КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ ПРОГНОЗА ЧЕЛОВЕКА С СУБАРАХНОИДАЛЬНЫМ КРОВОИЗЛИЯНИЕМ Российский патент 2016 года по МПК A61K9/10 A61K9/14 A61K31/4422 A61K47/30 A61P25/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[0001] По данной заявке испрашивается приоритет предварительной заявки США № 61/441695, поданной 11 февраля 2011 года, и является частичным продолжением заявки США № 12/137320, поданной 11 июня 2008 года, по которой испрошен приоритет согласно предварительной заявке США № 60/976902, поданной 29 октября 2007 года, и предварительной заявке № 60/943124, поданной 11 июня 2007 года. Каждая из указанных заявок включена в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

[0002] Настоящее изобретение относится к композициям, системам и способам лечения вредных последствий субарахноидального кровоизлияния.

Уровень техники

[0003] Головной мозг человека составляет только приблизительно 2% общей массы организма, но он получает приблизительно 15% минутного выброса сердца, и его потребление кислорода составляет приблизительно 20% потребления кислорода всего организма. Эти величины показывают высокий уровень метаболизма и потребности кислорода головного мозга, которые компенсируются соответственно высоким уровнем кровотока на единицу массы головного мозга. Мозговое кровообращение снабжается внутренними сонными артериями и позвоночными артериями. Общий кровоток к головному мозгу составляет приблизительно 750-1000 мл/мин; из этого количества приблизительно 350 мл протекает через каждую внутреннюю сонную артерию и приблизительно 100-200 мл протекает через позвоночную базилярную систему. Венозное истечение дренируется внутренними яремными венами и позвоночными венами.

[0004] Термин "инсульт" или "цереброваскулярный инсульт" относится в данном контексте к неврологическим симптомам и признакам, обычно локальным и острым, которые происходят от заболеваний, поражающих кровеносные сосуды. Инсульты являются либо окклюзионными (вследствие замыкания кровеносного сосуда), либо геморрагическими (вследствие кровотечения из сосуда). Термин "ишемия" относится в данном контексте к отсутствию кровоснабжения и подачи кислорода, которое встречается, когда уменьшенное перфузионное давление, дистальное относительно аномального сужения (стеноза) кровеносного сосуда, не компенсируется ауторегуляторным расширением резистентных сосудов. Когда ишемия является достаточно тяжелой и продолжительной, нейроны и другие клеточные элементы погибают; это состояние называют "инфарктом".

[0005] Кровоизлияние может происходить на поверхности головного мозга (экстрапаренхиматозно), например, вследствие разрыва врожденной аневризмы в круге Виллиса, вызывающего субарахноидальное кровоизлияние (SAH). Кровоизлияние может быть также интрапаренхиматозным, например, вследствие разрыва сосудов, поврежденных длительной гипертензией, и может вызывать образование сгустка крови (интрацеребральной гематомы) в полушариях большого мозга или в мозжечке. Кровоизлияние может сопровождаться ишемией или инфарктом. Массивное действие интрацеребральной гематомы может ухудшать кровоснабжение соседней ткани головного мозга; или субарахноидальное кровоизлияние может вызывать реактивный вазоспазм поверхностных церебральных сосудов, приводя к дополнительному ишемическому повреждению головного мозга. Пораженная инфарктом ткань может также становиться вторично геморрагической. Иногда аневризмы могут разрываться в головном мозге, вызывая интрацеребральную гематому, и в боковых желудочках головного мозга, вызывая интравентрикулярное кровоизлияние.

[0006] Хотя большинство окклюзивных геморрагических инсультов обусловлены атеросклерозом и тромбозом, и большинство геморрагических инсультов ассоциированы с гипертензией или аневризмами, инсульты любого типа могут встречаться в любом возрасте вследствие многих причин, включающих: сердечное заболевание, травму, инфекцию, опухоль, дискразию (угнетение костномозгового кроветворения), мальформацию сосудов, иммунологическое нарушение и экзогенные токсины.

Церебральные артерии

[0007] На фиг.1 и 5 показаны схематические иллюстрации кровеносных сосудов головного мозга. Каждое полушарие головного мозга снабжена внутренней сонной (каротидной) артерией, которая возникает из общей сонной артерии ниже угла челюсти, входит в череп через каротидное отверстие, пересекает пещеристый (кавернозный) синус (выделяя глазную артерию), проникает в твердую мозговую оболочку и разделяется на переднюю и среднюю церебральную артерии. Большие ответвления передней церебральной артерии снабжают кору головного мозга и белое вещество нижней фронтальной доли головного мозга, медиальную поверхность фронтальной и париетальной долей и переднее мозолистое тело. Небольшие проникающие ответвления снабжают более глубокие большой мозг и промежуточный мозг, в том числе лимбические структуры, головку хвостатого ядра и передний сегмент внутренней капсулы. Поверхностные ответвления средней церебральной артерии снабжают большую часть коры и белого вещества выпуклости полушария, включающие лобные, париетальные, височные и затылочные доли, и островок головного мозга (островок Рейля). Небольшие проникающие ответвления снабжают глубокое белое вещество и диэнцефальные структуры, такие как задний сегмент внутренной капсулы, оболочку, наружный бледный шар (globus pallidus) и тело каудата. После выхода внутренней сонной (каротидной) артерии из пещеристого синуса (cavernous sinus), она также выделяет переднюю ворсинчатую артерию, которая снабжает передний гиппокамп, и на каудальном (хвостовом) уровне задний сегмент внутренней капсулы. Каждая позвоночная артерия возникает из подключичной артерии, входит в череп через отверстие (foramen magnum) и выделяет переднюю спинномозговую артерию и заднюю нижнюю мозжечковую артерию. Позвоночные артерии соединяются в месте соединения варолиева моста и сердцевины костного мозга с образованием базилярной артерии, которая на уровне варолиева моста выделяет переднюю нижележащую мозжечковую артерию и внутреннюю слуховую артерию, и, при среднем мозге, верхнюю мозжечковую артерию. Затем базилярная артерия разделяется на две задние церебральные артерии. Большие поверхностные ответвления задних церебральных артерий снабжают нижние височные и медиальные затылочные доли и заднее мозолистое тело; менее проникающие ответвления артерий снабжают диэнцефальные структуры, включающие таламус и субталамические ядра, а также часть среднего мозга (см. Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

