АНТГЕЛЬМИНТНОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2006 года по МПК A61K31/165 A61K31/10 

Изобретение относится к области сельского хозяйства, в частности к ветеринарной гельминтологии, и может быть использовано для лечения парамфистомидозов и цестодозов животных.

Трематоды из семейства Paramphistomidae и цестоды семейства Anoplocephalidae жвачных животных имеют широкое распространение в мире и на территории России, наносят экономический ущерб животноводству, выражающийся в гибели и отставании в росте молодняка при острой и снижении всех видов продуктивности при хронической форме заболевания. Известны средства для лечения парамфистомидозов жвачных животных: битионол /1, 2, 3, 4, 5/, тетраксихол /6/ и цестодозов: сульфат меди /1, 2/, фенасал /1, 2, 5/.

Недостатками указанных препаратов являются их узкий спектр действия: если фенасал эффективен против преимагинальных, то не эффективен против имагинальных парамфистом /6/, высокая терапевтическая доза 150-250 мг/кг. Наряду с эффективностью битионола против парамфистомид, после его дачи у животных отмечается диарея (профузный понос) /5, 6/, что приводит к обезвоживанию организма, животные плохо едят, снижаются удои в течение 3-5 дней. Из-за медикаментозного запаха битионол плохо поедается животными с кормом, что затрудняет его массовое применение групповым методом. Индивидуальная дача (насильственная) препарата вызывает беспокойство (стрессы) у животных и, как следствие этого, снижение удоев молока.

Наиболее близким техническим решением, выбранным в качестве прототипа, является тетраксихол /6/ - порошок серо-белого цвета с медикаментозным запахом, содержит комбинированное соединение политрема и битионола в соотношении 7,5:2,5, рекомендован при фасциолезе, парамфистомозе и мониезиозах жвачных животных. К недостаткам препарата относится высокая терапевтическая доза 0,2 г/кг против имагинальных парамфистом, на преимагинальные формы парамфистомид препарат не действует и 0,3 г/кг против мониезий, возможные побочные действия (атония) при передозировке у отдельных животных. Медикаментозный запах не позволяет применение препарата животным в смеси с концентрированными кормами методом вольного скармливания.

Предлагаемое антгельминтное средство бифенал включает в себя комбинированное соединение 2,2'-диокси-3,3',5,5'-тетрахлордифенилсульфида (битионол) и 2,5′-дихлор-4′-нитросалициланилида (фенасал) в соотношении 5:5.

Битионол - тетрахлордифенилсульфид - серый порошок с фенольным запахом, в воде не растворим, обладает трематодоцидным и цестодоцидным свойствами.

Фенасал - дихлорнитросалициланилид - желтовато-белый порошок без запаха и вкуса, в воде не растворим.

Фенасал и битионол являются протоплазматическими ядами, полностью денатурирующие структуру клеток, парализуют нервно-мышечную систему, разрушают ее покровные ткани, нарушают энергетический обмен гельминтов. Фенасал - нетоксическое вещество (класс IV), битионол - умеренно токсическое вещество (класс III), препараты не обладают эмбриотропным, канцерогенным свойствами.

Комбинированное применение антгельминтиков - это направление фармакотерапии является научно-обоснованным и прогрессивным, так как при комбинировании веществ, особенно разной химической структуры, действующих на различные функционально биологические образования в одном направлении, возникает отчетливое усиление их действия.

Антгельминтное средство бифенал представляет из себя порошок серого цвета, без вкуса, со слабым медикаментозным запахом, в воде не растворим.

Сопоставительный анализ заявляемого технического решения с прототипом показывает, что заявляемое средство отличается от известного тем, что включает в себя комбинированное соединение тетрахлордифенилсульфида и дихлорнитросалициланилида в соотношении 1:1. Комбинирование битионола и фенасала позволило повысить антгельминтную активность, расширить спектр действия на преимагинальные формы парамфистом, снизить терапевтическую дозу, предотвратить побочные действия (диарея), из-за снижения медикаментозного запаха и вкуса препарат можно давать методом вольного скармливания в смеси с концентрированными кормами.

