БИОАДГЕЗИВНАЯ КОМПОЗИЦИЯ (ВАРИАНТЫ), СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), УСТРОЙСТВО ДЛЯ ДОСТАВКИ ЧЕРЕЗ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ АКТИВНОГО АГЕНТА, СПОСОБ ПРОЛОНГИРОВАННОГО МЕСТНОГО ВВЕДЕНИЯ ОДНОГО ИЛИ БОЛЕЕ АКТИВНЫХ АГЕНТОВ СУБЪЕКТУ (ВАРИАНТЫ) И СПОСОБ СОКРАЩЕНИЯ ВРЕМЕНИ, ТРЕБУЕМОГО ДЛЯ ПРИКЛЕИВАНИЯ КОМПОЗИЦИИ К СЛИЗИСТОЙ ТКАНИ Российский патент 2004 года по МПК A61K47/32 A61K7/16 A61K9/70 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение в основном относится к биоадгезивным композициям и способам местного введения активных агентов млекопитающим. Более конкретно, настоящее изобретение относится к композициям, которые можно использовать во влажной или мокрой среде, в особенности, в слизистых оболочках, в течение продолжительного периода времени. Нет никаких ограничений относительно типа лекарственного средства, которое может быть использовано по настоящему изобретению, при условии, что его можно ввести местно. Таким образом, активный агент включает оба лекарственных средства: средство, которое наносится местным способом для получения местного действия, и средство, которое можно также вводить местным способом для получения общего (системного) действия.

Уровень техники

Слизистые оболочки, например, слизистая ротовой полости (щечного кармана), имеют ряд характерных особенностей, таких как обильное кровоснабжение, и в связи с этим такие слизистые являются подходящими для местного введения активных агентов с целью обеспечения системной доставки. Чрезслизистая доставка активных агентов, кроме того, позволяет исключить первичный метаболизм в печени, а также низкое всасывание или инактивацию по мере прохождения желудочно-кишечного тракта. Примерами таких агентов являются стероиды, такие как эстрогены, прогестины и родственные соединения; андрогены и анаболические стероиды; нестероидные противовоспалительные средства, такие как кетопрофен, диклофенак, пропранолол; тироидные гормоны, рН-чувствительные пептиды и низкомолекулярные белки, такие как инсулин и АКТГ; физостигмин, скополамин, верапамил и галлопамил.

Более того, часто желательно или необходимо доставить фармацевтическое средство местным способом, например, для снижения боли в полости рта.

Композиции, устройства и способы для доставки в полость рта и/или слизистую оболочку описаны, например, Tsuk и соавт. в патенте США № 3972995, Hsiao и соавт. в патенте США № 4755396, Keith и соавт. в патенте США № 4764378, Yukimatsu и соавт. в патенте США № 4740365, Konishi и соавт. в патенте США № 4889720, Sanvordeker и соавт. в патенте США № 5047244 и Schiraldi и соавт., RE 33093.

В настоящее время известно использование биоадгезивов для введения активных агентов в слизистые оболочки. Большинство известных биоадгезивных композиций содержат "пространственно не ограниченные" (то есть растекающиеся вещества, которые не сохраняют исходную форму) и жидкие или полужидкие носители, такие как пасты, гели, лосьоны, эмульсии, кремы, спреи, капли или мази. В последнее время все чаще используются "пространственно ограниченные" носители (то есть не растекающиеся вещества, которые сохраняют свою исходную форму), такие как пленки, перевязочный материал и бинты, или средства в твердой форме, которые затем растворяются, такие как таблетки или пилюли. Такие композиции и устройства неудовлетворительны в отношении контролируемого высвобождения агентов, не обеспечивают прилипания (то есть свойства удерживаться на месте введения) или не обладают пролонгированным действием. Более того, такие средства часто оставляют недопустимые клейкие остатки после удаления.

Как описано Mantelle в патенте США № 5446070, в системе с биоадгезивным носителем, в которой прилипание носителя не затруднено, могут быть достигнуты концентрации анестезирующих агентов и других лекарственных средств, преимущественно в растворенной форме, на уровне более 50 мас.%. Однако существует необходимость увеличения продолжительности действия таких композиций в месте введения для достижения максимального пролонгированного терапевтического действия, как общего, так и местного.

Эффективные биоадгезивные устройства для местного введения активных агентов пролонгированного действия должны обладать рядом особых физических характеристик. Например, отделяемая подложка должна легко отслаиваться от биоадгезивного слоя, причем последний должен обладать достаточно высокими липкими и связующими свойствами, чтобы обеспечить тесный или глубокий контакт с местом нанесения в течение продолжительного периода времени, обычно от 1 до 2 ч, и в случае определенных активных агентов даже до 24 ч. Кроме того, биоадгезивная композиция должна удерживать активный агент в соответствующей степени для пролонгированной или контролируемой доставки в условиях, преобладающих в мокрой или влажной окружающей среде, характерной для слизистой оболочки. Кроме того, биоадгезивная композиция должна быть нетоксичной, не вызывать химического раздражения и должна легко удаляться и при этом оказывать минимальное механическое раздражение или повреждение места нанесения.

В связи с этим, композиции по настоящему изобретению характеризуются способностью прилипания в течение продолжительного периода времени, такого как, например, более 1 ч, предпочтительно 2 ч, наиболее предпочтительно 4 ч и еще более предпочтительно более 8 ч и вплоть до 24 ч к влажной ткани, такой как слизистая оболочка, и таким образом обеспечивается необходимое терапевтическое действие благодаря высокой степени прилипания, свойственной композициям по изобретению.

Сущность изобретения

В настоящем изобретении разработана биоадгезивная композиция, включающая смесь, по крайней мере, двух биоадгезивов, в особенности, содержащая, по крайней мере, один растворимый полимер поливинилпирролидон (ПВП), необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым растворителем, подходящим для использования с активным агентом, причем растворитель по выбору включает пластификатор для биоадгезива. Биоадгезивные композиции по изобретению включают, по крайней мере, один активный агент, солюбилизированный в композиции или в альтернативном варианте, композиции наносятся одновременно с местным введением, по крайней мере, одного активного агента, например, посредством приклеивания резервуара с лекарственным средством к месту нанесения.

Согласно одному объекту изобретения улучшенная биоадгезивная композиция, подходящая для пролонгированного прилипания к мокрым или влажным поверхностям для контролируемого высвобождения активного компонента из такой композиции, содержит смесь полисахарида, предпочтительно природной камеди, такой как камедь карайи (камедь из торреи орехоносной), и растворимого ПВП.

В частном варианте, биоадгезивная композиция, кроме того, может включать самоприклеивающийся адгезив, предпочтительно акриловый полимер на основе растворителя.

В соответствии с другим аспектом изобретения биоадгезивные композиции обеспечивают нанесение местным способом двух или более активных агентов с различной скоростью переноса, с целью достижения пролонгированного действия и/или нескольких терапевтических действий.

В соответствии с другим аспектом изобретения биоадгезивную композицию можно также использовать в качестве самоприклеивающегося адгезива для пролонгированного приклеивания либо к мокрым/влажным поверхностям или сухим поверхностям, таким как кожа, с целью контролируемого высвобождения активного агента из композиций.

Настоящее изобретение относится также к способам введения вышеупомянутых композиций.

В частности, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой, пространственно ограниченной форме для местного применения, которая содержит:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(в) необязательно самоприклеивающийся адгезив, клей, склеивающий при надавливании,

при этом композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде, а также композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте, используется совместно с активным агентом.

Кроме того, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме для местного применения, содержащей:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(в) смесь, по крайней мере, двух активных агентов, причем эти, по крайней мере, два активных агента включают:

(i) комбинации одного и того же активного агента в форме свободной кислоты, свободного основания или соли или

(ii) комбинации различных активных агентов, каждый из которых доставляется в организм объекта с различной скоростью переноса, и

(г) необязательно самоприклеивающийся адгезив,

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде.

Кроме того, изобретение относится к биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме для местного нанесения, содержащей:

(а) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(б) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

причем композиция преимущественно не содержит воды, практически нерастворима в воде, содержит биоадгезив и самоприклеивающийся адгезив, а также композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте используется одновременно с активным агентом.

Биоадгезивные композиции, кроме того, включают защитный слой и отделяемую подложку, которые соответствуют размеру и форме индивидуальной лекарственной формы или системе доставки дозы лекарственного средства.

Изобретение относится также к способу пролонгированного местного введения одного или более активных компонентов субъекту, включающему следующие стадии:

(а) получение биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме, содержащей:

(i) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(ii) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(iii) необязательно самоприклеивающийся адгезив;

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде;

(б) контактирование участка кожи или слизистой оболочки, предпочтительно слизистой оболочки полости рта, с упомянутой биоадгезивной композицией для введения одного или более активных агентов, причем композиция включает, по крайней мере, один активный агент или в альтернативном варианте композиция используется одновременно с активным агентом.

Кроме того, изобретение относится к способу пролонгированного местного введения двух или более активных агентов субъекту, включающему следующие стадии:

(а) получение биоадгезивной композиции в гибкой пространственно ограниченной форме, содержащей:

(i) смесь двух или более биоадгезивов, в которой, по крайней мере, один биоадгезив является растворимым полимером - ПВП;

(ii) необязательно фармацевтически приемлемый растворитель, подходящий для использования с активным агентом, причем растворитель необязательно включает пластификатор для биоадгезивов;

(iii) смесь, по крайней мере, с двумя активными агентами, причем, по крайней мере, два активных агента включают (1) комбинации одного и того же активного агента в форме свободной кислоты, свободного основания и соли или (2) комбинации различных активных агентов, каждый из которых доставляется субъекту с различной скоростью переноса;

(iv) необязательно самоприклеивающийся адгезив;

причем композиция преимущественно не содержит воды и в основном нерастворима в воде;

(б) контактирование участка кожи или слизистой оболочки, предпочтительно, слизистой полости рта с упомянутой биоадгезивной композицией для введения одного или более активных агентов, причем композиция включает, по крайней мере, один активный агент или, в альтернативном варианте, композиция используется одновременно с активным агентом.

Настоящее изобретение охватывает также биоадгезивную композицию в гибкой пространственно ограниченной форме для местного нанесения одного или более активных агентов, причем композицию получают путем смешивания следующих агентов: (а) по крайней мере, одного растворимого полимера - поливинилпирролидона (ПВП); (б) по крайней мере, одного биоадгезива; (в) терапевтически эффективного количества одного или более активных агентов и (г) необязательно одного или более растворителей.

Изобретение, кроме того, включает композицию для введения одного или более активных агентов, содержащую: (а) источник одного или более активных агентов и (б) адгезивный слой, подходящий для приклеивания к кожной или слизистой ткани и который получен смешиванием следующих компонентов: (i) по крайней мере, одного растворимого полимера - поливинилпирролидона (ПВП); (ii) по крайней мере, одного биоадгезива и (iii) необязательно одного или более растворителей, причем источник (а) отличается от адгезивного слоя (б).

Дополнительные цели, признаки и преимущества настоящего изобретения будут подробно описаны в следующем описании предпочтительных вариантов воплощения изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к биоадгезивным композициям для доставки активного агента, обладающего местным или системным действием, и к способам использования упомянутых композиций. Преимущество этих биоадгезивных композиций заключается в их способности поддерживать прямой или глубокий контакт с местом нанесения в течение продолжительного периода времени, такого как, например, более 1 ч, предпочтительно более 2 ч, более предпочтительно 4 ч, наиболее предпочтительно более 8 ч и даже до 24 ч. Предполагается, что при использовании растворимого полимера - ПВП в комбинации с другим биоадгезивом, прежде всего, с нерастворимым биоадгезивом, таким как природная камедь, в растворителе, который включает пластификатор для биоадгезива, происходит набухание каждого компонента (то есть поглощение влаги) независимо друг от друга и скорее последовательно, чем одновременно. Например, при нанесении на слизистую оболочку происходит прочное и продолжительное приклеивание к влажным или мокрым поверхностям, таким как слизистая оболочка и зубы, и тем самым достигается усиление эффективного проникновения или абсорбции и непрерывная доставка активного агента.

Не вдаваясь в теоретические аспекты, авторы изобретения считают, что комбинация ПВП и другого биоадгезива обеспечивает превосходное приклеивание к поверхности, которое не достигается при использовании одного ПВП или одного биоадгезива. Авторы считают также, что в присутствии биоадгезива, такого как камедь карайи, наблюдается предпочтительная абсорбция или набухание в жидкостях, таких как растворители, пластификаторы и слюна, которые в ином случае снижают адгезивные свойства ПВП. Таким образом, добавление другого адгезива обеспечивает более быстрое действие активного агента и более длительный срок приклеивания.

Кроме того, композиции получают в пространственно ограниченной гибкой форме для удобства местного нанесения активного агента. Композиции по настоящему изобретению практически не разлагаются в процессе использования и не вызывают нежелательного раздражения и побочных эффектов, которые обычно наблюдаются при использовании других композиций для чрескожного введения, известных в предыдущем уровне техники.

Термин "биоадгезивы" или "мукоадгезивы", используемый в данном тексте, означает природные, синтетические и полусинтетические материалы, которые при увлажнении или гидратации приклеиваются и предпочтительно прочно приклеиваются к поверхности, такой как кожный покров, зубы или слизистая оболочка. Материал относят к классу биоадгезивов, если он обеспечивает близкий или глубокий контакт с влажной или мокрой поверхностью за минимально короткий период времени.

Биоадгезивная композиция по настоящему изобретению является пространственно ограниченной и "самоприклеивающейся", что означает ее способность прилипать к месту нанесения без необходимости усиления такого прилипания, например, путем использования другого адгезива, нанесенного поверх упомянутой композиции, или на ее обратную сторону.

Биоадгезив часто характеризуется как материал, который абсорбирует воду в количестве, превышающем собственный вес в несколько раз (то есть набухаемый в воде). В зависимости от типа биоадгезива при контакте с водой его вес увеличивается менее чем приблизительно в 10 раз или приблизительно до 1000 раз. Примерами биоадгезивов являются природные растительные камеди, которые в зависимости от типа выбранной камеди абсорбируют воду в количестве, превышающем собственный вес приблизительно от 30 раз до приблизительно 50 раз.

Явление биоадгезии в большинстве случаев трудно измерить. Силу биоадгезии согласно настоящему изобретению можно измерить стандартными способами измерения силы, например, в единицах ньютон/ квадратный метр, как описано Robinson в патенте США № 4615697. Минимальная сила биоадгезива по настоящему изобретению должна составлять 5 Н/м² и более предпочтительно от 10 до 50 Н/м² или даже 100 Н/м².

Биоадгезивные материалы по настоящему изобретению включают полимеры, известные в литературе как биоадгезивы, растворимые в воде или нерастворимые в воде, содержащие или несодержащие сшивающие агенты. Для этих целей могут быть использованы различные биоадгезивы, предпочтительно природные материалы, такие как камеди, кармелоза, хитозан, каррагинаны, эухема, фукоидан, гипнея, ламинаран, фурцелларан, агар, агароза, альгин, амилоза, склероглюкан, арабиноглактины, галактоманнан, крахмалы, альгинаты, такие как альгинат калия и натрия, пектины, полипептиды, такие как желатины, коллагены и т.п.; целлюлозные материалы, включающие замещенные и незамещенные целлюлозы, такие как целлюлоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, нитроцеллюлоза, пропилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, производные целлюлозы, производные алкилцеллюлозы и гидроксиалкилцеллюлозы, в которых алкильная группа содержит от 1 до 7 атомов углерода, ацетат бутиратцеллюлозы и карбоксиалкилцеллюлоза; синтетические или полусинтетические полимеры, включающие карбоксивинильные сополимеры, полиэтиленгликоль, простые эфиры полиэтиленгликоля с алифатическими спиртами (такими как цетиловый, лауриловый, олеиловый и стеариловый), полигидроксиалкилметакрилаты, пропиленгликольальгинат, оксиды полиэтилена, полиакриламиды и полиакриловые кислоты; виниловые полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливиниловые эфиры, поливинилацетат и поливинилпирролидоны; а также продукты сополимеризации и/или поперечного сшивания как гидрофильных, так и гидрофобных мономеров, таких как гидроксиалкиловые эфиры акрил- и метакриламида и N-винил-2-пирролидон, алкилакрилаты и метакрилаты, винилацетат, акрилонитрил и стирол; и в общем случае, любой физиологически приемлемый полимер, обладающий биоадгезивными свойствами.

Особенно подходящие биоадгезивы включают природные или синтетические полисахариды. Термин "полисахарид", использованный в данном тексте, означает углевод, который расщепляется в процессе гидролиза на две или более молекулы моносахаридов или их производных. Подходящие полисахариды включают указанные выше целлюлозные материалы, пектин, смесь сульфированной сахарозы и гидроксида алюминия, N-виниллактамполисахариды и наиболее предпочтительно природные камеди, такие как камеди из кайяры, гуары, бамии, акации аравийской, гатти, плодов рожкового дерева, семян псиллиума, тамаринда, дестры, а также гуммиарабик, казеин, ксантан, трагакант, пектин и т.п.

Некоторые подходящие полимеры на основе полиакриловой кислоты включают полимеры акриловой кислоты, поперечно-сшитые с помощью полиалкениловых эфиров (известные под общим названием карбомеры) или дивинилгликоля (известные как поликарбофилы) и которые выпускаются фирмой B.F.Goodhch (Цинциннати, Огайо) под товарным знаком сополимеры или смолы Carbopol^®, полимерные эмульгаторы Pemulen^® и поликарбофилы Noveon^®. Особенно предпочтительными являются Carbopol^® 934 NF, 934P NF, 940 NF и 971 P NF.

Примеры эфиров полиэтиленгликоля и алифатических спиртов включают лауриловый эфир полиоксиэтилена (4), олеиловый эфир полиоксиэтилена (2) и олеиловый эфир полиоксиэтилена (10), которые выпускаются под товарным знаком BRIJ^® 30, 93 и 97 фирмой ICI Americas, Inc., и BRIJ^® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 и 721.

Термин "поливинилпирролидон" или "ПВП" означает полимер, гомополимер или сополимер, содержащий в качестве мономерного звена винилпирролидон (называемый также N-винилпирролидон, N-винил-2-пирролидон и N-винил-2-пирролидинон). Полимеры ПВП включают растворимые и нерастворимые гомополимеры ПВП и сополимеры, такие как винилпирролидон/винилацетат и винилпирролидон /диметиламиноэтилметакрилат. Нерастворимый поперечно-сшитый гомополимер в основном известен в фармацевтической промышленности под названиями поливинилполипирролидон, кросповидон и ПВП. Сополимер винилпирролидона и винилацетата в основном известен в фармацевтической промышленности под названием сополивидон, сополивидонум или ВП-ВАц (Copolyvidon(e), Copolyvidonum или VP-VAc).

