ЛЕЧЕНИЕ ПО ПОВОДУ ГЕРПЕТИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВЫХ БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/44 A61K31/50 A61K31/52 A61K31/435 A61K31/495 A61P25/00 A61P31/12 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению определенных неврологических заболеваний, вызванных вирусом герпеса, у млекопитающих, главным образом паралича Белла, паралича лицевых нервов, и к применению блокаторов кальциевых каналов, предпочтительно в комбинации с антагонистом вируса герпеса, в лечении указанных заболеваний. Остальные заболевания, связанные с вирусом герпеса, включают в себя синдром Рамзая Ханта (далее - синдром Ханта) и другие неврологические заболевания, вызванные вирусом герпеса, такие как энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса.

Предпосылки изобретения

Данный патент претендует на приоритет предварительной заявки 60/065145, поданной 12 ноября 1997 г.

Паралич Белла (первоначально описанный Чарльзом Беллом в 1812 г.) расценивается как паралич лицевого нерва, обычно седьмого черепно-мозгового нерва. Он чаще всего поражает одну сторону лица, может быть частичным или полным и имеет период прогрессирования, составляющий от 7 до 10 дней. В прошлом он расценивался как идиопатическое заболевание, но недавно появились убедительные доказательства, что его причиной является вирус типа вируса герпеса, относящийся к вирусу типа простого герпеса. Некоторые врачи заверяют пациентов, что в течение периода, продолжающегося от 3 недель до 6 месяцев, заболевание, наиболее вероятно, пройдет (т.е. некоторые врачи отстаивают политику бездействия, а не лечения поражения лицевого нерва, это иногда называют "терапевтическим нигилизмом"), но фактом остается то, что приблизительно у 24% пациентов, страдающих данным заболеванием, при использовании имеющихся в настоящее время способов лечения сохраняется некоторый остаточный паралич или другие последствия, такие как спазм половины лица, синкинезия или потеря таких функций, как образование слезной жидкости или моргание.

Понимание вероятных физиологических процессов (без идентификации их причины) было всесторонне продвинуто работами Hilger (Hilger J, The Nature of Bell's Palsy. Laryngoscope, 54:228-235, 1949) и Blunt (Blunt M, Possible Role of Vascular Changes in the Etiology of Bell's Palsy, J. Laryngol Otol, 70:701-713, 1956), в которых они утверждали, что паралич лицевого нерва вызывает сужение артериол внутри канала лицевого нерва височной кости. Считалось, что данное сужение сосудов вело к первичной ишемии (анемии ткани), вызывающей отек оболочки нерва, и вторичной ишемии вследствие сдавливания нерва. K.Adour выступал против такого мнения и, вместо этого, выдвинул вирусную теорию (Adour KK, Cranial Polyneuritis and Bell's Palsy, Arch Otolaryngol, 102:262-4, 1976), основанную на повторной активации вируса простого герпеса, и утверждал, что паралич Белла представляет собой поликраниальное заболевание, что не согласуется с ишемическим сценарием. Однако подтверждение прежней ишемической концепции было получено в результате анатомических и электромиографических и патогистологических исследований, которые были обобщены U.Fisch (Fisch U. And Felix, H, On the Parthenogenesis of Bell's Palsy. Acta Otolaryngol, 95:532-538, 1983)). Далее, описание событий с точки зрения ишемии хорошо укладывается в проведенные позднее причинно-аналитические исследования, выполненные M.Ikeda (Ikeda M et al, Plasma Endothelin Level in the Acute Stage of Bell Palsy, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 122:849-852, 1996 Aug), включая открытие эндотелина; и автор изобретения путем анализа связал результаты исследования иммунологической роли эндотелина с ишемическим сценарием (который требует роли вируса герпеса), как будет объяснено ниже.

Применяемое в настоящее время лечение включает в себя, главным образом, введение стероидов, в частности преднизона (см. патент США № 2897216) в пределах первых 3 дней от начала, причем стандартная исходная дозировка преднизона составляет около 30 мг и постепенно снижается в течение 5-дневного периода до уровня 10 мг. В некоторых регионах Японии и Европы лечение стероидами приняло форму лечения более высокими дозировками стероидов, главным образом кортизона, включенного в раствор низкомолекулярного декстрана для внутривенного введения (Kinishi M et al., Conservative Treatment of Hunt Syndrome, Nippon Jibinkoka Gakkai Kaiho, 95:1, 65-70, 1992) (См. патент США № 2841578). Теория, лежащая в основе лечения стероидами или преднизоном, или способом с использованием более высоких дозировок, состоит в улучшении микроциркуляции, которая была нарушена вследствие воспаления, поражающего седьмой черепно-мозговой нерв. Можно отметить, что лечение высокими дозировками стероидов вносит свою долю риска, включая серьезные печеночные и почечные расстройства, что вызывает у многих врачей ощущение дискомфорта.

Недавно, в результате исследований д-ра Kedar Adour, который в течение многих лет отстаивал позицию о том, что исходно причинным агентом паралича Белла является вирус простого герпеса, возник новый элемент подхода, который связан с терапией стероидами. На основании данного представления Adour отстаивал применение ацикловира (см. патент США № 2539963) (обычно используемого для лечения инфекций вируса герпеса) для лечения паралича Белла. С этой целью он провел двойное слепое исследование (Adour KK et al., Bell's Palsy Treatment With Acyclovir And Prednisone Compared With Prednisone Alone: A Double-Blind, Randomized Controlled Trial. Otol Rhinol. Laryngol 1996;105:371-378) (Kaiser Permanente Medical Cetnter), которое подтверждает эффективность применения ацикловира, являющегося установленным ингибитором вируса герпеса. В исследовании проводилось сравнение группы субъектов, получавших ацикловир-преднизон, с группой преднизона-плацебо, и были получены следующие результаты: частота восстановления произвольных движений 92% в группе ацикловира, в сравнении с 76% в группе преднизона-плацебо, и частота предотвращения дегенеративных изменений нерва 87% в группе ацикловира-преднизона, в сравнении с 70% в группе преднизона-плацебо. Хотя количество субъектов составило сто человек, приблизительно поровну разделенное на 2 группы, результаты и статистически значимы, и согласуются с другими исследованиями, подтверждающими происхождение агента, вызывающего паралич Белла, из простого герпеса или семейства вирусов герпеса. Такие исследования включают в себя публикацию Siguta (Siguta T et al., Facial NerveParalysis Induced by Herpes Simplex Virus in Mice: An Animal Model of Acute Transient Facial Paralysis, Ann Otol Rhinol Laryngol 104(7):574-581, 1995 July), в которой очевидный паралич Белла был вызван у мышей вирусом простого герпеса, и работу Murakami, указывающую главным образом на роль вируса простого герпеса, но иногда указывающую на другие вирусы герпеса.