Для приготовления бифенала берется равное количество (5:5) тетрахлордифенилсульфида и дихлорнитросалициланилида, помещают в смеситель и смешивают до получения однородной смеси.

Аналогично описанному получают комбинации антгельминтика, в котором компоненты находятся в соотношениях тетрахлордифенилсульфид: дихлорнитросалициланилид - 2,5:7,5; 7,5:2,5.

Примеры конкретного исполнения.

Пример 1. Были приготовлены по 2 кг разные комбинации антгельминтика, в котором тетрахлордифенилсульфид и дихлорнитросалициланилид находятся в соотношениях 2,5:7,5; 5,0:5,0; 7,5:2,5. Запах антгельминтного средства в разных соотношениях определяли органолептически. Известно, что тетрахлордифенилсульфид имеет резкий фенольный запах, а дихлорнитросалициланилид не имеет запаха и вкуса. В результате препарат в соотношении 2,5:7,5 имеет запах, 5,0:5,0 - еле ощутимый запах, 7,5:2,5 - практически без запаха.

Пример 2. Проверяли поедаемость препарата животными в разных соотношениях (2,5:7,5; 5,0:5,0; 7,5:2,5) вольным скармливанием в смеси с комбикормом. Смесь препарата с концентрированным кормом готовили следующим образом: 1-1,5 кг корма и препарат из расчета 100 мг на кг массы тела высыпали в ведро и тщательно перемешивали. Крупному рогатому скоту смесь препарата с кормом высыпали в индивидуальные кормушки, овцам - смесь препарата (в расчете на группу) с кормом (0,5 кг/гол.) высыпали в рештаки на 10 голов для группового скармливания.

В результате препарат в соотношениях компонентов 2,5:7,5; 5,0:5,0 (1,0:1,0) с кормом крупный рогатый скот и овцы поедали охотно, как и комбикорм без препарата в течение 10-15 минут, а препарат, где соотношение было 7,5:2,5, животные поедали неохотно, некоторые коровы отказывались от смеси препарата с кормом.

После дачи препарата в разных соотношениях за животными проводили наблюдение за возможными побочными явлениями в виде диареи как при даче битионола. Препарат (100 мг/кг) в соотношениях компонентов 2,5:7,5; 5,0:5,0 побочных действий не проявил, а при даче препарата в соотношении 7,5:2,5 наблюдали разжижение фекальных масс в течение 3 дней.

Пример 3. В опыт были отобраны 70 голов крупного рогатого скота, спонтанно инвазированного половозрелыми (имаго) парамфистомами, которых разделили по принципу аналогов на 6 подопытных и одну контрольную группы.

Животные 1, 2 и 3-й подопытных групп получали соответственно бифенал, в котором компоненты находятся в соотношениях тетрахлордифенилсульфида и дихлорнитросалициланилида 2,5:7,5; 5,0:5,0 и 7,5:2,5. Животные 4 и 5-й подопытных групп получали битионол и фенасал для вторичного контроля, 6-я группа получила тетраксихол (прототип). Животные 7-й группы препарат не получали и служили контролем. Препараты задавали в форме водной взвеси индивидуально из резиновой бутылки перорально однократно бифенал, битионол и фенасал в дозе 100 мг/кг, а тетраксихол - 200 мг/кг согласно рекомендациям.

Эффективность препаратов определяли по результатам количественных копроовоскопических исследований до и через 20 дней после дачи антгельминтиков. Результаты примера 3 приведены в таблице 1.

Таблица 1
Эффективность антгельминтного средства бифенала против половозрелых (имаго) форм парамфистом крупного рогатого скота№ группыКол-во животных в группеПрепаратСоотношение компонентов бифеналаДоза, мг/кгЭффективность, %110бифенал2,5:7,510068,0210-"-5,0:5,0100100,0310-"-7,5:2,5100100,0410битионол-100100,0510фенасал-10034,2610тетраксихол-20097,3710контроль---