[0008] Внутренние соединения между кровеносными сосудами (анастомозы) защищают головной мозг, когда часть его кровоснабжения нарушена. Анастомозы являются взаимосвязями между кровеносными сосудами, которые защищают головной мозг, когда часть его кровоснабжения нарушена. В артериальном кольце большого мозга (виллизиевом круге) две передние церебральные артерии соединены передней соединительной артерией, а задние церебральные артерии соединены с внутренними сонными (каротидными) артериями задними соединительными артериями. Другие важные анастомозы включают соединения между глазной артерией и ответвлениями наружной сонной артерии через глазницу, и соединения на поверхности головного мозга между ответвлениями средних, передних и задних артерий (Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

[0009] При ссылке на животных, которые обычно имеют один конец с головой и ртом, с противоположным концом, имеющим анус и хвост, конец головы называют краниальным концом, тогда как хвостовой конец называют каудальным концом. В самой голове ростральным называют направление к концу носа, и каудальным называют направление к хвосту. Поверхность или сторона тела животного, которая в норме ориентирована кверху, против силы тяжести, является дорсальной стороной; противоположная сторона, обычно сторона, ближайшая к земле при хождении на всех ногах, плавании или летании, является вентральной стороной. На конечностях или других придатках точка, более близкая к основному телу, является "проксимальной"; точка, более удаленная, является "дистальной". Три основные ссылочные плоскости используются в зоологической анатомии. "Сагиттальная плоскость" делит тело на левую и правую части. "Срединная сагиттальная" плоскость находится в срединной линии, т.е. она проходит через срединные структуры, такие как позвоночник, и все другие сагиттальные плоскости параллельные ему. "Фронтальная" плоскость делит тело на дорсальную и вентральную части. "Поперечная" плоскость делит тело на краниальную и каудальную части. При ссылке на людей, тело и его части описываются всегда с использованием предположения, что тело стоит вертикально. Части тела, которые являются более близкими к головному концу, являются "верхними" (соответствующими краниальным у животных), тогда как части тела, которые находятся дальше, является "нижними" (соответствующими каудальным у животных). Объекты вблизи передней стороны тела называют "передними" (соответствующими вентральным у животных); объекты вблизи задней стороны тела называют "задними" (соответствующими дорсальным у животных). Поперечная, аксиальная или горизонтальная поверхность является Х-Y-плоскостью, параллельной земле, которая отделяет верхнюю/головную от нижней/плоскости стоп. Венечная или фронтальная плоскость является Y-Z-плоскостью, перпендикулярной земле, которая отделяет переднюю часть от задней. Сагиттальная плоскость является X-Z-плоскостью, перпендикулярной земле и венечной (фронтальной) плоскости, которая отделяет левую сторону от правой. Срединная сагиттальная плоскость является конкретной сагиттальной плоскостью, которая находится точно в середине тела.

[00010] Структуры вблизи срединной линии называют медиальными, и структуры вблизи сторон животных называют латеральными. Таким образом, медиальные структуры находятся ближе к срединной сагиттальной плоскости, латеральные структуры находятся дальше от срединной сагиттальной плоскости. Структуры в средней линии тела являются медианными (срединными). Например, кончик носа субъекта-человека находится в медианной линии.

[00011] Ипсилатеральный означает расположенные на той же стороне, контралатеральный означает расположенные на другой стороне, и билатеральный означают расположенные на обеих сторонах. Структуры, которые близки к центру тела, являются проксимальными или центральными, тогда как структуры более удаленные являются отдаленными или периферическими. Например, кисти находятся на дистальном конце рук, тогда как плечи находятся на проксимальных концах.

[00012] Желудочки мозга, которые являются камерами в мозге, которые содержат цереброспинальную жидкость, включают два латеральных желудочка, один третий желудочек и один четвертый желудочек. Латеральные желудочки находятся в полушариях большого мозга. Они дренируются через отверстие Монро в третий желудочек, который расположен между двумя диэнцефальными структурами головного мозга. Третий желудочек ведет через сильвиев канал в четвертый желудочек. Четвертый желудочек находится в задней ямке между стволом головного мозга и мозжечком. Цереброспинальная жидкость дренируется из четвертого желудочка через отверстия Luschka и Magendie в базальные цистерны. Затем цереброспинальная жидкость процеживается через субарахноидальные цистерны и дренируется наружу через арахноидальные ворсинки в венозную систему.

Вазоконстрикция и вазодилатация

[00013] Термин "вазоконстрикция" относится в данном контексте к сужению кровеносных сосудов, происходящему от сжатия мышечной стенки этих сосудов. При сужении кровеносных сосудов, поток крови ограничивается или замедляется. Термин "вазодилатация", который является противоположностью вазоконстриции, относится к расширению кровеносных сосудов. Термины "вазоконстрикторы", "вазопрессоры" или "прессоры" относятся в данном контексте к факторам, вызывающим вазоконстрикцию. Вазоконстрикция обычно приводит к увеличению кровяного давления и может быть легкой или тяжелой. Вазоконстрикция может происходить от заболевания, лекарственной терапии или физиологических состояний. Лекарственные средства, которые вызывают вазоконстрикцию, включают, но не ограничиваются ими, катехоламины, антигистамины, противоотечные средства, метилфенидат, комбинации средств от насморка и кашля, псевдоэфедрин и кафеин.

[00014] Вазодилататор представляет собой лекарственное средство или химикалий, который расслабляет гладкую мышцу в кровеносных сосудах, заставляя их расширяться. Расширение артериальных кровеносных сосудов (в основном артериол) приводит к снижению кровяного давления. Релаксация гладкой мышцы основана на удалении стимула сокращения, который зависит преимущественно от концентрации иона внутриклеточного кальция и фосфорилирования легкой цепи миозина (MLC). Таким образом, вазодилатация преимущественно осуществляется либо 1) снижением внутриклеточной концентрации кальция, либо 2) дефосфорилированием MLC, которое включает стимуляцию фосфатазы легкой цепи миозина и индукцию симпортеров и антипортеров кальция (которые выкачивают ионы кальция из внутриклеточного компартмента). Обратное поглощение ионов в саркоплазматический ретикулум гладкой мышцы через обменники и изгнание ионов через плазматическую мембрану также способствует вазодилатации. Конкретный механизм для выполнения этих действий варьируется от вазодилататора к вазодилататору и может классифицироваться как эндогенный и экзогенный. Термин "эндогенный" относится в данном контексте к протеканию внутри или осуществлению внутри; или происходящему из условий в организме, а не имеющихся снаружи. Термин "экзогенный" относится в данном контексте к начальному протеканию снаружи; происходящему снаружи; или вызываемому наружно, а не происходящему из условий в организме.

