ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛОКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СУСТАВОВ И МЫШЦ Российский патент 2006 года по МПК A61K36/81 A61K36/15 A61K35/62 A61K31/125 A61K9/06 A61P19/02 A61P19/04 

Изобретение относится к области медицины и может применяться для лечения и профилактики воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата (миозитов, артритов, тендовагинитов и т.п.).

Известна лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц "Эфкамон" (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - С.401), в состав которой входят ингредиенты: камфара, ментол, горчичное, эвкалиптовое, гвоздичное эфирные масла, метилсалицилат, настой стручкового перца, спирт коричный, тимол, хлоралгидрат, спермацет, вазелин, парафин.

Недостатком известной композиции является кратковременно действующее обезболивание, резкий неприятный запах, дефицитный и дорогостоящий спермацет, аллергические реакции.

Известна лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц (избранная в качестве прототипа) в виде мази под названием "Карагай" (Авт. св. СССР №1794454, МПК⁵ А 61 К 35/78, 1993, Бюл. №6), в состав которой входят, мас.%

масляный экстракт красного стручкового перца10-12спиртовый экстракт смолы тянь-шаньской ели6-7камфара6-7ментол12-15вазелин27-30ланолин15-18парафин15-18

Недостатком известной композиции-прототипа является недостаточная противовоспалительная активность. Причиной этого является отсутствие у известной композиции сильных противовоспалительных свойств. Известная композиция также не обеспечивает глубокого проникновения активных агентов в биологические мембраны клеток. Ее действие ограничивается раздражающим, отвлекающим и слабым антисептическим эффектом.

В основу изобретения поставлена задача в лекарственной композиции для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц путем введения в ее состав новых ингредиентов и изменения их количественного соотношения обеспечить активацию обменных процессов в коже и подкожно-жировом пласте, нормализацию кровоснабжения, ликвидацию застойных явлений в зонах воспаления, ускорение проникновения активных лечебных веществ в мембраны биологических клеток, которое способствует быстрому достижению стойкого лечебного эффекта в ликвидации воспалительного процесса в суставах и мышцах. При этом эффективность лечения по сравнению с прототипом возрастет от 43% до 81%.

Поставленная задача решается тем, что в состав известной лекарственной композиции для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц, которая содержит продукт хвойных деревьев, камфару, масляный экстракт красного стручкового перца, в качестве продукта хвойных деревьев введено эфирное масло пихты, а также дополнительно введен биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей (БАК из пиявки), ибупрофен, этоксидигликоль, эмульгин В2, карбомер, триэтаноламин, метилпарабен, пропилпарабен, бутилоксианизол, бронопол и воду при соотношении компонентов, мас.%:

эфирное масло пихты1,0-2,0камфара4,0-5,0масляный экстракт красного стручкового перца0,06-0,08БАК из пиявки0,01-6,5ибупрофен60,0-65,0этоксидигликоль3,0-5,0эмульгин В20,4-0,6карбомер0,5-0,8триэтаноламин0,6-0,8метилпарабен0,2-0,3пропилпарабен0,02-0,03бутилоксианизол0,08-0,1бронопол0,04-0,05водаостальное

Между совокупностью признаков изобретения и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь.

Известная лекарственная композиция-прототип для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц содержит масляный экстракт красного стручкового перца, который имеет раздражающее и отвлекающее действие, камфару и ментол - раздражающее и слабое антисептическое действие, спиртовый экстракт смолы тянь-шаньской ели пролонгирует раздражающее действие перца камфары и ментола, вазелин, ланолин, парафин - в качестве мазевой основы (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - 731 с., Ч.I. - 685 с.). Такой состав известной композиции-прототипа не может обеспечить ликвидацию серьезного воспалительного процесса суставов и мышц - боль, отеки, гиперемию. Поэтому недостатком известной композиции является низкая терапевтическая эффективность.

Заявляемое средство проявляет высокое противовоспалительное действие за счет подобранного качественного состава. Дополнительно заявляемая композиция имеет обезболивающие, иммуномодулирующие, антистрессовые и нормализующие обмен веществ свойства. Одним из главных терапевтически действующих компонентов заявляемого средства является ибупрофен - нестероидный противовоспалительный, анальгезирующий, жаропонижающий препарат (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - C.214). Ибупрофен проявляет стимулирующее влияние на синтез эндогенного интерферона и его свойство выполнять иммуномодулирующее действие и улучшать неспецифичную резистентность организма (Андрейчин М.А., Змызгова А.В., Рудчик А.С. // Клин. медицина - 1991. - №4. - С.77-81).