Как видно из табл.1, предлагаемое антгельминтное средство бифенал проявило 100%-ную эффективность против половозрелых парамфистом в дозе 100 мг/кг, в котором компоненты находятся в соотношениях 5,0:5,0 и 7,5:2,5. Также 100%-ную эффективность проявил один из компонентов - битионол, но после его дачи у животных наблюдали диарею (профузный понос) в течение пяти дней со всеми вытекающими последствиями (угнетение, отказ от корма, слабость, обезвоживание организма), далее животные приходили в норму без ветеринарного вмешательства. После дачи бифенала (7,5:2,5) отмечали незначительное разжижение фекальных масс. Тетраксихол в дозе 200 мг/кг проявил 97,3%-ную активность. Фенасал против взрослых парамфистом не эффективен. Бифенал, в котором компоненты находятся в соотношении 5,0:5,0, более приемлем для ветеринарной практики, так как он эффективен (100%), не вызывает побочных действий и его можно применять для массовой дегельминтизации при парамфистоматозе крупного рогатого скота методом вольного скармливания в смеси с концентрированными кормами.

Пример 4. Опыт по определению терапевтической эффективности бифенала, где компоненты находятся в соотношении 5:5, проводили на 70 головах крупного рогатого скота, спонтанно инвазированного парамфистомами (имаго), которых разделили на 4 равноценные подопытные и одну контрольную группы по 14 животных в каждой. Животным 1, 2 и 3-й подопытных групп задавали бифенал соответственно в дозах 70, 80 и 90 мг/кг, 4-я подопытная группа получала тетраксихол (прототип) в дозе 200 мг/кг согласно рекомендациям по его применению. Животные 5-й группы препарат не получали и служили контролем. Эффективность определяли по аналогии примера 4. Результаты примера отражены в таблице 2.

Таблица 2
Титрация терапевтической дозы бифенала (1:1) при парамфистомозе (имаго) крупного рогатого скота№ группыПрепаратКол-во животных в группеДоза, мг/кгЭффективность, %1бифенал147087,62бифенал1480100,03бифенал1490100,04тетраксихол1420098,25контроль14--

Как видно из табл.2, наилучший результат бифенала получен при наименьшей дозе 80 мг/кг. Терапевтическая доза бифенала (5:5) при хронической форме парамфистомоза крупного рогатого скота является 80 мг/кг. После дачи бифенала побочных действий на организм животных нами не отмечено.

Пример 5. Опыт для оценки эффективности бифенала (5:5) против преимагинальных форм парамфистом крупного рогатого скота проводили в неблагополучном по названной инвазии хозяйстве, где отобрали 229 телят и сформировали из них гурт. Телят впервые выпасали на неблагополучном по парамфистомозу пастбище. Осенью, когда телят поставили на стойловое содержание, их забирковали, взвесили и распределили по принципу аналогов на семь подопытных и одну контрольную группы по 20 голов в каждой. Телятам 1, 2, 3 и 4-й подопытных групп задавали бифенал (5:5) соответственно в дозах 50, 60, 80 и 100 мг/кг, 5-й группы - давали битионол в дозе 70 мг/кг и 6-й группы - фенасал в дозе 100 мг/кг, как компоненты бифенала для вторичного контроля. Животные 7-й подопытной группы получали тетраксихол (прототип) в дозе 200 мг/кг. Телята 8-й группы препарат не получали и служили контролем. Препараты задавали однократно перорально.

Учет эффективности препаратов проводили через 130 дней их дачи (период созревания парамфистом в организме животных до половозрелой стадии - 120-130 дней). Эффективность определяли по данным копроовоскопических исследований по типу "контрольный тест" согласно Руководства, одобренного Всемирной Ассоциацией за прогресс ветеринарной паразитологии /7/. Результаты примера 5 представлены в таблице 3.

Как видно из табл.3, комбинированное соединение битионола и фенасала усиливает антгельминтное действие. Бифенал в меньшей дозе 60 мг/кг проявил 100%-ный эффект против преимагинальных парамфистом, чем компоненты по отдельности: битионол в дозе 70 мг/кг - 90,9, фенасал в дозе 100 мг/кг - 83,4%. Тетраксихол (прототип) против преимагинальных парамфистом эффективности не проявил. После дачи битионола у телят отмечали диарею в течение 3 дней, бифенал, фенасал и тетраксихол побочных действий на организм животных не вызывали. Тетраксихол из-за большой дозы приходится задавать дробно.