Термин "растворимый", используемый в сочетании с термином ПВП, означает полимер, растворимый в воде, и обычно содержащий незначительное количество поперечных связей, а также характеризующийся молекулярной массой менее чем приблизительно 2000000 (см. в основном, выпуск Buhler, KOLLIDONE^®: POLYVINYLPYRROLIDONE FOR THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY (Коллидон^®: поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности), BASF Aktiengesellschaft (1992). Растворимые полимеры ПВП выпускаются в фармацевтической промышленности под различными названиями, самые распространенные из которых включают повидон (Povidone), поливидон (Polyvidon(e)), поливидонум (Polyvidonum), поли(N-винил-2-пирролидинон), поли(N-винилбутиролактам), поли(1-винил-2-пирролидон), поли[1-(2-оксо-1-пирролидинил)этилен].

Термин "слизистая оболочка" или "слизистая", использованный в данном тексте, означает внутреннюю поверхность рта, щеки, вагинальную, ректальную, носовую, кишечную и глазную поверхности.

Термин "щечная" или "ротовая", использованный в данном тексте, означает ротовую полость или прилегающие участки пищевода и включает десны, зубы, небо, язык, ноздри и периодонтальную ткань.

Термин "адгезив", использованный в данном тексте, означает природный или синтетический материал, способный приклеиваться к участку, предназначенному для местного нанесения или введения.

Термин "местный" или "местным способом (местно)", использованный в данном тексте, означает общепринятое значение этого слова, то есть прямой контакт с участком организма млекопитающего, причем участком может быть любой анатомический участок тела или поверхность тела, включая кожу, слизистые оболочки или твердые ткани, такие как кости, зубы или ногти.

Термин "введение" означает любой способ аппликации на ткань, который приводит к физическому контакту композиции с анатомическим участком или поверхностью тела.

Термин "субъект" включает всех теплокровных млекопитающих, предпочтительно человека.

Термин "пролонгированный" или "длительного действия" означает период времени более 30 мин. Композиция по настоящему изобретению способна находиться в контакте со слизистой, такой как слизистая щеки, в течение периода времени до 24 ч, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 30 мин до приблизительно 24 ч, более предпочтительно от приблизительно 1 ч до приблизительно 16 ч и наиболее предпочтительно от приблизительно 1 ч до приблизительно 12 ч.

Термин "скорость переноса", использованный в данном тексте, определен как скорость абсорбции (всасывания) активного компонента через кожу или слизистую и описывается первым законом диффузии Фика:

J= -D(dC_m/dx),

где J - скорость переноса в г/см²/с, D - коэффициент диффузии лекарственного средства через кожу или слизистую в см²/с и dC_m/dx - градиент концентрации активного агента в коже или слизистой.

Словосочетание "гибкая, пространственно ограниченная форма" означает твердую форму, способную приспособляться к поверхности, с которой эта форма контактирует, и способную поддерживать контакт в твердой форме и при этом способствовать местному нанесению при отсутствии любой отрицательной физиологической реакции, а также при отсутствии существенного разложения из-за контакта с водой в процессе введения субъекту.

Важной характеристикой вариантов воплощения настоящего изобретения является композиция, практически не содержащая воды, а также водонерастворимая природа композиции. Термин "практически не содержащая воды" означает, что композиция перед местной аппликацией содержит менее чем приблизительно 10 мас.% воды, предпочтительно менее чем 5 мас.% и более предпочтительно менее 3 мас.%. Вообще желательно полностью исключить добавление воды и по возможности снизить содержание воды в других компонентах композиции. Термин "практически водонерастворимая" означает, что композиция остается в "пространственно ограниченной" форме и обычно не отделяется от места аппликации в процессе регулярного фактического использования в течение по крайней мере 3 ч. Преимущество, связанное с применением практически не содержащих воды композиций водонерастворимой природы по настоящему изобретению, заключается в достижении более высоких концентраций активного агента. Другое преимущество таких композиций заключается в сведении к минимуму осаждения активного агента, которое влияет на обработку композиции, на скорость доставки активных агентов и в некоторых случаях может оказывать влияние на чувствительность субъекта к активному агенту.

Один из вариантов воплощения изобретения может включать использование двух активных агентов, которые могут быть одинаковыми или различными. Например, один из агентов может быть в форме основания, а другой в кислотной форме или в виде соли. Кроме того, один из присутствующих агентов может быть доставлен быстрее, так как обладает относительно высокой скоростью переноса, а второй агент доставляется в течение более продолжительного периода времени и обладает более низкой скоростью переноса.

Более конкретно, настоящее изобретение позволяет проводить дозировку двух или более активных агентов одновременно. Например, в композиции может присутствовать первый агент, который будет доставлен полностью или в значительной степени за период времени, например, приблизительно от 1 мин до приблизительно 90 мин, особенно за период в диапазоне от приблизительно 5 мин до приблизительно 60 мин. В то же время, в композиции может присутствовать второй активный агент, причем этот второй активный агент доставляется в течение более продолжительного периода времени, например, в течение приблизительно до 24 ч, в частности, в течение периода в диапазоне приблизительно от 5 мин до приблизительно 16 ч. Это означает, что в одном варианте воплощения настоящего изобретения первый агент имеет более высокую скорость переноса, чем второй агент, что приводит к более быстрому снижению содержания первого агента в биоадгезивной композиции.

Время доставки активных агентов зависит от многих факторов, то есть от условий дозировки, типа агентов, предназначенных для доставки и т.п.

Например, в соответствии с настоящим изобретением существует возможность включить местный анестетик с быстрой доставкой, скажем, в течение 20 мин, а также включить второй анестетик, идентичный первому или отличающийся от него, который необязательно может быть системного действия и который следует доставлять в течение продолжительного периода времени, скажем за период вплоть до 8 ч или даже до 24 ч. Такой порядок введения является подходящим во многих случаях, таких, например, как при стоматологических процедурах.

По альтернативному варианту, два или более активных агента могут быть нанесены местно, чтобы получить либо пролонгированное терапевтическое действие, либо различные терапевтические действия, или и то и другое. Например, нестероидный противовоспалительный агент можно нанести местным способом в сочетании с анестезирующим агентом, и таким образом использование биоадгезивной композиции приводит к снижению боли за счет анальгезирующего и анестезирующего воздействий, которые оказывают оба агента, соответственно. Ожидаемые действия таких комбинаций агентов или других многочисленных комбинаций агентов могут наблюдаться в течение периода времени вплоть до 24 ч для ряда агентов или в течение различных периодов времени, больших, чем 24 ч.

Скорость доставки активных агентов можно контролировать изменением концентрации и/или растворимости таких агентов в биоадгезивной композиции, величины рН композиции, толщины слоя композиции или размера системы в виде готовой лекарственной формы, или проницаемости, или растворимости композиции в целом.

Термин "активный агент", использованный в данном тексте (и его эквиваленты "агент", "биоактивный агент", "лекарственное средство", "медикамент" и "фармацевтический препарат"), имеет широкое значение и включает, по крайней мере, одно из терапевтически, профилактически, фармакологически или физиологически активных соединений или их смесь, которые доставляются в организм млекопитающего для получения желаемого, обычно благоприятного эффекта.

Более подробно, в изобретении рассматривается любой активный агент, который способен вызывать фармакологический ответ, местный или общий независимо от терапевтической, профилактической или диагностической природы агента. Следует отметить, что активные агенты или лекарственные средства могут быть использованы каждый отдельно или в виде смеси двух или более активных агентов или лекарственных средств в эффективном количестве для предупреждения, лечения, диагностики, смягчения или терапии заболевания или состояния в зависимости от обстоятельств.

1. α-Адренергические агонисты, такие как адрафинил, адренолон, амидефрин, апраклонидин, будралазин, клонидин, циклопентамин, детомидин, диметофрин, дипивефрин, эфедрин, эпинефрин, феноксазолин, гуанабенз, гуанфацин, гидроксиамфетамин, ибопамин, инданазолин, изометептен, мефентермин, метараминол, метоксамина гидрохлорид, метилгексанамин, метизолен, мидодрин, нафазолин, норепинефрин, норфенефрин, октодрин, октопамин, оксиметазолин, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропилметиламин, фоледрин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, рилменидин, синефрин, тетрагидрозолин, тиаменидин, трамазолин, туаминогептан, тимазолин, тирамин и ксилометазолин.

2. β-Адренергические агонисты, такие как албутерол, бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, денопамин, диоксетедрин, допексамин, эфедрин, эпинефрин, этафедрин, этилнорепинефрин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибопамин, изоэтарин, изопротеренал, мабутерол, метапротеренол, метоксифенамин, оксифедрин, пирбутерол, пренальтерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, ритодрин, сотеренол, тербутерол и ксамотерол.

3. α-Адреноблокаторы, такие как амосулалол, аротинолол, дапипразол, доксазозин, эрголоида мезилаты, фенспирид, индорамин, лабеталол, ницерголин, празозин, теразозин, толазолин, тримазозин и иохимбин.

4. β-Адреноблокаторы, такие как ацебутолол, альпренолол, амосулалол, аротинолол, атенолол, бефунолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, букумолол, бефетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутофилолол, каразолол, картеолол, карведилол, целипролол, цетамолол, клоранолол, дилевалол, эпанолол, эсмолол, инденолол, лабеталол, левобунолол, мепиндолол, метипраналол, метопролол, мопролол, надоксолол, нифеналол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, практолол, пронеталол, пропранолол, соталол, сульфиналол, талинолол, тертатолол, тимолол, толипролол и ксибенолол.

5. Средства, вызывающие подавление влечения к алкоголю, такие как кальция цианамид цитрат, дисульфирам, надид и нитрефазол.

6. Ингибиторы альдегидредуктазы, такие как эпальрестат, пональрестат, сорбинил и тольрестат.

7. Анаболические средства, такие как андроизоксазол, андростенедиол, боландиол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метандриол, метенолон, метилтриенолон, нандролон, нандролона деканоат, нандролона п-гексилоксифенилпропионат, нандролона фенпропионат, норболетон, оксиместерон, пизотилин, хинболон, стенболон и тренболон.

8. Анальгезирующие средства (стоматологические), такие как хлорбутанол, клов и эугенол.

9. Анальгезирующие средства (наркотические), такие как альфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензилморфин, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, кодеин, кодеина метилбромид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, дезоморфин, декстроморамид, дезоцин, диампромид, дигидрокодеин, дигидрокодеинона енолацетат, дигидроморфин, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетил бутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбутен, этилморфин, этонитазен, фентанил, гидрокодон, гидрокодона битартрат, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, леворфанол, лофентанил, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадона гидрохлорид, метопон, морфин, производные морфина, мирофин, нальбуфин, нарцеин, никоморфин, норлеворфанол, норметадон, норморфин, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феназоцин, феоперидин, пиминодин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил и тилидин.

10. Анальгезирующие средства (ненаркотические), такие как ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, ацетилсалициловая кислота, алклофенак, алминопрофен, алоксиприн, алюминия бис(ацетилсалицилат), аминохлортеноксазин, 2-амино-4-пиколин, аминопропилон, аминопирин, аммония салицилат, антипирин, антипирина салицилат, антрафенин, апазон, аспирин, бенорилат, беноксапрофен, бензпиперилон, бензидамин, п-бромацетанилид, 5-бромсалициловой кислоты ацетат, буцетин, буфексамак, бумадизон, бутацетин, кальция ацетилсалицилат, карбамазепин, карбетидин, карбифен, карсалам, хлоралантипирин, хлортеноксазин, холина салицилат, цинхофен, цирамадол, клометацин, кропропамид, кротетамид, дексоксадрол, дифенамизол, дифлунизал, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дипироцетил, дипирон, эморфазон, энфенамовая кислота, эпиризол, этерсалат, этензамид, этоксазен, этодолак, фелбинак, фенопрофен, флоктафенин, флуфенамовая кислота, флуорезон, флупиртин, флупроквазон, флурбипрофен, фосфозал, гентизиновая кислота, глафенин, ибуфенак, имидазола салицилат, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоладол, изониксин, кетопрофен, кеторолак, п-лактофенетид, лефетамин, локсопрофен, лизина ацетилсалицилат, магния ацетилсалицилат, метотримепразин, метофолин, миропрофен, моразон, морфолина салицилат, напроксен, нефопам, нифеназон, 5’-нитро-2’-пропоксиацетанилид, парсалмид, перизоксаль, фенацетин, феназопиридина гидрохлорид, феноколл, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилсалицилат, фенирамидол, пипебузон, пиперилон, продилидин, пропацетамол, пропифеназон, проксазол, хинина салицилат, рамифеназон, римазолиума метилсульфат, салацетамид, салицин, салициламид, салициламид-О-уксусной кислоты, салицилсерная кислота, сальсалт, салверин, симетрид, натрия салицилат, сульфамипирин, супрофен, тальнифлумат, теноксикам, терофенамат, тетрадрин, тиноридин, толфенамовая кислота, толпронин, трамадол, виминол, ксенбуцин и зомепирак.

11. Андрогены, такие как андростерон, болденон, дегидроэпиандростерон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17-метилтестостерон, 17α-метилтестостерона 3-циклопентиленоловый эфир, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиместерон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станозолол, тестостерон, 17-хлораль гемиацеталь, тестостерон 17β-ципионат, тестостерона энантат, тестостерона никотинат, тестостерона фенилацетат, тестостерона пропионат и тиоместерон.

12. Анестезирующие средства, такие как ацетамидоэугенол, альфадолона ацетат, альфаксалон, амукаин, амоланон, амилокаина гидрохлорид, беноксинат, бензокаин, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буретамин, буталитал натрия, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаина гидрохлорид, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаина гидрохлорид, диметизоквин, диметокаин, диперадона гидрохлорид, диклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, β-эукаин, эупроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаина гидрохлорид, гидроксидион натрия, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутил п-аминобензоат, кентамин, лейцинокаина мезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаина гидрохлорид, метабутоксикаина гидрохлорид, метогекситаль натрия, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксетазаин, паретоксикаин, фенакаина гидрохлорид, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропипокаин, пропофол, пропоксикаина гидрохлорид, псевдококаин, пиррокаин, хининмочевины гидрохлорид, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин гидрохлорид, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал натрия, толикаин, тримекаин и золамин.

13. Анорексигенные средства (снижающие аппетит), такие как аминорекс, амфеклорал, амфетамин, бензафетамин, хлорфентермин, клобензорекс, клофорекс, клортермин, циклекседрин, дестроамфетамина сульфат, диэтилпропион, дифеметоксидин, N-этиламфетамин, фенбутразат, фенфлурамин, фенпропорекс, фурфурилметиламфетамин, левофацетоперат, мазиндол, мефенорекс, метамфепроамон, метамфетамин, норпсевдоэфедрин, фендиметразин, фендиметразина тартрат, фенметразин, фенпентермин, фенилпропаноламина гидрохлорид и пицилорекс.

14. Антигельминтные средства (против цестод), такие как ареколин, аспидин, аспидинол, дихлорофен, эмбелин, козин, нафтален, никлозамид, пеллертиерин, пеллертиерина таннат и хинакрин.

15. Антигельминтные средства (против нематод), такие как алантолактон, амосканат, аскаридол, бефениум, битосканат, тетрахлорид углерода, карвакрол, циклобендазол, диэтилкарбамазин, дифенан, дитиазанина иодид, димантин, гентиан фиолетовый, 4-гексилрезорцинол, каининовая кислота, мебендазол, 2-наптол, оксантел, папаин, пиперазин, пиперазина адипат, пиперазина цитрат, пиперазина эдетат кальция, пиперазина тартрат, пирантел, пирвиниума памоат, α-сантонин, стильбазиума иодид, тетрахлорэтилен, тетрамизол, тиабендазол, тимол, тимил N-изоамилкарбамат, триклофенола пиперазин и стибамин мочевина.

16. Антигельминтные средства (против онхоцеркоза), такие как ивермектин и натрия сурамин.

17. Антигельминтные средства (против шистосом), такие как амосканат, амфоталид, антимонила-калия тартрат, антимонила-натрия глюконат, антимонила-натрия тартрат, антимонила-натрия тиогликоллат, сурьмы тиогликолламид, бекантон, гикантон, лукантона гидрохлорид, ниридазол, оксамниквин, празиквантел, стибокаптат, стибофен и стибамин мочевина.

18. Антигельминтные средства (против трематод), такие как антиолимин и тетрахлорэтилен.

19. Антацидные средства, такие как адапелен, алгестон ацетофенид, азелаиновая кислота, бензоил пероксид, циоктол, ципротерон, мотретинид, рецорцин, ретиноевая кислота, тетрохинон и третинонин.

20. Противоаллергенные препараты, такие как амлексанокс, астемизол, азеластин, хромолин, фенпипран, гистамин, ибудиласт, недокромил, оксатомид, пентигетид, токсин из экстракта плюща, токсин из экстракта дуба, токсин из экстракта сумаха, репиринаст, траниласт, траксанокс и урушиол.

21. Амебоцидные средства, такие как арстинол, биаламикол, карбарзон, цефаелин, хлобетамид, хлорквин, хлорфеноксамид, хлортетрациклин, дегидроэметин, дибромпропамидин, дилоксанид, дефетарзон, эметин, фумагиллин, глаукарубин, гликобиарзол, 8-гидрокси-7-иод-5-хинолинсульфоновая кислота, иодхлоргидроксихин, иодхинол, паромомицин, фанхинон, феарзона сульфоксилат, полибензарзол, пропамидин, хинфамид, секнидазол, сульфарзид, теклозан, тетрациклин, тиокарбамизин, тиокарбазон и тинидазол.

22. Противоандрогенные средства, такие как бифлуранол, циоктол, ципротерон, дельмадинона ацетат, флутимид, нилутамид и оксендолон.

23. Антиангинальные средства, такие как ацебутолол, альпренолол, амиодарон, амлодипин, аротинолол, атенолол, бепридил, бевантолол, букумолол, буфетолол, буфуралол, бунитролол, бупранолол, карозолол, картеолол, карведилол, целипролол, цинепазета малеат, дилтиазем, эпанолол, фелодипин, галлопамил, имоламин, инденолол, изосорбида динитрат, исрадипин, лимапрост, мериндолол, метопролол, молсидомин, надолол, никардипин, нифедипин, нифеналол, нилвадипин, нипрадилол, низолдипин, нитроглицерин, окспренолол, оксифедрин, озагрел, пенбутолол, пентаэритритола тетранитрат, пиндолол, пронеталол, пропранолол, соталол, теродилин, тимолол, толипролол и верапамил.

24. Антиаритмические средства, такие как ацебутол, ацекаин, аденозин, аджмалин, альпренолол, амиодарон, амопроксан, априндин, аротинолол, атенолол, бевантолол, бретилиум тозилат, бубумолол, буфетолол, бунафтин, бунитролол, бупранолол, бутидрина гидрохлорид, бутобендин, капобеновая кислота, каразолол, картеолол, цифенлин, клоранолол, дизопирамид, энкаинид, эсмолол, флекаинид, галлопамил, гидрохинидин, индекаинид, инденолол, ипратропиума бромид, лидокаин, лораджмин, лоркаинид, меобентин, метипранолол, мексилетин, морицизин, надоксолол, нифеналол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пирменол, практолол, прадймалин, прокаинамида гидрохлорид, пронеталол, пропафенон, пропранолол, пиринолин, хинидина сульфат, хинидин, соталол, талинолол, тимол, токаинид, верапамил, вихидил и ксибенолол.

25. Средства для лечения артериосклероза, такие как пиридинола карбамат.