[00015] Вазодилатация действует непосредственно на взаимосвязь между средним артериальным давлением и сердечным выбросом (минутным объемом сердца) и общим сопротивлением периферических сосудов (TPR). Сердечный выброс может быть рассчитан умножением частоты сердечных сокращений (в ударах/мин) и объема инсульта (объема крови, выбрасываемого во время систолы). TPR зависит от нескольких факторов, включающих, но не ограничивающихся ими, длину сосуда, вязкость крови (определяемую по гематокриту) и диаметр кровеносного сосуда. Диаметр кровеносного сосуда является наиболее важной переменной в определении сопротивления. Увеличение либо сердечного выброса, либо TPR вызывает повышение среднего артериального давления. Вазодилататоры осуществляют уменьшение TPR и кровяного давления посредством релаксации клеток гладких мышц в слое средней оболочки кровеносных сосудов и меньших артериол.

[00016] Вазодилатация встречается в поверхностных кровеносных сосудах теплокровных животных, когда их среда обитания является жаркой; этот процесс отводит поток нагретой крови к коже такого животного, где нагревание может более легко высвобождаться в атмосферу. Вазоконстрикция является противоположным физиологическим процессом. Вазодилатация и вазоконстрикция модулируются природно-локальными паракринными агентами, продуцируемыми эндотелиальными клетками (например, брадикинином, аденозином), а также автономной нервной системой и надпочечниками организма, которые секретируют катехоламины, такие как норэпинефрин и эпинефрин, соответственно.

[00017] Вазодилататоры используют для лечения состояний, таких как гипертензия, где пациент имеет аномально высокое кровяное давление, а также стенокардия и застойная сердечная недостаточность, где поддержание более низкого кровяного давления уменьшает риск развития других сердечных проблем пациента.

Желудочки мозга

[00018] На фиг.6 показана диаграмма вентрикулярной системы головного мозга. Данная система представляет собой ряд полостей (желудочков) в головном мозге и является непрерывной как с субарахноидальным пространством, так и с центральным каналом спинного мозга. Имеются четыре желудочка мозга: правый и левый латеральные желудочки и третий и четвертый желудочки срединной линии. Два латеральных желудочка расположены в большом мозге, и каждый соединен с третьим желудочком через межвентрикулярное отверстие Monroe. Третий желудочек расположен в диэнцефалоне и соединен с четвертым желудочком сильвиевым водопроводом (Sylvius). Четвертый желудочек расположен в заднем мозге и непрерывен с центральным каналом спинного мозга, по меньшей мере, эмбриологически. Три отверстия соединяют четвертый желудочек с субарахноидальным пространством: срединной апертурой или отверстием Magendie, и левой и правой латеральными апертурами (отверстиями) Luschka.

Протекание csf в головном мозге

[00019] На фиг.7 показан иллюстративный вид протекания CSF из желудочков в субарахноидальное пространство. Цереброспинальная жидкость (CSF) представляет собой прозрачную биологическую жидкость, которая занимает вентрикулярную систему, субарахноидальное пространство головного мозга и центральный канал спинного мозга. CSF продуцируется модифицированными эпендимальными клетками сосудистого сплетения, обнаруживаемого через вентрикулярную систему. Кроме того, она образуется около кровеносных сосудов и вентрикулярных стенок, предположительно из внеклеточного пространства головного мозга. CSF течет из латеральных желудочков через межвентрикулярные отверстия в третий желудочек. Затем CSF течет в четвертый желудочек через сильвиев водопровод. CSF вытекает в субарахноидальное пространство через срединную апертуру и левую и правую латеральные апертуры. Наконец, CSF повторно абсорбируется в дуральные венозные синусы через арахноидальные грануляции и арахноидальные ворсинки. Арахноидальные грануляции состоят из скоплений ворсинок. Ворсинки представляет собой видимые грыжевые формирования арахноидной мембраны через твердую мозговую оболочку и в просвет верхнего сагиттального синуса и других венозных структур. Грануляции, по-видимому, функционируют в качестве клапанов, которые позволяют однонаправленное протекание CSF из субарахноидальных пространств в венозную кровь. Все компоненты CSF передаются с жидкостью, включая малые молекулы, белки, микроорганизмы и эритроциты.

[00020] CSF продуцируется при скорости приблизительно 0,3-0,37 мл/мин или 20 мл/час или 500 мл/день. Объем пространства CSF составляет приблизительно 150 мл, и CSF имеет оборот более 3,7 раз в день.

[00021] Сосудистое сплетение использует капиллярное фильтрование и эпителиальные секреторные механизмы для поддержания химической стабильности CSF. Хотя капилляры, которые пересекают сосудистое сплетение, легко проницаемы для растворенных веществ плазмы, существует барьер на уровне эпителиальных клеток, которые составляют сосудистое сплетение, который является ответственным за опосредуемый носителем активный транспорт. CSF и внеклеточные жидкости головного мозга находятся в стационарном состоянии и плазма крови и CSF находятся в осмотическом равновесии при нормальных физиологических условиях.

Гематоэнцефалический барьер

[00022] Гематоэнцефалический барьер предотвращает вхождение гематогенных веществ в головной мозг и поддерживает стабильное окружение для эффективного функционирования нейронов. Это происходит из специализированных свойств эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга, основного анатомического местоположения гематоэнцефалического барьера, их межклеточных соединений и относительного отсутствия везикулярного транспорта, что делает такие клетки отличающимися от клеток обычных капилляров. Эндотелиальные клетки сосудов гематоэнцефалического барьера также не имеют пористой структуры; вместо этого они связаны между собой посредством комплексных рядов плотных соединений, которые блокируют диффузию через стенку сосуда.

Субарахноидальное кровоизлияние

[00023] Головной мозг покрыт тремя слоями мембран или мозговых оболочек: мягкой мозговой оболочкой, арахноидной (паутинной) оболочкой и твердой мозговой оболочкой. Субарахноидальное пространство представляет собой зону между арахноидной мембраной и мягкой мозговой оболочкой, окружающими головной мозг. Термин "субарахноидальное кровоизлияние" (также называемое "SAH") относится к кровотечению в субарахноидальное пространство. SAH может осуществляться спонтанно, обычно из церебральной аневризмы, или может происходить из-за травмы. Симптомы включают сильную головную боль с быстрым проявлением (иногда называемую “головной болью, подобно удару грома"), рвоту и измененный уровень сознания. Диагноз обычно производится компьютерной томографией (КТ-сканированием), или иногда люмбальной (спинномозговой) пункцией. Лечение включает строгое наблюдение, медикаментозное лечение и ранние нейрохирургические исследования и терапии для предотвращения рецидива и осложнений.

