ГИДРОФИЛЬНАЯ, ТЕРМОПЕРЕКЛЮЧАЕМАЯ, ЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ К ДАВЛЕНИЮ АДГЕЗИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБРАТИМО ОТЛИПАЮЩАЯ В ВОДНОЙ СРЕДЕ ПРИ ПОВЫШЕНИИ ТЕМПЕРАТУРЫ Российский патент 2016 года по МПК C08L33/00 

Область техники

Изобретение относится к «разумным» адгезионным композициям, и, в частности, к водоабсорбирующим адгезионным композициям, состоящим из смеси полимеров, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС), отлипающих от субстрата (или контактной поверхности) при повышении температуры выше НКТС (или точки помутнения). Дополнительно, изобретение относится к методам разработки таких композиций, в частности, к методам их получения и настройки адгезии посредством изменения температуры, к методам использования композиций, и к продуктам, производимым на основе таких композиций. Изобретение может быть полезно в любой области, требующей адгезионные композиции, прилипающие к поверхности субстрата при комнатной или пониженной температурах и различной влажности окружающей среды, в том числе в жидкой воде, и обратимо теряющие липкость при повышении температуры выше точки помутнения.

Предшествующий уровень техники

Гидрофильные адгезивы, в частности гидрофильные чувствительные к давлению адгезивы (ЧДА), широко используются в различных коммерчески значимых продуктах, особенно предназначенных для медицинского применения, включая системы доставки лекарств, покрытия на раны, биоэлектроды, системы для отбеливания зубов, и т.п. Главная отличительная особенность гидрофильных ЧДА заключается в том, что они прилипают к влажным субстратам, в то время как обычные гидрофобные ЧДА (на основе каучуков) обычно теряют адгезионные свойства при увлажнении.

Основная трудность, возникающая при разработке контактирующего с кожей чувствительного к давлению адгезива (ЧДА) для медицинского применения состоит в обеспечении баланса между необходимой высокой прочностью адгезионной связи с кожей и легкостью снятия адгезива с кожи. В этой связи весьма желателен адгезив медицинского назначения, оптимизированный для функционирования на коже, но способный удаляться без риска повреждения кожи и адгезионной травмы.

За последнее десятилетие ряд компаний разработали так называемые “умные” или отвечающие на внешние стимулы чувствительные к давлению адгезионные композиции, способные самопроизвольно отлипать, и, таким образом, легче удаляться с таких субстратов, как кожа. Легко снимаемые с кожи адгезивы, не вызывающие травмы при удалении со свежих ран, в результате этого стали рассматриваться как средства улучшения комфорта пациентов [1].

Предложены различные способы отклеивания ЧДА, включая УФ сшивку, использование тепла или холода, а также применение диспергируемых в воде компонентов, которые могут удаляться при погружении адгезива в воду [2]. Американская корпорация поставила на производство чувствительные к давлению адгезионные композиции, основанные на технологии жидкокристаллических боковых цепей полимеров. Использованы кристаллизуемые боковые цепи, вызывающие отлипание адгезива при охлаждении ниже температуры плавления [3]. Температура плавления боковых цепей, и, следовательно, температура отлипания, могут быть заданы в соответствии с типом аппликации. Схожие подходы описаны также в работах [4-6].

Яруссо и Хайд из компании 3М создали тип “умных” ЧДА, основанных на частично ориентированном и частично кристаллическом эластомере, придающего анизотропию отслаивания трансдермальной системе или адгезионной ленте [7]. Анизотропия силы отслаивания - необычное свойство, так как сила, необходимая для отслаивания чувствительного к давлению адгезионного изделия от поверхности, на которую оно приклеено, различается в различных направлениях. Сила отслаивания в направлении, параллельном оси преимущественной ориентации, оказалась существенно меньше той силы, которая наблюдается для ЧДА того же состава, но в котором эластомерный компонент не ориентирован. Сила отслаивания, измеренная в направлении, перпендикулярном оси преимущественной ориентации, существенно больше, чем в параллельном направлении.

Смит и Нефью в Соединенном Королевстве разработала новую ЧДА композицию, сшивающуюся на свету, которая может быть полностью удалена с кожи [8-12]. В полимерную цепь встроен фотоинициатор для обеспечения безопасного контакта с кожей. Лента может быть удалена после снятия непрозрачного защитного слоя и экспозиции к обычному свету.

Также разработан ряд отлипающих в воде, двухфазных композиций на основе гидрофобных ЧДА, которые включают, по крайней мере, один диспергированный водорастворимый или набухающий в воде компонент (полимерный наполнитель, поглотитель воды, клеящий агент или пластификатор) [1, 2, 13]. При контакте с жидкой водой и набухании гидрофильной дисперсной фазы происходит фазовый распад, который ингибирует адгезию [13]. Другой тип адгезионной композиции, чувствительной к смачиванию, описан Стюартом [4].

В корне отличный тип «умных» ЧДА, отвечающих на смачивание, разработан автором заявляемого изобретения [14-16]. Это тройной нековалентно сшитый, во дородно-связанный комплекс пленкообразующего полимера с олигомерным телехеликом, несущим комплементарные функциональные группы на обоих концах коротких цепей, и другого комплементарного полимера, содержащего реакционно-способные группы в мономерных звеньях основной цепи. В сухом состоянии материал не показывает липкости к сухим субстратам, но агрессивно прилипает к влажным поверхностям. Такой интерполимерный комплекс, совмещающий свойства чувствительных к давлению адгезивов и биоадгезивов, нашел применение в пленках-стрипах для отбеливания зубов [17].

Известен переключаемый адгезионный материал, предназначенный для накожного применения [18]. ЧДА содержит один или более сульфонированных полиэфиров и увлажнитель в виде физической смеси с полиэфирами. При контакте с жидкостью, содержащей небольшое количество ионов, адгезив претерпевает уменьшение силы отслаивания, которое обеспечивает легкое удаление препарата. Однако, при контакте с ион-содержащими жидкостями, такими как кровь, пот или другие жидкости тела, адгезив остается прочно прилипающим.

Из уровня техники известно о свойствах полимеров, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС) [19]. Эти полимеры содержат в водном растворе как гидрофильные, так и гидрофобные мономерные звенья. В растворе такие полимеры сочетают гидрофильные и гидрофобные характеристики. Небольшого изменения температуры или pH часто бывает достаточно для того, чтобы полимерные цепи свернулись в глобулы и стали нерастворимыми.

Большинство работ посвящено полимерам N-замещенного акриламида, в частности, N-изопропилакриламидам (N-ИПАМ). При повышении температуры выше 31°C (НКТС) поли(N)-ИПАМ) показывает резкий переход от гидрофильного, водорастворимого полимера с гауссовой конформацией цепей к нерастворимому полимеру с глобулярной конформацией макромолекул [20, 21].

Слабо сшитые гидрогели на основе N-ИПАМ и его сополимеров активно изучались в связи с потенциальными применениями, такими как самоочищающиеся контактные линзы, сельскохозяйственные материалы для контролируемого высвобождения воды, модификаторы реологических свойств, искусственные мышцы и мембраны для контролируемой подачи лекарств. Значительная работа выполнена по изучению свойств термочувствительных гелей для потенциального использования в качестве систем доставки лекарств. Вызывает интерес ответ этих гелей на небольшие изменения температуры или pH, в результате чего водные растворы, содержащие активный агент, выталкиваются, действуя, таким образом, как “разумный резервуар.” Такие гидрогелевые материалы имеют огромный потенциал в качестве уникальных систем для введения лекарств [1].

Обширные исследования показали, что на основе поли(N-ИПАМ) возможно получение ЧДА, которые могут набухать или сжиматься в ответ на внешние стимулы, такие как небольшие температурные изменения или сдвиг pH [1, 13, 22-29]. Целью этих исследований было установить, возможно ли получить ЧДА, обладающие НКТС, и, следовательно, способные превращаться в набухшие гели ниже критической температуры смешения. Получены ЧДА, способные отлипать в процессе набухания в воде, но только при контакте с водой ниже некоторой температуры, давая, таким образом, “умные” переключаемые ЧДА. Показано, что эффект переключения полностью обратим. При нагревании выше критической температуры, композиции высвобождают абсорбированную воду и вновь обретают чувствительную к давлению адгезию. В результате, получены ЧДА, показывающие различные уровни влагопоглощения, задаваемые в соответствии с чувствительностью к температуре. Подобные материалы находят применение в качестве разумных систем доставки лекарств, и которые потенциально могут быть использованы в форме липких лент.

Некоторые из других полимеров, обладающих НКТС и используемых для создания термопереключаемых ЧДА, включают полиэтиленоксид - полипропиленоксид - полиэтиленоксид триблоксополимеры (известные как Плюроники и Полаксамеры) [30, 31], полиэфиры [13]; сополимеры N-ИПАМ с полиэтиленгликолем (ПЭГ) [1, 25], и гибриды с обычными ЧДА, такими как полидиметилсилоксан (ПДМС) [24].

Строго говоря, все вышеперечисленные полимеры лежат в основе термоотвечающих ЧДА. Термопереключаемые ЧДА составляют специальный класс термоотвечающих ЧДА. Отличительной особенностью термопереключаемых ЧДА является обратимость перехода из липкого в нелипкое состояние. Термоотвечающие ЧДА, полученные тепловой или фото сшивкой эластомеров, представляют собой ковалентно сшиваемые адгезивы, необратимо теряющие липкость в ходе сшивки.

Основы создания термопереключаемых ЧДА заложены пионерским исследованием Кларка и соавторов [6]. Используя полимеры с кристаллизующимися боковыми цепями и существующую технологию акриловых ЧДА, были получены три типа продуктов: 1) Адгезив, нелипкий при комнатной температуре, но агрессивно прилипающий выше температуры переключения, 2) ЧДА, чья адгезия уменьшается на 60-90% при охлаждении, и 3) ЧДА, чья адгезия уменьшается примерно на 90% при нагревании. Последующие разработки термопереключаемых ЧДА на основе технологии полимеров с НКТС привели к появлению продуктов только первого типа. Насколько известно автору настоящего изобретения, ни один из описанных к настоящему времени термопереключаемых ЧДА не теряет липкость полностью в водной среде при повышении температуры выше НКТС.

Между тем, для термопереключаемых адгезионных продуктов, безболезненно удаляемых с поверхности кожи, весьма желательно иметь гидрофильный термопереключаемый адгезионный материал, использующий полимер с НКТС, и обеспечивающий самопроизвольное отлипание адгезионного продукта от кожи при слегка повышенной температуре в водном окружении, например в ванне или под душем. Неограничивающими примерами таких термопереключаемых ЧДА продуктов могут быть трансдермальные патчи, липкие пластыри, покрытия на раны, или хирургические пленки для закрытия операционного поля. Аналогичные термопереключаемые ЧДА материалы могут быть также востребованы в промышленности, например при разработке рациональной технологии отмывки стеклянной или пластиковой тары от липких этикеток.

Раскрытие изобретения

Изобретение направлено на удовлетворение вышеуказанной потребности в данной области.

Технический результат заключается в получении гидрофильных термопереключаемых чувствительных к давлению адгезионных продуктов - композиции и аппликационного материала, использующих полимер с НКТС, обеспечивающих обратимое самопроизвольное отлипание адгезионного продукта при повышении температуры в водном окружении (т.е. их обратимый переход из липкого в нелипкое состояние).

Главный аспект изобретения относится к термопереключаемой, чувствительной к давлению адгезионной композиции на основе стехиометрического водородно-связанного комплекса гидрофильного пленкообразующего полимера, выбранного из полимеров, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС) в воде, с олигомерным нековалентным сшивателем пленкообразующего полимера, содержащим комплементарные реакционно-способные функциональные группы на обоих концах его коротких цепей.

В одном из воплощений настоящего изобретения олигомерный нековалентный сшиватель выбран из короткоцепных полимеров, способных сшивать гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер водородными связями между обеими концевыми комплементарными функциональными группами олигомерной цепи и повторяющимися функциональными группами основной цепи пленкообразующего НКТС-полимера. Гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер и олигомерный нековалентный сшиватель выбраны из полимеров, способных образовывать стехиометрический сетчатый комплекс.

В частном варианте реализации гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер представляет собой поли(N-винил лактам), или гомополимер поли(N-винил капролактам), или сополимер N-винил капролактама; имеет среднечисленную молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 5000000 г/моль, более предпочтительно от 500000 до 1500000 г/моль. При этом олигомерный нековалентный сшиватель выбран из группы, состоящей из полиспиртов, мономерных или олигомерных алкиленгликолей, полиалкиленгликолей, полиалкиленгликолей с карбоксильными концевыми группами, полиалкиленгликолей с концевыми аминогруппами, простоэфирных спиртов, алкандиолов, гидрохинона, дифенила, бисфенола А, и карбоновых дикислот, а также из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и/или полиэтиленгликоля с карбоксильными концевыми группами. В качестве полиспиртов используют глицерин, сорбитол, ксилитол и им подобные полиспирты. Предпочтительно использовать в качестве олигомерного нековалентного сшивателя полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 200 до 600 г/моль.

В другом варианте выполнения изобретения композиция может содержать дополнительный пленкообразующий полимер с повторяющимися функциональными группами, способными образовывать водородные связи с комплементарными функциональными группами в повторяющихся звеньях пленкообразующего НКТС-полимера. Дополнительный пленкообразующий полимер может быть выбран из группы, состоящей из полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, полималеиновой кислоты, полисульфоновой кислоты, полиалкиленгликолей, поливиниловых спиртов, поливинилфенолов, поли(гидроксиалкил акрилатов), поли(гидроксиалкил метакрилатов), поли(N-винил акриламидов), поли(N-алкилакриламидов), полярных производных целлюлозы, содержащих гидроксильные и карбоксильные группы, альгиновой кислоты, их комбинаций и сополимеров. Производные целлюлозы представляют собой сложные эфиры целлюлозы, содержащие неэтерифицированные целлюлозные мономерные звенья, мономерные звенья ацетата целлюлозы, а также либо мономерные звенья бутирата целлюлозы, либо мономерные звенья пропионата целлюлозы. Производное целлюлозы представляет собой полимер, содержащий мономерные звенья гидроксиалкилцеллюлозы, или карбоксиалкил целлюлозы. Акрилатный полимер или сополимер выбран из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и этилметакрилата. Дополнительный пленкообразующий полимер может быть выбран из водорастворимых производных целлюлозы, гомополимера и сополимеров виниловых спиртов, гомополимера и сополимеров виниловых фенолов, гомополимера и сополимеров алкиленоксидов, гомополимера и сополимеров малеиновой кислоты, альгинатов, крахмалов, природных полисахаридов, и их комбинаций.

Молекулярная масса дополнительного пленкообразующего полимера может быть меньше, чем молекулярная масса пленкообразующего НКТС-полимера.

В одном из вариантов воплощения настоящего изобретения композиция может содержать, по крайней мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из абсорбирующих наполнителей, консервантов, регуляторов pH, пластификаторов, мягчителей, загустителей, антиоксидантов, пигментов, красителей, проводящих веществ, преломляющих частиц, стабилизаторов, связующих агентов, клеющих и адгезионных агентов, ингибиторов липкости, ароматизаторов и подсластителей, терапевтических агентов и усилителей проницаемости кожи.

Другой аспект изобретения относится к термопереключаемому чувствительному к давлению аппликационному материалу, обратимо отлипающему в водных средах при повышении температуры, включающему пленку-подложку с нанесенным на ее поверхность слоем представленной выше адгезионной композиции. Аппликационный материал может быть представлен в виде пластыря, этикетки или липкой ленты. Пленка-подложка представляет собой мембрану из полимерного материала с заданным значением параметра водопроницаемости.

Третий аспект изобретения представляет собой способ получения термопереключаемого чувствительного к давлению аппликационного материала с заданной температурой отлипания аппликационного материала от субстрата (контактной поверхности) в водной среде, включающий:

(a) получение адгезионной композиции;

(b) построение диаграммы температуры фазового разделения в смеси полученной адгезионной композиции с водой, с последующим определением количества (доли) абсорбированной воды, требующегося для разделения фаз при необходимой температуре,

(c) выбор пленки-подложки с необходимыми параметрами скорости проницаемости воды, подбор количества адгезионной композиции, необходимой для нанесения на пленку-подложку, размеров пленки-подложки, времени, необходимого для отлипания аппликационного материала от субстрата (контактной поверхности) для заданной температуры исходя из соотношения:

где m - масса адгезионной композиции (г), S - площадь поверхности липкого аппликационного материала, покрытой водопроницаемой пленкой - подложкой (см²), $${\text{V}}_{{\text{H}}_{\text{2}}\text{O}}$$ - скорость проникновения жидкой воды через пленку-подложку (мг/см² мин), $${\text{w}}_{{\text{H}}_{\text{2}}\text{O}}$$ и w_pol - весовые доли абсорбированной воды и адгезионной композиции, относящиеся к критической температуре смешения (CST) на диаграмме температуры фазового разделения в смеси адгезионной композиции системы адгезионная композиция - вода, (d) получение аппликационного материала с заданной температурой отлипания от субстрата (контактной поверхности) в водной среде посредством нанесения на выбранную пленку-подложку подобранного количества адгезионной композиции.

Адгезионные композиции, получаемые способами по изобретению, обеспечивают ряд значительных преимуществ по сравнению с прототипом. В частности, эти композиции обеспечивают одно или более из следующих преимуществ: в сравнении с известными техническими решениями, они удобны в обращении; их легко модифицировать в процессе получения, в силу чего такие свойства, как адгезия, температура переключения, когезионная прочность, абсорбция воды, прозрачность, и набухание можно регулировать и оптимизировать; их можно составлять так, что липкость будет увеличиваться или уменьшаться в присутствии влаги, в результате чего композиции, которые будут сначала не липкими до их увлажнения, и липкими в гидратированном состоянии ниже температуры переключения, снова станут нелипкими выше НКТС; они могут легко удаляться с поверхности кожи без боли и травмирования кожи, и не оставлять следов; выдерживать продолжительный период ношения или действия; и могут обеспечивать устойчивое и контролируемое выделение различных активных веществ.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 схематично иллюстрирует надмолекулярную структуру стехиометрического водородно-связанного сетчатого комплекса пленкообразующего полимера с олигомером, несущего реакционно-способные функциональные группы в повторяющихся звеньях основной цепи, с нековалентным олигомерным сшивателем, содержащим комплементарные функциональные группы на обоих концах их коротких цепей. В стехиометрическом полимер-олигомерном комплексе приблизительно 60% мономерных звеньев полимера образуют Н-связи с комплементарными концевыми группами олигомерных цепей.

Фиг. 2 схематично иллюстрирует структуру интерполимерного комплекса, сформированного комплементарными функциональными группами в повторяющихся звеньях основного пленкообразующего полимера, обладающего НКТС, и дополнительного пленкообразующего полимера.

Фиг.3 показывает воздействие молекулярной массы полиэтиленгликоля (ПЭГ) на мольный процент повторяющихся звеньев поливинилпирролидона (ПВП), сшитых водородной связью с гидроксильными группами на обоих концах коротких цепей ПЭГ [34].

Фиг. 4 сравнивает действие состава смеси на мольный процент сшитых повторяющихся звеньев ПВП для ПЭГ молекулярной массы 200, 300, 400 и 600 г/моль. Относительная независимость количества сшивок от состава смеси ПВП-ПЭГ является признаком стехиометрии сетчатого комплекса [34].