26. Противоартритные/противоревматические средства, такие как аллокупреид натрия, ауранофин, ауротиоглюкоза, ауротиогликанид, азатиоприн, кальций 3-ауротио-2-пропанол-1-сульфонат, целекоксиб, хлорхин, клобузарит, купроксолин, диацереин, глюкозамин, золота натрия тиомалат, золота натрия тиосульфат, гидроксихлорохин, кебузон, лобензарит, мелиттин, метотрексат, миорал и пеницилламин.

27. Антибактериальные средства (антибиотики), включающие: аминогликозиды, такие как амикацин, апрамицин, арбекацин, бамбермицины, бутиросин, дибекацин, дигидрострептомицин, фортимицин(ы), гентамицин, испамицин, канамицин, микрономицин, неомицин, неомицина ундециленат, нетилмицин, паромомицин, рибостамицин, сизомицин, спектиномицин, стрептомицин, стрептоникозид и тобрамицин;

амфениколы, такие как азидамфеникол, хлорамфеникол, хлорамфеникола пальмитат, хлорамфеникола пантотенат, флорфеникол и тиамфеникол;

анзамицины, такие как рифамид, рифампин, рифамицин и рифаксимин;

β-лактамы, включающие:

карбапенемы, такие как имипенем;

цефалоспорины, такие как цефактор, цефадроксил, цефамандол, цефатризин, цефазедон, цефазолин, цефиксим, цефменоксим, цефодизим, цефоницид, цефоперазон, цефоранид, цефотаксим, цефотиам, цефпимизол, цефпиримид, цефподоксима проксетил, цефроксадин, цефсулодин, цефтазидим, цефтерам, цефтезол, цефтибутен, цефтизоксим, цефтриаксон, цефуроксим, цефузонам, цефацетрил натрия, цефалексин, цефалоглицин, цефалоридин, цефалоспорин, цефалотин, цефапирин натрия, цефрадин и пивцефалексин;

цефамицины, такие как цефбуперазон, цефметазол, цефминокс, цефетан и цефокситин;

монобактамы, такие как азтреонам, карумонам и тигемонам;

оксацефемы, такие как фломоксеф и моксолактам;

пенициллины, такие как амидиноциллин, ампиноциллин, пивоксил, амоксициллин, ампициллан, апальциллин, аспоксициллин, азидоциллан, азлоциллан, бакампициллин, бензилпенициллиновая кислота, бензилпенициллин натрия, карбенициллин, карфециллин натрия, кариндациллин, клометоциллин, клоксациллин, циклациллин, диклоксациллин, дифенициллин натрия, эпициллин, фенбенициллин, флоксициллин, гетациллин, ленампициллин, метампициллин, метициллин натрия, мезлоциллин, нафциллин натрия, оксациллин, пенамециллин, пенетамат гидройодид, пенициллина G бенетамин, пенициллин G бензатин, пенициллин G бензгидриламин, пенициллин G кальция, пенициллин G гидрабамин, пенициллин G калия, пенициллин G прокаин, пенициллин N, пенициллин О, пенициллин V, пенициллин V бензатин, пенициллин V гидрабамин, пенимепициклин, фенетициллин калия, пиперациллин, пивапициллин, пропициллин, хинациллин, сульбенициллин, талампициллин, темоциллин и тикарциллин.

Линкозамиды, такие как клиндамицин и линкомицин.

Макролиды, такие как азитромицин, карбомицин, кларитромицин, эритромицин, эритромицина ацистрат, эритромицина эстолат, эритромицина глюкогептонат, эритромицина лактобионат, эритромицина пропионат, эритромицина стеарат, джозамицин, лейкомицины, мидекамицины, миокамицин, олеандомицин, примицин, рокитамицин, розарамицин, рокситромицин, спирамицин и тролеандомицин;

полипептиды, такие как амфомицин, бацитрацин, капреомицин, колестин, эндурацидин, энвиомицин, фузафунгин, грамицидин(ы), грамицидин S, микамицин, полимиксин, полимиксин

В-метансульфокислота, пристинамицин, ристоцетин, тейкопланин, тиострептон, туберактиномицин, тироцидин, тиротрицин, ванкомицин, биомицин, биомицина пантотенат, вирджиниямицин и бацитрацин цинка;

тетрациклины, такие как апициклин, хлортетрациклин, кломоциклин, демеклоциклин, доксициклин, гуамециклин, лимециклин, меклоциклин, метациклин, миноциклин, окситетрациклин, пенимепициклин, пипациклин, ролитетрациклин, санциклин, сеноциклин и тетрациклин;

и другие антибиотики, такие как циклосерин, мупироцин и туберин.

28. Антибактериальные средства (синтетические), включающие:

2,4-диаминопиримидины, такие как бродимоприм, тетроксоприм и триметоприм;

нитрофураны, такие как фуральтадон, фуразолий хлорид, нифураден, нифуратель, нифурфолин, нифурпиринол, нифурпразин, нифуртоинол и нитрофурантоин;

хинолоны или их аналоги, такие как амифлоксацин, циноксацин, ципрофлоксацин, дифлоксацин, эноксацин, флероксацин, флумехин, ломефлоксацин, милоксацин, налидиксовая килота, норфлоксацин, офлоксацин, оксолиновая кислота, пефлоксацин, пипемидовая кислота, пиромидовая кислота, розоксацин, темафлоксацин и тозуфлоксацин.

Сульфаниламидные препараты, такие как ацетилсульфаметоксипиразин, ацетилсульфизоксазол, азосульфамид, бензилсульфамид, хлорамин В, хлорамин Т, дихлорамин Т, формосульфатиазол, N²-формилсульфизомидин, N²-β-D-глюкозилсульфаниламид, мафенид, 4’-(метилсульфамоил)сульфаниланилид, п-нитросульфатиазол, ноприлсульфамид, фталилсульфацетамид, фталилсульфатиазол, салазосульфадимидин, сукцинилсульфатиазол, сульфабензамид, сульфацетамид, сульфахлорпиридазин, сульфахризоидин, сульфацитин, сульфадиазин, сульфадикрамид, сульфадиметоксин, сульфадоксин, сульфаэтидол, сульфагуанидин, сульфагуанол, сульфален, сульфалоксоновая кислота, сульфамеразин, сульфаметер, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметомидин, сульфаметоксазол, сульфаметоксипиридазин, сульфаметрол, сульфамидохризоидин, сульфамоксол, сульфаниламид, сульфаниламидометансульфоновой кислоты триэтаноламинная соль, 4-сульфаниламидосалициловая кислота, N⁴-сульфанилилсульфаниламид, сульфанилилмочевина, N-сульфанилил-3,4-ксиламид, сульфанитран, сульфаперин, сульфафеназол, сульфапроксилин, сульфапиразин, сульфапиридин, сульфазомизол, сульфазимазин, сульфатиазол, сульфатиомочевина, сульфатоламид, сульфизомидин и сульфизоксазол.

сульфоны, такие как ацедапсон, ацедиасульфон, ацетосульфон натрия, дапсон, диатимосульфон, глюкосульфон натрия, соласульфон, сукцисульфон, сульфаниловая кислота, п-сульфанилилбензиламин, п,п’-сульфонилдианилин-N,N’-дигалактозид, сульфоксон натрия и тиазолсульфон и

другие препараты, такие как клофоктол, гекседин, метенамин, метенамина ангидрометиленцитрат, метенамина гиппурат, метенамина манделат, метенамина сульфосалицилат, нитроксолин и ксиборнол.

29. Антихолинергические средства, такие как адифенина гидрохлорид, альверин, амбутономия бромид, аминопентамид, амиксетрин, ампротропин фосфат, анизотропина метилбромид, апоатропин, атропин, атропина N-оксид, бенактизин, бенапризин, бензетимид, бензилония бромид, бензтропин мезилат, бевоний метилсульфат, бипериден, бутропия бромид, N-бутилскополаммония бромид, бузепид, камилофин, карамифена гидрохлорид, хлорбензоксамин, хлорфеноксамин, циметропия бромид, клидиния бромид, циклодрин, циклониума иодид, цикримина гидрохлорид, дептропин, дексетимид, дибутолина сульфат, дицикломина гидрохлорид, диэтазин, дифемерин, дигексиверин, дифеманил метилсульфат, N-(1,2-дифенилэтил)никотинамид, дипипроверин, дипония бромид, эмепрония бромид, эндобензилина бромид, этопропазин, этибензтропин, этилбензгидрамин, этомидолин, эукатропин, фенпивериния бромид, фентония бромид, флутропия бромид, гликопирролат, гетерония бромид, гексоциклий метилсульфат, гоматропин, гиосциамин, ипратропия бромид, изопропамид, левомепат, мекслоксамин, мепензолата бромид, меткарафен, метантелина бромид, метиксен, метскополамина бромид, октамиламин, оксибутинина хлорид, оксифенциклимин, оксифенония бромид, пентапиперид, пентиената бромид, фенкарбамид, фенглютаримид, пипензолата бромид, пиперидолат, пиперилат, полдин метилсульфат, придинол, прифиния бромид, проциклидин, пропантелина бромид, пропензолат, пропиромазин, скополамин, скополамина N-оксид, стилония иодид, страмоний, сультропоний, тигексинол, тифенамил, тиемония иодид, тимепидия бромид, тихизия бромид, тридигексэтил иодид, тригексифенидил гидрохлорид, тропацин, тропензил, тропикамид, троспия хлорид, валетамата бромид и ксенитропия бромид.

30. Противосудорожные средства, такие как ацетилфенетурид, альбутоин, алоксидон, аминоглютетимид, 4-амино-3-гидроксимасляная кислота, атролактамид, бекламид, бурамат, кальция бромид, карбамазепин, цикромид, клометиазол, клоназепам, децимемид, диэтадион, диметадион, доксенитоин, этеробарб, этадион, этосуксимид, этотоин, флуорезон, гарбапентин, 5-гидрокситриптофан, ламотригин, ломактил, бромид магния, сульфат магния, мефенитоин, мефобарбитал, метарбитал, мететоин, метсуксимид, 5-метил-5-(3-фенантрил)гидантоин, 3-метил-5-фенилгидантоин, наркобарбитал, ниметазепам, нитразепам, параметадион, фенацемид, фенэтарбитал, фенетурид, фенобарбитал, фенобарбитал натрия, фенсуксимид, фенилметилбарбитуровая кислота, фенитоин, фетенилат натрия, бромид калия, прегабатин, примидон, прогабид, бромид натрия, вальпроат натрия, соланум, бромид стронция, суклофенид, сультиам, тетрантоин, тиагабин, триметадион, вальпроновая кислота, вальпромид, вигабатрин и зонизамид.

31. Антидепрессанты, включающие:

бициклические препараты, такие как бинедалин, кароксазон, циталопрам, диметазан, индальпин, фенкамин, флувоксамина малеат, индельоксазина гидрохлорид, нефопам, номифензин, окситриптан, оксипертин, пароксетин, сертралин, тиазезим, тразодон, венлафаксин и зометапин;

гидразиды/гидразины, такие как бенмоксин, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, ниаламид, октамоксин и фенельзин;

пирролидоны, такие как котинин, ролициприн и ролипрам;

тетрациклические препараты, такие как мапротилин, метралиндол, мианзерин и оксапротилин;

трициклические препараты, такие как адиназолам, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бутриптилин, кломипрамин, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин, диметракрин, дотиепин, доксепин, флуацизин, имипрамин, имипрамина N-оксид, иприндол, лофепрамин, мелитрацен, метапрамин, нортриптилин, ноксиптилин, опипрамол, пизотилин, пропизепин, протриптилин, хинупрамин, тианептин и тримипрамин и

другие препараты, такие как адрафинил, бенактизин, бупропион, бутацетин, деанол, деанола ацеглютамат, деанола ацетамидобензоат, диоксадрол, этоперидон, фебарбамат, фемоксетин, фенпентадиол, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперцинин, левофацетоперан, медифоксамин, минаприн, моклобемид, оксафлозан, пибералин, пролинтан, пирисукцидеанол, хлорид рубидия, сульпирид, сультоприд, тенилоксазин, тозалинон, тофенацин, толоксатон, транилципромин, L-триптофан, вилоксазин и зимельдин.

32. Противодиабетические препараты, включающие:

бигуаниды, такие как буформин, метформин и фенформин; гормоны, такие как глюкагон, инсулин, инсулин для инъекций, суспензия цинк-инсулина, суспензия изофан-инсулина, суспензия протамин-цинк-инсулина и цинк-инсулин кристаллический;

производные сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид, 1-бутил-3-метанилилмочевина, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликлазид, глипизид, глихидон, глизоксепид, глибурид, глибутиазол, глибузол, глигексамид, глимидин, глипинамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид и толцикламид и

другие препараты, такие как акарбоз, мезоксалат кальция и миглитол.

33. Противодиаррейные средства, такие как ацетилдубильная кислота, альбумина таннат, алкофанон, алюминия салицилаты - основные, катехин, дифеноксин, дифеноксилат, лидамидин, лоперамид, мебихин, триллиум и узарин.

34. Антидиуретики средства, такие как десмопрессин, фелипрессин, липрессин, орнипрессин, оксицинхофен, препараты задней доли гипофиза, терлипрессин и вазопрессин.

35. Антиэстрогенные препараты, такие как дельмадинона ацетат, этамокситрифетол, тамоксифен и торемифен.

36. Противогрибковые средства (антибиотики), включающие:

полиены, такие как амфотерицин-В, кандицидин, дермостатин, филипин, фунгихромин, гахимицин, гамицин, луценсомицин, мепартрицин, натамицин, нистатин, пецилоцин и перимицин и

другие препараты, такие как азазерин, гризеофулвин, олигомицины, неомицина ундециленат, пирролнитрин, сукцанин, туберцидин и виридин.

37. Противогрипковые средства (синтетические), включающие:

аллиламины, такие как нафтифин и тербинафин;

имидазолы, такие как бифоназол, бутоконазол, хлордантоин, хлормидазол, клоконазол, клотримазол, эконазол, энилконазол, фентиконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, омоконазол, оксиконазол, нитрат, сульконазол и тиоконазол;

триазолы, такие как флуконазол, итраконазол и терконазол, и

другие препараты, такие как акризорцин, аморолфин, бифенамин, бромсалицилхлоранилид, буклозамид, кальция пропионат, хлофенезин, циклопирокс, клоксихин, копараффинат, диамтазол, дигидрохлорид, эксаламид, флуцитозин, галетазол, гексетидин, лофлукарбан, нифурател, калия иодид, пропионовая кислота, пиритион, салициланилид, натрия пропионат, сульбентин, тенонитрозол, толциклат, толиндат, толнафтат, трицетин, уджотион, ундециленовая кислота и цинка пропионат.

38. Средства для лечения глаукомы, такие как ацетазоламид, бефунолол, бетаксолол, бупранолол, картеолол, дапипразок, дихлорфенамид, дипивефрин, эпинефрин, левобунолол, метазоламид, метипранолол, пилокарпин, пиндолол и тимолол.

39. Антигонадотропины, такие как даназол, гестринон и пароксипропион.

40. Средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, карпрофен, колхицин, пробенецид и сульфинпиразон.

41. Противогистаминные средства, включающие:

производные алкиламинов, такие как акривастин, бамипирин, бромфенирамин, хлорфенирамин, диметинден, метрон S, фенирамин, пирробутамин, тенальдин, толпропамин и трипролидин;

аминоалкиловые эфиры, такие как биэтанаутин, бромдифенгидрамин, карбиноксамин, клемастин, дифенилпиралин, доксиламин, эмбраммин, медриламин, мефенгидрамин, п-метилдифенгидрамин, орфенадрин, фенилтолоксамин, пипрингидринат и сетазин;

производные этилендиаминов, такие как аллокламид, п-бромтрипеленнамин, хлоропирамин, хлоротен, гистапирродин, метафурилен, метафенилен, метапирилен, фенбензамин, пириламин, таластин, тенилдиамин, тонзиламина гидрохлорид, трипеленнамин и золамин;

пиперазины, такие как цетиризин, хлорциклизин, циннаризин, клоцинизин и гидроксизин;

трициклические препараты, включающие:

фенотиазины, такие как агистан, этимемазин, фенетазин, N-гидроксиэтилпрометазина хлорид, изопрометазин, меквитазин, прометазин, пиратиазин и тиазинамиума метилсульфат и

другие препараты, такие как азатадин, клобензепам, ципрогептадин, дептропин, изотипендил, лоратадин и протипендил и

другие противогистаминные препараты, такие как антазолин, астемизол, азеластин, цетоксим, клемизол, клобензтропин, дифеназолин, дифенгидрамин, флутиказона пропионат, мебгидролин, фениндамин, терфенадин и тритоквалин.

42. Препараты гиполипопротеинемического действия, включающие:

производные арилоксиалкановых кислот, такие как беклобрат, базафибрат, бинифибрат, ципрофибрат, клинофибрат, клофибрат, клофиброновая кислота, этонфибрат, фенофибрат, гемфиброзил, никофибрат, пирифибрат, ронифибрат, симфибрат и теофибрат.

Секвестранты желчной кислоты, такие как холестираминная смола, холестирол и полидексид;

ингибиторы ГМГ-кофермент-А редуктазы, такие как флувастатин, ловастатин, правастатин натрия и симвастатин;

производные никотиновой килоты, такие как алюминия никотинат, аципимокс, ницеритрол, никоклонат, никомол и оксиниациновая кислота;

тироидные гормоны и их аналоги, такие как этироксат, тиропропановая кислота и тироксин, и

другие препараты, такие как ацифран, азакостерол, бенфлуорекс, β-бензальбутирамид, карнитин, хондроитинсульфат, кломестон, детакстран, декстран сульфат натрия, 5,8,11,14,17-эйкозапентаеновая кислота, эритаденин, фуразбол, меглутол, мелинамид, митатриендиол, орнитин, γ-оризанол, пантетин, пенатаэритритола тетраацетат, α-фенилбутирамид, пирозадил, пробукол, α-ситостерин, сультосилиновая кислота, пиперазина соль, тиаденол, трипаранол и ксенбуцин.