[00024] SAH представляет собой неотложное состояние в клинической практике и может приводить к смерти или тяжелой инвалидности даже при диагностировании и лечении на ранней стадии. Половина случаев SAH являются летальными, с 10-15% пациентами, умирающими до прибытия в больницу. SAH считается формой инсульта и составляет от 1% до 7% всех инсультов. При вызывании разрывом интракраниальной (внутричерепной) аневризмы, кровоизлияние наблюдается в субарахноидальном пространстве и менее часто в интравентрикулярных и интрацеребральных пространствах. Кровоизлияние, обусловленное SAH, может приводить к повреждению в головном мозге, изменению головного мозга, уменьшенной церебральной перфузии и гидроцефалии. Определено, что частота SAH от разорванной интракраниальной аневризмы в США составляет 1 случай на 10000 субъектов, что составляет приблизительно 27000-30000 новых случаев SAH каждый год. Разорванные аневризмы имеют коэффициент 30-дневной смертности 45%. Кроме того, определенные 30% выживших пациентов будут иметь умеренно-тяжелую недееспособность.

[00025] Некоторые исследования показывают частоту SAH в среднем 9,1 на 100000 ежегодно. Исследования из Японии и Финляндии показывают более высокие коэффициенты в этих странах (22,7 на 100000 и 19,7 на 100000, соответственно), по причинам, не вполне понятным. Южная и Центральная Америка, напротив, имеет коэффициент 4,2 на 100000 в среднем. Группа лиц с риском в отношении SAH является более молодой, чем популяция, обычно поражаемая инсультом, но этот риск все еще увеличивается с возрастом. Молодые люди имеют гораздо меньшую вероятность, чем люди среднего возраста, страдания (коэффициент риска 0,1 или 10%) вследствие SAH. Риск продолжает повышаться с возрастом и является на 60% более высоким у очень пожилых (старше 85), чем у людей от 45 до 55 лет. Риск SAH приблизительно на 25% более высокий у женщин в возрасте 55, что потенциально отражает гормональные изменения, которые происходят из-за менопаузы.

[00026] Пациенты, которые выживают при SAH, находятся также в риске вторичных осложнений. Среди осложнений находятся, наиболее вероятно, аневризматическое повторное кровотечение, ангиографический церебральный вазоспазм и задержанная ишемия головного мозга (DCI).

[00027] DCI является случаем локального неврологического дефицита (нарушения, такого как гемипарез, афазия, апраксия, гемианопия или игнорирование (упущение) или уменьшения по шкале комы Glasgow (либо общего балла, либо одного из его индивидуальных компонентов [глаза, двигательная активность на любой стороне, вербальный]). Это может длиться или не длиться в течение по меньшей мере одного часа, не является явным непосредственно после окклюзии аневризмы и не может быть отнесено к другим случаям посредством клинического оценивания, КТ или сканированием способом магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и подходящими лабораторными исследованиями. Инфаркт головного мозга может быть следствием DCI и определяется как присутствие церебрального инфаркта на скане КТ или МРТ головного мозга в пределах 6 недель после SAH или на самом позднем скане КТ или МРТ, выполненном перед смертью в пределах 6 недель, или подтверждается при аутопсии, не присутствует на скане КТ или MRI между 24 и 48 часами после ранней окклюзии аневризмы, и не относится к другим причинам, таким как хирургическое клиппирование или эндоваскулярная обработка. Гипоуплотнения при КТ-визуализации, происходящие из вентрикулярного катетера или эндоваскулярной гематомы, обычно не рассматриваются как церебральные инфаркты из-за DCI. Ангиографический церебральный вазоспазм представляет собой описание радиологического теста (либо КТ-ангиографии [CTA], MR-ангиографии [MRA], MRA либо катетерной ангиографии [CA]), и может быть причиной DCI. Термин "ангиографический церебральный вазоспазм" относится к сужению артерий большой емкости в основании головного мозга (т.е. артерий головного мозга) после кровотечения в субарахноидальном пространстве и приводит к уменьшенной перфузии дистальных участков головного мозга. Ангиографический вазоспазм является следствием SAH, но может также встречаться после любого заболевания, которое вызывает отложение крови в субарахноидальном пространстве.

Симптомы

[00028] Классическим симптомом SAH является головная боль, подобная удару грома (головная боль, описываемая как "самая наихудшая" или "удар в голову", развивающаяся на протяжении секунд-минут), хотя она является симптомом только приблизительно у третьей части всех пациентов с SAH. Приблизительно 10% из пациентов, ищущих медицинскую помощь, с этим симптомом имеют лежащее в его основе SAH. У пациентов также может быть рвота и 1 из 14 может иметь судороги. Могут также присутствовать тугоподвижность шеи и другие признаки менингизма, такие как спутанность сознания, уменьшенный уровень сознания или кома. Внутриглазное кровоизлияние может встречаться в реакции на повышенное давление вокруг головного мозга. Субгиалоид (мембранные оболочки стекловидного тела глаза) и кровоизлияние стекловидного тела может быть видимым при офтальмоскопии. Оно известно как синдром Terson (встречающийся в 3-13 случаях) и является более частым при более тяжелом SAH. У пациента с головной болью, подобно удару грома, ни один из вышеуказанных признаков не является подходящим в подтверждении или исключении кровоизлияния, хотя судороги являются более частыми, если кровотечение является результатом разорванной аневризмы, в противоположность другим причинам. Аномалии глазодвигательного нерва (нарушенное движение глаза вниз и наружу, неспособность поднятия века на той же стороне, но нормальные рефлексы зрачка) могут указывать на кровоизлияние от аневризмы, возникающее вблизи задней соединительной артерии. Изолированное расширение зрачка может также отражать формирование мозговой грыжи в результате повышения интракраниального давления.

[00029] Организм высвобождает большое количество адреналина и подобных гормонов в результате кровоизлияния, что приводит к острому увеличению кровяного давления. Сердце получает значительный стресс, и после начала кровоизлияния могут быстро осуществляться нейрогенный отек легких, синдром “оглушенного миокарда”, сердечные аритмии, электрокардиографические изменения (с периодическими гигантскими инвертированными "церебральными" T-зубцами) и остановка сердца (3%).

[00030] SAH может также встречаться у людей, которые страдали повреждением головы. Симптомы могут включать головную боль, уменьшенный уровень сознания или гемипарез. SAH рассматривается в качестве тяжелого осложнения повреждения головы, особенно, если оно связано с более низкими уровнями шкалы Glasgow Coma Scale.

Диагностика

[00031] Начальные стадии для оценивания субъекта с предполагаемым SAH являются стадиями получения медицинской карты больного и выполнения физического обследования. Поскольку только 10-25% пациентов, поступивших в больницу с головной болью, страдают SAH, одновременно рассматриваются другие возможные причины (этиологии), такие как менингит, мигрень и тромбоз венозных синусов головного мозга. Внутримозговое кровоизлияние, которое является в два раза более частым, чем SAH, периодически ошибочно диагностировали как SAH.