Фиг. 5 показывает влияние температуры на практическую работу адгезии для пяти типов ЧДА: полиизобутиленового ЧДА (ПИБ), акрилового ЧДА, ЧДА основанного на стирол-изопрен-стирольном триблок сополимере (СИС), гидрофильного ЧДА, основанного на комплексе поли (N-винилпирролидона) (ПВП) с полиэтиленгликолем молекулярной массы 400 г/моль (ПЭГ400), и амфифильного ЧДА, основанного на полиэлектролитном комплексе (ПЭК).

Фиг. 6 сравнивает молекулярные структуры поли (N-винил лактамов) - ПВП и поливинилкапролактама ПВК.

Фиг. 7 показывает изотермы сорбции паров воды низкомолекулярным ПВК и ПВП при комнатной температуре.

Фиг. 8 демонстрирует воздействие содержания ПЭГ-400 в смесях с ПВК на кривые зондирования липкости.

Фиг. 9 показывает влияние концентрации ПЭГ 400 на практическую работу адгезии (W) и максимум напряжения отрыва (σ_max) для смеси ПВК-ПЭГ.

Фиг. 10 демонстрирует зависимость температуры стеклования как функцию состава смеси ПВК-ПЭГ. Линия - зависимость, вычисленная по уравнению Фокса (1); Точки - экспериментальные данные.

Фиг. 11 иллюстрирует зависимость между содержанием нековалентно сшитых повторяющихся звеньев ПВК и количеством низкомолекулярного ПВК в смеси с ПЭГ 400, выраженную в терминах количества концевых гидроксильных групп коротких цепей ПЭГ, приходящихся в смеси на одно мономерное звено ПВК.

Фиг. 12 сравнивает зависимости нековалентно сшитых повторяющихся звеньев ПВК и практической работы адгезии от состава смесей ПВК с ПЭГ-400.

Фиг. 13 представляет изотермы сорбции паров воды смесями поливинилкапролактама (низкомолекулярного ПВК) с различным содержанием ПЭГ-400.

Фиг. 14 сравнивает воздействие относительной влажности воздуха на адгезию отслаивания смесей ПВП-ПЭГ и гидрогелей низкомолекулярного ПВК-ПЭГ.

Фиг.15 демонстрирует воздействие содержания абсорбированной воды на точку помутнения ПВК и смеси ПВК с 45 мас. % ПЭГ-400.

Фиг. 16 иллюстрирует влияние содержания абсорбированной воды и температуры на адгезию отслаивания смеси ПВК с 45 мас. % ПЭГ-400.

Фиг. 17 показывает кинетику транспорта жидкой воды через полипропиленовую пленку -подложку при 24 (слева) and 60°C (справа).

Фиг. 18 демонстрирует воздействие температуры на скорость проникновения жидкой воды через полипропиленовую пленку-подложку.

Фиг. 19 показывает температурные кривые модуля упругости (G′), модуля потерь (G′′), и тангенса угла потерь (tan δ) смеси ПВК с 45 мас. % ПЭГ-400.

Лучший вариант осуществления изобретения

Определения и терминология.

Следует понимать, что если не указано обратное, это изобретение не ограничивается конкретными полимерами, олигомерами, сшивающими агентами, добавками, процессами получения, или адгезионными продуктами. Должно быть также понятно, что используемая здесь терминология служит лишь для описания конкретных вариантов осуществления изобретения, и не ограничивается ими.

В описании и формуле настоящего изобретения используется следующая терминология, в соответствии с приведенными ниже определениями.

Формы единственного числа включают в себя и формы множественного числа за исключением тех случаев, когда из контекста совершенно очевидно следует обратное. Так, например, термин “гидрофильный полимер” означает не только единственный гидрофильный полимер, но также два или более гидрофильных полимера, которые могут быть, а могут и не быть смешаны в единую композицию. Термин “пластификатор” означает не только единственный пластификатор, но также два или более пластификатора, которые могут быть, а могут и не быть смешаны в единую композицию, и так далее.

“Гидрофобный” полимер абсорбирует только до 1 мас. % воды при 100% относительной влажности, тогда как “гидрофильные” полимеры поглощают по меньшей мере 1 мас. % воды при 100% относительной влажности.

“Водонабухающий” полимер способен абсорбировать воду в количестве, составляющем по крайней мере 50% от его собственной массы. Таким образом, водонабухающий полимер, весящий х грамм может абсорбировать по крайней мере 0.5x грамм воды, давая гидратированный полимер, весящий по крайней мере 1.5x грамм при весовом соотношении полимера к воде по крайней мере 3:1.

Термин “сшитый” здесь означает полимерную композицию, содержащую внутримолекулярные и/или межмолекулярные нековалентные связи. Нековалентное связывание включает водородное связывание, электростатическое связывание, и ионное связывание.

Термин “полимер”, как он здесь используется, включает как линейный, так и разветвленный полимеры и гомополимеры, также как и сополимеры. Последние включают все типы сополимерных структур (например, блоксополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры, и т.д.), также как сополимеры “высшего порядка” (например, терполимеры). Соединения, упоминаемые здесь как “олигомеры”, представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 г/моль, предпочтительно ниже примерно 800 г/моль.

Используемый термин “водонерастворимый” относится к полимеру, соединению или композиции, чья растворимость в воде, измеренная при 20°C меньше чем 5 мас. %, предпочтительно менее, чем 3 мас. %, и еще более предпочтительно менее чем 1 мас %. Используемый термин “нерастворимый” относится к полимеру, соединению или композиции, чья растворимость в воде, полярных органических растворителях, и, возможно, неполярных органических растворителях, измеренная при 20°C, составляет менее чем 5 мас. %, предпочтительно менее чем 3 мас. %, и еще более предпочтительно менее чем 1 мас. %.

Используемый термин “гидрогель” в обычном смысле означает водонабухаемые полимерные матрицы, которые могут абсорбировать существенное количество воды с образованием упругих гелей, где “матрицы” представляют собой трехмерные сетки макромолекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными сшивками. После помещения в водное окружение сухие гидрогели набухают до степени, позволяемой степенью сшивки.

Термин “гидрогелевая композиция” относится к композиции, содержащей гидрогель, или целиком состоящей из гидрогеля. В этом качестве, “гидрогелевые композиции” охватывают не только гидрогели сами по себе, но также композиции, содержащие гидрогель и один или более негидрогелевых компонентов, или композиций.

Термины “липкий” и “липкость” являются качественными. Однако, термины “по существу нелипкий”, “слегка липкий,” и “липкий,” как они здесь используются, могут быть количественно охарактеризованы, используя величины, полученные с помощью методов определения липкости PKI, определения липкости TRBT, или определения липкости ЧДА/Polyken Probe (Solutia, Inc.). Используемый термин “по существу нелипкий” относится к композиции, имеющей величину липкости менее чем около 25 г-см/с, термин “слегка липкий” относится к композиции, имеющей величину липкости в диапазоне от около 25 г-см/с до около 100 г-см/с, и термин “липкий” относится к композиции, имеющей величину липкости по крайней мере 100 г-см/с.

Термин “пластификатор” используется в обычном смысле слова и обозначает соединение относительно малой молекулярной массы, которое смешивается с полимером или полимерной смесью и понижает их температуру стеклования и модуль упругости.

Термин “чувствительный к давлению адгезив” (ЧДА) относится к полимерным материалам, образующим прочную адгезионную связь с любой поверхностью при приложении очень небольшого внешнего давления (1-10 Па) в течение краткого периода времени (1-5 секунд).

Термин “биоадгезив” означает гидрогель, проявляющий чувствительную к давлению адгезию к чрезвычайно гидратированным поверхностям, таким как мукозальная биологическая ткань.

Некоторые полимеры, несущие притягивающиеся группы, называются “умными”, “разумными” или “чувствительными к стимулам”, поскольку они демонстрируют критические явления, такие как, например, фазовые переходы, которые могут быть вызваны внешними стимулами: изменениями температуры, pH, сменой растворителя, ионным составом, электрическим и магнитным полями, светом, и т.д.

Термин “термочувствительный адгезив” (или «термоотвечающий адгезив») дает определение адгезионным композициям, изменяющим прочность их адгезионной связи с изменением температуры. Обычно с повышением температуры прочность адгезионной связи чувствительных к давлению адгезивов проходит через максимум в диапазоне температур от 10 до 50°C, а затем постепенно уменьшается. В этой связи большинство адгезивов так или иначе отвечают на изменение температуры. В области высоких температур адгезия плавно уменьшается.

Термин “термопереключаемый адгезив” обозначает термочувствительный адгезив, обратимо изменяющий его адгезионную прочность. В данном изобретении под термином «термопереключаемый адгезив» понимается чувствительный к давлению адгезив, обратимо и самопроизвольно отлипающий при повышении температуры до заданного, регулируемого значения.

Большинство синтетических макромолекул легче растворяются при нагревании, но некоторые водорастворимые полимеры осаждаются из раствора при нагревании. Это необычное свойство, называемое обратной температурно-зависимой растворимостью, характерно для полимеров, которые растворяются при охлаждении, и показывают фазовое разделение при нагревании выше температуры фазового перехода, известной как “нижняя критическая температура смешения (НКТС)”.

Термин “нижняя критическая температура смешения (НКТС)” означает минимальную критическую температуру, ниже которой компоненты смеси совместимы, а выше которой они не смешиваются. Величина НКТС зависит лишь от структуры и молекулярной массы полимера. В противоположность этому, «критическая температура смешения (КТС)» является также функцией состава композиции полимер-растворитель. В зависимости от состава смеси, ниже КТС полимер растворим в растворителе, тогда как выше КТС полимер и растворитель не совместимы и образуют двухфазную смесь.

“Точка помутнения” раствора полимера, обладающего НКТС, представляет собой температуру, при которой начинается фазовый распад смеси и появляются две фазы, приводя к помутнению. Такое поведение типично для неионогенных поверхностно-активных веществ и полимеров, содержащих поли(алкил амидные) или полиоксиэтиленовые цепи, чье температурное поведение показывает обратимую растворимость в воде и, поэтому “затуманивание” в некоторой точке при подъеме температуры. Ниже НКТС испытуемый раствор должен быть прозрачным в слое толщиной 40 мм. Гель-фаза сначала обычно образуется с появлением белесого или молочного тумана (облака). Точкой помутнения является температура, при которой эта фаза начинает возникать.

Термин “комплекс” или “интерполимерный комплекс” относится к ассоциатам макромолекул двух или более комплементарных полимеров, которые образуются в результате притягательных взаимодействий между их функциональными группами.

Термин “стехиометрия” относится к пропорциям, в которых химические вещества вступают в химические реакции, или нековалентно связываются друг с другом. В этом смысле, “стехиометрический комплекс” означает комплекс определенного химического состава, в котором все компоненты комплекса соединены в строго определенной пропорции.

Стехиометрические полимер-олигомерные водородно-связанные комплексы образуются посредством механизма самосборки полимерных и олигомерных цепей в трехмерные сетчатые супрамолекулярные структуры. По существу, стехиометрический интерполимерный комплекс ведет себя как новое химическое вещество и проявляет свойства, нетипичные для исходных компонентов. Показано, что стехиометрический состав полимер-олигомерного комплекса задается длиной олигомерных цепей [34, 35]. Относительно длинно-цепочечные олигомеры образуют существенно более редкие H-связанные сетки, чем их короткоцепные аналоги.

Термин “когезия” относится к межмолекулярному притяжению между подобными или комплементарными, взаимодействующими макромолекулами. Движущая сила межмолекулярной когезии - водородное, электростатическое и/или ионное связывание между комплементарными макромолекулами. В полимерных композиционных материалах топологические зацепления длинных цепей служат дополнительным фактором, способствующим высокой силе когезии.

В интерполимерных комплексах высокая энергия когезии возникает благодаря формированию ионных, электростатических или водородных связей, сшивающих цепи полимера в трехмерную сетку. Водородное связывание существенно слабее, чем электростатическое или ионное связывание, тогда как ионные связи намного более слабы, чем ковалентные связи. Однако сравнительно слабые межмолекулярные связи имеют преимущество перед сильными ковалентными связями в отношении механической прочности и адгезии полимерных смесей. Будучи однажды разорванной, ковалентная связь неспособна к повторному восстановлению. Напротив, ионные, электростатические и водородные связи имеют временный характер и демонстрируют способность разрыва и воссоздания на новом месте под прилагаемым механическим напряжением или напряжением разрыва. В результате, вязкоупругая деформация и разрушение сеток ЧДА, вовлекающих ионное, электростатическое и водородное связывание, могут требовать затраты намного большей механической энергии, чем в ковалентно сшитых адгезионных композициях. Таким образом, непостоянный характер сравнительно более слабого межмолекулярного взаимодействия значительно способствует прочности адгезионных связей.

Интерполимерные комплексы - это нековалентно сшитые трехмерные сетки полимера (гели), получающиеся в результате ионного, электростатического или водородного связывания между комплементарными функциональными группами в их макромолекулах. Если оба комплементарных полимера содержат ионогенные функциональные группы, то их совместный продукт называют полиэлектролитным комплексом. Отличительная особенность “водородной связи” между протон-донорной и протон-акцепторной комплементарными группами заключается в том, что обе реакционно-способные группы и продукт их взаимодействия не несут электрического заряда. “Электростатическая связь” является взаимодействием протон-донорной и протон-акцепторной групп, которые первоначально не заряжены, но их взаимодействие сопровождается переносом протона и возникновением заряда. И, наконец, “ионная связь” является взаимодействием противоположно заряженных (катионной и анионной) групп с формированием ионной (солевой) связи.

Термин “свободный объем” полимера используется для определения незанятого или вакантного пространства, доступного для сегментального движения макромолекул. Свободный объем материала - разница между общим объемом и объемом, занимаемым ядром и вибрационными составляющими строительных блоков (атомов). В полимерной физике понятие свободного объема издавна используется для интерпретации и объяснения молекулярной подвижности макромолекул наряду с такими фундаментальными свойствами и величинами, как переход из высокоэластического состояния в стеклообразное, температура перехода стеклования, вязкоупругое поведение, адгезия и релаксация, диффузия, и другие транспортные свойства полимерных систем. Наряду с энергией межмолекулярной когезии, свободный объем-фактор, определяющий значения плотности энергии когезии (параметра растворимости) и параметра взаимодействия Флори-Хаггинса.

Желательно получить водонабухаемые, термопереключаемые, чувствительные к давлению адгезионные полимерные композиции (адгезионные гидрогели), которые способны формировать гомогенные пленки либо после полива раствора на защитный слой с последующей сушкой, или под внешним давлением, например, путем экструзии. Пленкообразующая способность требует, чтобы полимерная смесь была свободна от ковалентных сшивающих связей. Смешивание полимеров представляет удобный способ получения композиционных материалов с заранее заданными свойствами, так как свойства смеси обычно являются промежуточными между свойствами несмешанных компонентов, в случае несмешивающихся или частично смешивающихся компонентов. Для получения нерастворимого в воде композита, водонерастворимые материалы обычно смешиваются с растворимыми в воде материалами. Однако это часто приводит к разделению фаз, которое не способствует адгезии. Кроме того, нерастворимость компонентов смеси может осложнять процедуру смешения, которая часто представляет собой растворение всех компонентов в общем растворителе с последующим поливом и сушкой раствора.

Получение композиционных полимерных материалов, свойства которых новы и нетипичны для исходных компонентов, требует высокого умения и профессионализма исследователя. Эта проблема может быть решена в случае, если компоненты смеси способны к сильному притягательному взаимодействию друг с другом. Чаще всего, такое взаимодействие - это водородное, электростатическое или ионное связывание. В этом случае смешение двух или больше растворимых пленкообразующих полимеров с олигомером, имеющим функциональные реакционно-способные группы на обоих концах его коротких цепей, может привести к образованию их трехмерного сетчатого комплекса, схематично показанного на фиг.1.

Для решения этих проблем, данное изобретение направлено на разработку метода получения водонабухающих, термопереключаемых, чувствительных к давлению адгезионных, пленкообразующих композиций путем смешивания растворимых полимеров, обладающих подходящими величинами НКТС, в частности смешением гидрофильных полимеров с комплементарными макромолекулами, которые способны к образованию водородных, электростатических или ионных связей.

В целом изобретение заключается в том, что термопереключаемые адгезионные композиции содержат по крайней мере один пленкообразующий гидрофильный полимер, имеющий, по крайней мере, один линейный сегмент со множеством повторяющихся полярных групп, и, по крайней мере, один олигомерный нековалентный сшиватель/пластификатор, совместимый (то есть смешивающийся) или по крайней мере частично совместимый с пленкообразующим полимером. Пленкообразующий полимер часто, хотя и не всегда присутствует в более высокой концентрации, чем его комплементарный многофункциональный олигомерный нековалентый сшиватель, и именно эта более высокая концентрация определяет пленкообразующие характеристики. Поэтому, хотя и существует много материалов, подходящих для использования либо в качестве пленкообразующего полимера, или в качестве комплементарного многофункционального олигомерного сшивателя, их функция определена количеством компонента в композиции. Если повторяющиеся полярные группы или повторяющиеся функциональные группы принадлежат к классу ионогенных, другим фактором, управляющим созданием композиционного материала, является степень ионизации или pH смеси.

Например, поликислоты, такие как акриловые полимеры, несущие протон-донорные функциональные карбоксильные группы, или полиспирты, несущие гидроксильные протон-донорные функциональные группы, а также протон - акцепторные полимеры, такие как поли (N-винил лактамы) или полиамины, одинаково подходят для использования, как в качестве пленкообразующего полимера, так и в качестве комплементарного многофункционального полимерного нековалентного сшивателя. В композиции, имеющей большее содержание поли(N-винил лактама) или другого протон-акцепторного НКТС полимера по отношению к количеству акрилатного олигомера или полиспирта, поли(N-винил лактам) или полиамин, либо иной протон-акцепторный полимер служат в качестве пленкообразующего полимера, а акрилатный олигомер или полиспирт выполняет функции комплементарного мультифункционального нековалентного сшивателя.

Поддержание указанного значения pH в смеси или в добавке, используемой при получении композиции, является дополнительным фактором, управляющим процессом получения композиции в случае, когда присутствуют один или более ионогенных полимеров. Ионизированные группы способны только к ионному связыванию, но не к электростатическому или водородному. Полностью или частично ионизированные полимеры всегда растворимы в воде, тогда как неионизированные полимеры как правило, являются нерастворимыми или плохо растворимыми в воде. Следовательно, степень ионизации заметно влияет на растворимость и набухание интерполимерных комплексов, основанных на ионогенных полимерах. Кроме того, изменяя значение pH и степень ионизации, можно управлять адгезионными свойствами композиционных материалов. Действительно, адгезия-результат определенного баланса между энергией когезионного взаимодействия и свободным объемом. Поскольку полимерные компоненты несут противоположные заряды, то когезия усиливается. При смешении одноименно положительно или отрицательно заряженных полимеров, когезия немедленно подавляется, и свободный объем увеличивается. Кроме того, из-за электростатического отталкивания между функциональными группами идентичного заряда, жесткость цепи и свободный объем обычно увеличиваются. Все эти факторы сильно влияют на адгезионные свойства.