Таблица 3
Эффективность бифенала (1:1) против преимагинальных форм парамфистом крупного рогатого скота№ группыПрепаратКол-во животных в группеДоза, мг/кгЧисло животных, инвазированных после леченияСреднее число яиц в г фекалийЭффективность, %1Бифенал2050212,7±2,883,32-"-206000100,03-"-208000100,04-"-2010000100,05Битионол207016,990,96Фенасал20100112,6±2,783,47Тетраксихол (прототип)202001453,2±4,429,98Контроль20-1975,9±5,2-

Пример 6. В опыт отобрали 60 белых мышей массой 20 г, которых экспериментально заразили яйцами (100 яиц/гол.) Hymenolepis nana. Через 6 дней после заражения из них сформировали 5 подопытных и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Мышам 1, 2 и 3-й подопытных групп задавали соответственно бифенал, в котором компоненты тетрахлордифенилсульфид и дихлорнитросалициланилид находятся в соотношениях 2,5:7,5; 5,0:5,0 и 7,5:2,5. Животные 4 и 5-й групп получали битионол и фенасал для сравнения и вторичного контроля. Шестая группа мышей служила контролем и препарат не получала. Препараты вводили перорально однократно в дозе 100 мг/кг. Через 5 дней после дачи препаратов мышей убили для определения эффективности препаратов по типу "контрольный тест". Результаты примера 6 представлены в таблице 4.

Таблица 4
Эффективность бифенала против цестод Н.nana№ группыКол-во голов в группеПрепаратДоза, мг/кгСоотношение компонентов в бифеналеОбнаружено цестод, в среднем, после леченияЭффективность, %110бифенал1002,5:7,50,197,1210бифенал1005,0:5,00100310бифенал1007,5:2,50100410битионол100-0,391,4510фенасал100-0,294,3610контроль--3,5-

При гельминтологическом вскрытии кишечников у 10 контрольных мышей всего обнаружено 35 цестод, интенсивность инвазии (ИИ), в среднем, составила 3,5 экз. на голову. В первой подопытной группе после лечения у одной мыши в кишечнике обнаружена одна цестода, что составило, в среднем, по группе 0,1 экз./гол. Животные 2 и 3-й групп были свободны от цестод, в 4-й - у двух обнаружили 3 экз. (0,3 экз./гол.) и в 5-й группе - у 2 мышей 2 экз. (0,2 экз./гол.).

В результате бифенал в дозе 100 мг/кг, в котором компоненты находились в соотношениях 5,0:5,0 и 7,5:2,5, проявил 100%-ный эффект и после дачи препарата побочных действий не отмечали. В 4-й группе после дачи битионола у мышей наблюдали диарею в течение 2 дней. Результаты опыта доказали усиление антгельминтной активности и отсутствие побочных действий у животных при комбинированном соединении двух антгельминтиков (битионол и фенасал). Наиболее активным и удобным для ветеринарной практики является комбинированное соединение компонентов тетрахлордифенилсульфида и дихлорнитросалициланилида в соотношении 5,0:5,0 (1:1).

Пример 7. В опыт отобрали 40 голов молодых (8 мес.) овец, спонтанно инвазированных мониезиями (Moniezia benedeni) и тизаниезиями (Thysaniezia giardi), которых разделили на 3 подопытные и одну контрольную группы по 10 голов в каждой. Овцам 1 и 2-й подопытных групп давали бифенал (5:5) в дозах соответственно 90 и 100 мг/кг, 3-й группы - тетраксихол (прототип) в дозе 300 мг/кг. 4-я группа овец препарат не получала и служила контролем.

Эффективность препаратов определяли по результатам количественных копроовоскопических исследований до и через 10 дней после дачи препаратов по типу "контрольный тест" /7/. Результаты примера 7 представлены в таблице 5.

Как видно из табл. 5, наилучшие результаты (100%) получены при применении бифенала (5:5) в дозе 100 мг/кг против цестод (М. benedeni и Т. giardi) овец по сравнению с тетраксихолом (прототип), у которого терапевтическая доза составляет 300 мг/кг. Это на 200 мг/кг больше, чем у бифенала.