43. Гипотензивные (антигипертенсивные) средства, включающие:

производные арилэтаноламинов, такие как амосулалол, буфуралол, дилевалол, лабеталол, пронеталол, соталол и сульфиналол;

производные арилоксипропаноламинов, такие как ацебутолол, альпренолол, аротинолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, бунитролол, бупранолол, бутофилолол, каразолол, картезолол, карведилол, целипролол, цетамолол, эпанолол, инденолол, мепиндолол, метипранолол, метопролол, мопролол, надолол, нипрадилол, окспренолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, талинолол, тетраолол, тимолол и толипролол;

производные бензотиадиазина, такие как альтиазид, бендрофлуметиазид, бензтиазид, бензилгидрохлортиазид, бутиазид, хлортиазид, хлорталидон, циклопентиазид, циклотиазид, диазоксид, эпитиазид, этиазид, фенхизон, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, метиклотиазид, метикран, метолазон, парафлутизид, политиазид, тетрахлорметиазид и трихлорметиазид;

производные N-карбоксиалкилов (пептидов/лактамов), такие как алацеприл, каптоприл, цилазаприл, делаприл, эналаприл, эналаприлат, фозиноприл, лизиноприл, мовелтриприл, периндоприл, хинаприл и рамиприл;

производные дигидропиридина, такие как амлодипин, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, низольдипин и нитрендипин;

производные гуанидина, такие как бетанидин, дебризохин, гуанабенз, гуанаклин, гуанадрел, гуаназодин, гуанетидин, гуанфацин, гуанохлор, гуаноксабенз и гуаноксан;

гидразины и фталазины, такие как будралазин, кадралазин, дигидралазин, эндралазин, гидракарбазин, гидралазин, фенипразин, пилдралазин и тодралазин;

производные имидазола, такие как клонидин, лофексидин, фентоламин, фентоламина мезилат, тиаменидин и толонидин;

соединения четвертичного аммония, такие как азаметония бромид, хлоризондамин хлорид, гексаметоний, пентациния бис(метилсульфат), пентаметония бромид, пентолиния тартрат, фенактопиния хлорид и триметидиния метосульфат;

производные хиназолина, такие как альфузозин, буназозин, доксазозин, празозин, теразозин и тримазозин;

производные резерпина, такие как биэтазерпин, дезерпидин, ресциннамин, резерпин и сиросингопин;

производные сульфонамида, такие как амбузид, клопамид, фуроземид, индапамид, хинетазон, трипамид и ксипамид, и

другие препараты, такие как аджмалин, λ-аминомасляная кислота, буфениод, кандезартан, хлорталидон, циклетаин, циклозидомин, криптенамина таннаты, эпрозартан, фенолдопам, флозехинан, индорамин, ирбезартан, кетансерин, лозартан, метбутамат, мекамиламин, метилдопа, метил 4-пиридилкетонтиосемикарбазон, метолазон, миноксидил, мизолимин, паргилин, пемпидин, пинацидил, пипероксан, примаперон, протовератрины, раубазин, ресциметол, рилмениден, саралазин, натрия нитропруссид, тикринафен, триметафана камзилат, тирозиназа, урапидил и вальсартан.

44. Антигипертиреоидные препараты (для лечения больных с гиперфункцией щитовидной железы), такие как 2-амино-4-метилтиазол, 2-аминотиазол, карбимазол, 3,5-дибром-L-тирозин, 3,5-дииодтирозин, гиндерин, иод, иодотиоурацил, метимазол, метилтиоурацил, пропилтиоурацил, натрия перхлорат, тибензазолин, тиобарбитал и 2-тиоурацил.

45. Антигипотензивные препараты, такие как амезиния метилсульфат, ангиотензина амид, диметофрин, допамин, этифельмин, этилефрин, гепефрин, метараминол, мидодрин, норепинефрин, фоледринеад и синефрин.

46. Антигипотиреоидные препараты (для лечения больных с недостаточной функцией щитовидной железы), такие как левотироксин натрия, лиотиронин, тироид, тироидин, тироксин, тиратрикол и тиреостимулирующий гормон (ТСГ).

47. Противовоспалительные (нестероидные) препараты, включающие:

производные аминоарилкарбоновой кислоты, такие как энфенамовая кислота, этофенамат, флуфенамовая кислота, изониксин, меклофенамовая кислота, мефанамовая кислота, нифлумовая кислота, тальнифлумат, терофенамат и толфенамовая кислота;

производные арилуксусной кислоты, такие как ацеметацин, алклофенак, амфенак, буфексамак, цинметацин, клопирак, диклофенак натрия, этодолак, фелбинак, фенклофенак, фенклорак, фенклозовая кислота, фентиазак, глюкаметацин, ибуфенак, индометацин, изофезолак, изоксепак, лоназолак, метиазиновая кислота, оксаметацин, проглюметацин, сулиндак, тиарамид, толметин и зомепирак;

производные арилмасляной кислоты, такие как бумадизон, бутибуфен, фенбуфен и ксенбуцин;

арилкарбоновые кислоты, такие как клиданак, кеторолак и тиноридин;

производные арилпропионовой кислоты, такие как альминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, капрофен, фенопрофен, флуноксапрофен, флурбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, индопрофен, кетопрофен, локсопрофен, миропрофен, напроксен, оксапрозин, пикетопрофен, пирпрофен, пранопрофен, протизиновая кислота, супрофен и тиапрофеновая кислота;

пиразолы, такие как дифенамизол и эпиризол;

пиразолоны, такие как апазон, бензпиперилон, фепразон, мофебутазон, моразон, оксифенбутазон, фенибутазон, пипебузон, пропифеназон, рамифеназон, суксибузон и тиазолинобутазон;

производные салициловой кислоты, такие как

ацетаминосалол, аспирин, бенорилат, бромосалигенин, кальция ацетилсалицилат, дифлунизал, этерсалат, фендозал, гентизовой кислоты гликоля салицилат, имидазола салицилат, лизина ацетилсалицилат, мезальамин, морфолина салицилат, 1-нафтилсалицилат, олзалазин, парсалмид, фенилацетилсалицилат, фенилсалицилат, салацетамид, салициламин O-уксусной кислоты, салицилсерная кислота, сальсалат и сульфасалазин;

тиазинкарбоксамиды, такие как дроксикам, изоксикам, пироксикам и теноксикам и

другие препараты, такие как ε-ацетамидокапроновая кислота, S-аденозилметионин, 3-амино-4-гидроксимасляная кислота, амиксетрин, бендазак, бензидамин, буколом, дифенпирамид, дитазол, эморфазон, гуайазулен, набуметон, нимесулид, орготеин, оксацепрол, паранилин, перизоксаль, пифоксим, прогуазон, проксазол и тенидап.

48. Противомалярийные средства, такие как ацедапсон, амодиахин, артеэзер, артеметер, артемизинин, артесунат, бебеерин, берберин, хирата, хлоргуанид, хлорохин, хлорпрогуанил, цинхона, цинхонидин, цинхонин, циклогуанил, гентиопикрин, галофантрин, гидроксихлорохин, мефлохина гидрохлорид, 3-метиларсацетин, памахин, плазмоцид, примахин, пириметамин, хинакрин, хинин, хинина бисульфат, хинина карбонат, хинина дигидробромид, хинина дигидрохлорид, хинина этилкарбонат, хинина формиат, хинина глюконат, хинина гидроиодид, хинина гидрохлорид, хинина салицилат, хинина сульфат, хинина таннат, хинина мочевины гидрохлорид, хиноцид, хинолин и натрия арсенат диабазик.

49. Средства для лечения мигреней, такие как альпироприд, дигидроэрготамин, элетриптан, эргокорнин, эргокорнинин, эргокриптин, эргот, эрготамин, флумедроксона ацетат, фоназин, лизурид, метисергид, наратриптан, оксеторон, пизотилин, ризатриптан и суматриптан.

50. Противорвотные средства, такие как ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, бензхинамид, биэтанаутин, бромоприд, буклизин, хлорпромазин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифениодол, домперидон, гранисетрон, меклизин, металлтал, метоклопрамид, метопимазин, набилон, онданстерон, оксипендил, пипамазин, пипрингидринат, прохлорперазин, скополамин, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперзаин и триметобензамид.

51. Противоопухолевые средства, включающие алкилирующие агенты, включающие:

алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан;

азиридины, такие как бензодепа, карбоквон, метуредепа и уредепа;

этиленимины и метилмеламины, такие как альтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин;

азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, мехлорэтамина оксида гидрохлорид, мельфалан, новембихин, фенэстерин, преднимустин, трофосфамид и урацил иприт;

нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин, и

другие препараты, такие как камптотецин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол и пипоброман;

антибиотики, такие как аклациномицины, актиномицин F₁, антрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карубицин, карзинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, митомицины, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин и зорубицин;

антиметаболиты, включающие:

аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин и триметрексат;

аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн и тиогуанаин;

аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, флуроурацил и тегафур;

ферменты, такие как L-аспарагиназа, и

другие препараты, такие как ацеглатон, амзакрин, бестрабуцил, бизантрен, бриостатин 1, карбоплатин, цисплатин, дефофамид, демеколцин, диазиквон, эльфорнитин, эллиптиниума ацетат, этоглюцид, этопозид, галлия нитрат, гидроксимочевина, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-λ, интерлейкин-2, лентинан, летрозол, лонидамин, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, пирарубицин, подофиллиновая кислота, 2-этилгидразид, полинитрокубаны, прокарбазин, PSK7, разоксан, сизофиран, спирогерманий, таксол, тенипозид, тенуазоновая кислота, триазигуон, 2,2’,2’’-трихлортриэтиламин, уретан, винбластин, винкристин, виндезин и винорельбин.

52. Противоопухолевые (гормональные) средства, включающие:

андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан и тестолактон;

ингибиторы функции коры надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан и трилостан;

антиандрогены, такие как флутамид и нилутамид, и

антиэстрогены, такие как тамоксифен и торемифен.

53. Противоопухолевые вспомогательные средства, включающие компенсирующие фолиевую кислоту, такие как фролиновая кислота.

54. Противопаркинсонические средства, такие как амантадин, бензеразид, биетанаутин, бипериден, бромокриптин, будипин, каберголин, карбидопа, депренил (а/к/а L-депренил, L-депренил, L-депреналин и селегилин), дексетимид, диэтазин, дифенгидрамин, дроксидопа, этопропазин, этилбензгидрамин, леводопа, наксаголид, перголид, пирогептин, прамипексол, придинол, продипин, хинпирол, ремацемид, ропинирол, тергурид, тиглоидин и тригексифенидила гидрохлорид.

55. Средства для лечения феохромоцитомы, такие как метирозин, феноксибензамин и фентоламин.

56. Средства для лечения плазмоклеточной пневмонии, такие как эффорнитин, пентамидин и сульфаметоксазол.

57. Средства для лечения гипертрофии предстательной железы, такие как гестонорона капроат, мепартрицин, оксендолон и проскар7.

58. Антипротозойные средства (для лечения лейшманиоза), такие как антимонила-натрия глюконат, этилстибамин, гидроксистилбамидин, N-метилглюкамин, пентамидин, стилбамидин и мочевина стилбамин.

59. Антипротозойные средства (для лечения трихомонадоза), такие как ацетарзон, аминитрозол, анизомицин, азанидазол, форминитразол, фуразолидон, гахимицин, лаурогуадин, мепартрицин, метронидазол, нифуратель, нифуроксим, ниморазол, секнидазол, серебра пикрат, тенонитрозол и тинидазол.

60. Антипротозойные средства (для лечения трипаносомиаза, болезни Чагаса), такие как бензнидазол, эфлорнитин, меларзопрол, нифуртимокс, оксофенарсин, гидрохлорид, пентамидин, пропамидин, пуромицин, хинапирамин, стильбамидин, сурамин натрия, трипан красный итрипарасмид.

61. Противозудные средства, такие как камфора, ципрогептадин, дихлоризон, глицин, галометазон, 3-гидроксикамфора, ментол, мезульфен, метдилазин, фенол, полидоканол, ризокаин, камфорный спирт, тенальдин, толпропамин и тримепразин.

62. Противопсориазные средства, такие как ацитретин, аммония салицилат, антралин, 6-азауридин, бергаптен, хризаробин, этретинат и пирогаллол.

63. Антипсихотические средства (психотропные), включающие:

бутирофеноны, такие как бенперидол, бромперидол, дроперидол, флуанизон, галоперидол, мелперон, моперон, пипамперон, сниперон, тимиперон и трифлуперидол;

фенотиазины, такие как ацетофеназин, бутаперазин, карфеназин, хлорпроэтазин, хлорпромазин, клоспиразин, циамемазин, диксиразин, флуфеназин, имиклопазин, мепазин, мезоридазин, метоксипромазин, метофеназат, оксафлумазин, перазин, перициазин, периметазин, перфеназин, пиперацетазин, пипотиазин, прохлорперазин, промазин, сульфоридазин, тиопропазат, тиоридазин, трифлуоперазин и трифлупромазин;

тиоксантены, такие как хлорпротиксен, клопентиксол, флупентиксол и тиотиксен;

другие трициклические препараты, такие как бензхинамид, карпипрамин, клокапрамин, кломакран, клотиапин, клозапин, опипрамол, протипендил, тетрабеназин и зотепин, и

другие препараты, такие как ализаприд, амисульприд, бурамат, флуспирилен, молиндон, пенфлуридол, пимозид, спирилен и сульпирид.

64. Жаропонижающие средства, такие как ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетанилид, аконин, аконитин, алклофенак, алюминия бис(ацетилсалицилат), аминохлортеноксазин, аминопирин, аспирин, бенорилат, бензидамин, берберин, п-бромацетанилид, буфексамак, бумадизон, кальция ацетиласалицилат, хлортеноксазин, холин салицилат, клиданак, дигидроксиалюминия ацетилсалицилат, дипироцетил, дипирон, эпиризол, этерсалат, имидазола салицилат, индометацин, изофезолак, п-лактофенетид, лизина ацетилсалицилат, магния ацетилсалицилат, меклофенамовая кислота, моразон, морфолина салицилат, напроксен, нифеназон, 5’-нитро-2’-пропоксиацетанилид, фенацетин, феникарбазид, феноколл, фенопиразон, фенилацетилсалицилат, фенилсалицилат, пипебузон, пропацетамол, пропифеназон, рамифеназон, салацетамид, салициламид О-уксусной кислоты, натрия салицилат, сульфамипирин, тетрандрин и тиноридин.

65. Средства для лечения риккетсиозов, такие как п-аминобензойная кислота, хлорамфеникол, хлорамфеникола пальмитат, хлорамфеникола пантотенат и тетрациклин.

66. Средства для лечения себореи, такие как хлороксин, 3-O-лауроилпиридоксола диацетат, пироктон, пиритион, резорцин, селена сульфиды и тиоксолон.

67. Антисептические средства, включающие:

гуанидины, такие как алексидин, амбазон, хлоргексидин и пиклоксидин;

галогены и галоген-содержащие соединения, такие как висмута иодид оксид, висмута иодосубгаллат, висмута трибромфенат, борнилхлорид, кальция иодат, хлорная известь, клофлукарбан, флуросалан, йодная кислота, иод, иода монохлорид, иода трихлорид, йодоформ, метенамина тетраиод, оксихлоросен, повидон иод, натрия гипохлорит, натрия иодат, симклозен, тимола иодид, триклокарбан, триклозан и триклозен калия;

соединения ртути, такие как гидрагафен, натрия мералеин, мербромин, ртути монохлорид, ртути амидохлорид, ртути/натрия п-фенол-сульфонат, ртути сукцинимид, ртути сульфид (красный), меркурофен, ртути диацетат, ртути дихлорид, ртути дииодид, нитромерзол, калия тетраиодмеркурат (II), раствор натрия трииодмеркурата (II), натрия тимерфонат и тимерозаль;

нитрофураны, такие как фуразолидон, 2-(метоксиметил)-5-нитрофуран, нидроксизон, нифуроксим, нифурзид и нитрофуразон;

фенолы, такие как ацетомероктол, битионол, кадмия салицилат, карвакрол, хлороксиленол, хлорофен, крезот, крезол(ы), п-крезол, фентиклор, гексахлорофен, 1-нафтилсалицилат, 2-нафтилсалицилат, 2,4,6-трибром-м-крезол и 3’,4’,5-трихлорсалициланилид;

хинолины, такие как аминохинурид, бензоксихин, броксихинолин, хлороксин, хлорхинальдол, клоксихин, этилгидрокупреин, эупроцин, галхинол, гидрастин, 8-гидроксихинолин, 8-гидроксихинолина сульфат и иодхлоргидроксихин, и

другие препараты, такие как раствор алюминия ацетата, раствор алюминия субацетата, алюминия сульфат, 3-амино-4-гидроксимасляная кислота, борная кислота, хлоргексидин, хлоразодин, м-крезил ацетат, меди сульфат, дибромпропамидин, ихтаммол, негатол 7, нокситиолин, орнидазол, β-пропиолактон, α-терпинеол.

68. Спазмолитические (антиспазматические) средства, такие как алибендол, амбуцетамид, аминопромазин, апоатропин, бевония метил сульфат, биэтамиверин, бутаверин, бутропия бромид, N-бутилскополаммония бромид, кароверин, циметропия бромид, циннамедрин, клебоприд, кониина гидробромид, кониина гидрохлорид, циклония иодид, дифемерин, диизопромин, диоксафетила бутират, дипония бромид, дрофенин, эмепрония бромид, этаверин, феклемин, феналамид, феноверин, фенпипран, фенпивериния бромид, фентония бромид, флавоксат, флопропион, глюконовая кислота, гвайактамин, гидрамитразин, гимекромон, лейопиррол, мебеверин, моксаверин, нафиверин, октамиламин, октаверин, пентапиперид, фенамацида гидрохлорид, флороглюцинол, пинаверия бромид, пиперилат, пипоксолана гидрохлорид, прамиверин, прифиния бромид, проперидин, пропиван, пропиромазин, прозапин, рацефемин, роциверин, спазмолитол, стилония иодид, сультропония, тиемония иодид, тиквизия бромид, тиропрамид, трепибутон, трикромил, трифолий, тримебутин, N,N-1-триметил-3,3-дифенилпропиламин, тропензил, троспия хлорид и ксенитропия бромид.

69. Антитромботические средства, такие как анагрелид, аргатробан, цилостазол, хризоптин, дальтробан, дефибротид, эпоксапарин, фраксипарин 7, индобуфен, ламопаран, озагрел, пикотамид, плафибрид, ревипарин, теделпарин, тиклопидин, трифлусал и варфарин.

70. Противокашлевые стредства, такие как аллокамид, амицибон, бенпроперин, бензонатат, бибензония бромид, бромоформ, бутамират, бутетамат, карамифена этандисульфонат, карбетапентан, хлофедианол, клобутинол, клоперастин, кодеин, кодеина метил бромид, кодеина N-оксид, кодеина фосфат, кодеина сульфат, циклексанон, декстрометорфан, натрия дибунат, дигидрокодеин, дигидрокодеиноненола ацетат, димеморфан, диметоксанат, α,α-дифенил-2-пиперидинпропанол, дропропизин, дротебанол, эпразинон, этилдибунат, этилморфин, фоминобен, гвайайпат, гидрокодон, изоаминил, левопропоксифен, морклофон, нарцеин, норметадон, носкапин, окселадин, оксоламин, фолкодин, пикоперин, пипазетат, пиперидион, преноксдиазина гидрохлорид, рацеметорфан, тазипринона гидрохлорид, типепидин и зипепрол.

71. Противоязвенные средства, такие как алюминия ацеглутамидный комлекс, цинковая соль ∈-ацетамидокапроновой кислоты, ацетоксолон, арбапростил, бенексата гидрохлорид, висмута субцитрат раствор (высушенный), карбеноксолон, цетраксат, циметидин, энпростил, эзапразол, фамотидин, фтаксилид, гефарнат, гвайазулен, ирсогладин, мисопростол, низатидин, омепразол, орнопростил, γ-оризанол, пифарнин, пирензепин, плаунотол, ранитидин, риопростил, росапростол, ротраксат, роксатидина ацетат, софалкон, спизофурон, сукралфат, тепренон, тримопростил, тритиозин, троксипид и золимидин.

72. Антиуролитические средства, такие как ацетогидроксамовая кислота, аллопуринол, калия цитрат и сукцинимид.