Далее, недавно было проведено значительное исследование M.Ikeda (Nihon University School of Medicine, Tokyo, Japan), связывающее эндотелин, пептид из 21 аминокислоты, с параличом Белла. Данное исследование еще не было достаточно внимательно изучено, но оно, однако, проливает важный свет на некоторые непосредственные причинные явления, лежащие в основе паралича Белла. Эндотелин представляет собой крайне мощный агент, суживающий кровеносные сосуды, особенно мелкие, и Ikeda утверждает, что за развитие паралича Белла несет ответственность нарушение микроциркуляции вследствие первичной и вторичной ишемии в канале лицевого нерва (что возвращает и к более ранней публикации Hilger и Blunt), но новизна заключается в том, что возникновение этого связывают с ролью эндотелина. Однако Ikeda рассматривает этиологию паралича Белла как неизвестную или идиопатическую и не предлагает никаких причинных гипотез в отношении высоких уровней эндотелина.

Кроме стероидов, в настоящее время существуют некоторые другие виды лечения, но они не пользуются такой же популярностью, хотя они иногда используются в сочетании с ними. Данные способы включают в себя хирургическую декомпрессию, которая была более распространена в предшествующие десятилетия, начиная с тридцатых годов, хотя она иногда еще используется (Jabor MA, Management of Bell's Palsy, J LA State Medical Soc, 146(7):279-283, 1996), когда поражение оценивается как обширное. Кроме того, лечение включает электрическую стимуляцию (также использовавшуюся в предыдущие десятилетия (Devrese PP at al., Electrotherapy in Facial Paralysis, ORL Otorhinolaryngol Relat Spec, 1974; 36(2): 94-99), акупунктуру и биологическую обратную связь (May M, et al, Bell's Palsy: Management of Sequelae Using EMG. Rehabilitation, Bottulinum and Surgery, Am J Otol, 10(3):220-229, 1989 May)). Оказывается, что по данным методикам не были проведены заключительные исследования, и вызывающие сомнение данные об их эффективности в лучшем случае смешанные. Что касается хирургического лечения, то оно связано с особым риском, хотя основано на ишемической гипотезе.

В дополнение к обсужденным способам лечения, предназначенным для облегчения или минимизации повреждения нерва, во избежание постоянного повреждения глаз почти неизменно предлагаются лечебные подходы, включающие в себя применение накладок на глаза и искусственной слезной жидкости. Используются также исследования электропроводности, которые играют значимую роль в оценке постоянного поражения и дегенеративных изменений в нерве. Иногда также рекомендуется массаж лица для содействия кровообращению и во избежание атрофии после восстановления мышечных движений.

Начиная с 1971 г., было 4 патента (№№ 5589183, 5542437, 5148477 и 4817628), которые относятся к параличу Белла. Из данных четырех два относятся к лечению поражений лицевого нерва механическими устройствами, а два - к электрической диагностике с целью оценки.

Синдром Ханта (известный также как "herpes zoster oticus") также вызывается вирусом герпеса, но в данном случае вирусом опоясывающего лишая, как утверждал Рамзай Хант в 1907 г. Синдром Ханта часто приводит к лицевому параличу, поражающему седьмой черепно-мозговой нерв (как и при параличе Белла), но также обычно поражает другие черепно-мозговые нервы, включая 5-й, 9-й, 10-й и 11-й). (Кроме того, следует отметить, что синдром Ханта, именуемый в настоящем изобретении как синдром Ханта I типа, не следует путать с синдромом Рамзая Ханта II типа, совершенно другим заболеванием, которое представляет собой редкое дегенеративное неврологическое расстройство, характеризуемое судорогами эпилептического типа и миоклонусом). Синдром Ханта часто сопровождается пузырьковыми высыпаниями на ушных раковинах, иногда также обнаруживаемых на лице, шее или волосистой части головы, и часто приводит к потере слуха (в 48,2% по данным S.Murikami) (Murikami et al., Clinical features and Prognosis of Facial Palsy and Hearing Loss in Patients With Ramsay Hunt, Nippon Jibiinkoka Gakkao, 99:12, 1772-1779, 1996 Dec). Часто встречающимися проявлениями являются также интенсивная боль в ушах, головокружение и звон в ушах. Обнаруживается, что синдром Ханта в отношении лицевого паралича седьмого черепно-мозгового нерва (как при параличе Белла) имеет менее благоприятный профиль восстановления, чем последний (Robillard RB et al., Ramsay Hunt Facial Paralysis: "Clinical Analysis of 185 Patients, Otolaryngol Head Neck Surg, 95 (3pt1):292-297, 1986 Oct). По оценкам, частота восстановления составляет около 52% (Murakami S. Nippon Jiinkoka Gakkai Kaiho, 1996 Dec 99:12, 1772-9), по сравнению с 76% при параличе Белла.