Как показали исследования, причиной низкой терапевтической эффективности известной лекарственной композиции-прототипа для локального лечения суставов и мышц является замедленная способность действующей основы в составе известного средства проникать в биологические ткани человека и клеточные мембраны. Введенный в состав композиции, которая заявляется, БАК пиявки усиливает эффект других ингредиентов. Механизм действия этого компонента на клеточные мембраны досконально еще не изучен. Но исследования авторов показали, что БАК пиявки повышает проницаемость кожи, способствует более глубокому проникновению в структуру кожи всех компонентов средства.

Эфирное масло пихты проявляет отвлекающее, местнораздражающее действие, повышает проницаемость кожного покрова благодаря способности растворяться в липидах подкожного пласта. Известно также, что эфирное масло пихты улучшает циркуляцию крови и лимфы, уравновешивает процессы, протекающие в тканях организма, повышая его резистентность (Запахи здоровья / Под ред. В.И.Захаренкова. - М., 1998. - С.17). Кроме того, эфирное масло пихты менее дефицитное и более дешевое по сравнению со спиртовым экстрактом смолы тянь-шаньской ели. Экстракт стручкового перца проявляет при местном применении согревающее и отвлекающее действие. Камфара имеет раздражающее и слабое антисептическое действие (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.1. - С.152, 404).

В отличие от прототипа заявляемая композиция имеет не мазевую основу, а гелевую. Терапевтическое действие мази ограничивается проникновением активных лечебных веществ только в жировую часть подкожного пласта. Но основной жидкостью человеческого организма является вода - неорганическое вещество, в котором жиры не растворяются. В состав геля входят как жирорастворимые активные вещества (масляный экстракт красного стручкового перца, эфирное масло пихты, камфара), так и водорастворимые (ибупрофен). Они активно проникают и в липидную, и в водную части подкожных клеток и потому терапевтически действуют быстрее, чем при применении известной композиции.

Заявляемая композиция оказалась значительно эффективнее прототипа. Вероятно, причина этого в удачно подобранном качественном составе. Качественный состав заявляемой лекарственной композиции подобран опытным путем. В нем компоненты, усиливая действие друг друга, проявляют комплекс терапевтических эффектов: обезболивание, снятие воспаления и отеков, местное жаропонижение, улучшение кровообращения, повышение резистентности тканей и всего организма. Кроме того, для ускоренного "транспортирования" активных веществ к поврежденным биологическим тканям в заявляемую композицию вводят БАК пиявки. Отсутствие любого ингредиента в составе не позволяет получить необходимый технический результат (усиления эффективности на 38%), поскольку активные ингредиенты в композиции взаимно потенцируют действие друг друга.

Важным признаком изобретения является количественное соотношение ингредиентов в составе заявляемой композиции. Указанное в рецептуре соотношение компонентов является оптимальным. Любые отклонения от него не позволяют получить необходимый терапевтический эффект.

В качестве консервантов в состав гелевой композиции введенны технологические добавки: метилпарабен, пропилпарабен и бронопол. При введении этих компонентов в количестве меньше указанной в рецептуре нижней границы не обеспечивается микробиологическая стойкость геля, а при превышении верхней границы количественного содержания этих компонентов создается избыточный эффект.

Абсорбционную основу заявляемой гелевой лекарственной композиции для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц создают вода, этоксидигликоль, эмульгин В2, карбомер, триэтаноламин. Исследовательским путем доказано, что введение этих компонентов в оптимальном количестве согласно рецептуре обеспечивает необходимую консистенцию геля и его растворяющую способность.

В качестве антиоксиданта в рецептуру геля введен бутилоксианизол. Он предотвращает окисление компонентов кислородом воздуха.

БАК пиявки выделяют следующим образом.

Медицинских пиявок или их части (срок голодания использованных пиявок составляет 4-6 месяцев) массой 1,5 г помещают в плоский полиэтиленовый пакет высотой до 2 см и быстро замораживают в бытовой морозильной камере при температуре от -20 до -25°С. Не менее чем через 5 суток замороженных пиявок вынимают из холодильной камеры и лиофилизируют (высушивают в вакууме). Дале готовят водный экстракт из высушенного сырья. Для этого лиофильно высушенных пиявок растирают в порошок, порошок помещают в пробирку, добавляют такой же объем дистиллированной воды, смесь взбалтывают и помещают в лабораторную центрифугу. Центрифугируют смесь на протяжении 20 минут при скорости вращения 2000 об./мин. Собравшийся над осадком раствор сливают из пробирки и фильтруют через фильтровальную бумагу. Полученный БАК пиявки используют для приготовления заявляемой лекарственной композиции для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц.

