ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛОКАЛЬНОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЕМОРРОЯ, ТРЕЩИН АНАЛЬНОГО ОТВЕРСТИЯ И ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПРЯМОЙ КИШКИ Российский патент 2006 года по МПК A61K36/72 A61K36/49 A61K35/62 A61K31/245 A61K47/06 A61K47/30 A61P9/14 

Изобретение относится к области медицины и может применяться для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, проктитов.

Известна лекарственная композиция для локального лечения воспалительных заболеваний прямой кишки (пат. СРР №95026, А 61 К 9/02, 1988), в состав которой входят ингредиенты: цианобактерии, бриллиантовая зелень, молочная кислота, масло какао.

Недостатком известной композиции является кратковременное обезболивающее действие, дефицитность и высокая стоимость компонентов, низкая эффективность при лечении геморроя.

Известна избранная в качестве прототипа мазевая лекарственная композиция для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки (пат. РФ №2036653, МПК⁶ А 61 К 35/64, 9/06, 1995, Бюл. №16), в состав которой входят, мас.%:

касторовое масло2,0-4,0пчелиный воск10,0-20,0пчелиный мед5,0-15,0прополис5,0-11,0сосновая живица8,0-20,0пчелиная обножка из цветочной пыльцы18,0-22,0сливочное масло7,0-13,0этиловый спирт 96%-ный8,0-12,0вода5,0-15,0

Однако известная композиция-прототип имеет недостаточную лечебную эффективность. Известное средство не проявляет при его применении обезболивающего, антитромботического и тромболитического эффектов, процессы регенерации поврежденных тканей, улучшение микроциркуляции крови, восстановления тонуса сосудистой стенки развиваются медленно. Кроме того, присутствующие в составе известной композиции продукты пчеловодства часто являются причиной аллергических реакций, а сливочное масло имеет короткий срок хранения.

В основу изобретения поставлена задача в лекарственной композиции для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки путем введения у нее новых ингредиентов и изменения их количественного соотношения обеспечить активацию обменных процессов в слизистой оболочке прямой кишки, обезболивание, ускорение регенерации тканей, восстановления тонуса сосудистой стенки, улучшения микроциркуляции крови, антитромботического и тромболитического действия, которое приведет к быстрому достижению стойкого лечебного эффекта в ликвидации геморроя и воспалительного процесса в прямой кишке. При этом эффективность лечения в сравнении с прототипом возрастет от 29-57% до 71-100%. Применение заявляемой лекарственной композиции не вызывает аллергических реакций.

Поставленная задача решается тем, что в состав известной лекарственной композиции для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия и воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки, которая содержит комплекс активных веществ и наполнитель, в качестве комплекса активных веществ в ее состав введены экстракт облепихи масляный, биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей (БАК пиявки), экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой, метилурацил и анестезин, а в качестве наполнителя - карбомер, триэтаноламин, метилпарабен, бронопол, бутилоксианизол и вода при соотношении компонентов, мас.%:

экстракт облепихи масляный15,0-20,0БАК пиявки 0,01-14,0экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой55,0-65,0метилурацил10,0-12,0анестезин8,0-10,0карбомер0,6-0,8триэтаноламин0,6-0,8метилпарабен0,25-0,35бронопол0,04-0,06бутилоксианизол0,06-0,08водаостальное

Между совокупностью признаков изобретения и достигаемым техническим результатом существует причинно-следственная связь.

Состав известной композиции-прототипа для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки в виде мази содержит касторовое масло, пчелиный воск, пчелиный мед, прополис, сосновую живицу, пчелиную обножку из цветочной пыльцы, сливочное масло, этиловый спирт 96%-ной, воду. Он не может обеспечить ликвидацию серьезного воспалительного процесса и достижения стойкого противогеморройного эффекта. Поэтому недостатком известной композиции является низкая терапевтическая эффективность.