В связи с ранней теорией J. Ramsay присутствие вируса опоясывающего лишая-ветряной оспы было позднее подтверждено у пациентов, имеющих синдром Ханта, в соответствии с исследованиями Robillard ((Robillard RB et al., Otolaryngol Head Neck Surgery:292-297, 1986 Oct) и Wachym (Wachym, PA, Molecular Temporal Bone Pathology: II Ramsay Hunt Syndrome, Laryngoscope, 1997; 107:9, 1165-75, 1997 Sept). В исследовании Wachym было подтверждено наличие ДНК в коленчатых ганглиях на срезах височной кости, что веско подтверждает гипотезу, выдвинутую Ramsay, причем ДНК в выявляемых количествах находится в пределах областей височной кости, которые, по утверждениям Hilger и Blunt, поражаются при параличе Белла, а именно, в каменистой и шилососцевидной артериях. В последние годы применение ацикловира часто использовалось в комбинации с преднизоном (Murakami, S et al., Treatment of Ramsay Hunt Syndrome with Acyclovir Prednisone, Significance of Early Diagnosis and Treatment, Ann. Neuro; 41(3): 353-357, 1997 Mar) для лечения синдрома Ханта, параллельно с применяемым в настоящее время лечением паралича Белла. Применялась также стероидная терапия (Adour KK and Hetzler DG, Current Treatment for Facial Palsy, Am J Otol, 5(6):499-502, 1984 Oct), а также другие способы лечения, обсуждавшиеся по поводу паралича Белла, т.е. хирургическая декомпрессия и электрическая стимуляция. Что касается паралича Белла, то по данным методикам не было проведено заключительных исследований, и вызывающие сомнение данные об их эффективности в лучшем случае смешанные. Как и при параличе Белла, они включали в себя способы лечения с использованием глазных накладок ввиду утраты мигательного рефлекса. Кроме того, в отношении головокружения при синдроме Ханта использовали диазепам для борьбы с данным симптомом. В заключение, существует отчетливое перекрывание между синдромом Ханта и параличом Белла в отношении прошлой теории и предлагаемого лечения.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на облегчение воздействий паралича Белла и синдрома Ханта, а также других неврологических заболеваний, вызванных вирусом герпеса, предоставлением лечения, которое непосредственно направлено на механизмы, которые, как считают, вызывают данное заболевание. Изобретение было осуществлено путем анализа существующей медицинской литературы по заболеванию и разработкой того, что, как считает автор, является новой последовательной перспективой, выявляющей самые значимые причинные факторы, и определением фармакологии, направленной на воздействие на эти факторы. Таким образом, хотя изобретение было достигнуто без экспериментов на людях, в нем представлены результаты анализа медицинского и фармакологического аспектов, о которых ранее не сообщали, для лечения очень тяжелого и инвалидизирующего заболевания. Хотя к изобретению привели логические соображения, оно не является результатом простого следования достижениям, отраженным в литературе и ведущим к его открытию.

Лечение, раскрытое в данной заявке, будет опираться на предложенную причинную гипотезу, в которой рассматривается участие как эндотелина, так и вируса простого герпеса в возникновении паралича Белла и другого вируса герпеса в возникновении других состояний (см. роль вируса опоясывающего лишая в развитии синдрома Ханта). Блокаторы кальциевых каналов, которые относятся к классу производных 1,4-дигидропиридина, в частности фелодипин, включая также нифедипин, нимодипин (см. патент США № 3799934), низолдипин (см. патент США № 4154839) или аленодипин, могут использоваться для лечения паралича Белла и других инфекций, обусловленных вирусом герпеса, вызывающих неврологические заболевания. Лечение предложено продолжать до десятого дня прогрессирования, но его следует начинать как можно раньше. Лечение основано на предложенной динамике патологического процесса, лежащего в основе паралича Белла и других заболеваний. Предложенное лечение предназначено для противодействия влияниям данного патологического процесса, а также ингибирования самого процесса. В еще одном варианте реализации ацикловир, антагонист вируса герпеса, который может противодействовать репликации ДНК вируса герпеса, может применяться в качестве поддержки лечения дигидропиридиновыми (DHP) препаратами.

Поддерживаемый патологический процесс представляет собой патологический процесс, описанный Hilger и Blunt, при котором происходит сосудистое сужение артериол в канале лицевого нерва височной кости; однако здесь предполагается, что данный процесс сам по себе вызывается иммунной реакцией на вирус герпеса, главным образом на вирус простого герпеса. Данная реакция вызывает продукцию пептида эндотелина, одного из наиболее мощных из известных природных сосудосуживающих агентов. Эндотелин осуществляет свой сосудосуживающий эффект посредством высвобождения ионов кальция (Са²⁺) в ткань гладких мышц артерий, в частности мелких артерий (артериол). Происходящее в результате сужение сосудов нарушает микроциркуляцию лицевого нерва (седьмого черепно-мозгового нерва) посредством первичной и вторичной ишемии.

Применение DHP-блокаторов кальциевых каналов, в частности фелодипина, нифедипина, нимодипина или низодипина, должно привести к (1) быстрому расширению артериол канала, (2) сниженному сопротивлению артериол, (3) блокаде того же канала, через который действует эндотелин, и поэтому к функциональному нарушению механизма действия эндотелина для генерирования сужения сосудов. Затем должна следовать адекватная циркуляция крови и кислорода к седьмому черепно-мозговому нерву. Затем восстановление адекватной микроциркуляции должно предотвратить дальнейшее повреждение и дать возможность непосредственно кровотоку способствовать заживлению. Данное лечение должно иметь преимущества в сравнении с современным популярным подходом с применением стероидов в том, что оно точно нацелено на патологический процесс, а не на использование общего противовоспалительного средства для достижения расширения. Применение стероидов должно быть эффективным только в той степени, в которой оно противодействует влияниям высокого уровня эндотелина, и это действие они оказывают лишь косвенно в качестве противовоспалительного средства. Фелодепин особенно подходит для более непосредственной и эффективной роли, поскольку в сравнительных исследованиях с другими DHP-блокаторами кальциевых каналов при лечении гипертонии он более эффективен в своем действии на артерии. Кроме того, было показано, что он действует на артериолы таких размеров, какие обнаруживаются у артериол в каналах лицевого нерва. Далее, он предназначен для избирательного воздействия на гладкую мускулатуру, в отличие от действия на сердце и гладкие мышцы (нифедипин), являющуюся главным компонентом мелких артерий (т.е. артериол), содержащихся в канале лицевого нерва. Кроме того, применение преднизона, а также и других стероидов связано с известным риском, включая печеночные и почечные расстройства. Стероиды являются также иммуносупрессивными средствами и ингибируют процессы, необходимые для борьбы с любой инфекцией, вызванной вирусом герпеса. Более того, в отличие от других предложенных видов лечения, таких как электрическая стимуляция и биологическая обратная связь, терапия DHP-блокаторами кальциевых каналов основана на учете современного понимания патологического процесса паралича Белла и его динамики. Хирургическое вмешательство также связано с различного рода риском, имеет ограниченный успех, и его применение вследствие этого за последние годы уменьшилось.