Были проведены лабораторные, экспериментальные и клинические испытания полученной гелевой лекарственной композиции.

Лабораторные исследования состояли в изучении одориметрических, физико-химических и санитарно-гигиенических свойств полученного геля.

Лабораторные тесты показали, что исследуемый гель имеет хорошие органолептические показатели: внешний вид опалесцирующей гелеподобной массы, удобную для нанесения на кожу консистенцию, приятный хвойный запах.

Экспериментальные исследования средства проведенные на трех группах (по 10 животных в каждой) половозрелых морских свинок. В первой и второй группе морских свинок в результате проведенных экспериментов установлено, что аппликации средства, которые наносилось на протяжении 30 дней, не оказали раздражающего и аллергизирующего действия на кожу морских свинок.

В третьей группе морских свинок не отмечено следствий подострого токсического действия данного средства на состояние животных. Морфологические и гистологические исследования кожи и печени экспериментальных животных показали отсутствие любых токсических изменений.

В табл. 1 приведены 12 примеров состава лекарственных композиций для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц: I-III примеры состава известного средства-прототипа на мазевой основе, IV-VI примеры количественного состава заявляемой гелевой лекарственной композиции, VII-IX примеры опытного состава №1, количественные пропорции которого выходят за рамки заявленной рецептуры, а также X-XII примеры опытного состава №2. В каждом из примеров опытного состава №2 отсутствует один из активных ингредиентов: в первом - эфирное масло пихты, во втором - БАК из пиявки, в третьем - ибупрофен. Количество остальных ингредиентов всех вариантов опытного состава №2 соответствует примеру V заявленной композиции. В этой же таблице приведены результаты клинических исследований вышеупомянутых композиций.

В табл.2 приведены примеры XIII и V для доказательства наличия синергетического эффекта. Каждый из 13 вариантов состава композиции был испытан на 7 пациентах. Всего в исследовании принял участие 91 доброволец. Это - больные (шахтеры) в возрасте от 20 до 57 лет, с давностью воспалительных заболеваний суставов и мышц от 1 месяца до 5 лет. Воспалительные изменения суставов неколлагенозного генеза имели 52 подопытных пациента (ревматический артрит у 26 человек, подагрический артрит - у 13, спондилоартрит - у 13), 39 человек имели воспалительные изменения мышечно-связочного аппарата (негнойного характера: ревматический миозит у 13 человек, ревматическая миалгия - у 13, растяжение связок после травмы - у 13). Каждая из 13 групп включала 7 испытуемых пациентов, из них 2 пациента с ревматическим артритом, 1 - с подагрическим артритом, 1 - со спондилоартритом, 1 - с ревматическим миозитом, 1 - с ревматической миалгией и 1 - с растяжением связок. Тестируемое средство наносили точно на зону поражения 2-3 раза в день. Изучалось локальное обезболивающее, противоотечное, жаропонижающее действие средства на суставы и мышечно-связочный аппарат, а также скорость восстановления функции. Лечение проводили до полного исчезновения внешних признаков (гиперемия, отеки) и симптомов (болевой синдром, ощущение жара) заболевания.

Улучшилось состояние только у 9 больных из 21 (43%), которых лечили известным средством согласно прототипу (см. в табл.1 примеры I-III): у 2 с ревматическим миозитом, у 1 - с ревматической миалгией, у 3 - с растяжением связок и у 3 с подагрическим артритом уменьшился болевой синдром и отек тканей вокруг больного места. Причем клиническое улучшение состояния больных при лечении известной композицией наблюдали на 12-14 день.

При применении заявленной композиции клиническое улучшение состояния отмечали уже через 4-8 дней. Через 20 дней лечения заявленным средством у 17 из 21 (81%) больных (см. в табл.1 примеры IV-VI) было отмечено значительное улучшение состояния суставов и мышечно-связочного аппарата: у 4 больных с ревматическим артритом значительно уменьшился болевой синдром. Еще у 13 пациентов этой группы исчез болевой синдром: у 3 с подагрическим артритом, 2 со спондилоартритом, 2 с ревматическим миозитом, 3 с миалгией и 3 с растяжением связок. У всех больных этой группы исчезли ощущение жара, гиперемия и отек тканей вокруг больных суставов и мышц. У 4 (из 21) больных этой группы болевой синдром сохранился: у 2 с ревматическим артритом, у 1 со спондилоартритом и у 1 с миозитом.