[00032] Диагностика SAH не может быть выполнена только на клинической основе. Обычно для подтверждения или исключения кровоизлияния требуется медицинская визуализация [обычно компьютерная томография (КТ-сканирование), которая имеет высокую чувствительность (>95% точную идентификацию особенно в первый день после начала кровоизлияния)] головного мозга. Визуализация с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ-сканирование) может быть более чувствительной после нескольких дней при сравнении с КТ-сканированием. У людей с нормальными КТ- или МРТ-сканами, люмбальная (спинномозговая) пункция, в которой цереброспинальную жидкость (CSF) удаляют иглой из люмбального мешка, показывает доказательство кровоизлияния у 3% группы, в отношении которой было обнаружено, что КТ была нормальной; таким образом, люмбальная пункция рассматривалась как необходимая, если визуализация является отрицательной. Пробу CSF испытывают на ксантодермию, желтый вид центрифугированной жидкости или с использованием спектрометрии на билирубин, продукт распада гемоглобина в CSF.

[00033] После подтверждения SAH, должно быть определено его происхождение. КТ-ангиография (визуализирующая кровеносные сосуды с радиоконтрастом при КТ-сканировании) для идентификации аневризмы, является обычно первой стадией, хотя ангиография с более инвазивным катетером (инъецирующим радиоконтраст через катетер, продвигаемый к артериям головного мозга) является тестом золотого стандарта, но имеет высокий риск осложнений. Последний тест применим, если имеются планы одновременной облитерации источника кровотечения, такого как аневризма.

Причины

[00034] Спонтанное SAH наиболее часто обусловлено разрыванием аневризм головного мозга (85%). Аневризмы головного мозга являются слабостью стенок артерий головного мозга, которые становятся увеличенными. Они склонны к локализации в круге Willis (вилизиевом круге) и его ответвлениях. Хотя большинство случаев SAH обусловлены кровоизлиянием малых аневризм, большие аневризмы (которые являются более редкими) имеют большую вероятность разрывания. Аневризма не была детектирована из первой ангиограммы в 15-20% случаях спонтанного SAH. Не относящееся к аневризмам перимезэнцефалическое кровоизлияние, в котором кровь ограничивается зоной среднего мозга, вызывает другие 10% случаев SAH. В них обычно не обнаруживаются аневризмы. Остальные 5% случаев обусловлены васкулитным повреждением артерий, другими нарушениями, поражающими сосуды, нарушениями кровеносных сосудов спинного мозга и кровотечением в различных опухолях. Большинство травматических SAH встречаются вблизи черепного перелома или интрацеребральной контузии.

Классификация

[00035] Для SAH доступны несколько оценочных шкал. Они были разработаны ретроспективной выборкой характеристик пациентов с их исходами. Кроме повсеместно используемой шкалы Glasgow Coma Scale (GCS), используются три другие специализированные оценки. Во всех оценках более высокое число ассоциируется с плохим исходом. Первая шкала степени тяжести была описана Hunt и Hess в 1968 году ("шкала Ханта и Гесса") и распределяет по категориям клиническое состояние пациента. Шкала Фишера классифицирует появление SAH на КТ-скане. Шкала Фишера была модифицирована Claassen et al., ("Шкала Claassen"), для отражения дополнительного риска из размера SAH и сопутствующего интравентрикулярного кровоизлияния. Классификация Всемирной Федерации Неврологических Хирургов использует GCS и локальный неврологический дефицит (нарушение) для стандарта степени тяжести симптомов. Исчерпывающая схема классификации была предложена Огильви и Каптером. Система Огильви имеет пять градаций, с назначением одной точки для присутствия или отсутствия каждого из пяти факторов: возраста более 50, градации Hunt и Hess 4 или 5; шкалы Фишера 3 или 4; размера аневризмы, больше, чем 10 мм, и аневризмы последующего кровотока 25 мм или более.

Лечение

[00036] Лечение SAH состоит из общих мер для стабилизации пациента, специфических мер для предотвращения повторного кровотечения облитерацией источника кровотечения, предотвращения вазоспазма и предотвращения лечения осложнений.

Общие меры

[00037] Первым приоритетом является стабилизация пациента. Пациенты с пониженным уровнем сознания могут нуждаться в интубации и механической вентиляции. Кровяное давление, пульс, интенсивность вентиляции легких и шкалу Glasgow Coma подвергают частому мониторингу. После подтверждения диагноза может быть предпочтительной госпитализация в отделение интенсивной терапии, особенно при условии, что 15% таких пациентов имеют дополнительный эпизод (повторное кровотечение) в первые часы после госпитализации. Питание является ранним приоритетом, с пероральным или назогастральным зондом, являющимся предпочтительным по сравнению с парентеральными способами. Аналгезия (снятие боли) обычно ограничивается неседативными агентами, такими как кодеин, так как седативное действие может влиять на психический статус и, следовательно, мешать возможности мониторинга уровня сознания. Тромбоз глубоких вен предотвращается стягивающими чулками, периодической пневматической компрессией икроножной области или и тем и другим.

Предотвращение повторного кровотечения

[00038] Пациенты с большой гематомой, связанной с пониженным уровнем сознания или локальными неврологическими симптомами могут быть кандидатами на неотложное удаление крови и окклюзии кровоточащей аневризмы. Катетер или трубка могут быть вставлены в желудочки для лечения гидроцефалии. Остатки стабилизируются более экстенсивно и подвергаются позже ангиографии с использованием чрезбедренного катетера или КТ-ангиографии. После первых 24 часов, риск повторного кровотечения остается на уровне приблизительно 40% на протяжении последующих четырех недель, что позволяет предположить, что должны предприниматься вмешательства, нацеленные на уменьшение этого риска.

[00039] Повторное кровотечение является трудно предсказуемым, но оно может случиться в любой момент и несет печальный прогноз. Таким образом, вмешательства для предотвращения повторного кровотечения, главным образом клиппирование или кольцеобразование разорванной аневризмы выполняют как можно раньше. Если при ангиографии идентифицируют аневризму головного мозга, доступны две меры для уменьшения риска дальнейшего кровотечения из той же самой аневризмы: нейрохирургическое клиппирование и эндоваскулярное кольцеобразование. Клиппирование требует краниотомии (трепанации черепа) для определения местоположения аневризмы, с последующим помещением клипса или клипсов (скобки или скобок) поперек шейки аневризмы. Кольцеобразование выполняют через большие кровеносные сосуды: катетер вставляют в бедренную артерию в паховой области и продвигают через аорту к артериям (как сонным артериям, так и обеим вертебральным артериям) которые снабжают головной мозг. После локализации аневризмы, применяют металлические кольца, которые приводят к образованию сгустка крови в аневризме и облитерации. Решение о том, какая обработка будет предпринята, принимает обычно многопрофильная медицинская бригада, включающая нейрохирурга и нейрорадиолога.