Аналогичная динамика и схема лечения с использованием 1,4-дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, предложенная здесь по поводу паралича Белла, могла бы также быть пригодной для лечения синдрома Ханта. Сужение артериол в канале лицевого нерва привело бы к первичной и вторичной ишемии со всеми указанными микроциркуляторными проблемами при обоих заболеваниях, хотя при синдроме Ханта, инициирующим причинным фактором является скорее вирус опоясывающего лишая, а не вирус простого герпеса. Однако те же 1,4-дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов должны противодействовать патологическому процессу и ингибировать его в свете параллельного сужения тех же артериол, упомянутых ранее в исследованиях P.Wackmyn и Rb Robillard. Далее, есть некоторые доказательства того, что эндотелин (ЕТ-1) может быть специфично связан с иммунологической реакцией на вирус опоясывающего лишая и другой вирус герпеса (Smith RF and Smith TF, Identification of New Protein Kinase in Three Herpes Viruses, J Virol, 63:1,450-455, 1989 Jan), а также может вовлекать в процесс астроциты (Kuo-Chun Ma et al., Reactive astrocytes in Viral Infections of the Human Brain Express Endothelin-Like Immununeoactivity, J Neurol Sci, 126, 184-182, 1994 Nov) в качестве витальных агентов.

Аналогичным образом, изобретение строго свидетельствует о том, что другие заболевания, вызванные вирусом герпеса, такие как энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, можно лечить так же, поскольку в этих случаях могут быть вовлечены такие же вирусы, аналогичное сужение сосудов, эндотелин и астроциты (Kuo-Chun Ma).

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой схему прогрессирования патологического процесса при параличе Белла и может также служить в качестве модели процесса инфицирования остальными вирусами герпеса, вызывающими неврологические заболевания, примером может служить синдром Ханта.

Фиг.2 представляет собой схему предложенного лечения паралича Белла DHP-блокаторами кальциевых каналов и модель инфицирования другими вирусами герпеса, вызывающими неврологические заболевания, например синдром Ханта.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации

Предлагаемое лечение следует назначать как можно скорее после первой диагностики паралича Белла или инфекции другими вирусами герпеса, вызывающими неврологические заболевания, и продолжать до десятого дня после появления первых симптомов. Как указывалось, повреждение может рассматриваться как вызванное первичной и вторичной ишемией, развивающейся в результате сужения кровеносных сосудов в канале лицевого нерва; следовательно, чем раньше может быть восстановлена микроциркуляция седьмого черепно-мозгового нерва внутри канала, тем скорее можно предотвратить дальнейшее поражение, а также активировать процессы естественного заживления. Сужение сосудов, вызванное действием эндотелина, может вовлекать такие артерии и их ветви, как ветви каменистой артерии (Fisch U. and Felix H., On the Parthenogenesis of Bell's Palsy, Acta Otolaryngol, 95:532-538, 1983 May; Blunt M, J. Laryngol Otol, 70: 701-713, 1956) и шилососцевидной артерии (Blunt M.J. Laryngol Otol., 1956; Hilger J, Laryngoscope., 54:228-235, 1949). DHP-блокаторы кальциевых каналов предпочтительны ввиду их сосудорасширяющей способности и сниженного периферического сопротивления, которое они создают для кровотока в результате их блокирующего действия на кальциевые ионные каналы, причем сами каналы стимулируются эндотелином для продукции ионов кальция.

Предпочтительным вариантом реализации является применение фелодипина, который избирателен в отношении гладкомышечной сосудистой ткани, той самой ткани, которая содержится в артериолах (состоящих, главным образом, из ткани гладкой мускулатуры), сосудах, которые наиболее подвержены сужению при параличе Белла. Благодаря избирательности фелодипина и другим характеристикам фелодипин особенно подходит в качестве перспективного средства лечения паралича Белла. Указанные характеристики включают в себя его воздействие на более мелкие по величине артериолы из тех, которые обнаруживаются в сети фаллопиевой артерии, а также его постоянно наблюдаемую более высокую эффективность (Hagiwara S et al., Effects of Felodipine, Nifedipine and Verapamil on Cystolic Ca²⁺ on Contraction of Smooth Muscle Tissue, Eur Journal Pharmacol, 234(1):1-7, 1983 Mar) в отношении расширения сосудов, обнаруживаемую по снижению артериального давления, вызванного фелодипином, в сравнении с нифедипином. Как подтверждено клиническими наблюдениями, фелодипин также достаточно хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер, который может ограничить эффективность в достижении данных артерий (также в определенной степени пограничных по своему расположению).

Другой вариант реализации настоящего изобретения состоит в использовании нифедипина, который, как было доказано, эффективен против стенокардии в плане устранения спазма артерий или артериол, а также как проявляющий избирательность в отношении и коронарных артерий, и гладкой мускулатуры.

Низодипин, еще один DHP-блокатор кальциевых каналов, действующий на те же участки, эффективен при гораздо более низких уровнях дозировки, чем фелодипин, а также обходит коронарные участки.