Причина в том, что известное средство не проявляет при его применении обезболивающего, антитромботического и тромболитического эффектов: процессы регенерации поврежденных тканей, улучшение микроциркуляции крови, восстановление тонуса сосудистой стенки развиваются медленно из-за отсутствия таких фармакологических ингредиентов в составе известной композиции. Кроме того, присутствующие в ней продукты пчеловодства часто являются причиной аллергических реакций, а сливочное масло способствует сокращению срока хранения известной композиции.

Заявляемое средство проявляет высокое терапевтическое действие за счет удачно подобранного качественного состава. Оно обеспечивает активацию обменных процессов в слизистой оболочке прямой кишки, обезболивание, ускорение регенерации тканей, восстановление тонуса сосудистой стенки, улучшение микроциркуляции крови, антитромботического, тромболитического и противовоспалительного действия. В результате лечения заявляемым средством быстро достигают стойкого лечебного эффекта в ликвидации воспалительного и тромботического процессов. При этом эффективность лечения в сравнении с прототипом возрастает от 29-57% до 71-100%. Применение заявляемой лекарственной композиции не вызовет аллергических реакций. Срок хранения заявляемого средства втрое превышает таковой для известной композиции (18 месяцев против 6).

Один из главных терапевтически действующих компонентов заявляемого средства - экстракт облепихи масляный - содержит каротин и каротиноиды, токоферолы; хлорофилловые вещества и глицериды, олеиновую, линолевую, пальмитиновую, стеариновую кислоты, оказывает противовоспалительное действие при поражениях слизистых оболочек, в том числе и прямой кишки (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.II. - С.54).

Экстракт водно-спиртовой плодов конского каштана - еще один активный компонент заявляемой композиции. Он содержит флавоноиды, сапонины, эсцин и др. Экстракт способствует уменьшению проницаемости капилляров, повышению тонуса венозных сосудов, уменьшению воспалительных явлений (там же, Ч.I. - C.569).

Метилурацил (2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин) проявляет анаболическую и антикатаболитическую активность. Препарат ускоряет процессы клеточной регенерации, заживление ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, проявляет противовоспалительное действие.

Терапевтический эффект метилурацила связывают с нормализацией нуклеинового обмена в слизистой оболочке (там же, Ч.II. - С.161).

Анестезин (этиловый эфир пара-аминобензойной кислоты) - еще один активный химический компонент заявляемой лекарственной композиции. Он является активным поверхностным местно анестезирующим средством (там же, Ч.I. - C.372).

Как показали исследования, причиной низкой терапевтической эффективности известной лекарственной композиции-прототипа является замедленная способность проникновения в биологические ткани человека и клеточные мембраны действующей основы известного средства. Введенный в состав композиции заявляемой БАК пиявки усиливает эффект других ингредиентов. Механизм действия этого компонента на клеточные мембраны досконально еще не изучен. Но исследования авторов показали, что биологически активные вещества, выделенные из медицинской пиявки или ее частей, повышают проницаемость кожи, что способствует более глубокому проникновению в структуру кожи всех компонентов средства. БАК пиявки проявляет также антитромботическое и тромболитическое действие (Гирудотерапия и гирудофармакология / Под ред. Никонова Г.И. - М.: 4-й фил. Воениздата, 1996. - С.37), необходимое для лечения геморроя.

В отличие от прототипа композиция, которая заявляется, имеет не мазевую основу, а гелевую. Терапевтическое действие мази ограничивается проникновением активных лечебных веществ только в жировую часть подкожного пласта. Но основной жидкостью человеческого организма является вода - неорганическое вещество, в котором жиры не растворяются. В состав геля входят как жирорастворимые активные вещества (масляный экстракт облепихи), так и водорастворимые (экстракт водно-спиртовой плодов конского каштана и др.). Они активно проникают и в липидную, и в водную части подкожных клеток и потому терапевтически действуют быстрее, чем компоненты известной композиции.