73. Противоядия, такие как лиовак 7 антивенин (антитоксическая иммунная сыворотка).

74. Противовирусные средства, включающие:

пурины и пиримидиноны, такие как ацикловир, цитарабин, дидезоксиаденозин, дидезоксицитидин, дидезоксиинозин, эдоксудин, флоксуридин, ганцикловир, идоксуридин, инозина пранобекс, MADU, пенцикловир, трифлуридин, видрарбин, зидовудиин, и

другие препараты, такие как ацетиллейцина моноэтаноламин, амантадин, амидиномицин, косалан, куминальдегид, тиосемикарбазон, натрия фоскарнет, имихимод, интерферон-α, интерферон-β, интерферон-γ, кетоксаль, лизоцим, метисазон, мороксидин, подофиллотоксин, рибавирин, римантадин, сталлимицин, статолон, тромантадин и ксеназоновая кислота.

75. Транквилизаторы, включающие:

арилпиперазины, такие как буспирон, гепирон, ипсапирон и тондоспирон;

производные бензодиазепина, такие как альпразолам, бромазепам, камазепам, хлордиазепоксид, клобазам, клоразепат, хотиазепам, клоксазолам, диазепам, этиллофлазепат, этизолам, флуидазепам, флутазолам, флутопразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, локсапин, медазепам, метаклазепам, мексазолам, нордазепам, оксазепам, оксазолам, пиназепам, празепам и тофисопам;

карбаматы, такие как цикларбамат, эмилкамат, гидроксифенамат, мепробамат, фенпробамат, тибамат, и

другие препарата, такие как алпидем, бензоктамин, каптодиамин, хлормезазон, этифоксин, флезиноксан, флуоресон, глутаминовая кислота, гидроксизин, лесопитрон, меклоралуреа, мефеноксалон, миртазепин, оксанамид, фенагликодол, суриклон и затосетрон.

76. Антагонисты бензодиазепина, такие как флумазенил.

77. Бронхолитические средства, включающие:

производные эфедрина, такие как албутерол, бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, клорпреналин, диоксэфедрин, эфедрин, эпинифрин, эпрозинол, этафедрин, этилнорэпинефрин, фенотерол, гексопреналин, изоэтарин, изопротеренол, мабутерол, метапротеренол, N-метилэфедрин, пирбутерол, прокатерол, протокилол, репротерол, римитерол, салметерол, сотеренол, тербуталин и тулобутерол;

соединения четвертичного аммония, такие как бевония метил сульфат, клутропия бромид, ипратропия бромид и окситропия бромид;

производные ксантина, такие как ацефиллин, ацефиллин пиперазин, амбуфиллин, аминофиллин, бамифиллин, холина теофиллинат, доксофиллин, дифиллин, энпрофиллин, этамифиллин, этофиллин, гвайтиллин, проксифиллин, теобромин, 1-теоброминуксусная кислота, теофиллин, и

другие препараты, такие как фенспирид, медибазин, монтекуласт, метоксифенамин, третохинол и зафиркуласт.

78. Блокаторы кальциевых каналов, включающие:

арилалкиламины, такие как бепридил, дитиазем, фендилин, галлопанил, прениламин, теродилин и верапамил;

производные дигидропиридина, такие как фелодипин, исрадипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, нимодипин, нисолдипин и нитрендипин;

производные пиперазина, такие как циннаризин, флунарисин, лидофлазин, и

другие препараты, такие как бенциклан, этафенон и пергексилин.

79. Регуляторы (обмена) кальция, такие как кальцифедиол, кальцитонин, кальцитриол, клодроновая кислота, дигидротахистерин, элкатонин, этидроновая кислота, иприфлавон, памидроновая кислота, паратироидный гормон и терипаратида ацетат.

80. Кардиотонические средства, такие как ацефиллин, ацетилдигититоксины, 2-амино-4-пиколин, амринон, бенфуродила полусукцинат, букласдесин, церберозид, камфотамид, конваллатоксин, цимарин, денопамин, десланозид, диталин, дигиталис, дигитоксин, дигоксин, добутамин, допамин, допексамин, эноксимон, эритрофлеин, феналкомин, гиталин, гитоксин, гликоциамин, гептаминол, гидрастинин, ибопамин, лантозиды, метамивам, милринон, нериифолин, олеандрин, уабаин, оксифедрин, преналтерол, просцилларидин, ресибуфогенин, сцилларен, сцилларенин, строфантин, сульмазол, теобромин и ксамотерол.

81. Хелатные агенты, такие как деферозмин, натрия дитиокарб, кальция/динатрия эдетат, динатрия эдетат, натрия эдетат, тринатрия эдетат, пеницилламин, кальция/тринатрия пентетат, пентектовая кислота, сукцимер, триентин.

82. Антагонисты холецистокинина, такие как проглумид.

83. Холелитолитические агенты, такие как хенодиол, метилтрет-бутиловый эфир, монооктаноин и урсодиол.

84. Желчегонные средства, такие как алибендол, анетола тритион, азинтамид, холевая кислота, цикротовая кислота, кланобутин, циклобутирол, цикловалон, цинарин, дегидрохолевая кислота, дезоксихолевая кислота, димекротовая кислота, α-этилбензиловый спирт, эксипробен, фегупрол, фенцибутирол, фенипентол, флорантирон, гимекромон, менбутон, 3-(о-метоксифенил)-2-фенилакриловая кислота, метохалкон, моквизон, осалмид, экстракт бычьей желчи, 4,4’-диокси-2-бутанол, пипрозолин, прозапин, 4-салицилоилморфолин, синкалид, таурохолевая кислота, тимонацик, токамфил, трепибутон и ванитиолид.

85. Холинэргические средства, такие как ацеклидин, ацетилхолина бромид, ацетилхолина хлорид, аклатония нападисилат, бензпириния бромид, бетанехола хлорид, карбахол, капрония хлорид, демекария бромид, декспантенол, диизопропила параоксон, эхотиофата иодид, эдрофомия хлорид, эзеридин, фуртретоний, изофлурофат, метахолина хлорид, мускарин, неостигмин, оксапропания иодид, физостигмин и пиридостигмина бромид.

86. Ингибиторы холинэстеразы, такие какамбенония хлорид, дистигмина бромид и галантамин.

87. Реактиваторы холинэстеразы, такие как обидоксимина хлорид и пралидоксима хлорид.

88. Стимуляторы центральной нервной системы и другие агенты, такие как аминептин, амфетимин, амфетаминил, бемегрид, бензфетамин, бруцин, каффеин, хлорфентермин, клофенциклан, клортермин, кока, деманила фосфат, дексоксадрол, декстроамфетамина сульфат, диэтилпропион, N-этиламфетамин, этамиван, этифельмин, этриптамин, фенкамфамин, фенэтиллин, фенозолон, флуротил, галантамин, натрия гексациклонат, гомокамфин, мазиндол, мегексамид, метамфетамин, метилфенидат, никетамид, пемолин, пентилентетразол, фенидиметразин, фенметразин, фентермин, пикротоксин, пипрадрол, пролинтан и пировалерон.

89. Противоотечные средства, такие как амидефрин, кафаминол, циклопентамин, эфедрин, эпинефрин, феноксазолин, инданазолин, метизолин, нафазолин, нордефрина гидрохлорид, октодрин, оксиметазолин, фенилэфрина гидрохлорид, фенилпропаноламина гидрохлорид, фенилпропилметиламин, пропилгекседрин, псевдоэфедрин, тетрагидрозолин, тимазолин и ксилометазолин.

90. Стоматологические средства, включающие:

дифосфонаты (для лечения периодонтальных заболеваний и резорбции костной ткани), такие как алендронат, клодронат, этидронат, памидронат и тилудронат; средства для профилактики кариеса, такие как аргинин и натрия фторид;

десенсибилизирующие агенты, такие как калия нитрат, цитрат оксалат.

91. Депигментирующие средства, такие как гидрохинин, гидрохинон и монобензон.

92. Диуретики, включая:

ртуть-органические соединения, такие как хлормеродрин, мераллурид, меркамфамид, натрия меркаптомерин, меркумаллиловая кислота, натрия меркуматилин, ртути хлорид и мерсалил;

птеридины, такие как фуртерен и триамтерен;

пурины, такие как ацефиллин, 7-морфолинометилтеофиллин, памабром, протеобромин и теобромин;

стероиды, такие как канренон, олеандрин и спиронолактон;

сульфониламиды, такие как ацетазолмид, амбузид, азосемид, буметанид, бутазоламид, хлораминофенамид, клофенамид, клопамид, клорексолен, дифенилметан-4,4’-дисульфониламид, дисульфамид, этоксзоламид, фуросемид, индапамид, мефрусид, метазоламид, пиретанид, хинэтазон, торасемид, трипамид и ксипамид;

урацилы, такие как аминометрадин, амисометрадин, и

другие препараты, такие как аманозин, амилорид, арбутин, хлоразанил, этакриновая кислота, этозолин, гидракарбазин, изосорбид, маннит, метохалкон, музолимин, пергексилин, тикринафен и мочевина.

93. Агонисты допаминовых рецепторов, такие как бромокриптин, допексамин, фенолдопам, ибопамин, лисурид, наксаголид и перголид.

94. Эктопаразитицидные средства, такие как амитраз, бензил бензоат, карбарил, кротамитон, ДДТ, диксантоген, изоборнила тиоцианоацетат технический, раствор сернистой извести, линдан, малатион, ртути (I) олеат, месульфен и сера фармацевтическая.

95. Ферменты, включающие:

пищеварительные ферменты, такие как α-амилаза (свиная панкреатическая), липаза, панкрелипаза, пепсин и реннин;

муколитические ферменты, такие как лизоцим;

пенициллин-инактивирующие ферменты, такие как пенициллиназа, и

протеолитические ферменты, такие как коллагеназа, химопапаин, химотрипсины, папаин и трипсин.

96. Индукторы ферментов (гепатические), такие как флумецинол.

97. Эстрогены, включающие:

нестероидные эстрогены, такие как бензэстрол, бропароэстрол, хлоротрианизен, диенэстрол, диэтилстильбэстрол, диэтилстильбэстрола дипропионат, димэстрол, фосфэстрол, гексэстрол, металленэстрил и метэстрол, и

стероидные эстрогены, такие как колпормон, конъюгированные эстрогенные гормоны, эквиленин, эквилин, эстрадиол, эстрадиола бензоат, эстрадиола 17β-ципионат, эстриол, эстрон, этинил эстрадиол, местранол, моксэстрол, митатриендиол, хинэстрадиол и хинэстрол.

98. Ингибиторы желудочной секреции, такие как энтерогастрон и октреотид.

99. Глюкокортикоиды, такие как 21-ацетоксипредненолон, аклометазон, алгестон, амицинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, хлорпреднизон, клобетазол, бловетазон, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортина бутил, флуокортолон, фторметолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, формокортал, галцинонид, галометазон, галопредона ацетат, гидрокортамат, гидрокортизон, гидрокотизона ацетат, гидрокортизона фосфат, гидрокортизона 21-натрия сукцинат, гидрокортизона тебутат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метиолпреднизолон, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолона 21-диэтиламиноацетат, преднизона натрия фосфат, преднизолона натрия сукцинат, преднизолона натрия 21-м-сульфобензоат, преднизолона 21-стеароилгликолат, преднизолона тебутат, преднизолона 21-триметилацетат, преднизон, преднивал, преднилиден, преднилидена 21-диэтиламиноацетат, тиксокортал, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид и триамцинолона гексацетонид.

100. Гонадостимулирующие препараты, такие как бусерелин, кломифен, циклофенил, эпиместрол, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и лютеинизирующий гормон - высвобождающий фактор (ЛГ-РФ).

101. Гонадотропные гормоны, такие как лютеинизирующий гормон (ЛГ) и гонадотропин из сыворотки жеребой кобылы (PMSG).

102. Ингибиторы гормона роста, такие как октреотид и соматостатин.

103. Релизинг-факторы ростового гормона, такие как семорелин.

104. Стимуляторы роста, такие как соматотропин,

105. Гемолитические агенты, такие как фенилгидразин и фенилгидразина гидрохлорид.

106. Антагонисты гепарина, такие как гексадиметрина бромид и протамины.

107. Гепатозащитные агенты, такие как S-аденозилметионин, бетаин, катехин, цитолон, малотилат, оразамид, фосфорилхолин, протопорфирин IX, группа силимарина, тиоктовая кислота и тиопронин.

108. Иммуномодуляторы, такие как амиприлоза, бацилламин, натрия дитиокарб, инозина пранобекс, интерферон-γ, интерлейкин-2, лентинан, муроктазин, платонин, прокодазол, тетрамизол, тимомодулин, тимопентин и убенимекс.

109. Иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорины и мизорибин.

110. Ионообменные смолы, такие как карбакриловые смолы, холестериламиновая смола, колестипол, полидексид, резодек и натрия полистиролсульфат.

111. Лактостимулирующий гормон, такой как пролактин.

112. Агонисты лютеинизирующий гормон-релизинг фактора, такие как бусерелин, госерелин, лейпролид, нафарелин и трипторелин.

113. Липотропные агенты, такие как N-ацетилметионин, холина хлорид, холина дегидрохолат, холина дигидроцитрат, инозит, лецитин и метионин.

114. Препараты для лечения красной волчанки (депрессанты), такие как висмута натрия тригликолламат, висмута субсалицилат, хлорохин и гидроксихлорохин.

115. Минералокортикоиды, такие как альдостерон, дезоксикортикотерон, дезоксикортикостерона ацетат и флудрокортизон.

116. Миотические средства, такие как карбахол, физостигмин, пилокарпин и пилокарпус.

117. Ингибиторы моноаминоксидазы, такие как депренил, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид, моклобемид, октомоксин, паргилин, фенелзин, феноксипропазин, пивалилбензгидразин, продипин, толоксатон и транилципромин.

118. Муколитические агенты, такие как ацетилцистеин, бромгексин, карбоцистеин, домиодол, летостеин, лизоцим, мецистеина гидрохлорид, месна, собрерол, степронин, тиопронин и тилоксапол.

119. Релаксанты скелетных мышц, такие как афлоквалон, алкуроний, атракурия бесилат, баклофен, бензоктамин, бензохинония хлорид, С-калебассин, каризопродол, хлормезанон, хлорфенезина карбамат, хлорпроэтазин, хлозоксазон, кураре, цикларбамат, циклобензаприн, дантролен, декаметония бромид, диазепам, эперисон, фазадиния бромид, флуметрамид, галламина триэтиодид, гексакарбахолина бромид, гексафлуорения бромид, идроциламид, лауексиния метил сульфат, лептодактилин, мемантин, мефенезин, мефеноксалон, метаксалон, метокарбамол, метокурина иодид, ниметазепам, орфенадрин, панкурония бромид, фенпробамат, фенирамидол, пипекурия бромид, промоксолан, хинина сульфат, стирамат, сукцинилхолина бромид, сукцинилхолина хлорид, сукцинилхолина иодид, суксэтония бромид, тетразепам, тиоколхикозид, тизанидин, толперисон, тубокурарина хлорид, векурония бромид и зоксоламин.

120. Антагонисты наркотиков, такие как амифеназол, циклазоцин, леваллорфан, надид, нальмфен, налорфин, налорфина диникотинат, налоксон и налтрексон.

121. Нейропротективные агенты, такие как дизоцильпин.

122. Ноотропные агенты, такие как ацеглутамид, ацетилкарнитин, анирацетам, бифематлан, эксифон, фипексид, идебенон, инделоксазуна гидрохлорид, низофенон, оксирацетам, пирацетам, пропентофиллин, пиритинол и такрин.

123. Офтальмологические агенты, такие как 15-кетопростагландины.

124. Овариальный гормон, такой как релаксин.

125. Средства, стимулирующие родовую деятельность, такие как карбопрост, каргутоцин, дезаминоокситоцин, эргоновин, гемепрост, метилэргоновин, окситоцин, гормоны задней доли гипофиза, простагландин E₂, простагландин F_2α и спартеин.

126. Ингибиторы пепсина, такие как натрия амилосульфат.

127. Стимуляторы перистальтики, такие как цисаприд.

128. Прогестагены, такие как аллилэстренол, анагестон, хлормадинона ацетат, делмадинона ацетат, демегестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, фторгестона ацетат, гестоден, гестонорона капроат, галопрогестерон, 17-гидрокси-16-метилен-прогестерон, 17α-гидроксипрогестерон, 17α-гидроксигестерона капроат, линестренол, медрогестон, медроксипрогестерон, мегестрола ацетат, меленгестрол, норэтиндрон, норэтинодрел, норгестерон, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентагестрон, прогестерон, промегестон, хингестрон и тренгестон.

129. Ингибиторы пролактина, такие как метерголин.

130. Простагландины и аналоги простагландинов, такие как арбапростил, карбопрост, энпростил, бемепрост, лимапрост, мисопростол, орнопростил, простациклин, простагландин Е₁, простагландин Е₂, простагландин F_2α, риопростил, росапростол, сульпростон и тримопростил.

131. Ингибиторы протеаз, такие как апротинин, камостат, габексат и нафамостат.

132. Стимуляторы дыхания, такие как алмитрин, бемегрид, углерода диоксид, кропропамид, кротетамид, димефлин, диморфоламин, доксапрам, этамиван, фоминобен, лобелин, мепиксанокс, метамивам, никетамид, пикротоксин, пимеклон, пиридофиллин, натрия сукцинат и такрин.

133. Венотропные (венотонизирующие) агенты, такие как этаноламин, этиламин, 2-гексилдекановая кислота, полидоканол, хинина бисульфат, хинина мочевины гидрохлорид, натрия рицинолеат, натрия тетрадецилсульфат и трибенозид.

134. Седативные и снотворные средства, включающие:

ациклические уреиды, такие как ацекарбромал, апроналид, бомисовалум, капурид, карбромал и эктилмочевина;

спирты, такие как хлоргексадол, этхлорвинол, мепарфинол, 4-метил-5-тиазолэтанол, трет-пентиловый спирт и 2,2,2-трихлорэтанол;

амиды, такие как бутоктамид, диэтилбромацетамид, ибротамид, изовалерилдиэтиламид, ниапразин, трицетамид, триметозин, золпидем и зопиклон;

производные барбитуровой кислоты, такие как аллобарбитал, амобарбитал, апробарбитал, барбитал, браллабарбитал, натрия бутабарбитал, буталбитал, буталлилонал, бутетал, карбубарб, циклобарбитал, циклопентобарбитал, еналлилпропимал, 5-этил-5-(1-пиперидил)барбитуровая кислота, 5-фурфурил-5-изопропилбарбитуровая кислота, гептабарбитал, натрия гексетал, гексобарбитал, мефобарбитал, метитурал, наркобарбитал, ниалбарбитал, натрия пентобарбитал, феналлимал, фенобарбитал, натрия фенобарбитал, фенилметилбарбитуровая кислота, пробарбитал, пропаллилонал, проксибарбал, репосал, натрия секобарбитал, тальбутал, тетрабарбитал, натрия винбарбитал и винилбитал;

производные бензодиазепина, такие как бротизолам, доксефазепам, эстазолам, флунитразепам, флуразепам, галоксазолам, лопразолам, лорметазепам, нитразепам, квазепам, темазепам и триазолам;

бромиды, такие как аммония бромид, кальция бромид, кальция бромлактобионат, лития бромид, магния бромид, калия бромид и натрия бромид;

карбаматы, такие как амилкарбамат третичный, этинамат, гексапропимат, мепарфинола карбамат, новонал и трихлоруретан;

производные хлораля, такие как карбохлораль, хлораля бетаин, хлораля формамид, хлораля гидрат, хлораля антипирин, дихлораля феназон, пентаэритрита хлораль и триклофос;

пиперидиндионы, такие как глутеимид, метиприлон, пиперидион, пиритилдион, таглутимид и талидомид;

производные хиназолона, такие как этаквалон, меклоквалон и метаквалон, и

другие препараты, такие как ацеталь, ацетофенон, альдол, аммония валерат, амфенидон, d-борнил α-бромизовалерат, d-борнил изовалерат, бромоформ, кальция 2-этилбутаноат, карфинат, α-хлоролоз, клометиазол, циприпедиум, доксиламин, этодроксизин, этомидат, фенадиазол, гомофеназин, бромистоводородная кислота, меклоксамин, ментилвалерат, опий, паральдегид, перлапин, пропиомазин, рильмазафон, натрия оксибат, сульфонэтилметан и сульфонметан.