Нимодипин, дигидропиридин (DHP), применяемый для лечения субарахноидального кровоизлияния, является наиболее эффективным при данном заболевании. Кроме того, можно отметить, что испытания в противодействии эффектам эндотелина в первую очередь проводились в отношении нифедипина (Kiowaski W. et al., Endothelin-induced Vasoconstriction in Man; Variable Modification caused by endothelium-Derived Relaxing Factor, Schweiz Med Worchenschr, 122:15:559-562, 1992 April; Meyer, P et al., Effects of Calcium Channel Blockers on the Response to Endothelin-1, Bradykinin and Sodium Nitroprusside in Porcine Ciliary Arteries., Exp Eye Res, 60:5:505-10, 1995 May). Однако существенно, что имеется исследование 1996 г. (Drimal J. And Koprda V., Endothelin 1 Significantly Increased Number of 1,4-Dihydropyridine Binding Sites Photolabelled on Vascular Smooth Muscle Cells with (-){3H}-Azidopine, Physiol Res, 45(1): 51-58, 1996), которое показывает, что участки связывания эндотелина обладают высокой аффинностью в отношении DHP-блокаторов кальциевых каналов и, следовательно, группа DHP-блокаторов кальциевых каналов может разделять данное преимущество.

Как указывалось выше, Hilger в 1940-е годы и Blunt в 1950-е годы предложили физиологическое объяснение деструктивного сосудистого процесса, происходящего при параличе Белла. Указанный процесс, хотя и жизнеспособный и принятый некоторыми специалистами, но оспаривавшийся Adour, можно в настоящее время рассматривать как совместимый и подтверждаемый исследованиями эндотелина, проведенными M. Ikeda (Ikeda M. et al., Plasma Endothelin Level in the Acute Stage of Bell's Palsy, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 122:849-852, 1996 Aug). Кроме того, указанные исследования эндотелина при рассмотрении наряду с другими исследованиями эндотелина (включая иммунологические механизмы), а также с недавно полученными данными в отношении вируса герпеса, в настоящее время можно рассматривать как подтверждающие последовательную картину динамики паралича Белла, разработанную автором изобретения, и, по мнению автора данного изобретения, оправдывающие применение DHP-блокаторов кальциевых каналов в качестве высокоактивного лечения. Следовательно, автор изобретения считает целесообразным проводить лечение, основанное на первом причинном агенте (вирусе герпеса) и связанном с ним лежащем в основе процессе с вовлечением эндотелина (промежуточного причинного агента) в отношении физиологических явлений, описанных в работах Hilger и Blunt. В сущности, протекающий процесс согласуется с действием вируса герпеса, но действие, которое Adour ошибочно рассматривал как не согласующееся с ишемией, послужило причиной того, что вирусная концепция была отвергнута.

На фиг.1 и 2 схематически представлен соответствующий процесс и лечение.

Имеется убедительное указание на то, что инфекция вирусом герпеса приводит к выработке белковой тирозинкиназы, необходимой для репликации вируса герпеса (Yura, Y et al., Inhibition of Herpes Simplex Virus Replication by Genestein, an Inhibitor of Protein Tyrosine Kinase, Arch Virol, 132:3-4:451-461, 1993 Mar). Кроме того, имеются убедительные доказательства (Grabham P. And Cunningham DD, Thrombin Receptor Activation Stimulates Astrocype Proliferation and Reversal of Stellation by Distinct Pathways: involvement of Tyrosine for Phosphorylation, J Neurochem, 64:2:583-91, 1995 Feb) и (Stanmirouvic DB, The Role of Intercellular Calcium and Protein Kinase in Endothelin stimulated Proliferation of rat type I Astrocytes, Glia, 15:2, 119-130, 1995 Oct), что белковая тирозинкиназа, необходимая для репликации вируса герпеса, в основном участвует в стимуляции иммунологической реакции для продукции астроцитов. Астроциты относятся к основным клеткам, обнаруживаемым в определенных тканях периферической нервной системы. Кроме того, было показано, что пролиферация иммунореактивных астроцитов в мозге приводит к продукции эндотелина (ЕТ-1) (K.Ma), и, как прослеживалось в 5 из 9 случаев, обследованных Ма, указанная пролиферация стимулировалась подтвержденными воспалительными инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса. Более того, эндотелин является известным митогеном и сам по себе приводит к продукции множества астроцитов. Это вызывает эффект типа петли или совместного эффекта, посредством чего эндотелин и астроциты синергично продуцируют повышенные уровни эндотелина и астроцитов. Как упоминалось, эндотелин, в частности ЕТ-1, представляет собой крайне мощный сосудосуживающий агент и достигается его сосудосуживающий эффект путем стимуляции именно тех участков кальциевых каналов, через которые действуют DHP-блокаторы кальциевых каналов (Hayes, Drimal). Поэтому DHP-блокаторы кальциевых каналов облегчают сам процесс сужения сосудов, хотя путем соответствующей регуляции дозировки можно даже достичь расширения сосудов сверх просто противодействия эффектам эндотелина.

Эффект фелодипина по устранению процесса сокращения и замене его на процесс расширения и снижения сопротивления крови избирателен в отношении гладкой мускулатуры сосудов при небольшом или отсутствующем эффекте на сердечную мышцу. Кроме того, фелодипин может проникать через гематоэнцефалический барьер в такой степени, в которой данный барьер может быть помехой для эффективного контакта с артериями.

Нимодипин также избирателен и особенно избирателен в отношении церебральных артерий, но клинические испытания других аспектов его эффективности, таких как расширение и сниженное сопротивление мелких артерий, не так обширны. Однако нимодипин может рассматриваться как особенно пригодный для возможного лечения энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса, поскольку данное заболевание связано с инфекцией вирусом герпеса внутренних областей коры головного мозга. Реагирующая иммунореактивность эндотелина в данной области (Kuo-chun Ma et al., J. Of Neurological Sciences 126:184-192, 1994 June) также свидетельствует в пользу возможных подходов к лечению с использованием фелодипина и нифедипина.