Профиль адгезии водонабухаемых, термопереключающихся, чувствительных к давлению адгезионных пленкообразующих композиций изобретения может быть задан посредством выбора исходных материалов, отношения их концентраций, значений НКТС, степени ионизации и количества воды в смеси. Олигомерный нековалентный сшиватель, отношение его содержания к количеству пленкообразующего полимера, концентрация дополнительного пластификатора и степень ионизации должны быть подобраны так, чтобы обеспечить желаемый профиль адгезии при увлажнении. Обычно, относительно слабо «сшитые» композиции через сравнительно свободные водородные связи, и обладающие достаточно большим свободным объемом, обеспечивают начальное адгезию в сухом состоянии. Когда степень «сшивания» и когезионная прочность сетки в интерполимерном комплексе становится выше некоторого критического значения, энергия когезии доминирует над свободным объемом, и такие составы являются обычно нелипкими в сухом состоянии. Однако если свободный объем в этой смеси повысить (например, добавляя подходящий пластификатор), то адгезия немедленно возрастает. Поскольку вода - хороший пластификатор для гидрофильных полимеров, поглощение воды до определенной степени приводит к усилению адгезии. Электростатические связи заметно более прочны, чем водородные связи, поэтому когезия в смесях полимеров, имеющих карбоксильные группы, обычно выше, чем в материалах, основанных на полимерах, имеющих гидроксильные группы. Адгезия в таких смесях обычно появляется с повышением концентрации абсорбированной воды. Гибкие полимеры обеспечивают более высокую адгезию, чем полимеры с жесткими цепями. Например, для смесей поливинилпирролидона (ПВП) в качестве пленкообразующего полимера, когда нековалентный сшиватель полимера является жесткоцепным эфиром целлюлозы, несущей ОН группы, композиция обычно обладает липкостью еще до контакта с водой (например, со смоченной поверхностью), но постепенно теряет адгезию, по мере того, как композиция впитывает влагу. Когда нековалентный полимерный сшиватель является карбоксил-содержащим акриловым полимером или сополимером, композиция может быть вообще в сущности нелипкой до контакта с водой, но затем становится липкой после контакта с влажной поверхностью. Полимерные компоненты.

В одном из вариантов осуществления изобретения предлагается метод получения гидрофильных ЧДА посредством смешения определенного количества отобранного пленкообразующего полимера с определенным количеством выбранного олигомерного нековалентного сшивателя / пластификатора, такого как комплементарные короткоцепные пластификаторы. Предпочтительно использование в составе адгезива олигомерного нековалентного сшивателя в количестве 30-60 мас. %.

Термопереключаемая, чувствительная к давлению адгезионная композиция по настоящему изобретению, как правило, содержит один или несколько пленкообразующих гидрофильных полимеров, и следовательно, их комплементарный олигомерный нековалентный сшиватель. По крайней мере, один из вышеупомянутых пленкообразующих полимеров выбран из группы гидрофильных полимеров, содержащих функциональные реакционно-способные группы в повторяющихся звеньях их основной цепи, которые принадлежат группе полимеров, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС). Это обязательный и главный полимерный компонент термопереключаемой, чувствительной к давлению адгезионной композиции, который здесь называется «пенкообразующий НКТС-полимер» (Film-Forming LCTS-Polymer).

В то время как, по крайней мере, один из пленкообразующих полимеров всегда обладает НКТС и ответственен за переключение адгезии с изменением температуры, другие пленкообразующие полимеры являются необязательными и предназначенными для того, чтобы выполнить вспомогательные функции в смеси, такие как формирование ответных реакций на pH среды или улучшение реологических свойств. Такие пленкообразующие полимеры в настоящем изобретении имеют название “дополнительные пленкообразующие полимеры”.

Другим обязательным компонентом термопереключаемой, чувствительной к давлению адгезионной композиции, является комплементарный нековалентный сшиватель пленкообразующих полимеров. Это олигомер, имеющий реакционно-способные функциональные группы на обоих концах его короткой цепи и способный формировать стехиометрический H-связанный сетчатый комплекс с пленкообразующим НКТС-полимером. Этот обязательный компонент термопереключаемой ЧДА композиции называется здесь “нековалентным олигомерным сшивателем”.

Надмолекулярная структура такого сетчатого комплекса схематично показана на Фиг. 1. Стехиометрия полимер-олигомерного сетчатого комплекса является неэквимолярной, принимая во внимание, что не все реакционно-способные функциональные группы пленкообразующего НКТС-полимера вовлечены в водородное связывание с комплементарной концевой группой короткоцепного нековалентного олигомерного сшивателя. Характерной особенностью полимер-олигомерного комплекса является то, что межмолекулярная когезия (результат интерполимерного водородного связывания) уравновешена большим свободным объемом, создаваемым длиной и гибкостью цепей нековалентного олигомерного сшивателя. Вообще говоря, высокая когезия и большой свободный объем-это взаимно исключающие друг друга свойства, которые трудно совместить в одном материале. Надлежащее сочетание этих противоречащих друг другу факторов является необходимым условием чувствительной к давлению адгезии.

В то время как нековалентный олигомерный сшиватель формирует с пленкообразующим НКТС-полимером комплекс неэквимолярной стехиометрии (фиг.1), дополнительный пленкообразующий полимер и пленкообразующий НКТС-полимер, несущие реакционно-способные функциональные группы в повторяющихся звеньях их основных цепей, имеют тенденцию образовывать комплекс эквимолярной стехиометрии, схематично представленной на фиг.2. Характерной особенностью такого интерполимерного комплекса является доминирование межмолекулярной когезии над свободным объемом, что является неблагоприятным фактором для высокой адгезии.

Пленкообразующий НКТС-полимер и комплементарный нековалентный олигомерный сшиватель, как правило, отбираются из тех же самых классов гидрофильных полимеров и сополимеров. Чаще всего, хотя и не всегда, пленкообразующий НКТС-полимер имеет наибольшую массовую долю в смесевых композициях изобретения. Как правило, пленкообразующий НКТС-полимер составляет от приблизительно 20 мас. % до приблизительно 95 мас. % смесевых композиций изобретения, в то время как комплементарный нековалентный олигомерный сшиватель составляет приблизительно от 0.5 мас. % до приблизительно 50 мас. % в смесях и композициях изобретения.

Кроме пленкообразующего НКТС-полимера и нековалентного олигомерного сшивателя, терморегулируемая ЧДА композиция данного изобретения также может содержать дополнительный пленкообразующий полимер. Желательно, хотя и необязательно, чтобы оба пленкообразующих полимера имели комплементарные функциональные группы в своих повторяющихся звеньях. Так или иначе, они должны быть совместимы друг с другом, так как часто разделение фаз ухудшает чувствительную к давлению адгезию.

Чаще всего, (хотя и не всегда обязательно), пленкообразующий НКТС-полимер также должен иметь более высокую молекулярную массу (ММ), чем ММ добавок многофункционального дополнительного пленкообразующего полимера. Молекулярная масса пленкообразующего НКТС-полимера обычно должна лежать в диапазоне приблизительно от 10000 до 5000000 г/моль, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 100000 до 2000000 г/моль, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 500000 до 1500000 г/моль.

Повторяющиеся полярные группы пленкообразующего НКТС-полимера и повторяющиеся функциональные группы дополнительного пленкообразующего полимера могут содержать гетероатомы основной цепи, например, кислородный атом простого эфира (-О-) или сложноэфирную (-(СО)-О-) группировку, атом азота амино(-NH-), имино(-N=), или амидных(-NH(СО)-) групп, атом серы в тиоэфирном (-S-) соединении, и т.п. Повторяющиеся полярные группы и повторяющиеся функциональные группы могут также включать боковые группы, например:

гидроксильные;

сульфгидрильные;

C₁-C₁₈гидрокарбилокси, предпочтительно C₁-C₈алкокси;

C₂-C₁₈ацильные, предпочтительно C₂-C₈ацильные (например C₂-C₈алкикарбонильные);

C₂-C₁₈ацилокси, предпочтительно C₂-C₈ацилокси (e.g., C₂-C₈алкилкарбонилокси);

C₂-C₁₈гидрокарбилоксикарбонильные (-(СО)-О-алкильные), предпочтительно C₂-C₈алкоксикарбонильные (-(СО)-О-алкильные));

карбоксильные(-СООН);

карбоксилатные(-СОО^-);

карбамоил (-(CO)-NR₂ где R это Н или C₁-C₁₈ углеводородная группа, предпочтительно Н или C₁-C₈алкил);

циано(-C≡N);

изоцианатные(-N⁺≡C^-);

цианатные(-O-C≡N);

изоцианатные(-O-N⁺≡C^-);

формильные(-(CO)-H);

амино, то есть -NR¹R², где R¹ и R² независимо выбраны из Н и C₁-C₁₈ углеводородных групп, предпочтительно отобраны из Н, C₁-C₈алкила, и C₅-C₁₂арила, или связаны для формирования произвольно заменяемого пяти- или шестичленного кольца, таким образом включая моно-(C₁-C₈алкил)-замещенный амино, ди-(C₁-C₈алкил)-замещенный амино, моно-(C₅-C₁₂арил)-замещенный амино, и ди-(C₅-C₁₂арил)-замещенный амино), пиперидинильные, пирролидинильные, и пирролидонильные;

четвертичный аммоний, то есть -[NR³R⁴R⁵]⁺Q^- где R³, R⁴, and R⁵ это C₁-C₁₈углеводород, предпочтительно C₁-C₈алкил, и наиболее предпочтительно C₁-C₄алкил, и Q - отрицательно заряженный противоион, например, анион галогена;

C₂-C₁₈алкиламидо, предпочтительно C₂-C₈алкиламидо(-NH-(СО)-алкил);

С₆-C₁₈ариламидо, предпочтительно C₆-C₁₂алкиламидо(-NH-(CO)-aryl);

нитро(-NO₂);

сульфо(-SO₂-OH);

сульфонатные(-SO₂-O^-);

С₁-C₁₈гидрокарбилсульфанильные, предпочтительно C₁-C₈алкилсульфанильные (-S-углеводород и -S-алкил, соответственно, также называемые “гидрокарбилтио” и “алкилтио”;

фосфоно(-P(O)(ОН)₂);

фосфонатные(-P(O)(O^-)₂);

фосфинатные(-P(O)(O^-)); и

фосфо(-PО₂),

Любое вещество можно заменить, (если это позволительно), например, углеводородными группами и/или комплементарными функциональными группами. Боковые группы могут также быть непосредственно связаны с атомом основной цепи полимера, или они могут быть косвенно связаны через связывающуюся группу (например, C₁-C₁₈ углеводородный линкер, такой как C₂-C₈алкиленовый мостик). Дополнительно могут быть два или больше типа полярных групп пленкообразующего НКТС-полимера (который может включать гетероатомы основной цепи, так же как и подвешенные полярные группы) и два или больше типа функциональных групп дополнительного пленкообразующего полимера (опять таки, который может включать гетероатомы основной цепи, так же как боковые полярные группы).

Предпочтительные боковые группы полимеров представляют те, которые легко синтезируются или коммерчески доступны. Они обычно включают гидрокси, C1-C8алкокси, карбоксил, карбоксиилато, сульфо-, сультфонато, амино-, ди-(C₁-C₈алкил)-замещенные амино группы, четвертичный аммоний, пиперидинил, пирролидинил, пирролидиниловые и фосфоновые группы.

Данное изобретение не ставит своей целью того, чтобы дополнительный пленкообразующий полимер обязательно обладал НКТС.

В то время как пленкообразующий НКТС-полимер является основным компонентом термопереключаемой адгезивной смеси, дополнительный пленкообразующий полимер всегда является второстепенным компонентом. Как правило, содержание дополнительного пленкообразующего полимера должно быть меньше содержания нековалентного олигомерного сшивателя.

Гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер.

Специалистам в указанной области весьма важно знать, что фактически здесь могут быть использованы любые полимеры, соответствующие вышеупомянутым критериям. Подходящие НКТС-полимеры включают, но не ограничиваются следующими примерами:

Полимеры, имеющие амидные группы, которые формируют самую многочисленную группу термочувствительных полимеров, обладающих НКТС. Такие полимеры включают: поли(N-алкил акриламиды), например, ПНИПАМ, поли (N-изопропилакриламид); ПДЭААМ, Поли (N,N,-диэтилакриламид);

Поли (N-виниловые амиды), например, ПВАА - поли (N-винил ацетамид);

Поли (N-винил лактамы), например, ПВВЛ - поли (винил-2-валеролактам), и ПВКЛ - поли (N-винилкапролактам);

Поли (2-алкил-2-оксазолины), например, ПИПОЗ - поли (2-изопропил-оксазолин);

Поли (виниловые эфиры), например, ПВМЭ - поли (винил метиловый эфир), ПВЭЭ - поли (винил этиловый эфир), ПВПЭ - поли (винил пропиловый эфир), ПВИПЭ - поли (винил изопропиловый эфир), ПВБЭ - поли (винил бутиловый эфир), ПВИБЭ - поли (винил изобутиловый эфир);

Поли (алкилен оксиды), такие как полипропилен оксид (ППО), блоксополимеры (то есть блоксополимеры этилен оксида и пропилен оксида), и полоксамеры (то есть сополимеры этилен оксида и пропилен оксида);

Полилактид и поли (лактид-ко-гликолид);

Эфиры целлюлозы и другие производные целлюлозы, включая ацетат целлюлозы, ацетат бутират целлюлозы, ацетат пропионат целлюлозы, бутират целлюлозы, диацетат целлюлозы, фталат целлюлозы, пропионат целлюлозы, бутират пропионат целлюлозы, триацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропицеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы;

Блоксополимеры с блоками, проявляющиеми различные НКТС;

Статистические сополимеры вышеупомянутых мономеров с регулируемой термочувствительностью;

НКТС сополимеры, обеспечивающие комбинацию термочувствительных и цвиттер-ионных свойств: блоксополимеры с блоками, показывающими НКТС и верхнюю критическую температуру смешения (ВКТС);

Термообратимые Гидрогели, основанные на ПНИПАМ и цвиттер-ионном сомономере;

НКТС Полимеры и композиции, обеспечивающие комбинацию термо- и pH-чувствительных свойств, в том числе статистические сополимеры и гидрогели, комплексы блоки привитых сополимеров, интерполимерные комплексы.

Молекулярная масса гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера не имеет решающего значения; однако, предпочтительно, чтобы средняя молекулярная масса гидрофильного полимера находилась в диапазоне приблизительно от 100000 до 2000000 г/моль, в большей мере в диапазоне приблизительно от 500000 до 1500000 г/моль. Гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер может быть или может не быть липким по своей природе, поскольку нелипкий гидрофильный полимер станет адгезионным при смешении с определенным количеством нековалентного олигомерного сшивателя, также выполняющего функции пластификатора.

Нековалентный олигомерный сшиватель.

Если у нековалентного олигомерного сшивателя достаточно низкое значение температуры стеклования (ниже -30°C, измеренное ДСК), то он также обладает свойствами пластификатора. В этом случае термопереключаемые адгезионные смеси не требуют добавления специального пластифицирующего агента. В зависимости от температуры стеклования (T_с) пленкообразующего НКТС-полимера, оптимальное значение T_с нековалентного олигомерного сшивателя находится между - 50 и - 100°C, предпочтительно между - 65 и - 80°C.

Дополнительный нековалентный олигомерный сшиватель пленкообразующего НКТС-полимера, выполняющий также функции пластификатора, является гидрофильным полимером, содержащим концевые гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы, и, как правило, является мономерным или олигомерным материалом, у которого температура стеклования T_с находится в диапазоне приблизительно от -100°C до приблизительно -30°C, а температура плавления T_п ниже приблизительно 20°C. Нековалентный олигомерный сшиватель, действующий как пластификатор, также может быть аморфным. Обычно у нековалентных олигомерных сшивателей/пластификаторов молекулярная масса находится в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно до 800 г/моль, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 45 до приблизительно 600 г/моль.

Гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер и нековалентный олигомерный сшиватель должны смешиваться друг с другом, то есть они должны быть способными формировать гомогенную смесь, обладающую единственной T_с, промежуточной между T_с несмешанных компонентов.

У пленкообразующего НКТС-полимера и его нековалентного олигомерного сшивателя должны быть разные длины цепи (как уже понятно из вышесказанного). Соотношение молекулярных масс гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера к молекулярной массе нековалентного олигомерного сшивателя/короткоцепного пластификатора должно быть в пределах приблизительно от 200 до 200000, предпочтительно в пределах приблизительно 1250 и 20000. Кроме того, пленкообразующий НКТС-полимер и нековалентный олигомерный сшиватель/пластификатор должны содержать комплементарные функциональные группы, способные к водородному или электростатическому связыванию друг с другом. В идеале, комплементарные функциональные группы пленкообразующего НКТС-полимера должны быть расположены в основных цепях полимера, в то время как функциональные группы нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора предпочтительно должны быть расположены на противоположных концах линейной молекулы, и не входить в состав основной цепи в случае, если нековалентный олигомерный сшиватель/пластификатор является короткоцепным полимером или низкомолекулярным соединением. Формирование водородных или ионных связей между двумя концевыми функциональными группами нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора и соответствующими функциональными группами в основной цепи гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера приводит к стехиометрической нековалентно связанной надмолекулярной сетчатой структуре, проиллюстрированной в общих чертах в упрощенном виде на рисунке 1. Сильное взаимодействие между комплементарными группами нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора и гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера придает сетке когезионную прочность. В то же самое время, из-за длины и гибкости молекул нековалентного олигомернго сшивателя/пластификатора, они ведут себя как спейсеры, создавая свободный объем между когезионно взаимодействующими макромолекулами гидрофильного полимера. Таким образом, достигаются обе, очевидно противоречащие друг другу эксплуатационные характеристики чувствительных к давлению адгезивов: характерная для жидкостей текучесть, необходимая для образования адгезионной связи, и высокоэластическое сопротивление сдвигу, необходимое для затраты большой механической энергии при разрушении адгезионного соединения.

Различие между значениями T_с пленкообразующего НКТС-полимера и нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора имеет решающее значение для адгезионных характеристик смеси пластификатора и полимера. Желательно T_с компонентов должны различаться больше чем на 50°C, предпочтительно больше чем на 100°C, и наиболее предпочтительно в диапазоне приблизительно от 150°C до приблизительно 300°C.

Кроме того, пригодный нековалентный олигомерный сшиватель должен уменьшать температуру стеклования смеси гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера/пластификатора в большей степени, чем предсказано уравнением Фокса, которое записывается в форме (1)

где T_с - температура стеклования смеси гидрофильного полимера и пластификатора, w_пол - массовая доля гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера в смеси, w_нкс - массовая доля нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора в смеси, T_{с пол} - температура стеклования гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера, и T_{с нкс} (или T_{с пл}) - температура стеклования нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора. Вообще говоря, отклонение от предсказанного значения T_с достигает максимальной отрицательной величины в точке, где адгезионная прочность является максимальной.