135. Тромболитические агенты, такие как APSAC, плазмин, проурокиназа, стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена и урокиназа.

136. Тиреотропные гормоны, такие как тиреотропный гормон (ТРГ) и тиреостимулирующий гормон (ТСГ).

137. Средства, способствующие выведению из организма мочевой кислоты, такие как бензбромарон, этебенецид, оротовая кислота, оксицинхофен, пробенецид, сульфинпиразон, тикринафен и зоксазоламин.

138. Сосудорасширяющие средства (для церебральных сосудов), такие как бенциклан, циннаризин, цитиколин, цикланделат, циклоникат, диизопропиламина дихлорацетат, эбурнамонин, фенокседил, флунаризин, ибудиласт, ифенпродил, нафронил, никаметат, ницерголин, нимодипин, папаверин, пентифиллин, тинофедрин, винкамин, винпроцетин и виквидил.

139. Сосудорасширяющие средства (для коронарных сосудов), такие как амотрифен, бендазол, бенфуродила полусукцинат, бензиодарон, хлоацизин, хромонар, клобенфурол, клонитрат, дилазеп, дипиридамол, дропрениламин, эфлоксат, эритрит,

эритритила тетранитрат, этафенон, фендилин, флоредил, ганглефен, гексэстрола бис(β-диэтиламиноэтиловый эфир), гексобендин, итрамина тозилат, келлин, лидофлазин, маннита гексанитрат, медибазин, никорандил, нитроглицерин, пентаэритрита тетранитрат, пентринитрол, пергексилин, пимефиллин, прениламин, пропатила нитрат, пиридофиллин, традипил, трикромил, триметазидин, тролонитратфосфат и виснадин.

140. Сосудорасширяющие средства (для периферических сосудов), такие как алюминия никотинат, баметан, бенциклан, бетагистин, брадикинин, бровинкамин, буфониод, буфломедил, буталамин, цетиедил, циклоникат, цинепазид, циннаризин,

цикланделат, диизопропиламина дихлорацетат, эледоизин, феноксидил, флунаризин, героникат, ифенпродил, инозита ниацинат, изокссуприн, каллидин, калликреин, моксисилит, нафронил, никаметат, ницерголин, никофураноза, никотиниловый спирт, нилидрин, пентифиллин, пентоксифиллин, пирибедил, простагландин Е₁, сулоктидил и ксантинал ниацинат.

141. Вазопротективные средства, такие как бензарон, биофлавоноиды, хромокарб, клобеозид, диосмин, кальция добезилат, эсцин, ролескутол, лейкоцианидин, метескуфиллин, кверцетин, рутин и троксерутин.

142. Витамины, источники витаминов и витамин-содержащие экстракты, такие как витамины А, В, С, D, Е, К и их производные, кальциферолы, корень солодки и мекобаламин.

143. Средства, способствующие заживлению ран, такие как ацетилцистеин, аллантоин, азиатикозид, кадексомера иод, хитин, декстраномер и оксацепрол.

144. Антикоагулянты, такие как гепарин.

145. Прочие средства, такие как эритропоэтин (средство, повышающее содержание гемоглобина в крови), филграстим, финастерид (для лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы) и интерфероны β₁-α (для лечения рассеянного склероза).

Вышеуказанный перечень активных агентов включает категории и виды лекарственных средств, которые приведены на стр. THER-1-THER-28 12-го издания The Merck Index, 12th Edition, Merck & Co. Rahway, N.J. (1996). Это издание полностью введено с текст заявки в качестве ссылки.

Активные агенты, содержащиеся в биоадгезивной композиции, могут присутствовать в различных формах в зависимости от их растворимости и желаемых характеристик по высвобождению из композиции, т.е. в таких формах, как нейтральные молекулы, компоненты молекулярных комплексов, фармацевтически-приемлемые соли, свободные кислоты или основания, четвертичные соли или их комбинации. Можно также использовать простые производные лекарственных средств, такие, как фармацевтически приемлемые простые и сложные эфиры, амиды и т.п., которые обладают требуемыми свойствами удерживания в композиции и высвобождения из композиции, но которые легко метаболизируются при физиологическом значении рН, а также ферменты, проактивные формы, пролекарства и т.п.

Активный агент может включать основания, обладающие местным анестезирующим действием, в том числе слабые органические основания, которые являются липофильными и поэтому плохо растворимы в воде. Однако такие основания обычно взаимодействуют с органическими и неорганическими кислотами с образованием водорастворимых кислотно-аддитивных солей. Таким образом термин "основание", используемый в отношении анестезирующего средства, означает неионизированную форму анестетика, которая может предоставлять электронную пару с образованием ковалентной связи. Термин "кислота", используемый в отношении анестезирующего средства, означает соединение, которое может принимать пару электронов с образованием ковалентной связи. Термин "соль", используемый в отношении анестезирующего средства, означает форму, которая образуется при взаимодействии основания с органической или неорганической кислотой.

Местноанестезирующие агенты, подходящие для применения по настоящему изобретению, включают амиды и сложные эфиры. Примерами амидов являются лидокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, дибукаин и этидокаин. Сложные эфиры включают прокаин, тетракаин, пропоксикаин, хлорпрокаин, бензокаин, бутамбена пикрат, кокаин, гексилкаин, пиперокаин, оксипрокаин и пропаракаин. Другие местные анестетики, подходящие для практического использования по настоящему изобретению, включают циклометикаин, диметизоквин, кетокаин, диперодон, диклонин и прамоксин, причем все перечисленные соединения обычно вводят в форме кислотно-аддитивных солей - гидрохлоридов или сульфатов.

Кислотно-аддитивные соли анестезирущих агентов, подходящие для применения по настоящему изобретению, включают любые нетоксичные, фармацевтически приемлемые соли с органическими или неорганическими кислотами, которые в некоторых вариантах воплощения изобретения не являются салицилатами. Типичными неорганическими солями являются соли галогенводородных кислот, прежде всего гидрохлориды, карбонаты, бораты, фосфаты, сульфаты, гидросульфаты, гидробромиды, нитраты, сульфиды и арсенаты. Типичными органическими солями являются соли моно- и поликарбоновых кислот, такие как цитрат, тартрат, малат, циннамат, оксалат, формиат, сукцинат и фталаты. Для достижения максимальной продолжительности суммарного анестезирующего действия предпочтительно, чтобы основание и соль подходящего анестезирующего агента, включенные в композицию по настоящему изобретению, были бы представлены различными анестезирующими агентами. Термин "различный", используемый в отношении анестезирующего агента, означает, что в любой комбинации солевая форма не является солью основания, используемого в данной композиции.

В некоторых вариантах воплощения изобретения активные агенты включают свободное основание местноанестезирующего агента, который выбирают из группы, включающей лидокаин, прокаин, пропоксикаин, мепивакаин, прилокаин, диклонин, прамоксин, бензокаин и хлорпрокаин, в комбинации с солевой формой другого анестезирующего агента. Солевую форму предпочтительно выбирают из группы, включающей соли прилокаина, тетракаина, бупивакаина, диклонина, дибукаина, этидокаина и лидокаина.

В вариантах воплощения настоящего изобретения, включающих комбинацию свободного основания и солевой формы анестезирующего агента, отношение свободного основания и солевой формы зависит от ряда факторов, а именно: (1) от идентичности используемых соли и основания; (2) от требуемой продолжительности действия; (3) от требуемой скорости достижения анестезирующего эффекта. Как правило, при аппликации на слизистую, отношение основания к соли предпочтительно должно обеспечивать проникновение свободного основания в слизистую и максимум эффективности действия в течение периода времени от 2 до 30 мин, в то время, как солевая форма предпочтительно должна проникать в слизистую и обеспечивать максимум эффективности действия в течение периода времени от 10 до 75 мин. Продолжительность анестезирующего действия составляет от 2 мин до нескольких часов, вплоть до 24 ч, в зависимости от комбинации основание/соль и продолжительности аппликации. На практике для достижения такого действия основание добавляют в избытке (по массе) относительно солевой формы.

Термин "начало анестезии" означает время достижения эффекта на индивидуальные нервные окончания. Наступление анестезии главным образом зависит от растворимости местноанестезирующего агента в липидном слое, его молекулярной массы и количества неионизированной формы. Таким образом, анестетики, характеризующиеся высокой растворимостью в липидном слое или низкой величиной рКα или тем и другим, обеспечивают более быстрое начало анестезии.

Термин "продолжительность анестезии" означает период времени, в течение которого местноанестезирующий агент в известной степени блокирует нервную проводимость. Вышеуказанное зависит от тех же факторов, что наступление анестезии, а также от степени связывания анестезирующего агента с белком.

Свободное основание анестезирующего агента в ограниченной степени проникает через интактный кожный покров и проникает гораздо быстрее при снятом кератиновом слое. При контакте со слизистой свободное основание будет проникать гораздо быстрее, благодаря другому составу кератина и различию в гидрофильности по сравнению с роговой оболочкой интактного кожного покрова.

Как правило, солевые формы анестезирующих агентов практически не проникают через интактную кожу, но неионизированные формы основания все же могут проникать в ограниченной степени. Обе формы, соль и основание, будут проникать при снятом кератиновом слое. Солевая форма, как и основание, в различной степени проникают через слизистую благодаря ее гидрофильности по сравнению с роговой оболочкой интактного кожного покрова. Вообще, чем выше содержание липидов в слизистой оболочке, тем быстрее абсорбируется основание анестезирующего агента. Следовательно, когда биоадгезивную композицию используют для аппликации на слизистую ротовой полости, для обеспечения оптимальной скорости переноса следует учитывать содержание липидов слизистой десны и альвеолярной слизистой.

Хотя заявители не намерены рассматривать теоретически принципы или предполагаемый механизм действия, можно предположить, что основание анестезирующего агента, растворимое в липидном слое, обеспечивает быстрое начало анестезии, так как оно проникает в липопротеидную мембрану нервной клетки, блокируя деполяризацию и ионообмен, ответственные за проведение импульса. С другой стороны, солевая форма анестезирующего агента, нерастворимая в липидном слое, проникает в липопротеидную мембрану нервной клетки только после превращения соли в основание, которое происходит в результате буферного воздействия кожи или слизистой, при этом в конечном итоге наблюдается замедленное наступление анестезии.

Солевые формы анестезирующих агентов выбирают на основании времени наступления анестезии и продолжительности анестезии. Варьирование отношения основание/соль влияет как на соответствующее начало, так и на продолжительность анестезии. Чем выше содержание анестезирующего агента, обладающего быстрым действием, тем короче время наступления анестезии. Аналогично, чем выше содержание анестезирующего агента, обладающего продолжительным действием, тем больше продолжительность анестезии. Более того, композиция может включать другие сопутствующие средства.

В табл.1 приведены время начала анестезии и продолжительность действия ряда местноанестезирующих агентов при аппликации на кожный покров и слизистую оболочку.

Вообще, данные об относительной скорости наступления анестезии и продолжительности анестезии для любой данной формы анестезирующего агента имеются в литературе или они могут быть рассчитаны по результатам испытаний в стандартных условиях при введении через слизистую.

Как время наступления, так и продолжительность анестезии, изменяются от пациента к пациенту, а также в зависимости от места аппликации. При нанесении композиции на высоко-кератинизированные ткани кожного покрова время начала анестезии может составлять от 2 до 4 ч.

Термин "терапевтически эффективное количество", использованный в тексте заявки в отношении активного агента, означает количество активного агента, достаточное для достижения требуемого эффекта, на местном или системном уровне, при аппликации местным способом в течение предполагаемого промежутка времени. Необходимые количества известны из литературы или могут быть определены способами, известными специалистам в данной области техники, но обычно варьируют в диапазоне приблизительно от 0,1 до приблизительно 20000 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг, наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 500 мг, в расчете на взрослого человека массой примерно 75 кг, в зависимости от выбранного активного агента и места аппликации. Единственным верхним пределом количества активного агента является то обстоятельство, что композиция практически не должна содержать кристаллов активного агента, а используемое количество растворителя не должно оказывать нежелательное воздействие на биоадгезивные свойства композиции.

Терапевтические дозы и количество доз могут быть определены по данным переноса in vitro на кожных покровах трупного материала, или же на кожных покровах животных, как описано в патенте США № 4751087.

Концентрация, а также количество активного агента на единицу площади, а именно на квадратный сантиметр или в кубическом сантиметре, могут изменяться независимо с целью достижения требуемого терапевтического эффекта. Например, при более высоких концентрациях анестезирующего основания в лекарственной форме меньшей толщины получают анестезирующий агент, вызывающий скорую и непродолжительную анестезию. Высокие концентрации анестезирующего основания в лекарственной форме большей толщины (более мг анестетика на квадратный или кубический сантиметр) позволяют получить анестезирующий агент, вызывающий сильнодействующую анестезию с быстрым наступлением и продолжительным действием. Низкие концентрации анестезирующего основания в лекарственной форме меньшей толщины вызывают мягкую анестезию с пролонгированным наступлением и непродолжительным действием. Низкие концентрации анестезирующего основания в лекарственной форме большей толщины вызывают мягкую анестезию с пролонгированным наступлением и продолжительным действием. Как видно из приведенного пояснения, возможность варьировать концентрацию активных агентов в общей композиции от очень низкой (приблизительно 1%) до высокой (40% и более) в сочетании с возможностью готовить тонкие (около 0,0254 мм) и толстые пленки (около 12,7 мм и более) позволяют практикующему врачу, использующему изобретение, варьировать дозировку в соответствии со специфическим местом аппликации и необходимым терапевтическим эффектом.

Биоадгезивные композиции по изобретению могут также содержать один или более растворителей или сорастворителей. Такие растворители и сорастворители являются соединениями, известными в данной области техники, они являются нетоксичными, фармацевтически приемлемыми соединениями, предпочтительно жидкостями, не оказывающими заметного отрицательного воздействия на биоадгезивные свойства или растворимость активных агентов при используемых концентрациях. Растворитель или сорастворитель может быть предназначен для активного агента или биоадгезивных материалов, или для тех и других. Растворителем предпочтительно является многоатомный спирт или комбинация многоатомных спиртов. Растворитель должен включать приблизительно от 5 мас.% до приблизительно 50 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 10 мас.% до приблизительно 30 мас.% (в расчете на сухую массу биоадгезивной композиции) растворителя, используемого в качестве пластификатора биоадгезивной композиции. Наиболее подходящими пластификаторами являются гликоли, такие как дипропиленгликоль и пропиленгликоль, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и линолевая кислота, эфиры жирных кислот, такие как изопропиловый эфир миристиновой кислоты, растительные масла, животные и рыбьи жиры, такие как гидрогенизированное касторовое масло, канола, рыбий жир, ланолин, минеральное масло, глицерин, лецитин, токоферол и токоферил ацетат. Кроме того, в качестве пластификаторов можно использовать лекарственные препараты, которые находятся в жидком состоянии при комнатной температуре, такие как нитроглицерин, никотин, селегилин и т.п.

Кроме того, установлено, что применение растворителя (включая растворители и пластификаторы) улучшает внешний вид и текстуру общей композиции, в особенности в случае применения ПВП и кайярской камеди (из торрейи орехоносной). Более конкретно, предполагается, что включение в биоадгезивную композицию растворителя вызывает набухание частиц кайярской камеди или образование геля при добавлении к смеси или композиции, содержащей ПВП, растворителей и активного агента (если биоадгезивная композиция не используется в качестве самостоятельного клейкого слоя). Готовая форма биоадгезивной композиции характеризуется более мягкой и равномерной консистенцией по сравнению с биоадгезивной композицией, не содержащей растворителя. Биоадгезивная композиция, вообще не содержащая никаких растворителей, обычно имеет аналогичные характеристики и таким образом входит в объем настоящего изобретения. Однако применение растворителей предпочтительно по причинам, приведенным выше.

Термин "многоатомный спирт" означает любой органический полиспирт и включает дипропиленгликоль, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, гексиленгликоль, полиоксиэтилен, полипропиленгликоль, сорбит, этиленгликоль и т.п. Другие подходящие растворители включают жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, линолевая кислота, каприновая кислота и т.п., полиэтилен, полипропилен, эфиры жирных кислот, а также алифатические эфиры и спирты. Кроме того, подходящие растворители включают другие нетоксичные, нелетучие растворители, обычно применяемые с целью солюбилизации активных агентов в композициях для чрескожного и чрезслизистого введения.

Вышеуказанные многоатомные спирты включают спирты, имеющие от 2 до 6 гидроксильных групп. Такие многоатомные спирты включают гликоли, триолы и полиолы, имеющие от 4 до 6 гидроксильных групп спирта. Типичными из указанных гликолей являются гликоли, содержащие от 2 до 6 углеродных атомов, например, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутиленгликоль, полиэтиленгликоль (со средней молекулярной массой приблизительно 200-8000, предпочтительно приблизительно от 200 до 6000) и т.д. Примеры указанных триолов включают глицерин, триметилолпропан и т.д. Примерами вышеупомянутых полиолов являются сорбит, поливинилпирролидон и т.д. Эти многоатомные спирты можно использовать по отдельности или в комбинации (предпочтительно два или три). Например, можно использовать глицерин или дипропиленгликоль в отдельности или смесь глицерина или дипропиленгликоля с бутиленгликолем.

В случае многоатомных спиртов можно использовать спирты, удовлетворяющие требованиям достижения и сохранения мягкости внешней поверхности (композиции по изобретению), совместимости и смешиваемости с другими компонентами, и обеспечивающие необходимую консистенцию композиции. Более предпочтительны спирты, которые обладают низкой летучестью. В этом отношении подходящими растворителями по изобретению являются дипропиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, бутиленгликоль и сорбит.

Хотя точное количество многоатомных спиртов или жирных кислот, простых эфиров, сложных эфиров или спиртов, которые можно использовать в композиции, зависит от природы и количества других компонентов и, следовательно, не может быть указано в общем виде, их относительное содержание может изменяться вплоть до приблизительно 30 мас.%, предпочтительно от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 20 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 10 мас.% в расчете на сухую массу всей биоадгезивной композиции.