Низодипин более активен на единицу дозировки, чем нифедипин, и его действие длится дольше, и, в отличие от нифедипина, он избирателен в отношении противодействия эффектам в виде сокращения сосудистых гладких мышц, в отличие от сердечной мышцы. Он, кроме того, эффективно применялся при лечении гипертонии.

Эффект фелодипина на артериолы даже меньшей величины, чем артериолы канала лицевого нерва, экспериментально подтвержден (Lindbom L et al., Effects of Felodipine on Microvascular Resting Tone and Responses to Nerve Stimulation and Perfusion Pressure Reduction in Rabbit Skeletal Muscle, J Cardiovasc Pharmacol:15(4), 592-597, 1990 April). Диаметр артериол в канале лицевого нерва заключен в диапазоне от 25 до 76 мкм (Ogawa A and Sando I, Spacial Occupancy of Vessels and Facial Nerve in Facial Canal, Ann OtolRhinol Laryngol, 91:14-19, 1982). Было показано, что эндотелин сужает артериолы такой величины (Kuo, KC et al. Effects of Endothelin-1 on skeletal Muscle Microcirculation, Microcirculation Annual:1992: 45-46). В экспериментах Lindbom было показано (Lindbom L et al. J. Cardiovasc. Pharmacol, 14(4):593-597, 1990 April), что фелодипин расширяет артериолы даже меньшего размера: 10-20 мкм поперечного типа и 4-8 мкм терминального типа. Известно, что фелодипин приводит к расширению артериол при уровнях оральной дозы от 2,5 до 20 мг 1 раз/день в таблетках пролонгированного высвобождения при лечении гипертонии, и указанный диапазон представляет собой диапазон дозировок, предложенный в настоящем изобретении для лечения паралича Белла и синдрома Ханта; суточная однократная дозировка в 10 мг оказывается самой эффективной при лечении гипертонии и представляет собой предпочтительный уровень согласно изобретению для лечения паралича Белла и синдрома Ханта. Однако следует отметить, что большее внимание может быть уделено более высоким уровням данного диапазона (например, 15 мг) для лечения синдрома Ханта, учитывая вызываемые им более тяжелые неврологические поражения. После перорального введения он почти полностью всасывается и достигает пиковых уровней через 2-5,5 ч. При лечении им гипертонии введения 1 раз/день достаточно для лечения заболевания, и это представляется хорошим практическим руководством при лечении паралича Белла и синдрома Ханта.

Если применяется нифедипин, пиковые уровни достигаются через 30 мин при уровнях дозировки 10 мг как предпочтительного уровня для таблеток немедленного высвобождения, и диапазоны доз от 10 до 20 мг могут вводиться 3 раза/день для эффективного лечения по поводу паралича Белла и синдрома Ханта, или 1 раз/день для таблеток пролонгированного высвобождения при уровне дозировки от 30 до 60 мг при предпочтительном уровне 30 мг. Указанные предложенные уровни и диапазоны дозировки укладываются в уровни и диапазоны дозировки при эффективном лечении гипертонии и стенокардии и связаны с адекватным расширением артериол.

Побочные эффекты DHP-блокаторов кальциевых каналов минимальны, причем самыми распространенными являются головные боли (в 14,7% случаев при применении фелодипина, в 19% при применении нифедипина пролонгированного высвобождения в дозе 30 мг) и незначительный периферический отек (17%) для фелодипина и изредка - покраснение кожных покровов (6,9% для фелодипина, 4% для нифедипина) или головокружение (5,8% для фелодипина, 4% для нифедипина). В той степени, в которой группа DHP применяется для лечения гипертонии, у подвергаемых лечению индивидуумов при применении фелодипина на уровне дозировки 10 мг в течение 4-недельного периода среднее падение систолического артериального давления может в среднем составить 5,3/ 7,2, а диастолического - 2,7/2,5 мм рт.ст. Среднее снижение в течение 6-недельного периода при применении нифидепина в дозе 30 мг составило 5,5/2,9 (систолическое/диастолическое), а при дозе 60 мг - 8,0/4,1. Нимодипин как предпочтительный вариант реализации рекомендуется в дозировке 60 мг через каждые 4 часа. Указанная дозировка совпадает со стандартной дозировкой, назначаемой по поводу субарахноидального кровоизлияния из разорванной врожденной аневризмы и рекомендуемой для эффективного лечения указанного заболевания. Снижение артериального давления наблюдалось у 4,4% лиц, по данным исследования 823 пациентов (Настольный справочник для врачей 1998 г.). Поэтому его применение позволяет избежать обычного падения артериального давления, наблюдаемого при применении других DHP-препаратов. Самым часто встречавшимся побочным эффектом была тошнота и сыпь (по 1,2% для каждого). Другие побочные эффекты наблюдались менее чем в 1% случаев и включали в себя гепатит, зуд и раздражение желудочно-кишечного тракта. Его избирательность в отношении гладкой мускулатуры, в отличие от сердечной мышцы (при положительном сравнении с нифедипином), и безопасность его применения у пациентов, не страдающих гипертонией, делает его особенно привлекательным. Однако частота успеха его применения, по сравнению с группами плацебо, не была особенно высокой. Низолдипин как вариант реализации представляет собой DHP-препарат пролонгированного высвобождения, и его рекомендуемая суточная дозировка для лечения паралича Белла и синдрома Ханта составляет 10-20 мг/сут. Это совпадает с его лечебной дозировкой в случае гипертонии от низкой до умеренной степени тяжести. Побочные эффекты включают в себя главным образом периферический отек и головную боль при частоте встречаемости каждого 22% (фарингит наблюдается в 5% случаев, синусит - в 2%). Лечение препаратами класса DHP следует избегать у лиц с уже имеющейся гипотонией или же у тех, которые чувствительны к данному классу блокаторов кальциевых каналов. Существует потенциальный риск, связанный с препаратами данной группы, для плода у будущих матерей, выводы о риске основаны на некоторых исследованиях на животных, на основании которых указанные препараты классифицируются в акушерской практике как препараты группы С, и будущим матерям следует давать соответствующие рекомендации. Кроме того, дополнительное введение ацикловира следует назначать в дозировке 2000 мг/сут (400 мг 5 раз/сут) в течение 10 дней (такой была дозировка K.Adour в его исследовании ацикловира-преднизона) в качестве средства дополнительного ингибирования действия вируса в отношении запуска последовательности продукции эндотелина. Альтернативно можно применять 500 мг фамцикловира, принимаемого через каждые 8 часов в течение 7 дней.