В качестве консервантов в состав заявляемой гелевой композиции введены технологические добавки: метилпарабен и бронопол, в качестве антиоксиданта - бутилоксианизол (способствует продлению срока хранения средства). Карбомер вместе с триэтаноламином и водой обеспечивают гелеподобную структуру массы и образуют абсорбционную основу гелевой лекарственной композиции. Опытным путем доказано, что введение этих компонентов в указанном в рецептуре оптимальном количестве обеспечивает необходимую консистенцию геля и его растворяющую способность. При введении этих компонентов в количестве, меньшем указанной в рецептуре нижней границы, не обеспечивается микробиологическая стойкость геля, а при превышении верхней границы количественного содержания этих компонентов создается избыточный эффект.

БАК пиявки Hirudo medicinalis выделяют известным способом (пат. РФ №2113843, МПК⁶ А 61 К 7/48, 1998, Бюл. 18).

Были проведены лабораторные, экспериментальные и клинические исследования заявляемой гелевой лекарственной композиции.

Лабораторные исследования состояли в изучении одориметрических, физико-химических и санитарно-гигиенических свойств представленного геля.

Лабораторные тесты показали, что исследуемый гель имеет хорошие органолептические показатели: имеет внешний вид опалесцирующей гелеподобной массы, удобную для нанесения на слизистую оболочку консистенцию, приятный запах.

Экспериментальные исследования средства проведены на трех группах (по 10 животных в каждой) половозрелых морских свинок. В первой и второй группе морских свинок в результате проведенных экспериментов установлено, что аппликации средства, наносимые на протяжении 30 дней, не вызвали раздражающего и аллергизирующего действия на кожу морских свинок. В третьей группе морских свинок не отмечено следствий подострого токсического действия данного средства на состояние животных. Морфологические и гистологические исследования кожи и печени экспериментальных животных показали отсутствие любых токсических изменений.

В таблице приведены результаты клинических исследований заявляемой и опытных композиций. Каждый из 19 вариантов состава был испытан на 7 пациентах. В клинических испытаниях в течение 45 дней принимали участие 133 добровольца, характер работы которых был малоподвижным, сидячим. Подопытных пациентов беспокоили дискомфорт, зуд и болезненность в области анального отверстия, повышение напряжения геморроидальных узлов. Добровольцы в возрасте от 20 до 57 лет страдали геморроем, трещинами анального отверстия, воспалительными заболеваниями слизистой оболочки прямой кишки давностью от 1 до 5 лет. Геморроем страдали 68 пациентов, проктитами - 35, трещинами анального отверстия - 30. Средство наносили точно на зону поражения 2-3 раза в день. Проведенные клинические испытания геля дали следующие результаты: гель не проявляет аллергического или раздражающего действия на область анального отверстия. Ни в одном случае не было отмечено раздражения слизистой оболочки в виде жжения, хотя при использовании композиции-прототипа пациенты очень часто отмечали чувство жжения. Токсичного влияния на общее состояние добровольцев не отмечено ни в одном случае.

Практически все добровольцы, работа которых была малоподвижной, сидячей, отметили, что при ежедневном использовании геля исчезало чувство «затекания» в области ягодиц и промежности. У 32 пациентов до конца первой недели применения геля уменьшились мучительные ощущения зуда, исчез дискомфорт, напряженность геморроидальных узлов, стал безболезненным акт дефекации. У других добровольцев вышеописанный положительный эффект наблюдался на 15-16 день наблюдения.

В табл.1 приведены 14 примеров состава лекарственных композиций для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки:

3 примера состава известного средства-прототипа на мазевой основе, 3 примера количественного состава заявляемой гелевой лекарственной композиции, а также 3 примера состава композиции, количественные пропорции которого выходят за рамки заявленной рецептуры (опытная №1). Полученная композиция оказалась значительно эффективнее прототипа. Вероятно, что причиной этого является ее удачно подобранный качественный состав. Качественный состав композиции, которая заявляется, подобран опытным путем. Отсутствие любого ингредиента в его составе не позволяет получить необходимый технический результат (усиление эффективности от 29-57% до 71-100%), поскольку активные ингредиенты в композиции взаимно потенцируют действие друг друга (см. табл.: опытные №2 и №3).