Термин "солюбилизированный" означает, что в растворителе, и соответственно в биоадгезивной композиции, имеется однородная дисперсия активного агента (на кристаллическом, молекулярном и ионном уровне) и кристаллы активного агента не могут быть обнаружены под микроскопом с увеличением ×25. По существу упоминаемый в тексте активный агент присутствует в композиции по изобретению в некристаллической форме.

В основном, концентрация солюбилизированного фармацевтически активного агента может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мас.% до приблизительно 50 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 2,5 мас.% до приблизительно 40 мас.%, оптимально от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 30 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции. Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения в композиции для местного введения одного активного агента кетопрофен в форме свободной кислоты присутствует в концентрации в диапазоне от 2 мас.% до 30 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции.

Как правило, в комбинации анестезирующих агентов для местного введения массовое соотношение свободного основания и солевой формы составляет от приблизительно 90:10 до приблизительно 40:60, предпочтительно от приблизительно 75:25 до приблизительно 50:50 и более предпочтительно от приблизительно 70:30 до приблизительно 60:40. Для других солей сопоставимые соотношения приводятся в относительных молярных соотношениях. В основном, массовое соотношение основания и соли находится в диапазоне от приблизительно 1:2 до приблизительно 4:1. В предпочтительном варианте воплощения изобретения для комбинации анестезирующих агентов отношение основания к соли составляет приблизительно 2:1, соответственно, причем основанием является лидокаин, а используемой солью является соль прилокаина, бупивакаина, диклонина, мепивакаина или тетракаина, предпочтительно в форме гидрохлорида.

Более высокое содержание активных агентов, а именно до 50 мас.%, обычно получают смешиванием такого агента (агентов) с соответствующим растворителем, предпочтительно при повышенной температуре, например, от приблизительно 70°С до 100°С, получая таким образом смесь, предпочтительно раствор активных агентов, которую затем добавляют к биоадгезивным материалам. При исключении растворителя обычно получают готовую композицию, содержащую кристаллы или кристаллическую массу.

Выбор растворителя для комбинации активных агентов зависит от формы агента, а именно от того, присутствует ли он в форме свободного основания, свободной кислоты или кислотно-аддитивной соли.

Подходящими растворителями для солевых форм анестезирующих агентов обычно являются полярные органические растворители, которыми предпочтительно являются приведенные выше многоатомные спирты. Другими подходящими растворителями для свободных оснований или для кислотно-аддитивных солей анестезирующих агентов являются известные растворители, которые растворяют одну или обе эти формы, включая циклические кетоны, такие, как 2-пирролидон, N-(2-гидроксиэтил)пирролидон, N-метилпирролидон, 1-додецилазациклогептан-2-он и другие п-замещенные алкилазациклоалкил-2-оны (азоны), диметилформамид и диметилсульфоксид. Другие подходящие растворители для свободного основания анестезирующего агента включают известные соединения, разрушающие клеточную оболочку, применяющиеся для приготовления фармацевтических препаратов местного назначения, т.е. соединения, которые предположительно способствуют проникновению в слизистую за счет нарушения липидной структуры оболочки клеток рогового слоя. В общем случае некоторые из этих соединений имеют формулу:

R-X,

где R означает линейный алкил, содержащий приблизительно от 7 до 16 углеродных атомов, неконцевой алкенил, содержащий приблизительно от 7 до 22 углеродных атомов, или разветвленный алкил, содержащий приблизительно от 13 до 22 углеродных атомов, Х означает -ОН, -СООСН₃, -СООС₂Н₅, -ОСОСН₃, -SОСН₃, -Р(СН₃)₂O, -COOCH₂C₂H₄OC₂H₄OH, -COOCH(CHOH)₄CH₂OH, -COOCH₂CHOHCH₃, -COOCH₂CH(OR’’)CH₂OR’’, -(ОСН₂СН₂)_mОН, -COOR’ или –CONR’₂, R означает - H, -СН₃, -С₂Н₅, -C₃H₇, -C₂H₄OH, R’’ означает -Н или неконцевой алкенил, содержащий приблизительно от 7 до 22 атомов углерода, m означает целое число от 2 до 6, при условии, что если R’’ означает алкенил, а Х означает -ОН или -СООН, то, по крайней мере, одна двойная связь имеет цисконфигурацию.

Биоадгезивная композиция может также содержать агенты, ускоряющие доставку активных агентов через кожу или слизистую. Эти агенты называются усилителями пенетрации или проникновения, ускорителями, адъювантами, стимуляторами абсорбции, а вместе носят название "усилители".

Примерами усилителей являются моноспирты, такие как этанол и изопропанол, бутиловый и бензиловый спирты или диолы, такие как этиленгликоль, диэтиленгликоль или пропиленгликоль, дипропиленгликоль и триметиленгликоль, или многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит и полиэтиленгликоль, которые увеличивают растворимость лекарственных средств; простые эфиры полиэтиленгликоля с алифатическими спиртами (такими, как цетиловый, лауриловый, олеиловый и стеариловый спирты), включая лауриловый эфир полиоксиэтилена (4), олеиловый эфир полиоксиэтилена (2) и олеиловый эфир полиоксиэтилена (10), которые выпускаются фирмой ICI Americas Inc. под торговой маркой BRIJ^® 30, 93 и 97, а также BRIJ^® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 и 721; рыбий жир, животные жиры, растительные масла, такие как оливковое и касторовое, сквален и ланолин; эфиры жирных кислот, такие как пропилолеат, децилолеат, изопропилпальмитат, гликольпальмитат, гликольлаурат, додецилмиристат, изопропилмиристат и гликольстеарат, которые усиливают диффузию лекарственных средств; алифатические спирты, такие как олеиловый спирт и его производные; амиды жирных кислот, такие как амид олеиновой кислоты и его производные; мочевина и ее производные, такие как аллантоин, которые влияют на способность кератина удерживать влагу; полярные растворители, такие как диметилдецилфосфоксид, метилоктилсульфоксид, диметиллауриламид, додецилпирролидон, изосорбит, диметилацетонид, диметилсульфоксид, децилметилсульфоксид и диметилформамид, которые влияют на проницаемость кератина; салициловая кислота, которая размягчает кератин; аминокислоты, которые содействуют проницаемости; бензилникотинат, который открывает волосяные фолликулы и высокомолекулярные алифатические поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфатные соли, которые изменяют состояние поверхности кожи и введенных лекарственных средств; и сложные эфиры сорбита и ангидрида сорбита, такие как полисорбат 20, выпускаемый фирмой ICI Americas Inc. под торговой маркой Tween^® 20, а также другие полисорбаты, такие как 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 и 85.

Прочие усилители включают олеиновую и линолевую кислоты, аскорбиновую кислоту, пантенол, бутилированный гидрокситолуол, токоферол, токоферол ацетат, токоферил линолеат.

Согласно одному из вариантов воплощения настоящего изобретения биоадгезивная композиция включает смесь, по крайней мере, одного нерастворимого в воде биоадгезива и, по крайней мере, одного водорастворимого биоадгезива, активный агент и фармацевтически приемлемый растворитель, включающий растворитель, известный как пластификатор полной биоадгезивной композиции.

Согласно предпочтительному варианту воплощения настоящего изобретения фармацетически приемлемый растворитель присутствует предпочтительно в количестве от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 53 мас.% от сухой массы всей композиции, содержание пластификатора составляет приблизительно от 10 мас.% до приблизительно 30 мас.% от сухой массы всей композиции, а содержание биоадгезивных материалов варьирует в диапазоне от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 55 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции. Более предпочтительно биоадгезивная композиция по настоящему изобретению включает приблизительно от 10% до примерно 40% по массе полисахаридного биоадгезива, приблизительно от 10 мас.% до приблизительно 40 мас.% водорастворимого биоадгезива, приблизительно от 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% растворителя и приблизительно от 5 мас.% до приблизительно 40 мас.% активного агента в расчете на сухую массу всей биоадгезивной композиции, и кроме того может включать связующий агент в количестве, достаточном для связывания остальных компонентов. Предпочтительные варианты воплощения изобретения включают смесь растворимого ПВП и других биоадгезивов, предпочтительно природную камедь.

В частности, неожиданно было установлено, что при использовании кайярской камеди в качестве полисахаридного биоадгезива и растворимого ПВП в качестве водорастворимого биоадгезива в сочетании с фармацевтически приемлемым растворителем, включающим растворитель, используемый в качестве пластификатора общей композиции, образуется биадгезивная композиция, которая также является самоприклеивающимся адгезивом. Этот результат является совершенно неожиданным, поскольку ни камедь карайи, ни растворимый ПВП по отдельности не являются самоприклеивающимися адгезивами. Образование биоадгезива/самоприклеивающегося адгезива происходит, если камедь карайи и ПВП присутствуют в соотношении от 1:10 до 10:1.

В основном, биоадгезивные композиции могут включать следующие типы и количества компонентов, представленные в табл.2.

Согласно предпочтительному варианту воплощения изобретения количество и тип ПВП зависит от количества и типа лекарственного средства, присутствующего в биоадгезивной композиции, а также от типа биоадгезива, но может быть найдено опытным путем.

Обычно ПВП присутствует в количестве от приблизительно 5 мас.% до приблизительно 50 мас.%, предпочтительно от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 40 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции. Однако количество ПВП может быть более 20%, например, вплоть до 40%, в зависимости от конкретного лекарственного средства и от требуемых свойств состава.

Вышеупомянутый ПВП предпочтительно имеет молекулярную массу от приблизительно 2000 до 1200000, более предпочтительно от 5000 до 100000, наиболее предпочтительно от 7000 до 54000. Кроме того, предпочтителен ПВП с молекулярной массой от приблизительно 1000000 до приблизительно 1500000.

Препараты ПВП для фармацевтической промышленности выпускаются под товарным знаком KOLLIDON (фирма BASFAG, Людвигсхафен, Германия), PLASDONE, POLYPLASDONE и COPOLYMER 958 (фирма ISP Technologies, Wayne, Нью-Джерси, США). Предпочтительными являются препараты ПВП под названиями KOLLIDONE 12PF, 17PF, 25, 30, 90, VA-64.

В другом предпочтительном варианте воплощения изобретения биоадгезивная композиция включает самоприклеивающийся адгезив. Термин "самоприклеивающийся", используемый в тексте заявки, означает вязкоэластичный материал, который немедленно приклеивается к большинству поверхностей путем приложения очень слабого надавливания и всегда остается липким. Полимер является самоприклеивающимся адгезивом в соответствии с используемым в заявке термином, если он обладает свойством адгезива, склеивающего при надавливании, сам по себе или выполняет функцию адгезива, склеивающего при надавливании, при смешивании с веществами для повышения клейкости, пластификаторами и другими добавками.

Подходящие самоприклеивающиеся адгезивы включают все известные нетоксичные природные и синтетические полимеры, пригодные для применения в качестве гидрофобного адгезива в устройствах для чрескожного введения, включающие природные и синтетические эластомеры, такие как полиизобутилен, стирол, полибутадиен, блоксополимеры стирола и изопрена, полиуретаны, полиакрилаты, полисилоксаны и сополимеры стирол/бутадиен.

В особенности предпочтительными самоприклеивающимися адгезивами являются акриловые полимеры, более предпочтительны акриловые полимеры на основе растворителей. Термин "акриловый полимер" используется в тексте заявки наряду с терминами акрилатный полимер, полиакрилатный и полиакриловый адгезивные полимеры и известен в данной области техники. Термин "на основе растворителей", используемый в тексте заявки, означает полимер, в основном не содержащий поверхностно-активных веществ.

Акриловые полимеры, используемые в изобретении, являются полимерами одного или более мономеров акриловой кислоты и других сополимеризуемых мономеров. Акриловые полимеры также включают сополимеры алкилакрилатов и/или метакрилатов и/или сополимеризуемых вторичных мономеров или мономеров с функциональными группами. Как известно в данной области техники, путем изменения количества каждого типа добавленного мономера, можно изменять клеющую способность полученного акрилового полимера. В основном, акриловый полимер содержит, по крайней мере, 50 мас.% акрилатного или алкилакрилатного мономера, от 0 до 20 мас.% функционального мономера, сополимеризуемого с акрилатом, и от 0 до 40 мас.% других мономеров.

Акрилатные мономеры, которые могут быть использованы, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат и тридецилметакрилат.

Сополимеризуемые с вышеуказанными алкилакрилатами или метакрилатами функциональные мономеры, которые могут быть использованы, включают акриловую кислоту, метакриловую кислоту, малеиновую кислоту, малеиновый ангидрид, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, трет-бутиламиноэтилакрилат, трет-бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат и другие мономеры, имеющие в молекуле, по крайней мере, одну ненасыщенную двойную связь, которая принимает участие в реакции сополимеризации, и функциональную группу в боковой цепи, такую как карбоксильная группа, гидроксильная группа, сульфокси группа, аминогруппа, амидная группа и алкокси группа, а также ряд других мономерных звеньев, включающих алкилен, гидрокси-содержащий алкилен, карбокси-содержащий алкилен, винилалканоат, винилпирролидон, винилпиридин, винилпиперазин, винилпиррол, винилимидазол, винилкапролактам, винилоксазол, винилацетат, винилпропионат и винилморфолин.

Дальнейшие подробности и примеры акриловых адгезивов, подходящих для использования в изобретении, описаны в книге D.Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology ("Акриловые адгезивы", Справочник по технологии самоприклеивающихся адгезивов), 2-ое изд., стр.396-456 (под ред. D.Satas), Van Nostrand Reinhold, New York (1989).

Подходящие акриловые адгезивы являются коммерческими препаратами и включают полиакрилатные адгезивы, выпускаемые под торговыми названиями DURO-TAK (фирма National Starch Company, Бриджуотер, Нью-Джерси, США), GELVA (фирма Monsanto, Сан-Луис, Миссури, США), HRJ (фирма Schenectady International, Inc., Шенектади, Нью Йорк), MORSTIK (фирма Morton International, Inc., Чикаго, Иллинойс) и EUDRAGIT RL и RS (фирма Roehm Pharma GmbH, Дармштат, ФРГ).

Количество используемого самоприклеивающегося адгезива зависит от концентрации активного агента, достаточного для достижения терапевтического эффекта. Обычно самоприклеивающийся адгезив составляет от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции, предпочтительно от приблизительно 15 мас.% до приблизительно 50 мас.%, наиболее предпочтительно от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 40 мас.% от сухой массы всей биоадгезивной композиции.

Согласно еще одного варианта осуществления настоящего изобретения, биоадгезивная композиция включает от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 60 мас.% акрилового полимера на основе растворителя, от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 50 мас.% ПВП полимера, от приблизительно 20 мас.% до приблизительно 53 мас.%, по крайней мере, одного растворителя, и от приблизительно 10 мас.% до приблизительно 25 мас.% активного агента, в расчете на сухую массу всей биоадгезивной композиции, и кроме того, может включать связующий компонент в количестве, достаточном для связывания других компонентов. Кроме того, активный агент, предназначенный для местного введения, может быть солюбилизирован в биоадгезивной композиции или может вводиться отдельно.

Кроме вышеуказанных компонентов, в композицию могут быть также включены разнообразные фармацевтически приемлемые добавки и наполнители, известные специалистами в данной области техники. Эти добавки включают вещества для повышения клейкости, которые применяются особенно в тех вариантах воплощения изобретения, в которых активный агент не является пластификатором биоадгезивной композиции. Эти добавки включают алифатические углеводороды, смешанные алифатические и ароматические углеводороды, ароматические углеводороды, замещенные ароматические углеводороды, гидрогенизированные сложные эфиры, политерпены и гидрогенизированные древесные смолы. Дополнительные аддитивы включают связующие, такие как лецитин, которые "связывают" другие компоненты, или реологические агенты (загустители), включающие силиконы, такие как тонкодисперсный кремнезем, песок (класса реактив), осажденный кремнезем, аморфный кремнезем, коллоидный диоксид кремния, плавленный кварц, силикагель, кварц и специальные кремний-содержащие выпускаемые промышленностью материалы, такие как Syloid^®, Cabosil^®, Aerosil^® и Whitelite^®, с целью усиления однородности консистенции или фазовой однородности готовой композиции. Прочие добавки и наполнители включают разбавители, стабилизаторы, носители, глинозем, буферные агенты, биоциды, увлажнители, анти-раздражители, антиоксиданты, консерванты, ароматизаторы, красители, пигменты и т.п. Такие добавки и наполнители обычно присутствуют в количестве до 25 мас.% от биоадгезивной композиции, предпочтительно от приблизительно 0,1 мас.% до приблизительно 10 мас.%.

Композиции по изобретению могут быть получены смешиванием одного или более биоадгезивов, в жидкой или порошкообразной форме, ПВП и активного агента, в присутствии или в отсутствие самоприклеивающегося адгезива, предпочтительно в соответствующем летучем низкомолекулярном растворителе. Если используется самоприклеивающийся адгезив, предпочтительным летучим низкомолекулярным растворителем является органический растворитель, поставляемый вместе с самоприклеивающимся адгезивом, например, акриловый адгезив. Типичными жидкими компонентами, используемыми в качестве летучих растворителей, применяемых в отличие от эмульсионной полимеризации (проводимой обычно в воде) в виде одного растворителя или в комбинации с другими летучими и нелетучими растворителями, являются летучие полярные и неполярные органические растворители, такие как низкомолекулярные алканолы (например, изопропанол и этанол), ароматические соединения, такие как производные бензола (например, ксилол и толуол), низкомолекулярные алканы и циклоалканы (например, гексан, гептан и циклогексан) и эфиры органических кислот, такие как этил- или бутилацетат.

Предпочтительно смесь разливают при комнатной температуре и давлении с последующим упариванием органических растворителей, например, при повышенной температуре, с целью формирования биоадгезивной смеси. Нелетучие или высококипящие растворители, такие как полиолы, остаются в составе композиции.

Отдельные устройства или приспособления (часто обозначаемые как "система доставки"), включенные в настоящее изобретение, могут быть изготовлены по любому из способов, известных специалистам в данной области техники. Типичным общим способом получения таких систем является следующий:

1. Соответствующие количества полимера ПВП, самоприклеивающегося адгезива (адгезивов), растворителя (растворителей) и/или сорастворителя (сорастворителей), усилителя (усилителей), добавки (добавок) и наполнителя (наполнителей) объединяют в сосуде и тщательно перемешивают.

2. Затем к смеси добавляют один или более активных агентов и встряхивают до равномерного смешивания активного агента (агентов) со смесью, при условии, что биоадгезивная композициия используется в качестве адгезива и как источник активного агента. В противном случае активный агент не добавляют.

3. Затем к смеси, содержащей активный агент, могут быть добавлены соответствующие количества другого биоадгезивного материала (материалов), таких как камедь карайи, после чего смесь тщательно перемешивают.

4. Затем смесь поступает на стадию нанесения, где ее наносят слоем определенной толщины на отделяемую подложку. Затем композицию на подложке помещают в печь для удаления всех летучих растворителей, использованных для обработки композиции.

5. Затем композицию на отделяемой подложке вводят в контакт с защитным слоем и сворачивают в рулон.