[00040] Аневризмы срединной церебральной артерии и родственных сосудов являются труднодоступными с использованием ангиографии и имеют тенденцию быть доступными для клиппирования, тогда как аневризмы базилярной артерии и задней церебральной артерии являются труднодоступными для хирургического вмешательства и имеют тенденцию быть более доступными для эндоваскулярного лечения. Основным недостатком кольцеобразования является возможность того, что аневризма может рецидивировать; риск является чрезвычайно малым в хирургическом подходе. Пациенты, которые были подвергнуты кольцеобразованию, обычно наблюдаются в течение многих лет с использованием ангиографии или других мер для гарантии ранней идентификации рецидива аневризм.

Прогноз

Ранняя заболеваемость и смертность

[00041] Коэффициент смертности для SAH составляет от 40% до 50%. Из тех, кто выживает при начальной госпитализации, лечении и осложнениях, по меньшей мере 25% имеют существенные ограничения в стиле их жизни, и менее 20% не имеют каких-либо остаточных симптомов. Задержка в диагностике минорного SAH без комы (или ошибочное принятие внезапной головной боли за мигрень) способствует плохому исходу. Факторы риска для печального исхода включают более высокий возраст, более низкую неврологическую степень, аневризму с большим количеством крови и более крупную аневризму на первоначальном КТ-скане, местоположение аневризмы в последующем кровотоке, систолическую гипертензию и прежний диагноз ишемической болезни сердца, гипертензию, заболевание печени или прежнее SAH. Во время пребывания в больнице, случай задержанной ишемии, происходящей из-за вазоспазма, развитие интрацеребральной гематомы или интравентрикулярного кровотечения (кровотечения в желудочки головного мозга) и присутствие жара (повышенной температуры) на восьмой день госпитализации также ухудшают прогноз.

[00042] SAH, которое не обнаруживает аневризмы при полной катетерной ангиографии, может называться "ангиограмма-негативным SAH". Оно несет лучший прогноз, чем SAH из-за аневризмы; однако, оно все еще ассоциировано с риском ишемии, повторного кровоизлияния и гидроцефалии. Однако перимезэнцефалическое SAH (кровоизлияние вокруг части среднего мозга (мезэнцефалона) головного мозга)) имеет очень низкую степень повторного кровоизлияния или задержанной ишемии, и прогноз этого подтипа является отличным.

Долгосрочные исходы

[00043] Нейрокогнитивные симптомы, такие как усталость, расстройства настроения и другие родственные симптомы, являются общими у людей, страдающих SAH. Даже у людей, которые имели хорошее неврологическое восстановление, общими являются тревога, депрессия, посттравматическое стрессовое нарушение и когнитивное нарушение. Более 60% пациентов сообщают о частых головных болях. Аневризматическое SAH может приводить к повреждению гипоталамуса и гипофиза, двух зон головного мозга, которые играют центральную роль в гормональной регуляции и продуцировании гормонов. Исследования показывают, что по меньшей мере у 25% людей с прежними SAH может развиваться нарушение в одном или более гормонах гипоталамуса-гипофиза, таких как гормон роста, пролактин или тиреостимулирующий гормон.

Вазоспазм

[00044] Ангиографический вазоспазм головного мозга является наиболее обычной причиной очаговой ишемии после SAH. Он вредным образом влияет на исход у пациентов с SAH, так как он ответственен за 23% связанной с SAH потери трудоспособности и смерти. Из всех типов ишемического инсульта вазоспазм является уникальным в том смысле, что он является до некоторой степени предсказуемым, предотвращаемым и излечимым (см. Macdonald, R.L. and Weir, B. In Cerebral Vasospasm. Academic Press, Burlington, MA, USA (2001)).

[00045] Вазоспазм приводит к уменьшенному кровотоку головного мозга и увеличенному сосудистому сопротивлению. Не ограничиваясь какой-либо теорией, авторы изобретения считают, что вазоспазм вызывается локальным повреждением сосудов, например, вазоспазм, который вызван атеросклерозом и другим структурным повреждением, включающим травматическое повреждение головы, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние и другие причины субарахноидального кровоизлияния. Церебральный вазоспазм является природно-встречающимся сужением кровеносных сосудов, которое может также запускаться присутствием крови в CSF, обычно, в случае после разрыва аневризмы или после травматического повреждения головы. Спазм сосудов головного мозга, в конечном счете, может приводить к повреждению клеток мозга, в форме церебральной ишемии и инфаркта, вследствие прерванного кровоснабжения.

[00046] Ангиографический вазоспазм является одним процессом, который способствует DCI. Другими процессами, которые могут способствовать DCI, являются кортикальная распространяющаяся ишемия и микротромбоэмболия (фиг.4). DCI является мультифакторным процессом вследствие по меньшей мере трех процессов, а также раннего повреждения головного мозга. Кортикальная распространяющаяся ишемия была описана на моделях животных SAH как новый механизм, который может вызывать DCI. Она была детектирована у людей с SAH и ангиографическим вазоспазмом. Другим процессом, который может способствовать DCI, является образование микротромбоэмболов.

[00047] Каждый год приблизительно 1 из 10000 людей имеет разрыв аневризмы. Смертность и заболеваемость увеличиваются с объемом кровоизлияния и отражают возраст и статус здоровья пациента, с шансом развития аневризмы, увеличивающимся постоянно с возрастом. Повторное кровотечение является исключительно вредным вследствие увеличения объема SAH, а также увеличенной вероятности распространения в головном мозге и желудочках. Большинство смертей, происходящих из-за разрыва аневризмы, случаются вне больниц или вскоре после госпитализации вследствие эффектов первоначального кровоизлияния или раннего повторного кровоизлияния. Потенциальное проявление симптомов вазоспазма встречается только у пациентов, которые выживали после первых нескольких дней.

[00048] Частота вазоспазма является меньшей, чем частота SAH (так как только у некоторых пациентов с SAH развивается вазоспазм). Частота вазоспазма будет зависеть от типа пациента, госпитализированного в конкретную больницу, и способов, при помощи которых диагностируется вазоспазм.

[00049] Неквалифицированный термин "вазоспазм" используется обычно со ссылкой на ангиографически определенное артериальное сужение, как определено выше. Клинический вазоспазм наиболее часто используется синонимически с задержанной ишемией головного мозга (DCI). При использовании другим образом, например, вазоспазм на основе увеличенных транскраниальных скоростей Допплера срединной артерии головного мозга, это должно указываться.