Эффективность вариантов опытной композиции №1, где количественный состав выходит за пределы заявляемой рецептуры гелевой композиции, не превышает лучшего варианта мазевой композиции по прототипу - 57% (см. в табл.1 примеры VII-IX).

Качественный состав заявляемой композиции подобран опытным путем. Отсутствие одного из активных ингредиентов (например, эфирного масла пихты, БАК из пиявки, ибупрофена) в его составе не позволяет получить необходимый технический результат, поскольку активные ингредиенты в композиции взаимно потенцируют действие друг друга. Для сравнения: улучшение состояния наблюдается у 29-57% больных, которых лечили с применением опытной композиции №2 (табл.1, «Опытная №2», примеры Х-XII) и у 71-85,7% больных, которых лечили с применением заявляемой композиции (табл.1, «Заявляемая», примеры IV-VI).

Как известно, среди активных ингредиентов заявляемой композиции БАК пиявки обладает антитромботическим и тромболитическим действием (Гирудотерапия и гирудофармакотерапия. Под ред. Никонова Г.И. - М., 1996. - С.30). Эфирное масло пихты улучшает циркуляцию крови и лимфы, экстракт стручкового перца проявляет при местном применении согревающее и отвлекающее действие, камфара имеет раздражающее и слабое антисептическое действие. И только ибупрофен обладает обезболивающим действием (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.I. - С.152, 214, 404). Поэтому опытную композицию №3 для проверки обеспечения синергетического (обезболивающего) эффекта ингредиентами заявляемой композиции (табл.2, пример XIII) приготовили с наличием ибупрофена и отсутствием остальных активных компонентов: эфирного масла пихты, камфоры, экстракта перца, БАК из пиявки. Для сравнения обезболивающего эффекта заявляемой композиции в табл.2 введен пример V. Количественное содержание присутствующих в композиции по примеру XIII ингредиентов соответствуют таковым в примере V. Обезболивающее действие обоих составов проверяли путем опроса и осмотра больных, которые не были информированы о составе применяемых средств. Как показывают приведенные в табл.2 результаты исследований, заявленная композиция, состоящая из известных ингредиентов, обеспечивает синергетический эффект, возможность достижения которого явно не вытекает из уровня техники: показатель процента больных с уменьшением болевого синдрома (85,7% (6 человек из 7), пример V) после лечения заявляемым средством выше показателя процента больных с уменьшением болевого синдрома (43% (3 человека из 7), пример XIII) после лечения средством на основе одного ибупрофена. Кроме того, сроки начала клинического проявления снижения болевого синдрома 4-8 дней при лечении заявляемой композицией (пример V) короче, чем составом по примеру XIII - 12-14 дней (пример XIII).

Обеспечение синергетического (обезболивающего) эффекта ингредиентами заявляемой композиции

Таблица 2КомпозицияКачественный состав композицииКоличественное содержание ингредиентов, мас.%. Примеры XIII, V (n=7)Сроки лечения, дни (n)Уменьшение болевого синдрома. Примеры XIII, V (n=7)У % больныхсроки начала клинического проявления, дниXIIIVXIIIVXIIIVОпытная №3эфирное масло пихты01,520 (21)43 (3)85,7 (6)12-144-8камфора04,5экстракт перца00,07БАК из пиявки03,0ибупрофен62,562,5этоксидигликоль4,04,0эмульгин В20,50,5карбомер0,650,65триэтаноламин0,70,7метилпарабен0,250,25пропилпарабен0,0250,025бутилоксианизол0,090,09бронопол0,0450,045водаост.ост.

Результаты исследований эффективности разных количественных составов заявленной композиции, приведенные в табл. 1, показывают, что наиболее эффективным является соотношение, мас.%:

эфирное масло пихты1,0-2,0камфара4,0-5,0масляный экстракт красного стручкового перца0,06-0,08БАК из пиявки0,01-6,5ибупрофен60,0-65,0этоксидигликоль3,0-5,0эмульгин В20,4-0,6карбомер0,5-0,8триэтаноламин0,6-0,8метилпарабен0,2-0,3пропилпарабен0,02-0,03бутилоксианизол0,08-0,1бронопол0,04-0,05водаостальное

Предлагаемая гелевая лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц улучшает микроциркуляцию в пораженных суставах и мышцах, уменьшает боль, ощущение жара, гиперемию, отек тканей вокруг больных суставов и мышц, благодаря стимуляции иммунитета повышает эффективность результатов реабилитации после операций и травм опорно-двигательного аппарата.