Пример лечения DHP-блокаторами кальциевых каналов

Предлагается лечение паралича Белла или синдрома Ханта 1,4-дигидропиридиновыми (DHP) блокаторами кальциевых каналов при рекомендуемом введении, начиная с первых признаков и продолжая до 10-го дня. Фелодипин, вероятно, будет особенно эффективен. Введение DHP-блокаторов кальциевых каналов основано на динамике заболевания, которое начинается с инвазии вируса герпеса (простого) и, в конечном счете, приводит к первичной и вторичной ишемии седьмого черепно-мозгового нерва в канале лицевого нерва. Ишемия вызывает физиологические процессы такого типа, какой описан Hilger и Blunt в 1940-е и в 1950-е годы, по существу вызывая тяжелое сужение сосудов локальных артериальных ветвей в области канала, например ветвей каменистой артерии. Ключевое промежуточное явление представляет собой продукция неизвестного ранее эндотелина (ЕТ-1) в качестве сосудосуживающего пептида посредством действия ионов кальция, генерируемого в виде иммунореактивного побочного продукта.

Применение 1,4-дигидропиридиновых (DHP) блокаторов кальциевых каналов в качестве одного из 5 классов блокаторов кальциевых каналов предложено здесь как особенно подходящее для лечения паралича Белла, а также других герпетических инфекций, вызывающих неврологические заболевания (например, синдрома Ханта) в свете их сосудорасширяющих и снижающих сопротивление свойств, посредством которых они противодействуют и ингибируют описанное патологическое состояние, связанное с сужением сосудов. Группа DHP особенно подходит для воздействия на сосудистую гладкую мускулатуру блокадой кальциевых каналов, потому что гладкая мускулатура представляет собой главный компонент мелких артерий, т.е. артериол, в области канала лицевого нерва. Применение DHP оказалось эффективным при лечении гипертонии и стенокардии. Фелодипин должен представляться особенно эффективным при лечении паралича Белла, потому что он избирателен в отношении гладкой мускулатуры сосудов (и не избирателен в отношении сердечных сосудов), а также церебральных артерий и именно к вовлеченным в патологический процесс артериальных элементов, например каменистой и шилососцевидной артериям. Далее, он оказался эффективным в расширении даже более мелких артерий, чем артерии, на счет которых относят развитие паралича Белла, и он может достаточно хорошо проникать через гематоэнцефалический барьер. Постоянство его расширяющего сосуды эффекта также превосходит другие средства. Указанные факты делают фелодипин особенно подходящим перспективным средством для лечения. Однако нифедипин также является перспективным, поскольку в отношении него имеется наибольшее количество экспериментальных доказательств его противодействия эндотелину. Фелодипин также имеет такое подтверждение, но в меньшей степени. Нимодипин перспективен ввиду его особой эффективности при проникновении через гематоэнцефалический барьер и его связи с улучшением неврологического состояния путем устранения ишемии у пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием из разорванных аневризм. Он, кроме того, безопасно применялся у пациентов без гипертонии и не вызывает существенного снижения артериального давления. Низодипин имеет необычно длительную эффективность стандартной лекарственной формы и сохраняет избирательность в отношении сосудистой гладкой мускулатуры. Однако в данной группе фелодипин представляется особенно подходящим для воздействия на соответствующие области артериол при параличе Белла и синдроме Ханта и даже при энцефалите, вызванном вирусом простого герпеса, хотя нимодипин также достаточно подходит для лечения последнего.

Соответствующая дозировка фелодипина для лечения сужения сосудов при гипертонии составляла бы примерно от 2,5 г до 20 г таблеток пролонгированного высвобождения ежедневно в течение 10-дневного периода прогрессирования заболевания. Нифедипин можно было бы назначать по одной таблетке пролонгированного высвобождения, содержащей 30-60 мг/сут в течение сравнимого периода. Возможные побочные эффекты в целом минимальны, причем наиболее распространенным является незначительный отек в случае фелодипина и головокружение или головные боли в случае фелодипина или нифедипина. Совместное применение ацикловира в качестве дополнения в борьбе с репликацией вируса следовало бы осуществлять в дозе 400 мг 5 раз/сут в течение 10-дневного периода. Предлагаемое использование DHP-блокаторов кальциевых каналов предназначено для воздействия на ядро патологического процесса при параличе Белла и, посредством этого, остановки и устранения его прогрессирования.

Несмотря на то, что здесь были предложены определенные варианты реализации данного изобретения, авторы претендуют на более широкое его понимание. Поэтому изобретение не должно ограничиваться исключительно описанными вариантами реализации, но должно определяться следующей формулой изобретения.

Изобретение относится к области медицины, к лечению неврологических заболеваний, вызванных вирусом герпеса, таких как паралич Белла, синдром Ханта, герпетический энцефалит, сопровождающихся поражением черепно-мозговых нервов. Изобретение включает использование 1,4-дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, таких как фелодипин, нифедипин, нимодипин, низодипин, предпочительно в комбинации с антагонистом вируса герпеса. Изобретение обеспечивает репарацию поврежденных черепно-мозговых нервов путем местного расширения артериол и восстановления локальной микроциркуляции за счет специфического конкурентного взаимодействия определенной группы кальциевых блокаторов - 1,4-дигидропиридинового типа с вазоконстриктором эндотелином. 4 н. и 43 з.п. ф-лы, 2 ил.