Пример 8. Испытание бифенала (5:5) в производственных условиях проводилив неблагополучном по парамфистомозу крупного рогатого скота хозяйстве.

1). В опыт отобрали 218 голов молодняка крупного рогатого скота для лечебной дегельминтизации против неполовозрелых парамфистом (преимагинальные), которых разделили на 3 группы. Дегельминтизацию проводили осенью, когда животных поставили на стойловое содержание. Первой подопытной группе (150 голов) давали бифенал в дозе 60 мг/кг, 2-й группе (40 голов) - тетраксихол (прототип) - 200 мг/кг согласно рекомендации по его применению, 3-я группа (28 голов) служила контролем и препарат не получала. Препараты задавали однократно в смеси с комбикормом методом вольного скармливания.

Результаты эффективности препаратов определяли через 5 мес. после их дачи по данным копроовоскопических исследований по типу "контрольный тест".

Таблица 5
Терапевтическая эффективность бифенала при цестодозах овец№ группыПрепаратКол-во животных в группеДоза, мг/кгСреднее кол-во яиц в г фекалийЭффективность (%) противдо леченияпосле лечениямониезийтизаниезиймониезийтизаниезиймониезийтизаниезий1бифенал109012,8±1,312,7±1,11,11,292,291,42бифенал1010016,3±2,111,2±1,2001001003тетраксихол1030013,2±1,212,9±1,50,40,897,194,24контроль10-14,6±3,813,8±3,514,2±3,214,0±3,1--

2). В том же хозяйстве в опыт были отобраны 318 коров для профилактической дегельминтизации против половозрелых (имагинальных) парамфистом, которых распределили на 2 подопытные и одну контрольную группы. По данным копроовоскопических обследований 20% коров от общего поголовья экстенсинвазированность парамфистомами составляла 86,0%. Животных 1-й группы (218 голов) дегельминтизировали бифеналом в дозе 80 мг/кг. 2-ю группу (50 голов) - тетраксихолом в дозе 200 мг/кг согласно рекомендациям по его применению, 3-я группа (50 голов) служила контролем. Препараты задавали в смеси с комбикормом методом вольного скармливания.

Смесь бифенала с комбикормом (1-1,5 кг/гол.) животные поедали в течение 10 мин, как и комбикорм без препарата. Лекарственную смесь тетраксихола некоторые животные отказывались поедать из-за запаха, таким животным тетраксихол приходилось задавать насильственно в форме водной взвеси из бутылки. После дачи препаратов побочных действий на организм животных не наблюдали.

Эффективность дегельминтизации коров определяли через 20 дней после дачи антгельминтиков по данным копроовоскопических исследований 20% животных от общего поголовья, как и до лечения.

В результате копроовоскопических исследований через 5 мес. после дачи антгельминтиков против неполовозрелых парамфистом молодняка крупного рогатого скота бифенал в дозе 60 мг/кг оказал 100%-ную эффективность. Тетраксихол против преимагинальных парамфистом эффективности не проявил (ЭИ=45,0%). Экстенсинвазированность парамфистомами контрольных животных составила 57,0%.

При дегельминтизации коров в производственных условиях против взрослых (имагинальных) парамфистом бифенал в дозе 80 мг/кг проявил 96,6%-ную эффективность (ЭИ до лечения - 86,0%, после дачи бифенала - 3%), а тетраксихол в дозе 200 мг/кг - 91,8%-ный эффект (ЭИ после лечения 7%).

При гельминтологическом вскрытии преджелудков у животных, убитых для хозяйственных нужд, было обнаружено, в среднем, 740,0 экз. парамфистом на голову (ИИ=740,0 экз./гол.).

Полученные результаты показывают, что применение антгельминтного средства бифенала (5:5) в производственных условиях обеспечило высокую эффективность против имагинальных и преимагинальных парамфистом крупного рогатого скота (96,6-100%) и не вызывало побочных действий на организм животных. Препарат можно давать в смеси с концентрированными кормами методом вольного скармливания, что очень удобно для массовой дегельминтизации животных.