[00050] Некоторая степень ангиографического сужения будет встречаться по меньшей мере у двух третей пациентов, имеющих ангиографию от 4 до 12 дней после SAH. Количество пациентов, у которых развивается нейрологическая деградация из-за DCI, варьируется в зависимости от старания, с которым пациент подвергается мониторингу, и эффективности профилактики, но оценка была выполнена приблизительно у одной трети. Из госпитализированных пациентов с SAH, от 5% до 10% умирали от вазоспазма. При сравнении с пост-SAH-пациентами с промежуточной степенью, у пост-SAH-пациентов в очень хорошем состоянии с меньшей вероятностью развивается вазоспазм, так как они имели малый объем SAH, тогда как пост-SAH-пациенты в очень плохом состоянии с большей вероятностью умирают раньше от первоначального эпизода. Присутствие густого, широко распространенного субарахноидального сгустка, который может быть визуализирован компьютерным томографическим сканированием (КТ), выполняемым в непосредственной близости относительно эпизода кровоизлияния, является ключевым прогностическим фактором. Присутствие крови на исходном КТ-скане указывает на то, что вазоспазм очень мало вероятен в отсутствие повторного кровоизлияния. Шанс вазоспазма и затем DCI уменьшается факторами, уменьшающими продолжительность подвергания действию сгустка. Напротив, частота вазоспазма и DCI увеличивается с использованием антифибринолитических лекарственных средств, которые замедляют воздействие на артерии сгустка и, возможно, вызывают ишемию другими механизмами. Слабая клиническая степень при госпитализации ассоциирована с DCI предположительно потому, что они обнаруживают большие объемы SAH. Определенная взаимосвязь между возрастом, гипертензией или полом и DCI не была установлена. Вероятно, что курильщики более склонны к вазоспазму и DCI. Факторы, не связанные с развитием вазоспазма, включают сезон, географию, контрастный материал и диабет.

[00051] Пациенты, у которых развивается вазоспазм, чувствуют себя хуже, чем пациенты, у которых не развивается вазоспазм. Если хирургия или кольцеобразование аневризмы выполняются раньше (в пределах первого дня или около того), исход имеет тенденцию быть лучшим, чем в случае, если обработка задерживается. Когда операции преимущественно выполняются во время максимального периода для вазоспазма, исходы обычно были худшими. Вазоспазм не является результатом ранней хирургии или кольцеобразования; ранняя хирургия или кольцеобразование делают возможной более сильное лечение в случае развития вазоспазма. Если присутствует густой сгусток, должна быть сделана попытка осторожного удаления. Количество остаточного сгустка после операции является прогностическим фактором для DCI. Открытая операция подвергает пациента ретракторному давлению, временной ишемии клиппирования, удалению головного мозга и артериальному повреждению. Исследования показали послеоперационное уменьшение в церебральном кровотоке, региональной метаболической скорости кислорода и коэффициента экстракции кислорода.

[00052] Независимые переменные, такие как неврологическая стадия госпитализации, увеличение возраста и массивное интракраниальное или интравентрикулярное кровоизлияние, более тесно связаны с исходом, чем вазоспазм. Поскольку вазоспазм является стадийным процессом, ожидается, что только экстремальные случаи будут приводить к инфаркту в отсутствие системной гипотензии, сердечной недостаточности, аноксии и интракраниальной гипертензии. Предсуществующая гипертензия и старческий возраст также сильно влияют на чувствительность головного мозга к ишемии. Этиологическая взаимосвязь между вазоспазмом и инфарктом в фатальных случаях не обсуждаются.

[00053] Имеется доказательство, что вазоспазм может быть уменьшен удалением сгустка либо хирургически, либо фармакологически. Также имеются данные, предполагающие, что DCI может быть ослаблена гипертензией или гиперволемией, а также антагонистами кальция. Вазоспазм также может быть упразднен механически или транзиторно фармакологической ангиопластикой.

Частота вазоспазма

[00054] Частота ангиографического вазоспазма зависит от интервала времени после SAH. Максимальная частота встречается спустя 6-8 дней после SAH (диапазон, от 3 дней до 12 дней). Кроме времени после SAH, другими главными факторами, которые влияют на преобладание вазоспазма, являются объем и распределение субарахноидальной крови.

Прогностические факторы для вазоспазма

[00055] Прогностические факторы для вазоспазма включают: кровь на КТ-скане; гипертензию; антомические и системные факторы; клиническую степень; получает ли пациент антифибринолитики; возраст и пол; курение; физиологические параметры и гидроцефалию.

Диагностика

[00056] Диагностика вазоспазма является, прежде всего, клинической. Вазоспазм может быть бессимптомным; однако, когда поток крови головного мозга находится ниже ишемического порога, симптомы становятся клинически проявляющимися. Симптомы обычно развиваются подострым образом и могут быть неустойчивыми. Симптомы могут включать избыточную сонливость, летаргию, ступор, гемипорез или гемиплегию, абулию, языковые расстройства, недостаточность полей зрения, ухудшение взгляда и паралич черепных нервов. Хотя некоторые симптомы являются локализованными, они не являются диагностическими симптомами любого конкретного патологического процесса; таким образом, альтернативные диагнозы, такие как повторное кровоизлияние, гидроцефалия и судороги, должны быть исключены немедленно с использованием радиографических, клинических и лабораторных оценок. Ангиография головного мозга является золотым стандартом для визуализации и исследования артерий головного мозга; используется также транскраниальная ультрасонография Допплера.

[00057] Патофизиология вазоспазма может включать структурные изменения и биохимические изменения в эндотелии сосудов и клетках гладких мышц. Присутствие крови в субарахноидальном пространстве может инициировать эти изменения. Кроме того, гиповолемия и нарушенная мозговая ауторегуляторная функция могут совместно препятствовать перфузии головного мозга. Кумулятивные эффекты этих процессов могут приводить к такому сильному уменьшению потока крови головного мозга, что возникает ишемия головного мозга, ведущая к инфаркту. Дополнительно, период сильного сужения сможет привести к морфологическим изменениям в стенках артерий головного мозга, которые могут заставить их оставаться суженными без продолжающегося присутствия вазоактивных веществ. Зона головного мозга, снабжаемая нарушенной артерией, затем сможет испытывать ишемию (означающую ограничение в кровоснабжении).

