ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЛАЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ, СВЯЗАННЫХ С НАРУШЕНИЕМ МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ И/ИЛИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ПРОЦЕССАМИ Российский патент 2006 года по МПК A61K9/08 A61K38/55 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для местного применения при лечении и профилактике патологий глаза, связанных с нарушением микроциркуляции и/или воспалительными процессами.

Нарушение микроциркуляции является важным патогенетическим звеном таких заболеваний, как дистрофические заболевания сетчатки и зрительного нерва, диабетическая ретинопатия, возрастная дегенерация сетчатки, ожоговая ишемия конъюнктивы, окклюзии сосудов сетчатки, оптическая нейропатия и др. К воспалительным процессам относятся бытовые, производственные и военные травмы (механические, химические, термические, радиационные, вызванные воздействием лазера), кератиты различной этиологии, увеиты и др.

В настоящее время в мировой практике для лечения подобных патологий глаза применяют следующие подходы. При нарушениях микроциркуляции и, в частности, при дистрофических процессах применяют сосудорасширяющие и спазмолитические препараты, фибринолитики, антикоагулянты, биогенные стимуляторы, а также витамины [1-4]. При лечении диабетической ретинопатии основным методом лечения остается лазеркоагуляция сосудов сетчатки и хирургическое лечение. При воспалительных процессах обычно применяют неспецифичные противовоспалительные препараты (антибиотики, кортикостероиды), препараты на основе ингибиторов протеиназ, ферментные препараты, иммуномодуляторы, противоинфекционные средства, биогенные стимуляторы репаративных процессов, антиоксиданты, ангиопротекторы [5-8]. В случае развития некроза тканей приходится прибегать к хирургической операции. Однако принятые в настоящее время методы лечения недостаточно эффективны, а иногда имеют свои негативные последствия. Язвы роговицы с трудом поддаются лечению, часто образуется грубое непрозрачное бельмо, эффективных специфичных лекарственных средств для местного применения, позволяющих купировать сосудистый спазм лимбальной конъюнктивы и избежать ишемии тканей глаза и последующего некроза, на фармакологическом рынке нет. Кроме того, отсутствуют средства, способные одновременно воздействовать на репарацию тканей и восстанавливать нарушенную микроциркуляцию. Преимуществом предлагаемой фармацевтической композиции является ее уникальное комплексное противоязвенное, антиишемическое и антиоксидантное воздействие.

Одним из патогенетических звеньев, объединяющих вышеперечисленные заболевания, является нарушение баланса компонентов общей и локальной (в глазу) ренин-ангиотензиновых систем (РАС). Ренин-ангиотензиновая система является одной из важнейших регуляторных систем организма. Центральным регулирующим звеном РАС является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). АПФ - это цинкзависимая пептидаза, катализирующая гидролитическое отщепление дипептидов с карбоксильного конца ряда физиологически активных олигопептидных субстратов, в частности ангиотензина I и брадикинина. В результате ограниченного протеолиза, осуществляемого АПФ, ангиотензин I превращается в мощный вазоконстриктор ангиотензин II, вызывающий спазм сосудов, а вазодилятор брадикинин, вызывающий расширение сосудов, напротив, инактивируется. Ингибиторы АПФ блокируют активность АПФ и препятствуют, тем самым, образованию ангиотензина II и деструкции брадикинина. Таким образом, ингибиторы АПФ создают условия для накопления локального тканевого брадикинина, который в свою очередь стимулирует высвобождение оксида азота (NO) и простагландинов. Данный механизм имеет большое значение для гладкомышечных клеток сосудистой стенки в связи с тем, что NO может ингибировать митогенез и пролиферацию данных клеток [9, 10]. Более того, простагландины и NO обладают сосудорасширяющим действием, благодаря чему может улучшаться функция крупных сосудов и тканевая перфузия. Ингибиторы АПФ наряду со способностью улучшать эндотелиальную функцию, тормозить рост и пролиферацию гладкомышечных клеток обладают свойством тормозить миграцию и функцию макрофагов, снижать тромботическую активность посредством предотвращения агрегации тромбоцитов и усиления эндогенного фибринолиза [11].

В настоящее время ингибиторы АПФ широко применяются перорально или внутривенно для лечения гипертонии и сердечно-сосудистой недостаточности [5]. В литературе есть сведения о положительном эффекте при пероральном введении ингибиторов АПФ при атеросклерозе [12] и при инсулинзависимом сахарном диабете [13].