Таким образом, массовое соотношение содержания гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера к нековалентному сшивателю/пластификатору должно иметь определенное значение для достижения адгезии в смеси нелипкого гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера и комплементарного короткоцепного нековалентного сшивателя/пластификатора. Как было указано ранее, для смесей ПВП с ПЭГ400 [32-38] хорошая адгезия наблюдается только в тех композициях, которые демонстрируют отрицательные отклонения от значения T_с, предсказанного по уравнению Фокса (1). Чем больше отрицательное отклонение, тем сильнее адгезия. Это открытие может быть применимо для различных систем, и не ограничено смесями ПВП-ПЭГ-400. Желательно, чтобы отрицательное отклонение было в диапазоне приблизительно от 30°C до приблизительно 150°C, предпочтительно от приблизительно 50°C до приблизительно 120°C. Степень отрицательного отклонения T_с зависит от разницы между T_с смесевых композиций, то есть между T_{с пол} и T_{с пл}. Вообще говоря, отрицательное отклонение T_с должно составлять приблизительно 20-40% от разницы между значениями T_с несмешанных полимера и пластификатора.

Как показано в [34], стехиометрия нековалентных полимер-олигомер сетчатых комплексов может быть оценена с помощью значения отрицательного отклонения T_с от простого правила смешения компонентов, описываемого в общих чертах уравнением Фокса (1), используя уравнение (2):

где S - мольный процент нековалентно сшитых звеньев полимера, w_пол, и MW_нкс - массовая доля полимера и молекулярная масса повторяющихся звеньев полимера, MW_нкс - молекулярная масса макромолекулы нековалентного олигомерного сшивателя, и w*_нкс - отрицательное отклонение T_с смеси от значения, предсказанного по уравнению Фокса.

Автор настоящего изобретения обнаружил, что адгезионная смесь, имеющая оптимизированную (например, самую большую), степень адгезии может быть получена из гидрофильного полимера и комплементарного нековалентного олигомерного сшивателя/пластификатора, с помощью выбора компонентов и их относительных содержаний для создания стехиометрического комплекса пленкообразующего НКТС-полимера с нековалентным олигомерным сшивателем/пластификатором. Действительно, автор настоящего изобретения обнаружил, что только те смеси пленкообразующих полимеров (как термочувствительные, так и нет) с комплементарным нековалентным сшивателем/пластификатором являются липкими, чей комплекс особой неэквимолярной стехиометрии полностью сформирован, даже если каждый исходный компонент комплекса в несмешанном состоянии является нелипким.

Стехиометрией полимер-олигомерного комплекса управляет длина коротких цепей нековалентного олигомерного сшивателя [34, 38] и природа высокомолекулярного дополнительного пленкообразующего полимера. Как видно из фиг.3, в смесях ПВП с ПЭГ, находящихся в пределах молекулярных масс от 200 до 600 г/моль, длина сегмента цепи ПВП между двумя соседними сшивками ПЭГ обратно пропорциональна длине цепи олигомера. В смесях ПВП с ПЭГ-400 каждое пятое повторяющееся звено макромолекулы ПВП сшито водородной связью через короткую цепь ПЭГ, тогда как в смесях ПВП с ПЭГ-600, оказывается нековалентно-сшитым каждое девятое повторяющееся звено (фиг.4).

Как было установлено впервые в данном изобретении, в то время как в смесях ПВП с ПЭГ400 приблизительно 20% звеньев ПВП связаны водородной связью с концевыми гидроксильным группам ПЭГ, образуя стехиометрический сетчатый комплекс, в смесях ПВК с тем же самым олигомером приблизительно 60% повторяющихся звеньев являются нековалентно сшитыми через цепи ПЭГ400.

Стехиометрический состав полимер-олигомерного комплекса очень хорошо коррелирует с адгезионными свойствами. В то время как в смесях ПВП с ПЭГ400 лучшая адгезия достигается при 36 мас. % ПЭГ 400, для смесей ПВК-ПЭГ 400 лучшая адгезия наступает при 60 мас. % ПЭГ 400.

Примеры подходящих нековалентных олигомерных сшивателей/пластификаторов включают, но не ограничиваются следующим списком:

Низкомолекулярные полиспирты (например глицерин),

Мономерные или олигоалкиленовые гликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль,

Простые эфиры спиртов (например, эфиры гликоля), гидрохинон,

Олигомеры содержащие фенольные группы, например дифенил, бисфенол А,

Алкановые диолы: от бутан диолов до октан диолов включительно,

Производные полиалкиленгликолей с концевой карбоксильной группой и с концевой амино группой, такие как полиэтиленгликоль, и карбоновые дикислоты.

Наиболее предпочтительны полиалкиленгликоли с нужной концевой карбоксильной группой, а полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 300 до 600 г/моль является оптимальным нековалентным сшивателем/пластификатором.

Дополнительный пленкообразующий полимер.

Подходящие гидрофильные дополнительные пленкообразующие полимеры включают повторяющиеся звенья, выбранные из мономеров N-винил лактама, карбоксивинилового мономера, мономера винилового эфира, мономера карбоксивинилового эфира, мономера виниламида, и/или мономера гидроксивинила. Такие полимеры включают, например:

поли(N-винил лактамы),

поли(N-винил акриламиды),

поли(N-алкил акриламиды),

замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислоты,

поливиниловый спирт (ПВС),

поливиниламины, их сополимеры и сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, с винилацетатом).

Используемые здесь поли (N-винил лактамы) предпочтительно являются несшитыми гомополимерами или сополимерами мономерных звеньев N-винил лактама с мономерами N-винил лактама, составляющими большинство из всех мономерных звеньев сополимеров поли(М-винил лактамов). Предпочитаемые поли(N-винил лактамы). используемые в этом изобретении, получены полимеризацией одного или более следующих мономеров N-винил лактама: N-винил-2-пирролидон; и N-винил-2-валеролактам.

Многочисленные примеры He-N-винил лактамовых сомономеров, используемых с мономерными звеньями N-винил лактамов, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропан сульфоновую кислоту или ее соль, а также винилацетат.

Примеры включают также: поливиниловые спирты, включая сам поливиниловый спирт и поливинилфенол;

Поли(оксиэтилированные) спирты такие как поли(оксиэтилированный) глицерин, поли(оксиэтилированный) сорбитол, и поли(оксиэтилированная) глюкоза;

Полиакриламиды, такие как поли(N-метакриламид), поли(N-диметилакриламид, поли(N-винил акриламид), и другие поли(N-алкил акриламид и N-алкенил акриламиды);

Полимеры карбоксивиниловых мономеров, как правило, формируются из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида;

Акрилатные и метакрилатные полимеры и сополимеры, включая поли (диалкил аминоалкил акрилаты), поли (диалкил аминоалкил метакрилаты), поли (гидроксиалкил акрилаты), такие как поли (гидроксиэтил акрилат), и поли (гидроксиалкил метакрилаты), такие как поли (гидроксиэтил метакрилат) (ПолиГЕМА). Предпочтительные акрилатные полимеры представляют собой сополимеры, имеющие товарный знак “Eudragit” (“Юдражит”) фирмы Rohm Pharma (Германия). Серия Eudragit Е, L, S, RL, РТС, и NE сополимеры доступны как в растворенном виде (в органическом растворителе), в водной дисперсии, так и в форме сухого порошка. Предпочтительные акриловые полимеры - сополимеры метакриловой кислоты и метил метакрилата, такие как полимеры серии Юдражит L и Юдражит S. Особенно предпочитаемы такие сополимеры как Юдражит L-30D-55, и Юдражит L-100-55 (последний сополимер - высушенная при распылении форма Юдражит L-30D-55, который может быть восстановлен при помощи воды). Молекулярная масса Юдражит L-30D-55 и Юдражит L-100-55 сополимера составляет приблизительно 135000 г/моль с соотношением свободных карбоксильных групп к эфирным группам приблизительно 1:1. Сополимер вообще нерастворим в водных средах при pH ниже 5.5. Другой особенно подходящий сополимер метилметакрилата и метакриловой кислоты - Юдражит S-100, который отличается от Юдражит L-30D-55 тем, что отношение свободных карбоксильных групп к эфирным группам составляет приблизительно 1:2. Юдражит S-100 нерастворим при pH ниже 5.5, но в отличие от Юдражит L-30D-55 плохо растворяется в водных средах, имеющих pH в диапазоне от 5.5 до 7.0. Этот сополимер растворим при pH 7.0 и выше. Также может быть использован Юдражит L-100, который имеет pH-зависимый профиль растворимости между растворимостями Юдражит L-30D-55 и Юдражит S-100, поскольку он не растворим при pH ниже 6.0. Юдражит L-30D-55, L-100-55, L-100, и S-100 могут быть заменены другими приемлемыми полимерами, имеющими схожие pH-зависимые характеристики растворимости. Другие предпочтительные Юдражит полимеры являются катионными, такими как полимеры серий Юдражит Е, RS, и RL. Юдражит Е100 и Е РО представляют собой сополимеры диметиламиноэтил метакрилата с нейтральными метакрилатами (например, с метилметакрилатом), тогда как Юдражит RS и Юдражит RL представляют собой аналогичные сополимеры, состоящие из нейтральных эфиров метакриловой кислоты и небольшой доли триметиламмонийэтил метакрилата.

Альгиновая кислота, и поли (сульфоновая кислоты);

1,2-дикарбоновые кислоты, такие как малеиновая кислота или фумаровая кислота, малеиновый ангидрид, или их смеси с предпочитаемыми гидрофильными полимерами в пределах этого класса, включая полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, в то время как полиакриловая кислота наиболее предпочтительна.

Предпочтительными гидрофильными полимерами здесь являются: поли (N-винил ацетамиды), особенно полиацетамиды сами по себе; полимеры карбоксивиниловых мономеров, особенно полиакриловой кислоты и полиметакриловой кислоты; а также сополимеры и их смеси. Особенно предпочтительны ПВП и сополимеры акриловой кислоты, метакриловой и малеиновой.

Поли(винил амины);

Поли(алкиленимины);

Можно использовать любые из перечисленных сополимеров так, как это решат специалисты в данной области.

Пластификаторы.

Подходящие необязательные пластификаторы и смягчители, которые могут быть здесь использованы (эти примеры не ограничивают другие возможности), включают в себя: алкилированные и арилзамещенные фосфаты, такие как трибутил фосфат, триоктил фосфат, трикрезил фосфат, и трифенил фосфат; алкил цитраты и эфиры лимонной кислоты, такие как триметил цитрат, триэтил цитрат и ацетил триэтил цитрат, трибутил цитрат и ацетил трибутил цитрат, ацетил триэтил цитрат, и тригексил цитрат; алкилированные глицеринаты; алкилированные гликолаты; диалкил адипат (ДОА; также называемый бис(2-этилэксил) адипат), диэтил адипат, ди (2-метилэтил) адипат, и дигексил адипат; диалкил фталаты, дициклоалкил фталат, диарил фталат и смешанные алкилированные арил-замещенные фталаты, включая эфиры фталиевой кислоты, например этилфталат, диэтилфталат, дипропилфталат, дибутилфталат, ди (2-этилгексил) фталат, ди-изопропилфталат, диамилфталат и дикаприлфталат; диалкил себацинаты, такие как диэтилсебацинат, дипропилсебацинат, дибутилсебацинат и динонилсебацинат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; эфиры гликолей и глицерина, такие как диацетат глицерина, триацетат глицерина (триацетин), диацетат монолактата глицерина, метил фталил этил гликолат, бутил фталил бутил гликолат, диацетат этиленгликоля, дибутират этиленгликоля, триэтиленгликоль диацетат, триэтиленгликоль дибитурат и триэтиленгликоль дипропионат; гидрофильные поверхностно-активные вещества (ПАВ), предпочтительно гидрофильные неионогенные ПАВ такие как, например, частично-замещенные эфиры жирных кислот и Сахаров, эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, эфиры полиэтиленгликоля и жирных спиртов, и эфиры полиэтиленгликоль сорбитана с жирными кислотами, а также неионогенные ПАВ, такие как этилцеллозольв; смеси низших спиртов (октил, сорбитол); эфиры винной кислоты, такие как дибутилфталат тартрат и их смеси.

Предпочтительным пластификатором, пригодным для использования в соответствии с данным изобретением, является бифункциональный олигомер, который “комплементарен” к пленкообразующему НКТС-полимеру и необязательному пленкообразующему полимеру, как описано в патенте США №6,576,712 Фельдштейна и др., упомянутом ранее [32]. Предпочтительно, чтобы комплементарный нековалентный олигомерный сшиватель/пластификатор имел концевые гидроксильные группы, аминогруппы или карбоксильные группы. Как правило, температура стеклования олигомера T_с должна находиться в диапазоне приблизительно от -100°C до приблизительно -30°C, и температура плавления Т_п ниже примерно 20°C. Олигомер может быть также аморфным. Различие между значениями T_с пленкообразующего полимера и комплементарного олигомера должно быть предпочтительно больше чем ~50°C, предпочтительнее больше ~100°C, и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 150°C до примерно 300°C. Как правило, олигомер должен иметь молекулярную массу в диапазоне от приблизительно 45 до приблизительно 800, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 45 до примерно 600 г/моль. Примеры подходящих олигомеров включают, но не ограничиваются полиспиртами с низкой молекулярной массой (например, глицерин), олигоалкилен гликолями, такими как этиленгликоль и пропиленгликоль, спиртовыми эфирами (например, эфирами гликолей), алкандиолами от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленов гликолей с концевыми карбоксильными и аминогруппами. Здесь наиболее предпочтительны полиалкиленгликоли с концевыми карбоксильными группами, а полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в диапазоне приблизительно 300-600, является оптимальным комплементарным олигомером.

Композиции настоящего изобретения могут также включать комбинации двух или более пластификаторов, например, триэтиловый эфир лимонной кислоты и трибутиловый эфир лимонной кислоты, триэтиловый эфир лимонной кислоты и полиэтиленгликоль-400, полиэтиленгликоль-400 и диоктилфталат, и т.д.

Другие добавки.

В данные термопереключаемые адгезионные композиции также могут включаться другие добавки в той мере, пока они не будут ухудшать их функциональные свойства. Например, в адгезионных композициях часто присутствуют следующие дополнительные компоненты; они даны здесь только для примера и в любом случае не ограничивают разнообразие других адгезионных композиций. Эти добавки и их количество отобраны таким способом, что бы они незначительно влияли на нековалентную сшивку или предполагаемые химические и физические свойства конечного адгезива.

Адгезионные композиции изобретения могут также включать одну или более обычных добавок, которые могут быть смешаны с полимерами и пластификатором во время получения адгезива или включены в него после этого. Дополнительные добавки включают (этот список не ограничивает полный перечень) следующие вещества: наполнители, pH регулирующие агенты, ионизаторы, клеящие агенты, агенты уменьшающие липкость, электролиты, антибактериальные вещества, антиокислители, консерванты, красители, ароматизаторы и комбинации этих веществ.

В определенных вариантах композиции изобретения могут также включать фармакологически активные вещества или косметически активные вещества. Например, трансдермальные, трансмукозальные, и местные системы доставки лекарств, в которых адгезионная композиция изобретения служит резервуаром действующего начала, и/или контактирующие с кожей пластыри для доставки определенного фармакологически активного компонента на поверхность кожи. Может быть составлена рецептура по созданию косметических продуктов, таких как гелей и пленок-стрипов для отбеливания зубов, которые будут подавать на зубы один или более отбеливающих агентов.

Влагопоглощающие наполнители могут быть также с пользой включены для того, чтобы управлять степенью гидратации в то время, когда пластырь находится на коже или на другой поверхности тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидный кварц, глинозем, цинковую окись, окись титана, силикат магния, силикат алюминия и магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканые и нетканые бумажные и хлопковые материалы. Другие подходящие наполнители могут быть инертными, то есть, в основном не абсорбентами влаги, и включать, например, полиэтилен, полипропилен, полиуретан и полиэфир, амидные сополимеры, полиэфиры и сополимеры полиэфира, нейлон и искусственный шелк. Предпочтительный наполнитель - коллоидный кварц, например, известный под маркой Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston MA), Бостон, США.

Соединения, известные как pH регуляторы, включают, но не ограничиваются, буферными растворами глицерина, цитратными буферами, боратными буферами, фосфатными буферами, и буферами фосфата лимонной кислоты. Буферные системы служат для гарантии того, чтобы, например, pH композиции изобретения были совместимы с поверхностью тела человека.

Чтобы придать желаемую степень ионизации, к комплексу сополимера в адгезионных композициях изобретения также добавляются ионизирующие агенты. Подходящие ионизаторы -кислоты и основания, в зависимости от группы, которую нужно ионизировать. Кислоты и основания могут быть как неорганическими (соляная кислота, гидробромноватая кислота, гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат аммония, и т.д.), так и органическими (уксусная кислота, малеиновая кислота, триэтиламин, этаноламин, и т.д.).

Предпочтительными загустителями для этого изобретения являются природные вещества или их производные. Они, например, могут включать: коллаген; галактоманнан; крахмалы; производные крахмала и гидролизаты; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, и гидроксипропил метилцеллюлоза; коллоидные кремневые кислоты; и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Могут также использоваться синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, полиэтиленгликоли, и полипропиленгликоли.

Композициям изобретения можно придавать свойства электрической проводимости для использования в биомедицинских электродах и других средствах электротерапии, то есть, когда электрод или другой электрический прибор прикладывается к поверхности тела. Например, композиция может использоваться для наложения электрода стимуляции нервных клеток через кожу, электрохирургического электрода, или электрода ЭКГ к коже пациента или ткани слизистой оболочки. Эти аппликации требуют модификации состава для того, чтобы в нем появилась электрическая проводимость. Подходящими примерами таких электропроводящих материалов могут служить ионные проводящие электролиты, особенно те, которые обычно используются при изготовлении электропроводящих пластырей, применяемых для аппликации на кожу или иную поверхности тела, и включают ионизированные неорганические соли, органические соединения, или их комбинации. Примеры ион-проводящих электролитов включают (но не ограничиваются следующим списком): сульфат аммония, ацетат аммония, ацетат моноэтаноламина, ацетат диэтаноламина, лактат натрия, натриевую соль лимонной кислоты, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, натриевую соль лимонной кислоты и хлорид калия, и окислительно-восстановительные пары, такие как смесь окисей железа и железистых солей, такие как сульфаты и глюконаты. Предпочитаемые соли - хлорид калия, поваренная соль, сульфат магния, ацетат магния, и хлорид калия; они больше всего предпочтительны для электродов ЭКГ. Хотя фактически любое количество электролита может содержаться в адгезионных композициях изобретения, предпочтительно, чтобы электролит имел концентрацию в диапазоне приблизительно от приблизительно 0.1 до 15% от массы гидрогелевой композиции. Процедура, описанная в Патенте США №5846558 Нильсона и других для изготовления биомедицинских электродов, может быть приспособлена для использования в композициях гидрогеля изобретения; содержание этого патента отражено ссылкой, касающейся производственных деталей. Если специалисты в данной области сочтут нужным, то будут использоваться и другие подходящие технологические процессы.

Антибактериальные вещества могут также быть введены в композицию изобретения. Антибактериальные вещества функционируют, уничтожая микробы, предотвращая их патогенное действие, и/или тормозя их рост. Желательные свойства антибактериальных веществ включают в себя, но не ограничиваются следующим списком: (1) способность инактивировать бактерии, вирусы и грибки, (2) способность быть эффективными в течение некоторого времени во время аппликации и после аппликации, (3) стоимость, (4) совместимость с другими компонентами состава, (5) стабильность работы при температуре окружающей среды, и (6) невысокая токсичность.