Важным признаком изобретения является количественное соотношение ингредиентов в составе композиции, которая заявляется. В рецептуре указано оптимальное соотношение компонентов. Любые отклонения от него не позволяют получить необходимый терапевтический эффект. Эффективность исследовательских вариантов композиции, где количественный состав активных лекарственных компонентов выходит за нижнюю границу заявленной рецептуры гелевой композиции, не превышает лучшего варианта мазевой композиции по прототипу - 57% (см. табл.1, опытные №№1-3).

Как показали исследования, в случае превышения содержимого активных компонентов заявленной верхней границы рецептуры гелевой композиции эффективность терапии не возрастает. Результаты исследований эффективности разных количественных составов заявленной композиции, приведенные в таблице, показывают, что наиболее эффективным является соотношение, мас.%:

экстракт облепихи масляный15,0-20,0БАК пиявки0,01-14,0экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой55,0-65,0метилурацил10,0-12,0анестезин8,0-10,0карбомер0,6-0,8триэтаноламин0,6-0,8метилпарабен0,25-0,35бронопол0,04-0,06бутилоксианизол0,06-0,08водаостальное

Как известно, среди активных ингредиентов заявляемой композиции БАК пиявки обладает антитромботическим и тромболитическим действием (Гирудотерапия и гирудофармакотерапия. Под ред. Никонова Г.И. - М., 1996. - С.30). Масляный экстракт облепихи оказывает противовоспалительное действие при поражениях слизистых оболочек, метилурацил ускоряет процессы клеточной регенерации, заживление ран, проявляет противовоспалительное действие, анестезин является активным поверхностным местно анестезирующим средством, водно-спиртовой экстракт плодов конского каштана обладает венотонизирующим и противовоспалительным свойством (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Медицина, 1993. - Ч.II - С.54, 161, 372, 569).

Обеспечение синергетического эффекта (ускорения противовоспалительного и обезболивающего действия) ингредиентами заявляемой композиции

Таблица 2КомпозицияКачественный состав композицииКоличественное содержание ингредиентов, мас.%. Примеры I-V (n=7)Начало безболезненной дефекации, дни*. Примеры I-V (n=7)IIIIIIIVVIIIIIIIVVОпытная Х94экстракт облепихи17,5000020-34    БАК пиявки07,0000 22-30   экстракт плодов конского каштана0060,000  19-28  метилурацил00011,00   24-32 анестезин00009,0    19-30карбомер0,70,70,70,70,7     триэтаноламин0,70,70,70,70,7     метилпарабен0,300,300,300,300,30     бронопол0,050,050,050,050,05     бутилоксианизол0,070,070,070,070,07     водаост.ост.ост.ост.ост.     * Начало безболезненной дефекации при лечении заявляемым составом наступает на 7-16-й день.

Поэтому опытную композицию №4 для проверки обеспечения синергетического (ускорения противовоспалительного и обезболивающего действия) эффекта ингредиентами заявляемой композиции приготовили в виде 5 вариантов состава (табл.2, примеры I-V), каждый из которых с наличием одного активного компонента и отсутствием остальных четырех. Количественное содержание присутствующих в опытной композиции №4 по примерам I-V ингредиентов соответствуют таковым в примере II заявляемой композиции. Лечебное действие исследуемых составов проверяли путем осмотра проктологом прямой кишки больных, которые не были информированы о составе применяемых средств. Наличие эффекта ускорения противовоспалительного и обезболивающего действия заявляемого состава очевидно при сравнении срока начала безболезненной дефекации составов по примерам I-V опытной композиции №4 со сроком начала безболезненной дефекации при использовании заявляемой композиции. Как показывают приведенные в табл.2 результаты исследований, заявленная композиция, состоящая из известных ингредиентов, обеспечивает синергетический эффект, возможность достижения которого явно не вытекает из уровня техники: сроки начала клинического проявления снижения болевого синдрома и воспаления 7-16-й день при лечении - заявляемой композицией короче, чем опытным составом №4 - 19-34 день (табл.2).