Современные данные указывают на существование, помимо гуморальной генерализованной РАС, систем локальных тканевых факторов в различных органах и многие физиологические функции РАС связаны с ее локальным действием - паракринном, аутокринном и интракринном. К настоящему времени в тканевых структурах и жидких средах глаза обнаружены многие компоненты РАС, которые могут играть значительную роль в патогенезе различных заболеваний глаза [14]. В настоящее время есть сведения о положительном влиянии перорального введения ингибиторов АПФ при старческой дегенерации сетчатки [15] и диабетической ретинопатии [16]. Есть указания на возможное местное применение ингибиторов АПФ для снижения внутриглазного давления при глаукоме [17] и лечения язв роговицы [18]. Однако в настоящее время ингибиторы АПФ местно для лечения глазных болезней не применяются.

Задачей настоящего изобретения является предотвращение развития микроциркуляторных нарушений, а также восстановление нарушенной микроциркуляции в тканевых структурах глаза. Другой важной особенностью изобретения, помимо противоишемического действия, является способность улучшать течение репаративных процессов при повреждениях тканей, препятствовать развитию глубоких язв, ускорять процессы заживления. Это особенно важно для лечения травм глаза, учитывая тонкую структурную организацию тканей и необходимость сохранения прозрачности ряда тканей и сред глаза.

Для решения поставленной задачи предложена фармацевтическая композиция для местного применения, действующим началом которой является ингибитор АПФ. Ингибитор должен быть в активной форме, например, содержащий сульфгидрильную группу (каптоприл, метиоприлат, зофеноприлат и др.), содержащий карбоксиалкильную группу (эналаприлат, лизиноприл, рамиприлат, трандолаприлат и др.) или содержащий фосфинильную группу (фозиноприлат и др.). Композиция может содержать в качестве среды известные офтальмологические носители, включая воду, содержащую буферный агент, изотонические смеси, антибактериальные компоненты, консерванты, пролонгаторы, загустители, гели. Композиция также может содержать один или более дополнительных разрешенных терапевтических препаратов, например таких, как антибиотики, макро- и микроэлементы, витамины и витаминоподобные средства, адреноблокаторы и др. Заявленную композицию предлагается вводить местно в виде глазных капель, спрея или местных инъекций.

Испытания фармацевтической композиции осуществляли на кроликах. Были проведены экспериментальные исследования на моделях ожога глаза различной локализации, которые сопровождаются ишемией конъюнктивы, язвами роговицы и воспалительным процессом, а также на модели диабета у кроликов, на ранней стадии которого отмечаются нарушения микроциркуляции в конъюнктиве. Нами установлено, что у экспериментальных животных в слезной жидкости, метаболизм которой отражает характер течения биохимических процессов в глазу, при травмах глаза и диабете возрастает активность АПФ. Установлена корреляция между активностью АПФ в слезе и выраженностью клинических проявлений патологического процесса. Активность АПФ в слезе оценивали по начальным скоростям гидролиза субстрата Cbz-Phe-His-Leu, определяя продукт реакции (His-Leu) флуориметрически после модификации орто-фталевым альдегидом [19]. Клиническую картину течения болезни оценивали с помощью биомикроскопии, фоторегистрации сосудов лимба, офтальмоскопии и калиброметрии сосудов. Оценивали также глубину и площадь изъязвления, степень отека и гиперемию век, наличие отделяемого, инфильтрацию ткани, длину и густоту новообразованных сосудов, наличие признаков увеита.

Концентрация ингибитора АПФ может варьироваться от 1 мг/мл до 20 мг/мл в зависимости от того, поверхностные или внутренние ткани глаза затронуты.

Фармацевтическая композиция имеет следующий состав (вес.)

Пример 1(мг/мл)Каптоприл1,2Однозамещенный фосфат натрия6,0Двузамещенный фосфат натрия0,88Бензалконий хлорид0,3-1,0Хлорид натрия3,0-9,0Дистил. вода1 мл

Пример 2

Лизиноприл20Гидроксид натриярН 6,0-7,5Бензалконий хлорид0,3-1,0Хлорид натрия3,0-9,0Дистил. вода1 мл

Пример 3

Лизиноприл5Гидроксид натриярН 6,0-7,5Хлорид натрия3,0-9,0Хлорид кальция20Дистил. вода1 мл

Пример 4

Каптоприл2Однозамещенный фосфат натрия6,0Двузамещенный фосфат натрия0,88Хлорид натрия3,0-9,0Рибофлавин0,2Дистил. вода1 мл