Антиоксиданты также могут быть включены в композиции изобретения вместо или в дополнение к антибактериальным веществам. Антиокислители - вещества, которые подавляют окисление и таким образом предотвращают порчу препаратов. Подходящие антиокислители включают, например, следующие (но на этом их список не ограничивается): аскорбиновая кислота, аскорбилпапальмитат, бутилированный оксианизол, гипофосфорная кислота, монотиоглицерин, аскорбат натрия, формальдегид и сульфоксилат натрия, метабисульфит натрия и другие, известные специалистам в данной области. Другие подходящие антиокислители включают, например, витамин С, бутилированный гидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол (БГА), бисульфит натрия, витамин Е и его производные, пропилгаллат, сульфитные производные, и другие вещества, известные специалистам в данной области.

Другие консерванты, которые могут быть добавлены в соответствующие композиции, включают следующее: п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты, хлорид бензалкония, хлорид цетилперединиума, диацетат или глюконат хлорогексидина, этанол, и пропиленгликоль.

Необходимо учесть, что, поскольку адгезионные композиции изобретения будут использоваться в различных целях, то желательность или потребность в определенных добавках может отличаться в зависимости от области намеченного использования. Области применения, в которых адгезионные композиции изобретения могут быть полезны, включают, например: липкие этикетки, легко снимаемые адгезионные листы с рекламой для аппликации на корпуса морских и речных судов, вагоны поездов и автомобили, стерильные хирургические пленки для защиты операционного поля, системы доставки лекарственных средств; лекарственные пластыри местной терапии, раневые повязки; проводящие гидрогели; липкие амортизаторы давления для контакта с кожей стоп, включая супинаторы на пятки, налокотники, наколенники, прокладки на голени, прокладки на предплечье, прокладки на запястье, прокладки на пальцы, прокладки на мозоли, прокладки на костные мозоли, пластыри на волдыри, подушки для лечения бурсита большого пальца стопы, и прокладки на пальцы ноги, - все они могут включать активные компоненты; средства ухода за полостью рта - пленки для отбеливания зубов и освежения дыхания, и продукты орального применения для лечения ангины, ран во рту, гингивита, периодонтальных и оральных инфекций, периодонтальных повреждений, кариеса или гниения зубов; пластыри для крепления медицинские устройств, диагностические системы и другие устройства, апплицируемые на поверхность тела; уплотнители для хирургических устройств, протезов и масок, материал, изолирующий от звука, вибрации и ударов; носители в косметических и фармацевтических гелевых продуктах; и многое другое для использования из уже известного ассортимента или разрабатываемого специалистами в данной области.

Методология изготовления.

Свойства композиций изобретения можно довольно легко контролировать, регулируя один или более параметров во время изготовления. Например, адгезионная прочность композиций может быть увеличена, уменьшена, или устранена во время изготовления, изменяя тип и/или количество различных компонентов, или изменяя способ изготовления. Нужно также отметить, что композиции, полученные из расплава полимеров, иногда, но не всегда, проявляют свойства, отличные от тех, которые были получены методом полива пленок из раствора; например, экструзия из расплава более употребительна для получения адгезионных смесей, имеющих меньшую липкость, чем соответствующие адгезионные композиции, изготовленные методом полива.

Описываемые здесь композиции могут быть изготовлены путем экструзии из расплава полимеров, и таким образом могут быть получены с помощью простого процесса смешения и экструзии. Компоненты состава взвешиваются и затем перемешиваются с помощью смесителя (например, используя смесители Brabender или Baker Perkins Blender), в основном при повышенной температуре, например, приблизительно от 90 до 170°C, как правило, от 100 до 140°C. При желании могут быть добавлены растворители или вода. Полученная композиция может быть экструдирована с использованием одношнекового или двушнекового экструдеров, или гранулирована. Альтернативно, отдельные компоненты могут быть расплавлены по отдельности, и затем смешаны до экструзии. Композиция может быть экструдирована в виде пленки желаемой толщины непосредственно на подходящий субстрат или пленку-подложку. Композиция может также быть сначала экструдирована, и затем спрессована к поверхности подложки, или ламинирована к поверхности. Также может быть использовано удаляемое антиадгезионное покрытие. Толщина получающейся пленки, для большинства целей, должна быть в диапазоне приблизительно от 0.020 до 0.80 мм, чаще всего в диапазоне приблизительно от 0.37 до 0.47 мм.

В качестве варианта, композиции могут быть получены поливом пленок из раствора, смешивая компоненты в подходящем растворителе, например, в летучем растворителе, таком как этилацетат, или в низших алканолах (например, этанол, изопропиловый спирт, и т.д.); они особенно предпочтительны при концентрациях, как правило, в диапазоне приблизительно 35-60 мас./об.%. Раствор наносят на субстрат, подложку или антиадгезионное покрытие, как было описано выше. Предпочтительно, чтобы и смешение, и полив выполнялись при температуре окружающей среды. Материал, покрытый пленкой, потом прогревают при температуре в диапазоне приблизительно от 80 до 100°C, оптимально при 90°C, в течение приблизительно от одного до четырех часов, оптимально примерно в течение двух часов.

В процессе отбора компонентов для изготовления адгезионной смеси изобретения, сначала отбирается гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер. Затем отбирается комплементарный нековалентный олигомерный сшиватель с концевыми функциональными группами, способными к нековалентному связыванию с повторяющимися полярными группами в, по крайней мере, одном линейном сегменте гидрофильного пленкообразующего НКТС-полимера, который, как здесь отмечено, является бифункциональным линейным олигомером, способным к формированию моста между полярной группой на одной цепи пленкообразующего полимера и полярной группой на второй цепи пленкообразующего полимера, таким образом образуя «сшитый» сетчатый комплекс. В случае необходимости выбирается необязательный (дополнительный) пленкообразующий полимер. И, наконец, отбирается дополнительный пластификатор в случае, если температура стеклования смеси слишком высока, чтобы обеспечить высокую адгезию и требуемые механические свойства. Содержание пленкообразующего НКТС-полимера должно быть больше чем количество дополнительного пленкообразующего полимера. Содержание нековалентного олигомерного сшивателя при этом может быть меньше или превышать количество пленкообразующего НКТС-полимера.

Дополнительные добавки, включая фармакологически активные компоненты и косметические вещества, могут быть смешаны с полимерами и олигомером во время получения адгезива. Альтернативно, добавка может быть введена после того, как смешаны компоненты, и получена композиция. Один метод загрузки активного компонента в композицию, например, включает нанесение адгезионного слоя на субстрат, покрытие нанесенного слоя раствором активного агента, нанесение антиадгезионного покрытия поверх слоя, содержащего активный агент, и выдержку для пропитки композиции активным агентом.

Типичные композиции.

Задача настоящего изобретения - получение гидрофильной термопереключаемой ЧДА композиции на основе пленкообразующего полимера, обладающего соответствующим НКТС, который прочно прилипает к ряду как сухих, так и увлажненных субстратов при пониженной и комнатной температуре, но самопроизвольно и обратимо отлипает при повышении температуры.

В качестве примера сравнения, фиг.5 демонстрирует влияние температуры на практическую работу адгезии пяти типов ЧДА: трех обычных, гидрофобных ЧДА, и двух инновационных, гидрофильных адгезивов. Примеры обычных ЧДА включают полиизобутилен (ПИБ), акриловый адгезив DuroTak 87-900А, полученный от фирмы Henkel Adhesives, (США) и триблоксополимер стирол-изопрен-стирол (СИС). Подробное описание гидрофобных составов ЧДА раскрыто в публикации [39]. Примеры гидрофильных адгезионных композиций включают ЧДА на основе водородно-связанного комплекса высокомолекулярного поли (N-винил пирролидона), ПВП, с олигомером ПЭГ-400, описанный в Патенте США 6576712 (2003) Фельдштейном и другими [32], а также ЧДА, основанный на полиэлектролитном комплексе (ПЭК), описанный в Патентных заявках США №№2005/0113510 и 2005/0215727 Фельдштейном и другими [40, 41].

Как следует из данных, представленных на фиг.5, ЧДА композиции, основанные на полимерах, не обладающих НКТС, не относятся к термопереключаемым материалам, хотя они и являются термочувствительными. С повышением температуры адгезия всегда проходит через максимум при некоторой специфической температуре, которая является характеристикой материала. Более того, ЧДА никогда не демонстрируют нулевую липкость при высоких температурах ниже 100°C. Температура максимальной адгезии соответствует определенному сочетанию когезионной прочности и свободного объема, которые являются факторами, управляющими адгезионным поведением [36, 39].

Как было показано в [1, 13, 22-31], термопереключаемые ЧДА композиции могут быть получены только на основе полимеров, обладающих НКТС. Однако во всех этих случаях, композиции не обладают липкостью в набухшем состоянии при температуре ниже НКТС, и адгезия всегда возникает, когда температура повышается выше НКТС, и композиция десорбирует воду. Тем временем, настоящее изобретение нацелено на создание гидрофильных, термопереключаемых ЧДА, которые должны быть адгезионными ниже определенной критической температуры в набухшем состоянии, и становятся нелипкими выше такой температуры, когда гелевая фаза высвобождает поглощенную влагу. Насколько мы знаем, такие термопереключаемые ЧДА композиции, теряющие липкость при повышении температуры выше НКТС, не описаны в литературе.

Гидрофильные ЧДА на основе полимер-олигомерных комплексов стеклообразного поли (N-винил пирролидона), ПВП, с короткоцепным, жидким полиэтиленгликолем, ПЭГ, хорошо охарактеризованы и описаны в публикациях [32, 36-39, 42, 43]. Оба исходных полимера, ПВП и ПЭГ, не обладают липкостью в несмешанном состоянии, а высокая адгезия наблюдается в очень узком диапазоне составов их смесей, приблизительно около 36 мас. % ПЭГ-400. Такое поведение делает смесь ПВП-ПЭГ очень удобной модельной системой, чтобы получить представление о молекулярной природе чувствительной к давлению адгезии. С этой целью мы сравнили структуру и свойства смесей ПВП-ПЭГ, которые проявляют разные степени адгезии.

Смеси ПВП-ПЭГ не показывают термопереключаемого адгезионного поведения вероятно потому, что расчетное значение НКТС для ПВП слишком высоко (~175°C). [44]. Как следует из фиг.6, поли (N-винил капролактам), ПВК, является гомологом ПВП, который содержит две дополнительных метиленовых группы в кольце боковой цепи, и демонстрирует НКТС в диапазоне между 31 и 37°C в зависимости молекулярного веса [44-46]. Как очевидно из сравнения изотерм абсорбции паров воды на ПВП и ПВК, показанных на фиг.7, ПВК, будучи гидрофильным полимером, поглощает намного меньше воды, чем его гигроскопический гомолог, ПВП. Как было ранее отмечено в [32], смеси ПВК с ПЭГ-400 демонстрируют адгезионные свойства, напоминающие свойства системы ПВП-ПЭГ.

Автор данного изобретения обнаружил, что гидрогели, основанные на смеси ПВК-ПЭГ, демонстрируют термопереключаемое адгезионное поведение в водной среде. Они имеют высокую адгезию при температуре ниже фазового перехода (точки помутнения), но самопроизвольно и обратимо отлипают при повышении температуры выше этого критического значения, когда гидрогель десорбирует воду.

Иллюстративный пример композиции включает поли (N-винил-2-капролактам) (ПВК) в качестве пленкообразующего НКТС-полимера, и полиэтиленгликоль (ПЭГ) в качестве нековалентного олигомерного сшивателя. Система ПВК-ПЭГ здесь рассматривается как модель, но нужно понимать, что изобретение не ограничивается только этой системой, и ряд других гидрофильных НКТС-полимеров и нековалентных олигомерных сшивателей могут соответственно заменить ПВК и ПЭГ.

Смешение адгезионной композиции ПВК-ПЭГ с дополнительным пленкообразующим полимером, который является умеренно гидрофильным или водонерастворимым полимером (при температурах выше НКТС) приводит к уменьшению гидрофильности и скорости растворения смеси. Чтобы уменьшить скорость растворения далее или получить нерастворимые смеси, смесь ПВК-ПЭГ может быть смешана с полимерами, которые имеют комплементарные (по отношению к ПВК) реакционно-способные функциональные группы в их повторяющихся звеньях (дополнительные пленкообразующие полимеры). Так как ПВК содержит протон-акцепторные карбонильные группы в своих повторяющихся звеньях, то комплементарные функциональные группы дополнительного пленкооразующего полимера предпочтительно являются протон - донорными гидроксильными, фенольными или карбоксильными группами. Таким образом, для использования с ПВК и ПЭГ, подходящие нековалентные полимерные сшиватели являются длинноцепными полимерами, такими как поливиниловый спирт, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полималеиновая кислота, поли (винил фенол), их гомо- и сополимеры, а также полисульфоновая кислота и альгиновая кислота.

Другая иллюстративная композиция использует также наряду с вышеупомянутым термопереключаемым адгезионным гидрогелем ПВК-ПЭГ сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата в качестве дополнительного пленкообразующего полимера, выполняющего функции нековалентного полимерного сшивателя. Эта композиция использована здесь для облегчения понимания принципов изобретения.

Комплекс ПВК-ПЭГ сочетает высокую энергию когезионного связывания (благодаря водородным связям ПВК-ПЭГ) с большим свободным объемом (являющимся следствием значительной длины и гибкости цепей ПЭГ). Чтобы подчеркнуть расширенный свободный объем в смеси ПВК-ПЭГ, этот тип структуры комплекса определен как “каркасный” (См. фиг.1). Такая структура возникает вследствие расположения реакционно-способных функциональных групп на обоих концах коротких цепей ПЭГ. Когда нековалентный полимерный сшиватель содержит реакционно-способные функциональные группы в повторяющихся звеньях основной цепи, получающийся интерполимерный комплекс напоминает лестницу и имеет так называемую “лестничную” структуру (см. фиг.2). Лестничный тип межполимерного комплекса был впервые описан Кабановым и Зезиным [47, 48]. В то время как формирование каркасного комплекса приводит к увеличению когезионной прочности и свободного объема (которые определяют адгезионные свойства смесей ПВК-ПЭГ), формирование лестничного комплекса, показанного на фиг.2, сопровождается потерей растворимости смеси и увеличением когезионной прочности вместе с уменьшением свободного объема. Поэтому структура непластифицированного лестничного комплекса не обеспечивает адгезии.

Вследствие уменьшения свободного объема и увеличения энергии когезии, композиция ПВК-ПЭГ, смешанная с длинноцепным полимером, образующим лестничный комплекс с ПВК, либо совсем не обеспечивает изначальной липкости, или первоначальное прилипание бывает незначительным. Однако когда неадгезионная смесь ПВК-ПЭГ с длинноцепным полимером пластифицируется водой, температура стеклования смеси сдвигается в сторону более низких значений, которые являются типичными характеристиками чувствительных к давлению адгезивов, и возникает липкость.

В адгезионной композиции есть определенные предпочитаемые комбинации компонентов. Например, когда пленкообразующий НКТС-полимер является поли (N-винил лактамом), например таким как поли (N-винил капролактам), то подходящим полимерным сшивающим агентом лестничного типа (дополнительным пленкообразующим полимером) служит предпочтительно поли (диалкил аминоалкил акрилат), поли (диалкил аминоалкил метакрилат), полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, полималеиновая кислота, поливиниловый спирт, поливинил фенол, поли (гидроксиалкил акрилат), или поли (гидроксиалкил метакрилат), такой как поли(гидроксиэтил метакрилат).

Для любой из вышеупомянутых комбинаций, предпочитаемым каркасным сшивателем является олигомерный алкиленгликоль, включающий приблизительно 1-20 алкиленоксидных звеньев в цепи, такой как полиэтилен гликоль, олигомерный алкиленгликоль с карбоксильными концевыми группами, полиэтилен гликоль с карбоксильными концевыми группами, или многоатомный спирт.

Чтобы проиллюстрировать подход, используемый в настоящей работе, в качестве типичного примера используется смесь ПВК-ПЭГ - Поликислота (Eudragit L-100-55); но принятый подход носит общий характер и может быть легко воспроизведен с помощью других растворимых в воде гидрофильных полимеров.

Свойства адгезионных полимерных смесей были оценены и изложены в следующих примерах. Поведение этих полимерных смесей оказалось типичным для ковалентно сшитых полимеров. Однако, в отличие от ковалентно сшитых систем, тройные полимерные смеси, объединяющие каркасный и лестничный механизмы образования нековалентных сеток, могут быть легко получены с использованием простых процессов и, кроме того, обеспечивают пленкообразующие свойства, которые недостижимы при использовании химически сшитых полимеров.

Экспериментальная часть.

Чтобы представить специалистам полное раскрытие и описание получения термопереключаемых адгезионных композиций изобретения, ниже даны следующие примеры, но они не предназначены для ограничения заявляемого изобретения. Были приложены усилия, чтобы гарантировать точность в числах (например, количеств, температур, и т.д.), но также должны быть приняты во внимание некоторые возможные отклонения. Если не указано иначе, компоненты даны в единицах массы, температура в градусах Цельсия (°C), а давление атмосферное (или около атмосферного).

Сокращения, используемые в примерах, следующие:

Eudragit L 100-55: сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc., Evonik)

Gantrez ES-425: сополимер монобутилового эфира малеиновой кислоты с метил эфиром винилового спирта (Ashland)

Gantrez S-97: сополимер малеиновой кислоты с метиловым эфиром винилового спирта (Ashland)

НРС: гидроксипропилцеллюлоза

НРМСР: гидроксипропилметилцеллюлоза фталат

ПЭГ 400 (ПЭГ): полиэтиленгликоль 400

PolyHEMA: поли (гидроксиэтилметакрилат)

PVA (ПВС): поливиниловый спирт

ПВК - поли (винилкапролактам) ММ≈2500000 (высокомолекулярный ПВК любезно предоставлен профессором Ю.Э. Киршем, Институт физической химии им. Л.Ю Карпова, Москва, Россия), а также 100000 г/моль (низкомолекулярный ПВК, приобретенный от BASF под маркой Luviscol-Plus®).

ПВП K90: Kollidon® 90F - поливинилпирролидон (BASF)

ПВФ: поливинилфенол

Экспериментальные методы.

Прочность адгезионных соединений адгезионных смесей и гидрогелей к стандартной полипропилен - полиэфирной двухслойной пленке «Мультиплекс», и к обработанной коронным разрядом полипропиленовой пленке (обе 50 µм толщиной) изучали при различных температурах испытанием на отслаивание под углом 180° с помощью динамометра Instron 1221 со скоростью отслаивания 10 мм/мин. Адгезивы насыщались водой, выдерживаясь в эксикаторах с контролируемым давлением водяного пара 50% при комнатной температуре в течение 6-7 дней. Время достижения максимальной прочности адгезионного контакта с субстратом составляло 15-20 минут.