Пример 9. Для производственного испытания бифенала (5:5) против цестод мелкого рогатого скота были отобраны 458 овец (ярки, валухи) 6-8-месячного возраста, спонтанно инвазированных цестодами (М. benedeni, Т. giardi, Avitellina centripunctata). При гельминтологическом вскрытии кишечников павших или вынужденно убитых овец обнаружено 13,8-23,6 экз. цестод, в среднем, на голову (моно- или смешанная инвазия). Экстенсинвазированность молодняка овец (теми или иными) цестодами, в общем, составляла 75,0%. Первой группе из 400 овец давали бифенал в дозе 100 мг/кг, 2-й группе из 58 овец - тетраксихол в дозе 300 мг/кг. Антгельминтики давали в смеси с комбикормом (0,5 кг/гол.) групповым методом. Смесь препаратов с кормом высыпали в рештаки на 10 голов. Бифенал с кормом овцы поедали охотно, а смесь тетраксихола с кормом поедали не охотно, приходилось досыпать комбикорм, чтобы уменьшить запах. Эффективность определяли через 10 дней после дачи препаратов по данным копроовоскопических исследований 20% животных от общего поголовья методом "критический тест".

В результате после дачи бифенала в дозе 100 мг/кг яйца цестод в пробах фекалий не обнаружены, получена 100%-ная эффективность. Из 30 исследованных проб фекалий после лечения тетраксихолом в 2 пробах обнаружили яйца авителлин и в одной - тизаниезий. Эффективность тетраксихола в дозе 300 мг/кг, в общем, против цестод овец составила 96,0%.

Полученные результаты показывают, что применение антгельминтного средства бифенал обеспечивает высокую эффективность его против имагинальных (100%) и преимагинальных парамфистом (96,6-100%), цестод (М. benedeni, Т. giardi, A. centripunctata - 100%), расширение спектра действия на преимагинальные формы парамфистом, снижение терапевтической дозы при парамфистомозе крупного рогатого скота до 60-80 мг/кг по сравнению с прототипом - тетраксихолом (200 мг/кг), предотвращение проявления побочных действий. Бифенал можно давать в смеси с концентрированными кормами методом вольного скармливания и групповым методом. Бифенал является умеренно токсичным препаратом, не обладает тератогенным, мутагенным и канцерогенным свойствами. Бифенал в 3 раза повышенной дозе не оказывает отрицательного влияния на биохимические и гематологические показатели.

Бифенал разработан, в основном, против преимагинальных парамфистом и цестод животных.

Источники информации

1. Мероприятия по предупреждению и ликвидации гельминтозов животных (Инструкция). - М., 1999.

2. Демидов Н.В. Антгельминтики в ветеринарии. - М., 1982. - 367 с.

3. Никитин В.Ф. и др. Испытание битионола при остром парамфистомозе крупного рогатого скота// Бюл. Всес. ин-та гельминтол. - 1972. - Вып.8. - С.45-47.

4. Русович О.И. и др. Тиопагол (битионол) при мониезиозе овец// Ветеринария. - 1990. - №6. - С.39-41.

5. Дорошина М.В. Влияние битионола на организм овец// Ветеринария. - 1975. - №3. - С.103-105.

6. Архипов И.А. и др. Установление терапевтической дозы тетраксихола при фасциолезе и парамфистомозе крупного рогатого скота// Матер. науч. конф. "Актуальные вопросы и практ. трематодологии и цестодологии". - М., 1997. - С.7-9.

7. Wood J.B., Amaral N.K. et al.// Vet. Parasitol. - 1995. - V.58, N 2. - Р.181-213.

Изобретение относится к области сельского хозяйства и может быть использовано для лечения парамфистомидозов и цестодозов животных. Средство (бифенал) содержит тетрахлордифенилсульфид (битионол) и дихлорнитросалициланилид (фенасал) в соотношении 5:5. Изобретение позволяет усилить их действие, расширить спектр действия на преимагинальные формы парамфистом, снять побочные явления в виде диареи, уменьшить запах и вкус. 5 табл.

Антгельминтное средство, включающее тетрахлордифенилсульфид, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит дихлорнитросалициланилид при соотношении тетрахлордифенилсульфида к дихлорнитросалициланилиду как 5,0:5,0.