Пример 5

Эналаприлат10Гидроксид натриярН 6,0-7,5Хлорид натрия3,0-9,0Ципрофлоксацин3,0Дистил. вода1 мл

Пример 6

Эналаприлат20Гидроксид натриярН 6,0-7,5Хлорид натрия3,0-9,0Тримолол малеат2,5-5,0Дистил. вода1 мл

Пример 7

Эналаприлат1,0Гидроксид натриярН 6,0-7,5Хлорид натрия3,0-9,0Метилцеллюлоза10Дистил. вода1 мл

Эксперименты на животных показали, что местное применение заявляемой композиции улучшает процессы микроциркуляции при ишемических процессах, снижает проявления воспаления, улучшает исходы и ускоряет течение репаративных процессов после травмы.

Учитывая, что физиологические особенности глаза кролика и человека идентичны, данная фармацевтическая композиция может быть рекомендована к использованию как в ветеринарии, так и в клинике.

ЛИТЕРАТУРА

1. Морозов В.И., Яковлев А.А. Фармакотерапия глазных болезней: Справочник. Москва, (2001), 336 с.

2. Patent EP 1297849 А1 (2001).

3. Patent US 4795423 (1989).

4. Patent US 5431907 (1995).

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., ООН "Новая Волна", (2002) т.1, 420-425.

6. S.C.Brodovsky, C.A.McCarty, G.Snibson et al. Management of alkali burns. Ophtalmology (2000) 107, 1829-1835.

7. Патент RU 2145229 С1, (1997).

8. Патент RU 2073523 С1, (1977).

9. Терещенко С.Н. EUROPA открывает новые горизонты применения ингибиторов АПФ. Фармакотерапия в кардиологии (2003) 05.

10. Drexler H., Kurz S. et al. Am. J. Cardiol (1995) 76, 13E-18E.

11. Yusuf S., Lonn E. Eur. Heart J. (1998) 19 (Suppl. J.), J36-J44.

12. Jacobsson L., Persson K., Aberg G., Anderson R., Karlberg В., Olsson A.J. Antiatherosclerotic effects of the angiotensin-converting enzyme inhibitors captopril and fosinopril in hypercholesterolemic minipigs. Cardiovasc. Pharmacol. (1994) 24, 670-677.

13. L.H.Opie. Angiotensin-converting enzymes inhibitors: the advance continius. N.-Y., 1999, 275 р.

14. Deinum J., Derkx F.H., Danser A.H., Schalekamp M.A. Identification and quantification of renin and prorenin in the bovine eye. Endocrinology (1990) 126, 1673-1682.

15. Patent US 4656188 (1987).

16. Chaturvedi H., Sjolie A.K., Stephenson J.M. et al. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The EUCLID Study Group. EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Lancet (1998) 351, 28-31.

17. Patent EUR. 0099239 (1984).

18. Патент РФ 2119314 (1996).

19. Елисеева Ю.Е., Орехович В.Н., Павлихина Л.В. Выделение и свойства карбоксикатепсина (пептидил-дипептидазы) из ткани легких быка. (1976) Биохимия, 41, 506-512.

Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция предназначена для местного применения и содержит в качестве действующего вещества ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и целевые добавки, при этом содержание действующего вещества составляет от 1 до 20 мг/мл. Композиция может быть выполнена в форме глазных капель, спрея, гелей, раствора для местных инъекций. В качестве целевых добавок может быть использована вода, содержащая буферный агент, изотонические смеси, консервант, пролонгатор. Композиция дополнительно содержит препараты, выбранные из групп: антибиотики, макро- и микроэлементы, витамины, адреноблокаторы. Изобретение обеспечивает противоишемическое действие, улучшает репаративные процессы, ускоряет процессы заживления. 3 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний глаз, связанных с нарушением микроциркуляции и/или воспалительными процессами, характеризующаяся тем, что она предназначена для местного применения и содержит в качестве действующего вещества ингибитор ангиотензин-превращающего фермента и целевые добавки, при этом содержание действующего вещества составляет от 1 до 29 мг/мл.2. Композиция по п.1 может быть выполнена в форме глазных капель, спрея, гелей, раствора для местных инъекций.3. Композиция по п.1, где в качестве целевых добавок может быть использована вода, содержащая буферный агент, изотонические смеси, консервант, пролонгатор.4. Композиция по п.1 дополнительно содержит препараты, выбранные из групп: антибиотики, макро- и микроэлементы, витамины, адреноблокаторы.