Адгезионные свойства композиций были также изучены методом зондирования липкости, используя анализатор текстуры ТА.ХТ.плюс от фирмы Stable Micro Systems (Великобритания), оборудованный термостатируемой камерой для измерений при температурах выше и ниже комнатной. Испытание зондирования липкости может быть разделено на две стадии. Первая стадия - сжатие, когда плоский шток из нержавеющей стали 4 мм в диаметре проникает в адгезионную пленку с постоянной скоростью 0.1 мм/сек и останавливается, когда прижимающее напряжение контакта достигает значения 0.8 МПа. После контакта в течение 1 сек шток отрывается от адгезионного слоя с постоянной скоростью 0.1 мм/сек. В этом тесте используется цилиндрический стандартный полированный зонд, изготовленный из нержавеющей стали, поставляемый Stable Micro Systems. Зонд очищали ацетоном после каждого теста. Такая процедура очистки обеспечивает получение достоверных и воспроизводимых результатов. Таким образом, в результате испытания были непосредственно записаны кривые сила - время, а также расстояние, пройденное штоком, от времени. Для каждого эксперимента выполняли три - пять пробных измерения напряжение - деформация. Кривые, показанные на фиг.8, являются наиболее характерными и получены в одном из отдельных тестов, в то время как механические параметры, такие как максимальное напряжение σ_max, максимальное растяжение ε_max, являются средними значениями.

Реологические свойства адгезивов в линейном вязкоупругом режиме были измерены на плоскопараллельном динамическом механическом анализаторе DMA 861 фирмы Mettler Toledo, Швейцария. Амплитуда деформации сдвига была выбрана таким образом, чтобы находиться в линейном диапазоне модуля упругости G′ во всем интервале температур. В зависимости от свойств ЧДА и температуры эта зона соответствовала деформации меньше, чем 3 µm. Все измерения DMA были выполнены при температурах в диапазоне от -80 до 100°C и при частоте деформации 1 Гц. Эта частота деформации использовалась потому, что согласно общепринятому критерию липкости Далквиста, динамический модуль запаса G′ любого липкого ЧДА должен быть меньше чем 0.1 МПа при частоте измерения 1 Гц. Скорость нагревания составляла 3°C/мин.

Фазовое поведение смесей гидрофильных полимеров с ПЭГ400 во всем диапазоне составов было исследовано с помощью Дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) с использованием дифференциального сканирующего калориметра Mettler ТА 4000/DSC-30, откалиброванного по индию и галлию. В приборе ДСК (DSC) образцы вначале были быстро охлаждены жидким азотом, начиная от комнатной температуры до -100°C за 2-3 минуты, и затем нагревались со скоростью 20°C в минуту до 220°C. Температуры перехода стеклования, T_g, были измерены при полувысоте соответствующих скачков теплоемкости на термограммах нагревания ДСК. Все указанные величины представляют собой средние значения проведенных экспериментов, отличающиеся менее чем на 1-2%. Образцы массой 5-15 мг были запаены в стандартных алюминиевых кюветах с проколотыми крышками, чтобы поглощенная влага могла испаряться в ходе нагревания. Чтобы избежать конденсации влаги на сенсорном датчике, использовали продувку аргоном (50 мл в минуту). Потерю массы определяли взвешиванием образца до и после сканирования, используя аналитические весы Mettler, АЕ 240) с точностью взвешивания до ±0.01 мг. Потерю массы сравнивали с количеством десорбированной воды, оцениваемой по изменению энтальпии, связанной с испарением воды из образца при сканировании.

Изотермы сорбции водяного пара. Адгезионные пленки были выдержаны при комнатной температуре в эксикаторах над водными растворами H₂SO₄ контролируемой плотности, которые поддерживали необходимую относительную влажность, изменяющуюся от 10 до 90%. Равновесия аборбция воды была измерена гравиметрическим методом и подтверждена с помощью вакуумной установки, содержащей кварцевые микровесы Мак-Бена.

Пример 1. Получение термопереключаемых ЧДА пленок смешением ПВК с ПЭГ400: Влияние состава смеси на адгезию.

Адгезионные пленки 250-300 µм толщиной готовили растворением гидрофильных полимеров в общем растворителе (этиловый спирт, предварительно смешанный с жидким ПЭГ-400) с последующим поливом раствора на пленку-подложку и сушкой. Гидрогели ПВК-ПЭГ без подложки получали поливом соответствующих растворов на антиадгезионное покрытие с последующей сушкой при комнатной температуре.

С этого момента ПВК означает высокомолекулярный ПВК (ВМ ПВК), если это не обозначено иначе.

Кривые зондирования липкости смесей ПВК с различными количествами ПЭГ-400 представлены на фиг.8. Количественной мерой прочности адгезионной связи является площадь под кривой зондирования липкости, характеризующая общее количество механической энергии, затраченной в процессе адгезионного отрыва, и известное как практическая работа адгезии.

Форма экспериментальной кривой зондирования липкости на фиг.8 несет информацию о механизме разрушения адгезионной связи. Все ЧДА демонстрируют двойственное поведение, объединяющее свойства жидкостей и твердых упругих материалов. Текучесть ЧДА необходима для смачивания поверхности субстрата под действием приложенного внешнего давления и формирования хорошего адгезионного контакта. В то же самое время, свойства ЧДА, характерные для твердых материалов, требуются для обеспечения прочности адгезионной связи, и затраты большого количества механической энергии под приложенной силой отрыва.

Тест на прилипание - самый информативный и очень иллюстративный показатель, который дает не только характеристику прочности адгезионной связи, но также и понимание относительных вкладов твердо-подобного (когезия) поведения и текучести в адгезию. Если вклад упругости доминирует над вкладом свободного объема и текучести, экспериментальная кривая зондирования липкости имеет форму, показанную на фиг.8 кривыми для смесей ПВК с 30 и 40% ПЭГ 400, которые типичны для разрыва адгезионной связи твердых ЧДА. Эти кривые характеризуются резким максимумом при относительно низких деформациях и обычно сравнительно небольшой площадью под кривой зависимости напряжения от деформации. Разрыв адгезионной связи в этом случае происходит в основном через образование межфазной трещины между зондом и поверхностью адгезионной пленки, и называется “адгезионное разрушение”.

В другом крайнем случае, если преобладает вклад жидко-подобного поведения, на фиг.8 кривая зондирования липкости имеет вид кривой, показанной для 60%-го содержания ПЭГ. Этот тип разрушения адгезионного соединения характеризуется сравнительно низкой когезионной прочностью, на что указывают более низкий пик напряжения отрыва а, вместе со сравнительно высоким значением относительного удлинения 8. В этом случае адгезионная связь разрушается по когезионному механизму разрывом в массе адгезионного слоя, и процессом разрушения управляет вязкое течение. Этот тип разрыва адгезионной связи также называют “когезионным разрушением”, когда некоторое количество адгезива остается на поверхности штока в конце испытания.

Между этими двумя предельными случаями, когда высокая эластичность должным образом уравновешена большой текучестью адгезионного материала, область под экспериментальной кривой зондирования липкости, определенная как практическая работа адгезии, достигает своего максимального значения. Разрушение адгезионного соединения происходит за счет кавитации и фибрилляции адгезионного слоя, что являются типичным для ЧДА с оптимальной адгезией (см. кривые смесей ПВК с 45 и 50 мас. % ПЭГ 400). Кривые показывают пики напряжения отрыва, сопровождаемые более или менее явным плато. Кривая заканчивается постепенным или резким снижением силы отрыва до нуля. Разрыв происходит в этом случае на границе между зондом и адгезионным слоем. В конце испытания никаких макроскопических остатков на зонде не наблюдается. В случае механического упрочнения фибрилл непосредственного перед окончательным отделением зонда, кривая зависимости напряжения от деформации также может показать легкое увеличение напряжения, или второй пик.

На фиг.9 показано влияние концентрации ПЭГ на практическую работу адгезии, W, и максимальное напряжение отрыва в ЧДА ПВК-ПЭГ, σ_max. Обе кривые проходят максимум при 40 мас. % ПЭГ в смеси. Поскольку эта смесь демонстрирует переходный тип деформации от характерной для твердых материалов к более упругому и податливому, в последующем описании мы используем смесь ПВК с 45 мас. % ПЭГ 400 как модельную платформу для создания термопереключаемых ЧДА.

Пример 2. Зависимость адгезии от стехиометрии комплекса ПВК с олигомерным ПЭГ-400.

Как было установлено ранее, смешение ПВП с олигомерным ПЭГ 400 сопровождается образованием стехиометрического комплекса и является трехстадийным процессом [35]. На первой стадии (0-20% мае. ПЭГ 400 в смесях) формируется стехиометрический нековалентный комплекс ПВП-ПЭГ. В этом комплексе около 20% повторяющихся звеньев ПВП сшиты через концевые гидроксильные группы коротких цепей ПЭГ-400. Вторая стадия смешения представляет собой постепенное набухание стехиометрического комплекса в избыточном ПЭГ-400, чьи цепочки связываются с карбонилами в повторяющихся звеньях ПВП только через одну концевую OH-группу. На протяжении этой стадии состав полимер-олигомерного сетчатого комплекса сохраняется постоянным. Наконец, когда общая концентрация ПЭГ 400 в смеси становится 80 мас. % и выше, количество абсорбированного несвязанного ПЭГ превышает предел набухания и нековалентный сетчатый комплекс разрушается. Эта заключительная стадия смешения ПВП с ПЭГ-400 представляет собой растворение полимера в жидком олигомере.

На фиг.10 показана композиционная зависимость температуры стеклования в смесях ПВК с ПЭГ 400. Линия относится к теоретическим значениям, вычисленным по уравнению Фокса (1), в то время как точки представляют собой данные ДСК (дифференциально-сканирующая калориметрия) измерений. Как показано ранее, выявленные отрицательные отклонения Tg смеси от зависимости, рассчитанной по уравнению Фокса (1), $${\text{w}}_{\text{ncc}}^{\text{*}}$$ , имеют физический смысл массовой доли молекул ПЭГ 400, образующих с повторяющимися звеньями полимера две водородные связи через обе конечные гидроксильные группы (уравнение 2) [33]. Зависимость содержания сшитых повторяющихся звеньев ПВК, рассчитанное при помощи уравнения (2), от состава смеси, выраженного в терминах количества концевых гидроксильных групп ПЭГ, приходящихся в смесях на каждое звено ПВК, представлена на фиг.11.

Независимость количества повторяющихся звеньев ПВК, нековалентно сшитых водородными связями через короткие цепи ПЭГ, от состава смеси является прямым доказательством неэквимолярной стехиометрии комплекса низкомолекулярного ПВК с ПЭГ-400. В этом комплексе около 60% мономерных звеньев ПВК образуют с нековалентным олигомерным сшивателем ПЭГ-400 узлы H-связанной сетки. Следует отметить, что в смесях ПВП с ПЭГ-400 количество сшитых повторяющихся полимерных звеньев составляет около 20%, что в три раза меньше, чем в смесях ПВК-ПЭГ (см. фиг.4).

Теперь показательно сравнить композиционное поведение адгезии со стехиометрией и механизмом образования стехиометрического полимер-олигомерного комплекса (фиг.12). Как отмечено выше, стехиометричный комплекс ПВП с ПЭГ-400 можно считать полностью сформированным при 20% ПЭГ в смеси, в то время как максимум адгезии наблюдается при 36 мас. % ПЭГ 400 в смесях. Соответственно, в смеси ПВК с тем же самым нековалентным сшивателем, комплекс формируется при содержании ПЭГ-400 ниже 30 мас. %, а H-связанная сетка в три раза плотнее. В связи с этим не удивительно, что максимальная адгезия достигается при больших концентрациях ПЭГ-400 (40-45% ПЭГ). Таким образом, существует качественная корреляция между стехиометрическим составом ПВП-ПЭГ и ПВК-ПЭГ полимер-олигомерных комплексов и их адгезионными свойствами.

Как следует из сравнения фиг.11 и фиг.12, молекулярная масса пленкообразующих НКТС-полимеров влияет на стехиометрию ПВК-ПЭГ комплекса очень незначительно. Действительно, данные фиг.11 и фиг.12 относятся к низкомолекулярному и высокомолекулярному ПВК, соответственно.

Пример 3. Водоабсорбирующие свойства ЧДА на основе комплекса ПВК с олигомером ПЭГ-400.

На фиг.13 представлены изотермы сорбции паров воды смесями ПВК с различным количеством ПЭГ-400. Несмотря на то, что ПВК является гораздо более гидрофобным полимером, чем ПВП (фиг.7), по сравнению с ранее опубликованными изотермами поглощения воды смесями ПВП-ПЭГ-400 [43, 49], смеси ПВК-ПЭГ демонстрируют схожую гидрофильность и водоабсорбирующую способность. Тем не менее, в то время как в системах ПВП-ПЭГ водоабсорбирующая способность возрастает с увеличением содержания ПЭГ в смесях, смеси ПВК-ПЭГ демонстрируют несколько иное поведение. При сравнимых величинах относительной влажности, абсорбция водяного пара растет с содержанием ПЭГ в диапазоне от 10 до 40 мас. % ПЭГ-400 в смеси, а затем снижается по мере того, как концентрации ПЭГ достигает 45 и 50%. Таким образом, максимум водоабсорбирующей способности совпадает с пиком практической работы адгезии (см. фиг.9).

Согласно данным термогравиметрического анализа равновесное содержание абсорбированной воды в исходном ПВК колеблется между 2,3 и мае. 5,1%, тогда как в ПЭГ-400 количество абсорбированной воды не превышает 1,5 мас. %. Таким образом ПЭГ-400 является менее гидрофильным полимером, чем ПВК. Тем самым, полученные данные означают, что образование стехиометрического комплекса ПВК с ПЭГ-400, сопровождаемое понижением T_с и увеличением свободного объема, приводит к уменьшению абсорбции воды. Как только весь ПЭГ связывается с полимером (при 40% ПЭГ-400), последующее набухание сетчатого комплекса в свободном ПЭГ приводит к уменьшению водоабсорбирующей способности.

Пример 4. Действие абсорбированной воды на адгезию ПВК-ПЭГ и ПВП-ПЭГ ЧДА гидрогелей.

Смеси как ПВП, так и ПВК с ПЭГ-400 имеют довольно низкую адгезию в сухом состоянии, однако, адгезия усиливается в процессе гидратации смеси (фиг.14). По сравнению со смесью ПВП с 36 мас. % ПЭГ-400, ПВК, пластифицированный таким же количеством ПЭГ-400, демонстрирует значительно более высокую адгезию. Причина повышенной адгезии смеси ПВК с ПЭГ-400 по-прежнему малопонятна и нуждается в изучении. Однако имеются веские основания полагать, что окончательная причина кроется именно в разнице механизмов полимер-олигомерного комплексообразования и стехиометрии комплексов.

Левые ветви кривых на фиг.14 относятся к адгезионному типу разрушения адгезионного соединения, а правые ветви соответствуют смешанному и когезионному типам разрыва адгезионной связи. В связи с этим, сдвиг максимума адгезии в сторону более низких величин относительной влажности для гидрогелей ПВК-ПЭГ является результатом уменьшения когезионной прочности. Этот вывод объясним, потому что низкомолекулярный ПВК имеет молекулярную массу 100000 г/моль, в то время как молекулярная масса ПВП на фиг.14 в 10 раз выше.

Пример 5. Нижняя критическая температура смешения (НКТС) и температурное поведение точки помутнения ЧДА гидрогеля на основе комплекса ПВК с ПЭГ.

Температурное поведение системы ПВК-вода было изучено в работе [45]. Эксперименты и теоретические расчеты показывают типичное поведение расслоения по Флори-Хаггинсу (Тип I) при НКТС. Критическая концентрация и НКТС сдвигаются к более низким значениям с увеличением молярной массы полимера. Классический Тип расслоения I заключается в индуцированном температурой непрерывном процессе набухания и сжатия гидрогеля. Поведение НКТС показывает один минимум кривой расслоения, расположенный близко к оси чистого растворителя на диаграмме температура - концентрация. Поведение расслоения водных растворов линейного ПНИПАМ может быть классифицировано как Тип расслоения II, тогда как поведение линейного метилового эфира поливинилового спирта в воде соответствует Типу расслоения III.

Влияние температуры и состава раствора на поведение точки помутнения в смеси ПВК-ПЭГ-вода показано на фиг.15. Форма кривой для бинарной системы ПВК - вода соответствует литературным данным Миуссена и соавторов [45]. НКТС наблюдается при 36°C и немного сдвинута в сторону разбавленных растворов (10 мас. % полимера). Величина НКТС несколько выше, чем значение, описанное Миуссеном и другими для близкого по молекулярной массе полимера (~30°C), но идеально соответствует данным Кирша, который исследовал тот же образец ПВК [44]. С ростом концентрации ПВК температура точки помутнения плавно поднимается, достигая значения 60°C при 26 мас. % полимера в воде.

В целом, поведение тройной системы ПВК-ПЭГ (45 мас. %) - вода аналогично поведению ПВК в воде. При высоких концентрациях воды (80-90%) кривые практически накладываются друг на друга. Такое поведение вполне объяснимо, так как при столь высоких концентрациях воды, которая образует водородные связи как с пленкообразующим НКТС-полимером (ПВК), так и с нековалентным олигомерным сшивателем (ПЭГ), формирование стехиометрического комплекса ПВК-ПЭГ вряд ли можно себе представить. При более высоких концентрациях ПВК кривые идут параллельно друг другу, кривая комплекса полимер-олигомер проходит на 3-5°C ниже, чем кривая чистого ПВК.

Пример 6. Поведение температуры отлипания адгезионного гидрогеля ПВК-ПЭГ.

Влияние температуры и количества абсорбированной воды на адгезию отслаивания смеси высокомолекулярного ПВК с 45 мас. % ПЭГ-400 под углом 180° показано на фиг.16. Как следует из этих данных, в диапазоне температур от 20 до 90°C, гидрогели ПВК-ПЭГ, содержащие 10 и 20 мас. % воды, показывают постепенное снижение адгезии с ростом температуры. В отличие от такого поведения, гидрогели, содержащие 30 мас. % воды и более, показывают потерю адгезии в довольно узком диапазоне температур. Таким образом, смесь ПВК с 45 мас. % ПЭГ-400, содержащая 30 мас. % абсорбированной воды, резко теряет адгезию при температуре от 55 до 70°C. Чем выше содержание абсорбированной воды, тем ниже температура самопроизвольного отлипания адгезионной пленки. Таким образом, температурная зависимость адгезии гидрогелей ПВК-ПЭГ находится в близком соответствии с температурой точки помутнения, показанной на фиг.15.

Температурные переходы смешивания-расслоения и изменения адгезии, представленные на фиг.15 и 16, полностью обратимы. После вынимания отделенной непрозрачной адгезионной пленки из теплого водного раствора, она становится прозрачной и липкой в течение 1-1,5 минут, в результате как охлаждения, так и частичного испарения абсорбированной воды.

Тот факт, что смеси ПВК-ПЭГ-400 с 10-20 мас. % воды проявляют лишь плавное уменьшение адгезии при повышении температуры означает, скорее всего, то, что количество абсорбированной воды в этих гидрогелях слишком низко для того, чтобы ингибировать адгезию. ПВК является гидрофильным водоабсорбирующим полимером (фиг.13) и небольшое количество абсорбированной воды, наиболее прочно связанной водородными связями с повторяющимися звеньями полимерной цепи в первой гидратной оболочке, вряд ли может вызвать процесс расслоения и отлипания.