Предлагаемая гелевая лекарственная композиция для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки значительно эффективнее известной: 71-100% против 29-57%. Доказано также наличие синергетического эффекта ее компонентов. Ни у одного из больных при испытании заявляемого средства не возникла аллергическая реакция. Изучение отдаленных результатов (через 2 месяца после окончания основного эксперимента) подтвердило терапевтическую эффективность геля у использовавших его добровольцев. Отмечено улучшение сна, трудоспособности у всех пациентов.

Заявляемую гелевую лекарственную композицию для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки готовят следующим образом. В плавильный котел, погруженный в паровую баню, заливают необходимое количество деминерализованной воды, помещают карбомер и оставляют его на 20-30 минут при 70°С для набухания. Включают низкооборотную мешалку и прибавляют триэтаноламин. В полученную гелеподобную массу вводят метилпарабен и бутилоксианизол. Перемешивают до их полнейшего растворения, после чего вводят нестабильные компоненты (БАК пиявки и бронопол) и, продолжая перемешивание, добиваются однородного их распределения. По достижении однородности геля включают высокооборотный диспергатор (марки "ЦЛ-31" на 6000 об/мин) на 5-10 минут. Потом гель перекачивают (роторный насос марки "ВЗ-ОР2-АЯ2", производитель Брестский машиностроительный завод) во вспомогательный сосуд для созревания в течение 2-х суток, после чего готовое средство расфасовывают в индивидуальную тару.

Для приготовления заявляемой лекарственной композиции использовали препараты "Метилурацил" производства фирмы "Hebei Shend Lun 1/E Corp., Ltd.", анестезин в виде препарата "Анестезин, субстанция" производства "Крымфарма", экстракт облепихи масляный в виде "Концентрата масла облепихового" - OOO Фирма "Фарма", экстракт водно-спиртовый плодов конского каштана в виде "Экстракта плодов горькокаштана обыкновенного" - "Фитохимфарм", карбомер в виде "Carbopol Ultrez 10" - "BF Goodrich", триэтаноламин производства ОАО "Синтез", метилпарабен в виде "Метилпарабен" - "Bio-Pharm-Chemie Gmb", бутилоксианизол в виде реактива "Бутилоксианизол - антиокислитель для медицинских целей чистый" - Шосткинского завода химических реактивов, бронопол производства "Sharon Laboratories Ltd.". Воду использовали дистиллированную.

Изобретение относится к созданию лекарственного средства для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия, проктитов. Лекарственная композиция для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия и воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки включает экстракт облепихи масляный, биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей, экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой, метилурацил, анестезин, карбомер, триэтаноламин, метилпарабен, бронопол, бутилоксианизол и воду. Применение данной композиции способствует активации обменных процессов в слизистой оболочке прямой кишки, обезболивает и ускоряет регенерацию тканей, восстановливает тонус сосудистой стенки, улучшает микроциркуляцию крови, проявляет антитромботическое и тромболитическое действие, которое приводит к быстрому достижению стойкого лечебного эффекта в ликвидации геморроя воспалительного процесса в прямой кишке. 2 табл.

Лекарственная композиция для локального лечения геморроя, трещин анального отверстия и воспалительных заболеваний слизистой оболочки прямой кишки, содержащая комплекс активных веществ и наполнитель, отличающаяся тем, что в качестве комплекса активных веществ в ее состав введены экстракт облепихи масляный, биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей, экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой, метилурацил и анестезин, а в качестве наполнителя - карбомер, триэтаноламин, метилпарабен, бронопол, бутилоксианизол и вода при соотношении компонентов, мас.%:

Экстракт облепихи масляный15,0-20,0Биологически активный компонент, выделенный из медицинской пиявки или ее частей0,01-14,0Экстракт плодов конского каштана водно-спиртовой55,0-65,0Метилурацил10,0-12,0Анестезин8,0-10,0Карбомер0,6-0,8Триэтаноламин0,6-0,8Метилпарабен0,25-0,35Бронопол0,04-0,06Бутилоксианизол0,06-0,08ВодаОстальное