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Для гидрогелевых композиций, содержащих непрерывную гидрофильную фазу, компоненты фазы включают композицию сложного эфира целлюлозы или акрилатный полимер или сополимер и смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать водородные связи с полимером. Пленки, полученные из гидрогелевых композиций, содержащие или полностью состоящие из указанной выше непрерывной гидрофильной фазы, могут быть светопроницаемыми и могут быть получены с помощью экструзии расплава или литья из раствора. Гидрогели с более высокой когезионной прочностью, при этом не теряют адгезионных свойств. 9 н. и 54 з.п. ф-лы, 6 ил., 16 табл.

Формула изобретения RU 2 276 998 C2

1. Гидрогелевая композиция, пригодная для медицинских продуктов, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента, состоящая из дискретной гидрофобной фазы и гидрофильной фазы, в которой:

(a) дискретная гидрофобная фаза содержит (i) поперечно-сшитый гидрофобный полимер, (ii) пластификатор, (iii) смолу для придания липкости и (iv) необязательный антиоксидант; и

(b) гидрофильная фаза является либо дискретной, либо непрерывной.

2. Гидрогелевая композиция по п.1, в которой гидрофильная фаза является дискретной.3. Гидрогелевая композиция по п.2, в которой гидрофильная фаза состоит из поперечно-сшитого гидрофильного полимера, который не растворим в воде.4. Гидрогелевая композиция по п.3, в которой набухающим в воде полимером является поперечно-сшитый целлюлозный полимер.5. Гидрогелевая композиция по п.4, в которой набухающим в воде полимером является поперечно-сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза.6. Гидрогелевая композиция по п.1, в которой гидрофильная фаза является непрерывной.7. Гидрогелевая композиция по п.6, в которой гидрофильная фаза состоит из: (а) набухающего в воде полимера, который не растворим в воде при рН менее 8,5; (b) смеси гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать с ним водородные связи; и (с) необязательного пластификатора с низкой молекулярной массой.8. Гидрогелевая композиция по п.7, в который набухающий в воде полимер содержит композицию сложного эфира целлюлозы.9. Гидрогелевая композиция по п.8, в которой композиция сложного эфира целлюлозы состоит из, по крайней мере, одного целлюлозного полимера, содержащего неэтерифицированные целлюлозные звенья, звенья ацетата целлюлозы и звенья либо бутирата целлюлозы, либо пропионата целлюлозы.10. Гидрогелевая композиция по п.9, в которой целлюлозным полимером является ацетатбутират целлюлозы.11. Гидрогелевая композиция по п.9, в которой целлюлозным полимером является ацетатпропионат целлюлозы.12. Гидрогелевая композиция по п.9, в которой композиция сложного эфира целлюлозы включает смесь ацетатбутирата целлюлозы и ацетатпропионата целлюлозы.13. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой набухающий в воде полимер выбирают из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата.14. Гидрогелевая композиция по п.13, в которой набухающим в воде полимером является сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата.15. Гидрогелевая композиция по п.14, в которой сополимер имеет соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп в интервале от 1:1 до 1:2.16. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловую кислоту, полиметакриловую кислоту, поливиниловый спирт, поливиниламин, их сополимеры и их смеси.17. Гидрогелевая композиция по п.16, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), их сополимеры и их смеси.18. Гидрогелевая композиция по п.17, в которой гидрофильным полимером является поли(N-виниллактам).19. Гидрогелевая композиция по п.18, в которой гидрофильным полимером является гополимер поли(N-виниллактама).20. Гидрогелевая композиция по п.18, в которой поли(N-виниллактам) выбирают из группы, включающей поливинилпирролидон, поливинилкапролактам и их смеси.21. Гидрогелевая композиция по п.20, в которой поли(N-виниллактамом) является поливинилпирролидон.22. Гидрогелевая композиция по п.20, в которой поли(N-виниллактамом) является поливинилкапролактам.23. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой гидрофильный полимер имеет среднечисленную молекулярную массу в интервале приблизительно от 100000 до 2000000.24. Гидрогелевая композиция по п.23, в которой гидрофильный полимер имеет среднечисленную молекулярную массу в интервале приблизительно от 500000 до 1500000.25. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу приблизительно от 45 до 800.26. Гидрогелевая композиция по п.25, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу приблизительно от 45 до 600.27. Гидрогелевая композиция по п.25, в которой комплементарный олигомер имеет молекулярную массу приблизительно от 300 до 600.28. Гидрогелевая композиция по п.25, в которой комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей многоатомные спирты, мономерные и олигомерные алкиленгликоли, полиалкиленгликоли, полиалкиленгликоли, имеющие карбоксильные концевые группы, полиалкиленгликоли, имеющие концевые аминогруппы, неполные эфиры многоатомных спиртов, алкандиолы и карбоновые дикислоты.29. Гидрогелевая композиция по п.28, в которой комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей полиалкиленгликоли и полиалкиленгликоли, имеющие карбоксильные концевые группы.30. Гидрогелевая композиция по п.29, в которой комплементарный олигомер выбирают из группы, включающей полиэтиленгликоль и полиэтиленгликоль, имеющий карбоксильные концевые группы.31. Гидрогелевая композиция по п.29, в которой комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль.32. Гидрогелевая композиция по п.31, в которой комплементарным олигомером является полиэтиленгликоль 400.33. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой пластификатор с низкой молекулярной массой выбирают из группы, включающей диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты, смешанные алкиларилфталаты, алкилфосфаты, арилфосфаты, алкилцитраты, сложные эфиры цитратов, алкиладипаты, диалкилтартраты, диалкилсебацаты, диалкилсукцинаты, алкилгликоляты, алкилглицераты, сложные эфиры гликоля, сложные эфиры глицерина, и их смеси.34. Гидрогелевая композиция по п.33, в которой пластификатор с низкой молекулярной массой выбирают из группы, включающей диметилфталат, диэтилфталат, дипропилфталат, ди(2-этилгексил)фталат, диизопропилфталат, диамилфталат, дикаприлфталат, трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат, трифенилфосфат, триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, тригексилцитрат, диоктиладипат, диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат, дигексиладипат, диэтилтартрат, дибутилтартрат, диэтилсебацат, дипропилсебацат, динонилсебацат, диэтилсукцинат, диацетат глицерина, триацетат глицерина, монолактат диацетат глицерина, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират, триэтиленгликольдипропионат и их смеси.35. Гидрогелевая композиция по п.1, в которой присутствует необязательный антиоксидант.36. Гидрогелевая композиция по п.1, в которой гидрофобным полимером является гидрофобный адгезив, чувствительный к давлению.37. Гидрогелевая композиция по п.36, в которой гидрофобный полимер выбирают из группы, включающей поперечно-сшитые бутилкаучуки, природные каучуковые адгезивы, полимеры винилового эфира, полисилоксаны, полиизопрен, изобутилен-изопреновые сополимеры, бутадиен-акрилонитриловый каучук, полихлоропрен, атактический полипропилен, тройные этилен-пропилен-диеновые сополимеры и их комбинации.38. Гидрогелевая композиция по п.1, в которой пластификатором является эластомерный полимер.39. Гидрогелевая композиция по п.38, в которой эластомерным полимером является пластификатор на основе стирола, выбранный из группы, включающей стирол-изопреновые блок-сополимеры, стирол-бутадиеновые блок-сополимеры, стирол-изопрен-стироловые блок-сополимеры, стирол-бутадиен-стироловые блок-сополимеры и их комбинации.40. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой гидрофильный полимер является поперечно-сшитым.41. Гидрогелевая композиция по п.1, которая дополнительно включает активный агент.42. Гидрогелевая композиция по п.1, дополнительно включающая, по крайней мере, одну добавку, выбранную из группы, включающей наполнители, консерванты, регуляторы рН, смягчающие агенты, загустители, пигменты, красители, светоотражающие частицы, стабилизаторы, агенты, повышающие ударную прочность, и агенты, снижающие липкость.43. Гидрогелевая композиция по п.7, в которой относительные количества набухающего в воде полимера, пластификатора с низкой молекулярной массой, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера выбирают таким образом, чтобы Гидрогелевая композиция была светопроницаемой.44. Гидрогелевая композиция по п.43, в которой набухающий в воде полимер составляет приблизительно от 2 до приблизительно 15% от массы гидрогелевой композиции, гидрофильный полимер и комплементарный олигомер вместе составляют приблизительно от 17,5 до приблизительно 45% от массы гидрогелевой композиции, пластификатор с низкой молекулярной массой составляет приблизительно от 2,5 до приблизительно 5,0% от массы гидрогелевой композиции, и весовое соотношение гидрофильного полимера и комплементарного олигомера составляет от около 70:30 до около 40:60.45. Гидрогелевая композиция по п.1, дополнительно включающая некоторое количество электролита с ионной проводимостью, который делает композицию электропроводящей.46. Гидрогелевая композиция, пригодная для медицинских продуктов, налагаемых на кожу или другие поверхности тела пациента, включающая:

(а) набухающий в воде полимер, не растворимый в воде при рН менее 8,5, где указанный полимер выбирают из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата; и

(b) смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, образующего с ним водородные связи.

47. Гидрогелевая композиция по п.46, в которой набухающий в воде полимер состоит из сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата.48. Гидрогелевая композиция по п.47, в которой сополимер имеет соотношение свободных карбоксильных групп и эфирных групп в интервале от 1:1 до 1:2.49. Гидрогелевая композиция по п.46, в которой набухающий в воде полимер выбирают таким образом, чтобы он обеспечивал поглощение воды от 400 до 1500% при погружении гидрогелевой композиции в воду.50. Гидрогелевая композиция по п.46, в которой набухающий в воде полимер составляет приблизительно от 2 до 15% от массы композиции.51. Гидрогелевая композиция по п.46, дополнительно включающая активный агент.52. Перевязочный материал для ран, содержащий ламинированный композит, имеющий прилегающий к телу слой, имеющий контактирующую с телом поверхность, и внешний поддерживающий слой, где, по крайней мере, часть контактирующей с телом поверхности состоит из гидрогелевой композиции по п.1.53. Перевязочный материал для ран по п.52, в котором вся контактирующая с телом поверхность состоит из гидрогелевой композиции.54. Перевязочный материал для ран по п.52, в котором прилегающий к телу слой имеет периметр, состоящий из контактирующего с кожей адгезива, и внутреннюю область, содержащую гидрогелевую композицию.55. Перевязочный материал для ран по п.52, также содержащий активный агент, подходящий для нанесения на рану.56. Перевязочный материал для ран по п.55, в котором активный агент выбирают из группы, включающей бактериостатические и бактерицидные соединения, антибиотики, средства, ослабляющие боль, местные вазодилататоры, средства, улучшающие заживление тканей, аминокислоты, белки, протеолитические ферменты, цитокины и полипептидные факторы роста.57. Перевязочный материал для ран, имеющий светопроницаемую внутреннюю область для контроля заживления раны, включающую субстрат, содержащий:

прилегающую к телу поверхность;

внешний слой;

контактирующий с кожей адгезив, нанесенный по периметру контактирующей с телом поверхности, предназначенный для фиксации перевязочного материала для ран на поверхности тела в области раны;

светопроницаемую внутреннюю область и

содержащуюся в светопроницаемой внутренней области и на контактирующей с кожей поверхности перевязочного материала для ран светопроницаемую гидрогелевую композицию для абсорбции экссудата раны, расположенную в центральной части контактирующей с раной области перевязочного материала для ран.

58. Устройство для системы чрескожной доставки лекарственного средства, включающее резервуар с лекарственным средством, внешний поддерживающий слой и средство для фиксации устройства на поверхности тела, отличающееся тем, что система содержит гидрогель по п.1 в качестве резервуара для лекарственного средства, фиксирующего средства или обоих этих средств.59. Устройство для системы чрескожной доставки лекарственного средства по п.58, в котором резервуар с лекарственным средством служит в качестве фиксирующего средства.60. Валик для облегчения давления, прикрепляемый на поверхность тела, где валик состоит из внешнего поддерживающего слоя и прилегающего к телу слоя поперечно-сшитого адгезива, чувствительного к давлению, отличающийся тем, что валик содержит гидрогелевую композицию по п.40 в качестве поперечно-сшитого адгезива, чувствительного к давлению.61. Способ получения гидрогелевой пленки, имеющей дискретную гидрофобную фазу, содержащую гидрофобный полимер, пластифицирующий эластомер, смолу для придания клейкости и необязательный антиоксидант, и гидрофильную фазу, которая является дискретной или непрерывной, где способ включает:

обработку компонентов гидрофобной и гидрофильной фаз в экструдере методом экструзии из расплава с получением экструдированной гидрогелевой композиции;

помещение экструдированной гидрогелевой композиции на субстрат и

приложение давления к гидрогелевому слою с получением гидрогелевой пленки на субстрате.

62. Способ получения светопроницаемой гидрогелевой пленки, состоящей из непрерывной гидрофильной фазы, где названный способ включает:

обработку смеси композиции сложного эфира целлюлозы, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать водородные связи с гидрофильным полимером, в экструдере методом экструзии из расплава с получением экструдированной гидрогелевой композиции;

помещение экструдированной гидрогелевой композиции на субстрат и

приложение давления к гидрогелевому слою с получением гидрогелевой пленки на субстрате, где относительные количества композиции сложного эфира целлюлозы, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера выбирают таким образом, чтобы гидрогелевая композиция была светопроницаемой.

63. Способ получения светопроницаемой гидрогелевой пленки, подходящей для получения перевязочного материала для ран, где способ включает:

получение раствора композиции сложного эфира целлюлозы, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного образовывать водородные связи с гидрофильным полимером, в растворителе:

нанесение слоя раствора на субстрат с получением покрытия и

нагревание субстрата с покрытием до температуры от около 80 до около 100°С в течение времени приблизительно от 1 до 4 ч, с получением гидрогелевой пленки на субстрате,

где относительные количества композиции сложного эфира целлюлозы, гидрофильного полимера и комплементарного олигомера выбирают таким образом, чтобы гидрогелевая пленка была светопроницаемой.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2276998C2

US 4231369 А, 04.11.1980
US 4867748 А, 19.09.1989
WO 9405340 A1, 17.03.1994
УСТРОЙСТВО ДЛЯ ПЕРЕВОДА ТРАМВАЙНЫХ ВАГОНОВ С ОДНОГО ПУТИ НА ДРУГОЙ 1929
  • Гомер М.Г.
SU16725A1
ГИДРОГЕЛЕВЫЙ ПРЕПАРАТ С ДЛИТЕЛЬНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ЛЕКАРСТВА 1993
  • Казухиро Сако
  • Хироси Накасима
  • Тойохиро Савада
  • Акира Окада
  • Мунео Фукуи
RU2121830C1

RU 2 276 998 C2

Авторы

Клири Гари В.

Парандоош Шорех

Фельдштейн Михаил Майорович

Чалых Анатолий Евгеньевич

Платэ Николай Альфредович

Куличихин Валерий Григорьевич

Даты

2006-05-27Публикация

2002-05-01Подача