Как следует из фиг.16, в термопереключаемых ЧДА-гидрогелях ПВК-ПЭГ адгезия отслаивания проходит через максимум при 20 мас. % воды и выстраивается в ряд: ПВК-ПЭГ+20% воды >ПВК-ПЭГ+10% воды >ПВК-ПЭГ+30% воды. Абсолютные значения силы отслаивания чрезвычайно высоки, начиная с 2280 до 570 Н/м при 20°C. Для безболезненного снятия с кожи значение силы отслаивания обычно считается максимальным при 350 Н/м. Эти данные, полученные на высокомолекулярном ПВК, хорошо соотносятся с результатами, показанными на рис. 14, которые относятся к комплексу низкомолекулярного ПВК с ПЭГ.

Стоит отметить, что ЧДА композиция ПВК-ПЭГ была впервые описана в патенте США №6576712 Фельдштейном и другими (2003) [32], а затем в Европейской заявке 2004/108854 Асмусом, Этзольдом и Пакардом (2004) [50]. В обеих работах характер изменения адгезионных свойств ЧДА композиции ПВК-ПЭГ не был соотнесен со значениями НКТС и термопереключаемой адгезией.

Пример 7. Настройка температуры переключения адгезии.

Как следует из выше приведенных данных, температура переключения адгезии регулируется изменением соотношения ПВК:ПЭГ и количества абсорбированной воды. В то время как значение первого фактора легко управляемо, корректировка последнего проблематична из-за гидрофильности и высокой водоабсорбирующей способности материала ЧДА. Чем больше воды захватывает ЧДА ПВК-ПЭГ, тем ниже температура переключения (фиг.15). Для того, чтобы регулировать количество абсорбированной воды, настоящее изобретение предлагает использовать контролирующие элементы, которыми обычно служат пленки-подложки различной степени проницаемости для жидкой воды. Принцип настройки температуры отклеивания иллюстрируют здесь два вида пленок-подложек различной водопроницаемости: пленка сравнительно низкой проницаемости полипропилен - полиэтилентерефталат (ПП-ПЭТФ), и обработанная коронным разрядом полипропиленовая пленка более высокой проницаемости.

Как видно из фиг.17 кинетика проникновения жидкой воды через однослойную ПП мембрану, обработанную коронным разрядом, имеет линейный характер. Обработка гидрофобной полипропиленовой пленки коронным разрядом приводит к появлению гидрофильных пропиленгликолевых функциональных групп (как это было установлено методом ИК Фурье спектроскопии). В результате обработки мембрана обладает высокой проницаемостью для жидкой воды. Линейный характер кинетики транспорта воды является особенностью однослойных, однородных полимерных мембран. Для многослойных неоднородных мембран зависимость количества воды, проникающей через полимерную пленку, от времени часто описывается более сложными функциями.

С повышением температуры проницаемость жидкой воды через полимерную пленку увеличивается, о чем свидетельствуют данные, представленные на фиг.18 для ПП пленок, обработанных коронным разрядом.

Использование полимерных мембран контролируемой водопроницаемости, которые служат в качестве подложек для пластырей или липких этикеток, позволяет выполнять точное управление температурой отклеивания. Как следует из данных, приведенных на фиг.15 и фиг.16, температура отклеивания является функцией содержания абсорбированной воды в термопереключаемых ЧДА полимерах. Время, необходимое для отлипания пластыря или этикетки является функцией водопроницаемости и может быть оценено с помощью уравнения (3):

где m - масса адгезионного полимера (г), S - площадь адгезионного образца, покрытого водопроницаемой пленкой (см²), $${\text{V}}_{{\text{H}}_{\text{2}}\text{O}}$$ - скорость проникновения жидкой воды через защитную пленку (мг/см² мин), $${\text{w}}_{{\text{H}}_{\text{2}}\text{O}}$$ и w_pol - массовые доли абсорбированной воды и адгезионного полимера, относящиеся к конкретным значениям Критической Температуры Смешения (CST-КТС) на фазовой диаграмме, представленной на рисунке 15, ρ - плотность адгезионного полимера (г/см³), и l - толщина адгезионного слоя. Плотность адгезионного полимерного материала может быть оценена с помощью уравнения (4):

где ρ и w - плотность и удельный вес ПВК и ПЭГ 400 в адгезионной композиции.

Согласно уравнению 3, время до момента отделения пластыря при необходимом значении КТС прямо пропорционально массе и толщине материала адгезионного слоя, и обратно пропорционально потоку воды через защитную пленку-подложку с управляемой проницаемостью. В наших экспериментальных условиях толщина адгезионного слоя была в диапазоне 150-200 µм.

Необходимые уровни проницаемости воды через защитную пленку-подложку рассчитываются, следуя из характера конкретного применения продуктов на основе термопереключаемых гидрофильных ЧДА композиций. В последующем описании метод настройки температуры переключения адгезии проиллюстрирован для ряда конкретных применений.

Пример 7.1. Температура переключения адгезии 37-45°C. Безболезненное удаление накожных аппликаций. Окклюзионные подложки.

В целях повышения скорости доставки лекарств через кожу многие трансдермальные патчи содержат водонепроницаемые, окклюзионные (закупоривающие) пленки-подложки, которые обеспечивают накопление влаги в месте аппликации и способствует чрескожному проникновению лекарственных веществ через увлажненный эпидермис кожи. Кроме того, созданы одноразовые липкие хирургические пленки, предназначенные для обеспечения и поддержания стерильности поля во время и после торакоабдоминальных операций. Из-за большой площади хирургических пленок, их безболезненное удаление с поверхности кожи после операции является проблемой большой трудности и важности. В обоих случаях могут быть очень полезными термопереключаемые ЧДА композиции, отлипающие при температуре чуть выше температуры тела.

Безболезненное удаление накожных аппликаций иллюстрируется следующим примером. В случае, если пациент принимает ванну при температуре от 39 до 45°C, спонтанное отлипание адгезионной аппликации происходит, когда количество абсорбированной воды в пластыре достигает 45% и более (фиг.15). Поскольку защитная пленка-подложка непроницаема для воды или обладает очень низкой скоростью пропускания, время, необходимое для самопроизвольного отлипания пластыря или хирургической пленки с поверхности кожи оказывается очень продолжительным. Таким образом, поток воды через непроницаемую пленку не в состоянии обеспечить быстрое отлипание пластыря. Однако, в дополнение к переносу воды через пленку, есть еще один процесс влагопереноса - это трансдермальная потеря влаги, направленная из глубоких слоев дермы через роговой слой на поверхность эпидермиса. В условиях теплой ванны, когда кожный эпидермис сильно увлажнен, такая направленная наружу чрескожная потеря воды представляет основной вклад в процесс гидратации термопереключаемого ЧДА.

Когда пациент погружен в ванну с теплой водой в течение 25 минут края адгезионной пленки начинают отклеиваться и приподниматься. Под действием трения губкой, этот процесс приводит к постепенному отслаиванию адгезионной пленки. Отлипание происходит без применения значительных внешних усилий и не сопровождается болезненными ощущениями.

Пример 7.2. Температура переключения адгезии 45-90°C. Снятие липких этикеток. Неокклюзионные пленки-подложки.

При использовании водопроницаемых, неокклюзивных пленок-подложек, слой термопереключаемого ЧДА способен захватить достаточное количество воды за сравнительно короткое время, которое можно оценить с помощью уравнения 3 и данных, представленных на фазовой диаграмме (фиг.15).

Отмывание стеклянной или пластиковой посуды от липких этикеток может производиться при температурах, превышающих порог болевой чувствительности кожи человека (50°C и выше).

Метод настройки температуры отлипания, основанный на данных фазовой диаграммы для системы термопереключаемый ЧДА - вода, а также уравнения (3) проиллюстрирован данными, представленными в таблице 2.

Чем выше скорость проникновения воды через пленку-подложку, используемую в качестве мембраны, контролирующей скорость, тем меньше времени требуется для отделения адгезионной пленки от субстрата.

Соответственно, если желательно достигнуть отлипания накожного пластыря при 45°C и при количестве абсорбированной воды 45 мас. % (см. фиг.15), то для ПП пленки подложки, обработанной коронным разрядом и обладающей коэффициентом проницаемости для воды 7.85 мг/см² мин, при данной температуре (фиг.18), в соответствии с уравнением (3), расчетное время отлипания адгезионного пластыря составит 3-4 мин. Однако, если толщина адгезионного слоя уменьшается с 150 до 50 µм, расчетное время отлипания составит 1-1,5 мин.

Пример 8. Механические свойства термопереключаемых ЧДА ПВК-ПЭГ.

Функциональные свойства адгезионных материалов зависят от тех же молекулярных параметров, которые диктуют их вязкоупругое поведение. Поэтому не удивительно, что адгезионные свойства и вязкоупругие характеристики материалов полимера тесно связаны между собой [39]. Зависимость между адгезией и механическими свойствами ЧДА были описаны в терминах общепринятого критерия липкости Далквиста. Критерий Далквиста, который определяет величину модуля запаса G′ ЧДА ниже 0.1 МПа, характерен для максимальной энергии отслоения для всех ЧДА; он имеет универсальный характер и верен при соответствующих температурах для всех рассмотренных ЧДА, включая и обычные, и инновационные адгезивы [39].

Как было показано в работе [39], температурная зависимость энергии разрушения адгезионного соединения (W) для ЧДА ПВП-ПЭГ демонстрирует плавный максимум от 30 до 40°C. Температурные кривые абсолютного значения модуля накопления G′, абсолютное значение модуля потерь G′′, и отношение G′′:G′ определяемое как тангенс угла потерь (tan δ), показывают температуру стеклования при 10°C (пик G′′), и максимум tan δ (tan δ=2,66) при 24°C, где начинается хорошо выраженное плато вязкоупругости. Точка максимальной адгезии ЧДА ПВП-ПЭГ при 40°C относится к G′=0,05 МПа и tan δ=0,92.

Как следует из данных ДМА (динамический механический анализ), показанных на фиг.19, термопереключаемые ЧДА ПВК-ПЭГ демонстрируют переход стеклования (пик G′′) в диапазоне от -8 до +2°C. Тангенс угла потерь имеет максимум (tan δ≈1.56) при 30°C. Хорошо выраженное плато вязкоупругости начинается при температуре ~40°C, то есть на уровне чуть более высокой температуры, чем для ЧДА ПВП-ПЭГ. Область значений G′, соответствующая критерию Далквиста (G′<0,1 МПа), находится при температуре выше 30°C. Таким образом, вязкоупругие свойств ЧДА ПВК-ПЭГ в линейной упругой области эластичности находятся в хорошем соответствии с критерием липкости Далквиста, напоминают поведение ЧДА ПВП-ПЭГ, и являются типичными для других ЧДА.

Пример 9. Влияние пленкообразующего полимера на свойства ЧДА ПВК-ПЭГ.

Пленкообразующий НКТС-полимер, ПВК, является полиоснованием и содержит протон-акцепторные функциональные группы в повторяющихся звеньях его основной цепи. Соответственно, дополнительные пленкообразующие полимеры, действующие как нековалентные сшиватели ПВК лестничного типа, несут протон-донорные функциональные группы в их мономерных звеньях. Подходящие дополнительные пленкообразующие полимеры включают гомо- и сополимеры акриловой, метакриловой и малеиновой кислот, карбоксил и гидроксильные производные целлюлозы, поливинилфенола и поливинилового спирта. Примеры коммерчески доступных дополнительных пленкообразующих полимеров включают сополимеры метакриловой кислоты с бутил- и метил-метакрилатом, известным как (Eudragit) Юдражит L-100-55, сополимеры малеиновой кислоты с эфиром метила поливинилового спирта (Gantrez ES-425: Gantrez S-97), карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ), гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу фталат (ГПМЦФ), поливинилфенол (ПВФ), и поливиниловый спирт (ПВС).

Один из вариантов состава ЧДА, включающий, как пленкообразующие НКТС-полимеры (ПВК), так и дополнительные пленкообразующие полимеры (Юдражит L-100-55), был получен из следующих ингредиентов с использованием процесса полива и сушки. Подготовка пленок: 50 г ПЭГ 400, растворяют в 200 г этилового спирта. При интенсивном перемешивании, порошок высокомолекулярного ПВК добавляют в количествах, как указано ниже, после чего добавляют порошок Юдражит L100-55. Смесь перемешивают в течение 2 часов для получения гомогенного раствора. Раствор хранится в течение 2-5 часов для того, чтобы пузырьки воздуха рассеялись. Полимерные пленки были получены путем полива раствора на ПЭТ пленку-подложку с последующей сушкой при комнатной температуре в течение 3 дней. Были получены пленки толщиной 0.20±0.03 мм. Содержание воды в полученных пленках измеряли гравиметрически измерением потери массы при 120°C. Содержание воды в пленках, как было установлено, составляло 4±1.5 мас. %.

В другом варианте был использован процесс экструзии расплава для подготовки адгезионной композиции, в том числе пленкообразующих НКТС полимеров, дополнительных пленкообразующих полимеров и олигомеров нековалентных сшивателей из НКТС полимера. Состав смеси был следующим:

Ингредиенты были расплавлены в одношнековом экструдере Брабендер следующим образом: Юдражит L100-55 был добавлен в экструдер первым, далее загружали ПВК и ПЭГ при температуре от 100 до 150°C. Композиция была экструдирована между двумя слоями полиэтилентерефталата до толщины 0,35 мм.

Водоабсорбирующие свойства пленок были измерены гравиметрически. Образцы помещали в 0,1 М буферный раствор, по крайней мере 200-кратное количество раствора было взято по отношению к весу образца. Образцы выдерживали в течение 3 дней при температуре 25°C. Набухшие образцы затем аккуратно вынимали и высушивали при 110°C. Предел набухания и содержание золь фракции рассчитывали следующим образом: Предел набухания = m_d/m_s; Золь-фракция, %=100·(m₀-m_d)/m₀, где m₀ - начальная масса образца, m_s - масса набухшего образца и m_d - масса образца после сушки.

Согласно вышеуказанным данным, чем выше pH водного раствора, тем больше предел набухания, в то время как на содержание золь фракции величина pH влияла лишь незначительно. Чем выше pH раствора, тем больше степень ионизации карбоксильных групп Юдражита и больше набухание лестничного комплекса в воде. Эти данные означают, что растворимость смеси в воде (выраженная в терминах содержания золь фракции) управляется нековалентной сшивкой Юдражита и зависит от содержания сшивателя. Фактически, с увеличением концентрации Юдражита, содержание золь фракции соответственно уменьшается. Величина содержания золь фракции близко к содержанию ПЭГ 400 в смесях, в то время как ПВК был главным образом в нерастворимом состоянии вследствие лестничной сшивки с Юдражитом.

Предел набухания является мерой степени нековалентной сшивки пленкообразующего НКТС-полимера - ПВК. Чем выше концентрация сшивателя лестничного типа, Юдражита L 100-55, тем ниже предел набухания и плотнее сетка водородных связей ПВК-Юдражит. Олигомерный нековалентный сшиватель, ПЭГ, приводит к росту как предела набухания, так и содержания золь- фракции. Таким образом, набухание и растворение тройной смеси ПВК-ПЭГ-Юдражит можно легко регулировать изменением состава смеси.

Изменение соотношения содержания пленкообразующего НКТС-полимера (ПВК) к содержанию лестничного сшивателя (Юдражит L 100-55) и содержание нековалентного олигомерного сшивателя (ПЭГ 400), служит действенным инструментом управления механическими свойствами адгезионных гидрогелей. Кривые растяжения гидрогелей ПВК-ПЭГ - Юдражит характерны для сшитых каучуков. Добавление лестничного нековалентного сшивающего агента, дополнительного пленкообразующего полимера (Юдражит) к адгезивам ПВК-ПЭГ вызывает резкое усиление механической прочности и потерю податливости. Разрывная прочность проходит через максимум при 8% содержании Юдражита, в то время как максимальное относительное удлинение при разрыве снижается плавно с ростом концентрации Юдражита в однофазных смесях. Двухфазные композиции на примере смеси содержащей 36 мас. % Юдражит показывают небольшое увеличение податливости, сопровождающееся потерей когезионной прочности. Нековалентный Олигомерный сшиватель, ПЭГ, является хорошим пластификатором смесей ПВК-Юдражит. Рост содержания ПЭГ облегчает податливость гидрогелевых пленок. Таким образом, характеристики тройных смесей ПВК - Юдражит L-100-55-ПЭГ-400 оказались схожими со свойствами композиции ПВП - Юдражит L-100-55-ПЭГ-400, описаннымии в патенте США 6576712 Фельдштейна и соавторов.

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ

1. J. O′Mahony, K. McCarthy, Е. Monaghan, A novel way to reversibly detackify PSA compositions using thermoresponsive polymers, PSTC (Pressure-Sensitive Tape Council), Advanced Polymer Design for Adhesives, 2007, http://www.pstc.org/files/public/OMahony.pdf

2. M.J. Zajaczkowski, Covalently crosslinked water-absorbent craft copolymer, US Patent 5,726,250 (1998)

3. E.E. Schmitt, R. Clarke, A.W. Larson, S.P. Bitler, R.S. Tsugita, D.A. Schultz, Pressure Sensitive Adhesives, US Patent 5,412,035 (1995)

4. R.F. Stewart, Skin-activated temperature-sensitive adhesive assembles, US Patent 5,156,911 (1992)

5. R.R. Burch, Temperature switchable adhesives comprising crystallizable abietic acid derivative-based tackifiers, US Patent 7,399,800 (2008)

6. R. Clarke, A. Larson, E.E. Schmitt, S.P. Bitler, Temperature switchable pressure sensitive adhesives, Adhesives Age. 36(10); 39-42

7. D.J. Yarusso, P.D. Hyde, Pressure-sensitive adhesive based on partially oriented and partially crystallized elastomer, US Patent 5,858,150 (1999)

8. I. Webster, Adhesives, US Patent 6,610,762 (2003)

9. I. Webster, The Development of a Pressure-Sensitive Adhesive for Trauma-Free Removal, Int. J. Adhesion Adhesives, 1999, 19, 29-34

10. J.M. Boyne, E.J. Millan, I. Webster, Peeling Performance of a Novel Light Switchable Pressure-Sensitive Adhesive, Int. J. Adhesion Adhesives 2001, 21, 49-53

11. S.R. Trenor; Т.Е. Long; B.J. Love, Development of a Light-Deactivatable PSA Via Photodimerization, J. Adhes. 2005, 81, 213-229

12. R.A. Chivers, Easy removal of pressure sensitive adhesives for skin applications, Int. J. Adhesion Adhesives 2001, 21, 381-388

13. S.Y. Lin, K.S. Chen, R.C. Lian, Design and evaluation of drug-loaded wound dressing having thermoresponsive, adhesive, absorptive and easy peeling properties, Biomaterials 2001, 22, 2999-3004

14. M.M. Feldstein, G.W. Cleary, P. Singh, Hydrophilic Adhesives, in: I. Benedek, M.M. Feldstein (Editors), Technology of Pressure-Sensitive Adhesives and Products (Handbook of Pressure-Sensitive Adhesives and Products), CRC - Taylor & Francis, Boca Raton, London, New York, 2009, Chapter 7, pp.7-1-7-80

15. P.E. Kireeva, M.B. Novikov, P. Singh, G.W. Cleary, M.M. Feldstein, Tensile properties and adhesion of water absorbing hydrogels based on triple poly(N-vinyl pyrrolidone) / poly(ethylene glycol)/poly(methacrylic acid - co - ethylacrylate) blends, J. Adhesion Sci. Technol. 2007, 21 (7), 531-557