6. Из рулона штампуют соответствующие по форме и размеру системы доставки и затем упаковывают их в пакеты.

Порядок стадий, количество компонентов, интенсивность и продолжительность встряхивания и перемешивания могут быть важными переменными процесса, которые зависят от конкретных полимеров, активных агентов, растворителей и/или сорастворителей, усилителей, добавок и наполнителей, используемых в композиции. Эти факторы могут быть оптимизированы специалистами в данной области техники при условии достижения полного растворения активного агента и однородности конечного продукта. Следует полагать, что могут быть использованы и также дадут требуемый результат ряд других способов, например, способов нанесения защитного слоя, известных специалистам в данной области техники, например, таких как обработка на вальцах для нанесения покрытия спиральной раклей (конструкции Майера), глубокая печать, валичноножевой способ, литье, обработка на каландре и прессование, или же изменение порядка некоторых стадий, например, в одном варианте воплощения изобретения, анестезирующие агенты растворяют в растворителе, предпочтительно в многоатомном спирте, а затем полученную смесь добавляют к другим биоадгезивным компонентам перед стадией нанесения на подложку. Однако авторами настоящего изобретения обнаружено, что при добавлении биоадгезивов, не содержащих ПВП, таких как камедь карайи, к смеси, содержащей ПВП и другие растворители, достигается более однородная и мягкая консистенция готовой композиции.

Защитный слой, обычно не пропускающий воду, предназначен для сохранения и поддержания формы и размера находящейся на нем биоадгезивной композиции, предотвращения потери активного агента и/или усилителей в окружающую среду, а также для обеспечения транспортабельности конкретного устройства или системы доставки (в контакте с отделяемой подложкой) и обычно для обеспечения защиты устройства или системы от повреждения до и после аппликации.

Подходящими материалами, которые можно использовать по отдельности или в комбинации для образования защитного слоя в виде слоистого материала или для совместной экструзии, являются материалы, известные в данной области техники, включающие пленки или листы из полиэтилена, полиэфира, полипропилена, полиуретана, полиолефина, поливинилового спирта, поливинилхлорида, поливинилидена, полиамида, винилацетатных смол, BAREX^®, сополимеры этилена и винилацетата, сополимеры этилена и этилакрилата, пленки с металлическим напылением или листы из них, резиновые листы или пленки, листы или пленки из синтетических пенопластов, нетканые материалы, ткани, трикотажные ткани, бумажную материю, фольгу и бумагу.

Защитный слой обычно имеет толщину в диапазоне от 2 до 1000 мкм, а биоадгезивная композиция, обычно нанесенная на защитный слой, имеет толщину в диапазоне от приблизительно 12 до 250 мкм. Защитный слой может быть окрашен, например, для того чтобы соответствовать (биоадгезивной композиции) или наоборот отличаться от рабочей стороны, и/или иметь надписи, метки и др. знаки, имеющие отношение к идентификации и/или маркировке самого устройства или системы. Кроме того, защитный слой может быть изготовлен непрозрачным или совсем темным (т.е. препятствующим прохождению света или какого-либо иного излучения), например, посредством металлического напыления, наполнителей, красок, красителей и т.п., с целью защиты фоточувствительных активных агентов, таких как кетопрофен, от деградации, и/или предотвращения фотоаллергических реакций или раздражения кожи у пациента,

Отделяемая подложка или отделяемая полоска также предназначена для защиты от потери активного агента и/или усилителей в окружающую среду и обеспечения транспортабельности конкретного устройства или системы доставки (вместе с защитным слоем), а также для защиты биоадгезивной композиции от загрязнений вплоть до ее аппликации пациенту. Отделяемая подложка обычно также непроницаема и герметична и должна быть совместима с конкретными биоадгезивами и/или активными агентами, а также не препятствовать их местной аппликации и терапевтическому действию.

Подходящими материалами, которые можно использовать по отдельности или в комбинации, в качестве слоистого материала или для совместной экструзии, для получения отделяемой подложки являются хорошо известные в данной области техники материалы, и включают любые материалы, подходящие для защитного слоя. Если отделяемая подложка изготовлена из материала, который отделяется с трудом (т.е. его трудно удалить или отделить от биоадгезивой композиции), как например, бумага, отделяемая подложка может быть покрыта защитным материалом, таким как силикон, по любому из способов. Предпочтительными отделяемыми подложками являются пленки, выпускаемые фирмой DuPont (Вилмингтон, Делавар, США) под товарным знаком Mylar^®, и пленки, покрытые фторсодержащим полимером (силиконом), выпускаемые фирмой Rexam Release (Эйк Брук, Иллинойс, США) под товарным знаком FL2000^® и MRL2000, и фирмой ЗМ Corporation (Сан-Пауло, Миннесота, США), под товарным знаком ScotchPak^® 1022.

Индивидуальное устройство или система доставки по настоящему изобретению может быть любой требуемой или желаемой формы, предпочтительно определенной геометрической формы и размера (т.е. в соответствии с площадью аппликации). Форма достигается обычным способом, например, нарезанием или штамповкой, и такие способы описаны, например, в патентах США №5032207, №5405486 и №5656285.

Предполагаемое место аппликации является важным фактором в определении размеров и формы конкретного устройства или системы доставки по настоящему изобретению и может быть определено специалистом в данной области техники в соответствии с необходимостью достижения эффективной терапии. Обычно размеры не должны превышать 100 см². Предпочтительные размеры находятся в диапазоне от приблизительно 0,1 см² до приблизительно 60 см², более предпочтительно от приблизительно 1,5 см² до приблизительно 30 см², оптимально от приблизительно 2,0 см² до приблизительно 10 см².

Биоадгезивная композиция по настоящему изобретению предпочтительно включает солюбилизированные в ней активные агенты и прилипает непосредственно к коже или слизистой после удаления отделяемой подложки.

В альтернативном варианте биоадгезивную композицию можно использовать без активного агента и использовать как активный "подслой" и (т.е. прилипающий непосредственно к коже или слизистой после удаления подложки) в многослойной системе доставки, в которой активный агент солюбилизирован или присутствует в одном или нескольких отдельных слоях, и где другие слои могут включать или не включать варианты биоадгезивной композиции по настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения биоадгезивную композицию можно использовать без активного агента в системе доставки типа резервуара в качестве адгезивного подслоя, внешнего адгезивного слоя или кольца, причем в этой системе активный агент солюбилизирован или содержится в отдельном резервуаре или источнике, и этот резервуар или источник могут включать или не включать варианты биоадгезивной композиции по настоящему изобретению.

Если биоадгезивная композиция имеет форму адгезивного кольца вокруг источника активного агента или резервуара с лекарственным средством, то биоадгезивный слой является внешним по отношению к резервуару с активным агентом. Если биоадгезивная композиция используется как отдельный адгезивный "подслой" по отношению к слою, содержащему активный агент, адгезивный подслой является смежным и контактирует с первой главной поверхностью слоя с активным агентом. Кроме того, композиция может иметь защитный слой, который находится в контакте со второй главной поверхностью слоя с активным агентом, которая противоположна первой главной поверхности слоя с активным агентом, а также удаляемую подложку, которая находится в контакте со второй главной поверхностью адгезивного слоя, которая противоположна первой главной поверхности слоя с активным агентом.

Если биоадгезивный слой не содержит активного агента и используется в качестве отдельного подслоя, толщина "подслоя" обычно находится в интервале от 25,4 мкм до 254 мкм, более предпочтительно от 50,8 мкм до 203,2 мкм, наиболее предпочтительно от 101,6 мкм до 152,4 мкм.

Особенно предпочтительным вариантом воплощения изобретения является биоадгезивная композиция, которая включает: растворимый ПВП; полисахарид, предпочтительно природную камедь, более предпочтительно камедь карайи, отдельный пластификатор, предпочтительно глицерин; отдельный растворитель, предпочтительно многоатомный спирт, более предпочтительно пропиленгликоль; и один или несколько активных агентов, если источник активного агента не отделен от биоадгезивной композиции.

Количества каждого компонента (за исключением активного агента) в мас.% в расчете на сухую массу всей композиции по крайней мере для одного растворимомого полимера поливинилпирролидона, камеди карайи, многоатомного спирта и глицерина, приведены в табл.3.

Если биоадгезивная композиция содержит один или более активных агентов, количества вышеуказанных компонентов могут быть изменены специалистом в данной области техники в зависимости от количества и типа одного или более активных агентов.

Предпочтительное массовое соотношение камеди карайи и глицерина составляет от 10:1 до 1:2, более предпочтительно 1:1. Предпочтительное массовое соотношение камеди карайи и пропиленгликоля составляет от 10:1 до 1:1, более предпочтительно 1:0,8. Предпочтительное массовое соотношение ПВП и кайярской камеди составляет от 1:1 до 1:7, более предпочтительно от 1:3 до 1:4.

Установлено, что, если наиболее предпочтительная композиция в табл.3 используется как отдельный адгезивный слой, то время, необходимое для приклеивания композиции к слизистой ткани, можно сократить до такой степени, что композиция будет приклеиваться к слизистой непосредственно в момент контакта без приложения дополнительного усилия.

Настоящее изобретение описано более подробно в следующих примерах, которые приведены только для демонстрации и не могут рассматриваться как ограничивающие объем изобретения, приведенного в настоящем описании.

Проценты (мас.%), указанные в примере 1, являются массовыми процентами, указывающими содержание компонентов в жидкой композиции, а температура приведена в градусах Цельсия (°С).

Пример 1

Компонент % мас./мас.

Биоадгезив (камедь карайи) 21

Поливинилпирролидон 11

Растворитель (пропиленгликоль) 7

Растворитель (глицерин) 19

Анестезирующий агент, основание

(лидокаина основание) 28

Анестезирующий агент, соль

(прилокаина гидрохлорид) 14

Конечный продукт получают с помощью предварительного смешивания лидокаина основания, прилокаина гидрохлорида, пропиленгликоля, ПВП и глицерина при температуре приблизительно от 70 до 90°С до полного растворения лекарственного средства. Затем перед добавлением кайярской камеди раствор охлаждают до температуры от 20°С до 35°С. Сразу после добавления камеди полученную композицию наносят на подходящий защитный слой (подложку), такой как нетканая полиэфирная пленка (например, пленка, выпускаемая под торговым названием Sontara 8100 фирмой DuPont de Nemours, E.I. and Co., Wilmington, Delaware), и нагревают до приблизительно 100°С для ускорения формирования конечной пространственно ограниченной формы композиции.

Пример 1а

В Примере 1а композицию получают, как указано ниже без добавления лекарственного средства. Затем композицию можно использовать отдельно в качестве адгезивного подслоя или можно добавлять активный агент прежде, чем удалять летучие растворители, использованные при обработке композиции.

Компонент % мас./мас.

(в расчете на

сухой компонент)

Биоадгезив (камедь карайи) 31,4

Поливинилпирролидон

(Kollidon K90) 10,4

Растворитель (пропиленгликоль) 26,8

Пластификатор (глицерин) 31,4

Пример 2

Биоадгезивную композицию получают, добавляя в подходящую емкость 20,59% мас./мас. (в расчете на влажный компонент) камеди карайи, 10,59 % мас./мас. (в расчете на влажный компонент) растворимого ПВП (PLASDONE K90), 7,94% мас./мас. (в расчете на влажный компонент) олеиновой кислоты, 45,0% мас./мас. этанола и 15,88% мас./мас. (в расчете на влажный компонент) кетопрофена с последующим интенсивным перемешиванием до получения полностью гомогенной смеси. После удаления растворителя (этанола), используемого для обработки компонентов, полученная композиция характеризуется процентным составом в расчете на вес сухих компонентов.

В следующих примерах для получения композиций, имеющих следующий процентный состав в расчете на общую массу сухой биоадгезивной композиции, используют способ, описанный в примере 2, но с добавлением соответствующих количеств исходных компонентов. Летучие растворители, процентные величины которых заключены в скобки, не входят в состав конечной композиции.

Более того, лекарственные средства в примерах 21-29 диспергированы в конечной композиции, а не солюбилизированы (данные приведены в табл.4-18).

Предложено: пространственно-ограниченная, не содержащая воды биоадгезивная композиция с поливинилпирролидоном (варианты) для введения активных ингедиентов через слизистую оболочку, способ ее получения (варианты), устройство для доставки через слизистую оболочку активного агента, способ пролонгированного, свыше 1 ч местного введения через слизистые одного или более активных агентов субъекту (варианты) и способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения. 8 н. и 25 з.п.ф-лы, 18 табл.

1. Биоадгезивная композиция в гибкой пространственно ограниченной форме для местного применения на слизистой оболочке по меньшей мере одного активного вещества, полученная из смеси, содержащей, по крайней мере, один растворимый полимер - поливинилпирролидон (ПВП), по крайней мере, один биоадгезив, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного активного вещества и защитное вещество в виде слоя, окклюзионное для активного вещества, и необязательно, по меньшей мере один растворитель, причем композиция, по существу, не содержит воды.2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биоадгезив включает полисахарид.3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биоадгезив включает природную камедь.4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что биоадгезив включает камедь карайи.5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере один растворитель.6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из растворителей дополнительно содержит отдельный пластификатор.7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что, по крайней мере, один биоадгезив включает камедь карайи, растворитель включает многоатомный спирт, а отдельный пластификатор включает глицерин.8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержание, по крайней мере, одного растворимого ПВП составляет 5-30 мас.%, содержание камеди карайи 10-50 мас.%, содержание многоатомного спирта 7-40 мас.%, и содержание глицерина 10-50 мас.%, причем все величины даны в расчете на объединенную массу, по крайней мере, одного растворимого ПВП, камеди карайи, многоатомного спирта и глицерина.9. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что содержание, по крайней мере, одного растворимого ПВП составляет 7-15 мас.%, содержание камеди карайи 20-40 мас.%, содержание многоатомного спирта 15-35 мас.% и содержание глицерина 20-40 мас.%, причем все величины даны в расчете на объединенную массу, по крайней мере, одного растворимого ПВП, камеди карайи, многоатомного спирта и глицерина.10. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что массовое соотношение, по крайней мере, одного ПВП и камеди карайи составляет 1:1-1:7.11. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что массовое соотношение, по крайней мере, одного ПВП и камеди карайи составляет 1:3-1:4.12. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что массовое соотношение камеди карайи и глицерина составляет 10:1-1:2.13. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что массовое соотношение камеди карайи и пропиленгликоля составляет 10:1-1:1.14. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что многоатомный спирт является пропиленгликолем.15. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что активное вещество является веществом, выбранным из группы, включающей анестезирующие средства, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, средства для лечения мигрени, противомикробные средства, стоматологические средства, антибиотики, анорексигенные средства, полипептидные лекарственные средства, белковые лекарственные средства, опиоидные агонисты, опиоидные антагонисты, противорвотные средства, противоопухолевые средства, противопаркинсонические средства, антидиуретические средства, гормоны, бронхолитические средства, средства, стимулирующие и действующие на центральную нервную систему, средства, стимулирующие родовую деятельность, и сосудорасширяющие средства.16. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что молекулярная масса растворимого полимера - поливинилпирролидона - составляет от приблизительно 1000000 до приблизительно 1500000.17. Композиция для введения на слизистой оболочке по меньшей мере одного активного вещества, содержащая в отдельном веществе-источнике по меньшей мере одно активное вещество, адгезив в виде слоя, расположенного на слизистой ткани отдельно от вещества-источника, полученный из смеси, содержащей, по крайней мере, один растворимый полимер - поливинилпирролидон (ПВП), по крайней мере, один биоадгезив, необязательно, по меньшей мере один растворитель и защитное вещество в виде слоя, окклюзионного для активных агентов, и расположенного в контакте с отдельным веществом-источником.18. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанное вещество-источник расположено смежно и в контакте с адгезивом.19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество-удаляемую подложку, расположенное в композиции между адгезивом и веществом-источником.20. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что указанное вещество-источник выполнено в виде капсулы.21. Композиция по п.17, отличающаяся тем, что по меньшей мере один из растворителей содержит дополнительно отдельный пластификатор, причем упомянутый, по крайней мере, один биоадгезив представляет собой камедь карайи.22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой многоатомный спирт, а пластификатор является глицерином.23. Способ пролонгированного местного введения одного или более активных агентов субъекту, в котором получают композицию по п.1 и осуществляют контактирование участка слизистой оболочки с упомянутой композицией для введения по меньшей мере одного активного вещества.24. Способ пролонгированного местного введения по меньшей мере одного активного вещества субъекту, в котором получают композицию по п.16 и осуществляют контактирование участка слизистой оболочки, по крайней мере, с упомянутой композицией для введения по меньшей мере одного активного вещества.25. Способ получения композиции по п.1, в котором сначала смешивают, по крайней мере, один растворимый полимер - поливинилпирролидон, по крайней мере, один биоадгезив, терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного активного вещества и, необязательно, по меньшей мере один растворитель, с образованием композиции, которую затем облекают, по крайней мере, частично защитным слоем, являющимся окклюзионным для активных агентов.26. Способ получения композиции по п.17, в котором сначала формируют вещество-источник активного вещества, содержащее по меньшей мере одно активное вещество, формируют отдельный адгезивный слой, приспособленный для приклеивания к слизистой ткани, смешиванием, по крайней мере, одного растворимого полимера - поливинилпирролидона, по крайней мере, одного биоадгезива и, необязательно, по меньшей мере одного растворителя, и затем приводят в контактирование указанный адгезивный слой с защитным слоем, окклюзионным для активных веществ.27. Способ сокращения времени, требуемого для приклеивания композиции к слизистой ткани, отличающийся тем, что на слизистую ткань наносят композицию по п.17 и приклеивают композицию к слизистой ткани, по существу, в момент контакта без приложения дополнительного давления.28. Устройство для доставки через слизистую оболочку по меньшей мере одного активного вещества, выполненное в виде мукоадгезивного слоя для удерживания его на слизистой ткани, содержащего по крайней мере один растворимый полимер - поливинилпирролидон (ПВП), слоя активных веществ и защитного слоя, окклюзионного для активных веществ.29. Устройство по п.28, отличающееся тем, что мукоадгезивный слой дополнительно содержит по крайней мере один биоадгезив.30. Устройство по п.29, отличающееся тем, что упомянутый биоадгезив представляет собой по крайней мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из водорастворимых или водонерастворимых полимеров, природных камедей, крахмалов, альгинатов, целлюлозных материалов, а также природных или синтетических полисахаридов.31. Устройство по п.29, отличающееся тем, что упомянутый биоадгезив содержит камедь карайи.32. Устройство по п.28, отличающееся тем, что упомянутый слой активных веществ содержит анестезирующие средства, противовоспалительные средства, аналгезирующие средства, средства для лечения мигрени, противомикробные средства, стоматологические средства, антибиотики, анорексигенные средства, полипептидные лекарственные средства, белковые лекарственные средства, опиоидные агонисты, опиоидные антагонисты, противорвотные средства, противоопухолевые средства, противопаркинсонические средства, антидиуретические средства, гормоны, бронхолитические средства, средства, стимулирующие и действующие на центральную нервную систему, средства, стимулирующие родовую деятельность, и сосудорасширяющие средства.33. Устройство по п.28, отличающееся тем, что оно выполнено в гибкой пространственно ограниченной форме.