Заявляемую гелевую лекарственную композицию для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц готовят следующим образом. В плавильный котел, помещенный в паровую баню, загружают этоксидигликоль и нагревают до 70°С. Потом к нему прибавляют спирторастворимые компоненты: метилпарабен, пропилпарабен, бутилоксианизол - и перемешивают до достижения полной гомогенности массы с помощью мешалки. В варочный котел заливают необходимое по рецептуре количество деминерализованной воды, загружают карбомер и оставляют его на 20-30 минут для набухания. Включают низкооборотную мешалку и прибавляют триэтаноламин. В полученную гелеподобную массу вводят эмульгин В2. Перемешивают до полного растворения компонентов и вливают раствор из плавильного котла. По достижении однородности геля включают высокооборотную мешалку (диспергатор) на 5-10 минут. В конце процесса вводят БАК из пиявки и бронопол и, продолжая перемешивание, добиваются однородного их распределения. Потом гель перекачивают в промежуточный сосуд для созревания в течение 2-х суток, после чего расфасовывают в индивидуальную тару.

Для приготовления заявляемой лекарственной композиции использовали препараты: "Ибупрофен" производства фирмы "Hubey Zenith Pharmaceutical Со. Ltd", "Масло эфирное пихты" - ОАО "Прилукский эфиромасличный комбинат", "Экстракт перца стручкового густой" - ОАО "Лубныфарм", "Камфора DAB8, порошок синтетический" - фирмы "Химтон", этоксидигликоль в виде препарата "Этилдигликоль" - фирмы "Combi Cmb Lager und Lodistik", эмульгин В2 в виде "Препарат ОС-20 м. А" производства Ивано-Франковской фирмы "Фарба", карбомер в виде "Carbopol Ultrez 10" - фирмы "BF Goodrich", реактив триэтаноламин производства ОАО "Синтез", метилпарабен в виде препарата "Метилпарабен" - "Bio-Pharm-Chemie Gmb", пропилпарабен в виде реактива "Алкилэфиры р-гидроксибензойной кислоты" - фирмы "Sharon Laboratories Ltd", бутилоксианизол в виде реактива "Бутилоксианизол - антиокислитель для медицинских целей, чистый" - Шосткинского завода химических реактивов, бронопол производства фирмы "Sharon Laboratories Ltd.". Воду использовали дистиллированную.

Три конкретных примера композиции, которая заявляется, и десять опытных вариантов приведены в таблицах 1 и 2.

Изобретение относится к созданию средства для лечения и профилактики воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата (миозиты, артриты, тендовагиниты и т.п.). Лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц включает (мас.%): эфирное масло пихты (1,0-2,0), камфару (4,0-5,0), масляный экстракт красного стручкового перца (0,06-0,08), биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей (0,01-6,5), ибупрофен (60,0-65,0), этоксидигликоль (3,0-5,0), эмульгин В2 (0,4-0,6), карбомер (0,5-0,8), триэтаноламин (0,6-0,8), метилпарабен (0,2-0,3), пропилпарабен (0,02-0,03), бутилоксианизол (0,08-0,1), бронопол (0,04-0,05), воду (остальное). Композиция активизирует обменные процессы в коже и подкожно-жировом пласте, нормализует кровоснабжение, ликвидирует застойные явления, ускоряет проникновение активных лечебных веществ в мембраны биологических клеток, которое приводит к быстрому достижению стойкого лечебного эффекта в ликвидации воспалительного процесса в суставах и мышцах. 2 табл.

Лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний суставов и мышц, содержащая продукт хвойных деревьев, камфару, масляный экстракт красного стручкового перца, отличающаяся тем, что в качестве продукта хвойных деревьев в ее состав введено эфирное масло пихты, а также дополнительно она содержит биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей, ибупрофен, этоксидигликоль, эмульгин В2, карбомер, триэтаноламин, метилпарабен, пропилпарабен, бутилоксианизол, бронопол и воду при соотношении компонентов, мас.%:

Эфирное масло пихты1,0-2,0Камфара4,0-5,0Масляный экстракт красного стручкового перца0,06-0,08Биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей0,01-6,5Ибупрофен60,0-65,0Этоксидигликоль3,0-5,0Эмульгин В20,4-0,6Карбомер0,5-0,8Триэтаноламин0,6-0,8Метилпарабен0,2-0,3Пропилпарабен0,02-0,03Бутилоксианизол0,08-0,1Бронопол0,04-0,05ВодаОстальное