16. D.F. Bayramov, P. Singh, G.W. Cleary, R.A. Siegel, A.E. Chalykh, M.M. Feldstein, Non-covalently crosslinked hydrogels displaying a unique combination of water-absorbing, elastic and adhesive properties, Polym. Int. 2008, 57, 785-790

17. P. Singh, G.W. Cleary, S. Mudumba, M.M. Feldstein, D.F. Bairamov, Hydrogel composition for tooth whitening, US. Patent Application US 2003/0152528 (2003),

П. Сингх, Г.В. Клири, С. Мудумба, M.M. Фельдштейн, Д.Ф. Байрамов, Композиции гидрогеля для отбеливания зубов, Патент Российской Федерации RU 2358783 (2009)

18. Е.Р. O′Brien, D.G. Atkins, Switchable adhesive article for attachment to skin and method of using the same, US Patent 7,879,942 (2011)

19. I. Dimitrov, B. Trzebicka, A.T.E. Müller, A. Dworak, C.B. Tsvetanov, Thermoresponsive water soluble copolymers with doubly responsive reversibly interacting entities, Prog. Polym. Sci. 2007, 32, 1275-1343

20. C. Boutris, E.G. Chatzi, K. Kiparissides, Characterization of the LCST behavior of aqueous poly(N-isopropylacrylamide) solutions by thermal and cloud point techniques, Polymer 1997, 3: 8(10), 2567-2570

21. D.E. Lessard, M. Ousalem, X.X. Zhu, Effect of the molecular weight on the Lower Critical Solution Temperature of poly(N,N-diethylacrylamide) in aqueous solutions, Can. J. Chem. 2001, 79(12), 1870-1874

22. L. Chen, M. Lin, L. Lin, T. Zhang, J. Ma, Y. Song, L. Zhang, Thermal-responsive hydrogel surface: tunable wettability and adhesion to oil at the water/solid interface, Soft Mater. 2010, 6,2708-2712

23. A. Patel, D. Schlueter, M. Karakelle, Switchable tackiness coating compositions for ophthalmic implants, Patent Application WO 2002/019992

24. M. Humayun, B.R. Ratner, J. Weiland, M. Tunc, X. Cheng, Reversible thermoresponsive adhesives for implants, US Patent Application 2008/0140192

25. D. Ma, H. Chen, D. Shi, Z. Li, J. Wang, Preparation and characterization of thermoresponsive PGMS surfaces grafted with poly(N-isopropylacrtlamide) by bemzophenone-initiated photopolymerization, J. Colloid Interface Sci. 2009, 332, 85-90

26. A. Synytska. Е. Svetushkina, N. Puretskiy, G. Stoichev, S. Berger, L. Ionov, C. Bellmann, K-J. Eichhorn, M. Stamm, Biocompatible polymeric materials with switchable adhesion properties, Soft Mater. 2010, 6,5907-5914

27. E. Svetushkina, F. Jãkel, C. Bellmann, -J. Eichhorn, S. Berger, M. Stamm, A. Synytska., Nanostructured surfaces with switchable/adaptable adhesion response based on biocompatible thermoresponsive brushes, Abstract booklet of 4th World Congress on Adhesion and Related Phenomena WCARP - IV, September 26-30 Arcachon, France, Sfv-Sta, 169

28. K. Maingam, C. Prahsarn, N. Sectapan, P. Chumningan, Thermo-responsive chitosan-polyN-isopropylacrylamide for tissue adhesives, Proceed. 8th Int. Symp. Polymers for Advanced Technol. Budapest 13-16 September 2004

29. R.M.P. da Silva, J.F. Mano, R.L. Reis, Smart thermoresponsive coatings and surfaces for tissue engineering: switching cell-material boundaries, Trends Biotechnol. 2001, 25(12), 577-583

30. G. Bonacucina, G. Ponchel, C. Ringard, G.F. Palmieri, G-L. Grossiord, Rheological and adhesive properties of new-thermoresponsive hyperbranched poly(ethylene oxide-b-propylene oxide-b-ethylene oxide), J. Drug Delivery Sci. Technol. 2006, 16(1), 59-64

31. K.K. Jayaraj, E. Jayachandran, G.M. Srinivas, N. Rahul, M. Jayachandran, Formulation of thermoresponsive and buccal adhesive in situ gel for treatment of oral thrush containing itraconazole, J. Pharm. Sci. Reserch 2010, 2 {2), 116-122

32. M.M. Feldstein, N.A. Platé, A.E. Chalykh, G.W. Cleary, Preparation of hydrophilic pressure sensitive adhesives having optimized adhesive properties, PCT Application WO 02/04570 (2002);

US Patent 6,576,712 (2003);

Chinese Patent ZL 01815221.X (2004);

Australian Patent 2001273230 (2007);

Japanese Patent Application 2002-509427 (2002);

Japanese Patent 4323797 (2009);

European Patent ЕР 1299494 (2010);

Canadian Patent CA 2415076 (2010)

M.M. Фельдштейн, H.A. Платэ, A.E. Чалых, Г.В. Клири, Получение гидрофильных чувствительных к давлению адгезивов с оптимизированными адгезионными свойствами, Патент Российской Федерации 2276177 (2006)

33. M.M. Feldstein, G.A. Shandryuk, N.A. Platé, Relation of glass transition temperature to the hydrogen-bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-containing plasticizers. Part 1. Effects of hydroxyl group number in plasticizer molecule, Polymer, vol. 42 (3), 2001, p.971-979

34. M.M. Feldstein, S.A. Kuptsov, G.A. Shandryuk, N.A. Platé, Relation of glass transition temperature to the hydrogen-bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-containing plasticizers. Part 2. Effects of poly(ethylene-glycol) chain length, Polymer, vol.42 (3), 2001, p.981-990

35. M.M. Feldstein, A. Roos, C. Chevallier, C. Creton, E.D. Dormidontova, Relation of glass transition temperature to the hydrogen bonding degree and energy in poly(N-vinyl pyrrolidone) blends with hydroxyl-containing plasticizers: 3. Analysis of two glass transition temperatures featured for PVP solutions in liquid poly(ethylene glycol), Polymer, vol.44 (6), 2003, p.1819-1834

36. M.M. Feldstein, R.A. Siegel, Molecular and Nanoscale Factors Governing Pressure-Sensitive Adhesion Strength of Viscoelastic Polymers, J. Polym. Sci. Part B: Polym. Phys. 50, 2012, 739-772

M.M. Feldstein, Molecular Nature of Pressure-Sensitive Adhesion, in: I. Benedek, M.M. Feldstein (Editors), Fundamentals of Pressure Sensitivity (Handbook of Pressure-Sensitive Adhesives and Products), CRC - Taylor & Francis, Boca Raton, London, New York, 2009, Chapter 10, pp.10-1 - 10-43

37. M.M. Фельдштейн, Адгезионные гидрогели: структура, свойства и применение, Высокомолек. соед., 2004, т.46А №11, 1905-1936

M.M. Feldstein, Adhesive hydrogels: structure, properties and application, Polym. Sci., Ser. A., 2004, vol.46 (11), 1265-1291

38. M.M. Feldstein, E.V. Bermesheva, Y.C. Jean, G.P. Misra, R.A. Siegel, Free volume, adhesion and viscoelastic properties of model nanostructured pressure-sensitive adhesive based on stoichiometric complex of poly(N-vinyl pyrrolidone) and poly(ethylene glycol) of disparate chain lengths, J. Appl. Polym. Sci., 2011, vol.119 No.4, pp.2408-2421

39. B.E. Gdalin, E.V. Bermesheva, G.A. Shandryuk, M.M. Feldstein, Effect of temperature on Probe Tack adhesion: Extension of the Dahlquist criterion of tack, J. Adhesion, 2011, 87 (2), 111-138

40. M.M. Feldstein, D.F. Bairamov, N.A. Platé, V.G. Kulichikhin, A.E. Chalykh, G.W. Cleary, P. Singh, Method of preparing polymeric adhesive compositions utilizing the mechanism of interaction between the polymer components, PCT Application WO 2006/029407, (2006);

US Pat. Appl. 2005/0113510 (2005);

Japan Patent Application JP 2008-512214 A, (2008);

Chinese Patent Application 200580030092.7

41. M.M. Feldstein, D.F. Bairamov, M.B. Novikov, V.G. Kulichikhin, N.A. Platé, G.W. Cleary, P. Singh, Water-Absorbent Adhesive Compositions and Associated Methods of Manufacture and Use, PCT Application WO 2006/074173 (2006);

US Patent Application US 2005/0215727 (2005)

42. A. Roos, C. Creton, M.B. Novikov, M.M. Feldstein, Viscoelasticity and tack of poly(N-vinyl pyrrolidone) - poly (ethylene glycol) blends, J. Polym. Sci., Polym. Phys. 2002, 40, 2395-2409

43. A.A. Chalykh, A.E. Chalykh, M.B. Novikov, M.M. Feldstein Pressure-Sensitive Adhesion in the Blends of Poly(N-vinyl pyrrolidone) and Poly(ethylene glycol) of Disparate Chain Lengths, J. Adhesion 2002: 78(8), 667-694

44. Yu. E. Kirsh, Water soluble poly-N-vinylamides. Synthesis and physicochemical properties, Wiley, Chichester, 1998

Ю.Э. Кирш, Поли-N-винилпирролидон и другие поли-N-виниламиды: Синтез и физико-химические свойства, М.: Наука, 1998. - 252 с.

45. F. Meeussen, Е. Nies, Н. Berghmans, S. Verbragghe, Е. Goetials, F. Du Prez, Phase behaviour of poly(N-vinyl caprolactam) in water, Polymer 2000, 41, 8597-8602

46. A, Laukkanen L, Valtola, FM, Winnik, H. Tenhu, Formation of colloidally stable phase separated poly(N-vinylcaprolactam) in water: a study by dynamic light scattering, microcalorimetry, and pressure perturbation calorimetry. Macromolecules 2004; 37: 2268-74.

47. А.Б. Зезин, В.А. Кабанов, Новый класс комплексных водорастворимых полиэлектролитов, Успехи химии 1982, 51: 1447-1487

А В Zezin, V A Kabanov, A New Class of Complex Water-soluble Polyelectrolytes, RUSS CHEM REV, 1982, 51 (9), 833-855

48. V.A. Kabanov, A.B. Zezin, Soluble interpolymeric complexes as a new class of synthetic polyelectrolytes, Pure Appl. Chem (1984). 56, 343-354

49. B.K. Герасимов, А.А. Чалых, A.E. Чалых, B.M. Разговорова, M.M. Фельдштейн, Термодинамические потенциалы смешения в системе поливинилпирролидон полиэтиленгликоль, Высокомолек. соед., 43 (А) №12, 2001, 2141-2146

V.K. Gerasimov, А.А. Chalykh, A.E. Chalykh, V.M. Razgovorova, M.M. Feldstein, Thermodynamic potentials of mixing in polyvinyl pyrrolidone)-poly (ethylene glycol) system, Polymer Science, Ser. A, vol.43 No.12, 2001, p.1266-1271

50. R.A. Asmus, B. Etzold, J. A. Packard, Adhesive compositions, articles incorporating same and methods of manufacture, PCT Application WO 2004/108854 (2004)

Гидрофильная термопереключаемая чувствительная к давлению адгезионная (ЧДА) композиция, в которой адгезив способен обратимо отлипать в водной среде при повышении температуры и имеет оптимизированную адгезионную способность. Гидрофильный ЧДА состоит из гидрофильного пленкообразующего полимера, обладающего нижней критической температурой смешения (НКТС), и комплементарного короткоцепного нековалентного олигомерного сшивателя пленкообразующего НКТС-полимера. Гидрофильный полимер и олигомерный сшиватель способны к водородному связыванию друг с другом и содержатся в соотношении, которое определяет оптимальные ключевые характеристики адгезионной композиции, такие как прочность адгезионной связи, когезионная прочность и гидрофильность. Водорастворимая термопереключаемая адгезионная композиция может быть легко превращена в форму нерастворимого, набухающего в воде адгезионного гидрогеля посредством смешения смеси пленкообразующего НКТС-полимера и нековалентного олигомерного сшивателя с дополнительным пленкообразующим полимером, образующим интерполимерный комплекс с повторяющимися звеньями пленкообразующего НКТС-полимера. Изобретение обеспечивает адгезив, полезный в ряде практических применений, например в качестве биомедицинского адгезива для аппликации на кожу или другие поверхности тела, и в этом качестве может использоваться в области систем подачи лекарств, медицинских покрытий на кожу и продуктов для заживления ран, которые легко и безболезненно удаляются с поверхности кожи в теплой ванне. 3 н. и. 22 з.п. ф-лы, 19 ил., 3 табл., 9 пр.

1. Гидрофильная термопереключаемая чувствительная к давлению адгезионная композиция, обратимо отлипающая в водных средах при повышении температуры, на основе стехиометрического, водородно-связанного комплекса, по крайней мере, одного гидрофильного пленкообразующего полимера, выбранного из полимеров, обладающих нижней критической температурой смешения (НКТС) в воде, с олигомерным нековалентным сшивателем пленкообразующего полимера, который содержит комплементарные реакционно-способные функциональные группы на обоих концах своих коротких цепей,
при этом гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер и олигомерный нековалентный сшиватель выбраны из полимеров, способных образовывать стехиометрический сетчатый комплекс.

2. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что олигомерный нековалентный сшиватель пленкообразующего полимера содержится в количестве 30-60 мас. %.

3. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что олигомерный нековалентный сшиватель выбран из короткоцепных полимеров, способных сшивать гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер водородными связями между обеими концевыми комплементарными функциональными группами олигомерной цепи и повторяющимися функциональными группами основной цепи пленкообразующего НКТС-полимера.

4. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер представляет собой поли(N-винил лактам).

5. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер представляет собой гомополимер поли(N-винил капролактам).

6. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер представляет собой сополимер N-винил капролактама.

7. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер имеет среднечисленную молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 5000000 г/моль.

8. Композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что гидрофильный пленкообразующий НКТС-полимер имеет среднечисленную молекулярную массу в диапазоне от 500000 до 1500000 г/моль.

9. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что олигомерный нековалентный сшиватель выбран из группы, состоящей из полиспиртов, мономерных или олигомерных алкиленгликолей, полиалкиленгликолей, полиалкиленгликолей с карбоксильными концевыми группами, полиалкиленгликолей с концевыми аминогруппами, простоэфирных спиртов, алкандиолов, гидрохинона, дифенила, бисфенола А, и карбоновых дикислот.

10. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что олигомерный нековалентный сшиватель выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля и/или полиэтиленгликоля с карбоксильными концевыми группами.

11. Композиция по п. 9, характеризующаяся тем, что в качестве полиспиртов используют глицерин, сорбитол, ксилитол и им подобные полиспирты.

12. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что олигомерный нековалентный сшиватель представляет собой полиэтиленгликоль с молекулярной массой от 200 до 600 г/моль.

13. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что она содержит, по крайней мере, один дополнительный пленкообразующий полимер с повторяющимися функциональными группами, способными образовывать водородные связи с комплементарными функциональными группами в повторяющихся звеньях пленкообразующего НКТС-полимера.

14. Композиция по п. 13, характеризующаяся тем, что дополнительный пленкообразующий полимер выбран из группы, состоящей из полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, полималеиновой кислоты, полисульфоновой кислоты, полиалкиленгликолей, поливиниловых спиртов, поливинилфенолов, поли(гидроксиалкил акрилатов), поли(гидроксиалкил метакрилатов), поли(N-винил акриламидов), поли(N-алкилакриламидов), полярных производных целлюлозы, содержащих гидроксильные и карбоксильные группы, альгиновой кислоты, их комбинаций и сополимеров.

15. Композиция по п. 14, характеризующаяся тем, что производные целлюлозы представляют собой сложные эфиры целлюлозы, содержащие неэтерифицированные целлюлозные мономерные звенья, мономерные звенья ацетата целлюлозы, а также либо мономерные звенья бутирата целлюлозы, либо мономерные звенья пропионата целлюлозы.

16. Композиция по п. 14, характеризующаяся тем, что производное целлюлозы представляет собой полимер, содержащий мономерные звенья гидроксиалкилцеллюлозы, или карбоксиалкил целлюлозы.

17. Композиция по п. 14, характеризующаяся тем, что акрилатный полимер или сополимер выбран из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и этилметакрилата.

18. Композиция по п. 13, характеризующаяся тем, что дополнительный пленкообразующий полимер выбран из водорастворимых производных целлюлозы, гомополимера и сополимеров виниловых спиртов, гомополимера и сополимеров виниловых фенолов, гомополимера и сополимеров алкиленоксидов, гомополимера и сополимеров малеиновой кислоты, альгинатов, крахмалов, природных полисахаридов, и их комбинаций.

19. Композиция по п. 13, характеризующаяся тем, что молекулярная масса дополнительного пленкообразующего полимера меньше, чем молекулярная масса пленкообразующего НКТС-полимера.

20. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что она содержит, по крайней мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из абсорбирующих наполнителей, консервантов, регуляторов рН, пластификаторов, мягчителей, загустителей, антиоксидантов, пигментов, красителей, проводящих веществ, преломляющих частиц, стабилизаторов, связующих агентов, клеющих и адгезионных агентов, ингибиторов липкости, ароматизаторов и подсластителей, терапевтических агентов и усилителей проницаемости кожи.

21. Термопереключаемый чувствительный к давлению аппликационный материал, обратимо отлипающий в водных средах при повышении температуры, включающий пленку-подложку с нанесенным на ее поверхность слоем адгезионной композиции по п. 1.

22. Аппликационный материал по п. 21, характеризующийся тем, что пленка-подложка представляет собой мембрану из полимерного материала с заданным значением параметра водопроницаемости.

23. Аппликационный материал по п. 21, характеризующийся тем, что представляет собой пластырь, этикетку или липкую ленту.

24. Способ получения термопереключаемого чувствительного к давлению аппликационного материала по п. 21 с заданной температурой отлипания аппликационного материала от субстрата (контактной поверхности) в водной среде, включающий:
(a) получение адгезионной композиции по п. 1;
(b) определение количества абсорбированной воды, требующейся для разделения фаз полученной адгезионной композиции при необходимой температуре,
(c) выбор пленки-подложки с необходимыми параметрами скорости проницаемости воды, подбор количества адгезионной композиции, необходимой для нанесения на пленку-подложку, размеров пленки-подложки, времени, необходимого для отлипания аппликационного материала от субстрата (контактной поверхности) для заданной температуры исходя из соотношения:

где m - масса адгезионной композиции (г), S - площадь поверхности липкого аппликационного материала, покрытой водопроницаемой пленкой - подложкой (см²), - скорость проникновения жидкой воды через пленку - подложку (мг/см² мин), и w_pol - весовые доли абсорбированной воды и адгезионной композиции, относящиеся к критической температуре смешения (CST) на диаграмме температуры фазового разделения в смеси адгезионной композиции системы адгезионная композиция - вода.
(d) получение аппликационного материала с заданной температурой отлипания от субстрата (контактной поверхности) в водной среде посредством нанесения на выбранную пленку-подложку подобранного количества композиции по п. 1.

25. Способ по п. 24, характеризующийся тем, что количество абсорбированной воды, требующейся для разделения фаз полученной адгезионной композиции при необходимой температуре, определяют из диаграммы температуры фазового разделения в смеси полученной адгезионной композиции с водой.