1. Способ лечения пациента, имеющего паралич Белла, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективных дозировок 1,4-дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов.2. Способ по п.1, являющийся способом усиления потока крови и кислорода к седьмому черепно-мозговому нерву.3. Способ по п.2, где указанный блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из фелодипина, нифедипина, нимодипина, низодипина и аленодипина.4. Способ по п.2, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка является достаточной для воздействия на артериолы в канале лицевого нерва.5. Способ по п.2, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка составляет суточную дозу от 2,5 до 20 мг.6. Способ по п.2, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка составляет суточную дозу 10 мг.7. Способ по п.2, при котором указанное введение 1,4-дигидропиридинового производного блокатора кальция продолжают в течение 10 дней.8. Способ по п.2, кроме того, включающий в себя введение терапевтически эффективных дозировок антагониста вируса герпеса для противодействия репликации вирусной ДНК.9. Способ по п.3, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой низодипин, вводимый в дозировке от 10 до 20 мг/сут.10. Способ по п.3, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет нимодипин, вводимый в дозировке 60 мг каждые 4 ч.11. Способ по п.3, где указанный фелодипин вводят в виде нифедипина пролонгированного высвобождения в суточной дозе в диапазоне примерно от 30 до 60 мг.12. Способ по п.3, где указанный фелодипин вводят в виде нифедипина пролонгированного высвобождения в суточной дозе в диапазоне примерно 30 мг.13. Способ по п.3, при котором указанный фелодипин вводят как нифедипин немедленного высвобождения 3 раза/день в дозировках от 10 до 20 мг.14. Способ по п.3, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина немедленного высвобождения в дозе 10 мг 3 раза/день.15. Способ по п.8, где указанный антагонист вируса герпеса представляет собой ацикловир или фамцикловир.16. Способ лечения пациента с синдромом Ханта или другими неврологическими заболеваниями, вызванными вирусом герпеса, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективных дозировок 1,4-дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов.17. Способ лечения пациента, имеющего синдром Ханта или другие неврологические заболевания, вызванные вирусом герпеса, включающий в себя введение пациенту терапевтически эффективных дозировок 1,4-дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов для усиления потока крови и кислорода к седьмому черепно-мозговому нерву.18. Способ по п.17, где указанный блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из фелодипина, нифедипина, нимодипина, низодипина и аленодипина.19. Способ по п.17, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка является достаточной для воздействия на артериолы в канале лицевого нерва.20. Способ по п.17, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка составляет суточную дозу от 2,5 до 20 мг.21. Способ по п.17, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, а указанная терапевтически эффективная дозировка составляет суточную дозу 10 мг.22. Способ по п.18, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина немедленного высвобождения 3 раза/день в дозировках 10-20 мг.23. Способ по п.18, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина немедленного высвобождения в дозе примерно 10 мг 3 раза/день.24. Способ по п.17, при котором указанное введение 1,4-дигидропиридинового производного блокатора кальция продолжают в течение 10 дней.25. Способ по п.17, кроме того, включающий в себя введение терапевтически эффективных дозировок антагониста вируса герпеса для противодействия репликации вирусной ДНК.26. Способ по п.18, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой низодипин, вводимый в дозировке от 10 до 20 мг/сут.27. Способ по п.18, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой нимодипин, вводимый в дозировке 60 мг каждые 4 ч.28. Способ по п.18, где указанный фелодипин вводят в виде нифедипина в суточной дозе примерно от 30 до 60 мг.29. Способ по п.18, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина в суточной дозе примерно 30 мг.30. Способ по п.25, где указанный антагонист вируса герпеса представляет собой ацикловир.31. Способ усиления циркуляции крови к седьмому черепно-мозговому нерву в случае ее нарушения, вызванного эндотелиновым механизмом сужения сосудов, путем введения 1,4-дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов.32. Способ по п.31, где указанный блокатор кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из фелодипина, нифедипина, нимодипина и низодипина.33. Способ по п.31, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой низодипин, вводимый в дозировке 10-20 мг/сут.34. Способ по п.31, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой нимодипин, вводимый в дозировке 60 мг каждые 4 ч.35. Способ по п.31, где указанный блокатор кальциевых каналов представляет собой фелодипин, вводимый перорально в количествах от 2,5 до 20 мг.36. Способ по п.35, при котором указанный фелодипин вводят перорально в дозировке примерно 15 мг.37. Способ по п.31, при котором указанное введение продолжают, начиная с момента диагностики паралича Белла или синдрома Ханта до десятого дня после появления первых симптомов.38. Способ по п.36, при котором указанную дозировку фелодипина вводят ежедневно в течение 10-дневного периода.39. Способ по п.36, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина тремя суточными дозами примерно от 10 до 20 мг.40. Способ по п.36, где указанный фелодипин вводят в виде нифедипина в суточной дозе примерно от 30 до 60 мг.41. Способ по п.36, где указанный фелодипин вводят в виде нифедипина в суточной дозе приблизительно 30 мг.42. Способ по п.35, при котором ацикловир или другой вирусный антагонист, такой как фамцикловир, также вводят в терапевтически эффективных дозировках.43. Способ по п.42, где указанный ацикловир вводят в дозировке примерно 400 мг.44. Способ по п.42, при котором указанный ацикловир вводят приблизительно 5 раз/день в течение примерно 10-дневного периода.45. Способ по п.43, при котором указанный ацикловир вводят приблизительно 5 раз/день в течение примерно 10-дневного периода.46. Способ по п.36, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина немедленного высвобождения 3 раза/день в дозировках 10-20 мг.47. Способ по п.36, при котором указанный фелодипин вводят в виде нифедипина немедленного высвобождения 3 раза/день в дозе 10 мг.