Другие осложнения

[00058] Гидроцефалия (состояние, характеризующееся избыточным накапливанием CSF, приводящим к расширению желудочков головного мозга и повышающим интракраниальное давление) может осложнять SAH как кратковременно, так и долговременно, и может быть детектировано при КТ-сканировании. Если уровень сознания уменьшается, иногда необходимым является хирургический дренаж избыточной жидкости (например, с вентрикулярным дренажом или шунтированием).

[00059] Флюктуации в кровяном давлении и нарушения электролитов, а также пневмония и декомпенсация кровообращения встречаются приблизительно у 50% госпитализированных пациентов с SAH, и могут ухудшать прогноз. Их лечат симптоматически.

[00060] Судороги встречаются приблизительно в трети всех случаев.

Лечения

[00061] В клинических испытаниях было показано, что нимодипин, пероральный блокатор кальциевых каналов, уменьшает шанс неблагоприятного результата, однако он не может существенно уменьшать количество вазоспазмов, детектируемых с использованием ангиографии. Исследовались другие блокаторы кальциевых каналов и сульфат магния, но они не рекомендуются в настоящее время. Нет доказательства, которое показывает преимущество при внутривенном введении нимодипина. В травматическом SAH эффективность перорального нимодипина остается под вопросом.

[00062] Гемодинамическая манипуляция, ранее называемая "тройной H"-терапией, часто используется в качестве критерия для лечения вазоспазма. Она влечет за собой использование внутривенных жидкостей для достижения состояния гипертензии (высокого кровяного давления), гиперволемии (избытка жидкости в кровотоке) и гемодилюции (слабого разведения крови). Считается, что индуцированная гипертензия является наиболее важным компонентом данного лечения, хотя данные в отношении использования этого подхода являются неубедительными, и никогда не предпринимались достаточно большие рандомизированные регулируемые исследования для демонстрации его преимуществ.

[00063] Если вазоспазм является резистентным к лекарственному лечению, может быть предпринята попытка ангиографии для идентификации сайтов вазоспазма и для введения сосудорасширяющего медикамента (лекарственных средств, которые расслабляют стенку кровеносного сосуда), непосредственно в артерию (фармакологической ангиопластики), и может выполняться механическая ангиопластика (раскрывание суженной зоны баллонным катетером).

Потенциал-управляемые ионные каналы

[00064] Потенциал-управляемые ионные каналы являются классом белков интегральной мембраны, которые делают возможным прохождение неорганических ионов через клеточную мембрану, открыванием и закрыванием в ответ на изменения в трансмембранном потенциале (Sands, Z. et al., "Voltage-gated ion channels," Current Biology, 15(2): R44-R47 (2005)). Эти типы ионных каналов являются особенно критическими в нейронах, но являются обычными во многих типах клеток. Они играют важную роль в возбудимых нейронных и мышечных тканях, так как они дают возможность быстрой и координированной деполяризации в ответ на запуск изменения потенциала. Расположенные вдоль аксона и в синапсе потенциал-управляемые ионные каналы направленным образом размножают электрические сигналы.

Структура

[00065] Считается, что потенциал-управляемые калиевые, натриевые и кальциевые ионные каналы имеют сходные общие архитектоники. (Sands, Z. et al., "Voltage-gated ion channels," Current Biology, 15(2): R44-R47 (2005)). Потенциал-управляемые ионные каналы обычно состоят из нескольких субъединиц, размещенных таким образом, что имеется центральная пора, через которую ионы могут перемещаться по их электрохимическим градиентам. Каналы имеют тенденцию быть вполне ион-специфическими, хотя ионы сходного размера и заряженные ионы могут также до некоторой степени перемещаться через них.

Механизм

[00066] Кристаллографические структурные исследования калиевого канала, при допущении того, что структура остается интактной в соответствующей плазматической мембране, позволяют предположить, что при введении разности потенциалов на мембрану связанное электромагнитное поле индуцирует конформационное изменение в калиевом канале. Конформационное изменение искажает достаточным образом форму белков канала, так что канал или полость открывается, чтобы дать возможность притоку или оттоку иона через мембрану, по его электрохимическому градиенту. Это затем генерирует электрический ток, достаточный для деполяризации клеточной мембраны.

[00067] Потенциал-управляемые натриевые каналы и кальциевые каналы образуются из единственного полипептида с четырьмя гомологичными доменами. Каждый домен содержит 6 простирающихся через мембрану альфа-спиралей. Потенциал-чувствительная спираль, S4, имеет множественные положительные заряды, так что высокий положительный заряд снаружи клетки отталкивает спираль и индуцирует конформационное изменение, так что ионы могут протекать через канал. Калиевые каналы функционируют сходным образом, за исключением того, что они состоят из четырех отдельных полипептидных цепей, каждая из которых содержит один домен. Потенциал-чувствительный домен белка каналов ("сенсор потенциала") обычно содержит область, состоящую из спиралей S3b и S4, известный как "весло" из-за его формы, которая является, по-видимому, консервативной последовательностью.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы

[00068] Потенциал-зависимые кальциевые каналы (VDCC) представляют собой группу потенциал-управляемых ионных каналов, которые контролируют вхождение кальция в клетки в ответ на изменения мембранного потенциала. (Van Petegem F. et al., Biochemical Society Transactions, 34(5): 887-893 (2006)). Потенциал-зависимые кальциевые каналы обнаружены в возбудимых клетках (например, мышечных, глиальных клетках, нейронах и т.д.). При физиологическом или мембранном потенциале покоя VDCC обычно являются закрытыми. Они активируются (т.е. открываются) при деполяризованных мембранных потенциалах. Активация конкретных VDCC позволяет вхождение Ca²⁺ в клетку; сокращение мышц, возбуждение нейронов, повышающее регуляцию экспрессии генов или выделение гормонов или нейротрансмиттеров, в зависимости от типа клеток. (Catterall W. A. et al., "International Union of Pharmacology. XL VIII. Nomenclature and structure-function relationships of voltage-gated calcium channels," Pharmacol. Rev., 57(4): 411-25 (2005); Yamakage M. et al, "Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).

[00069] Потенциал-зависимые кальциевые каналы образуются в виде комплекса нескольких различных субъединиц: α₁, α_2δδ, β_1-4 и γ. Альфа-субъединица образует проводящую ионы пору, тогда как связанные субъединицы имеют несколько функций, включая модуляцию управления. (Dolphin A. C. "A short history of voltage-gated calcium channels," Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006))

Субъединица α₁

[00070] Пора субъединицы α₁ (с молекулярной массой приблизительно 190 кДа) является первичной субъединицей, необходимой для функционирования канала в VDCC, и состоит из характерных четырех гомологичных доменов I-IV, причем каждый содержит шесть трансмембранных α-спиралей. Альфа-субъединица образует Ca²⁺-селективную пору, которая содержит потенциал-чувствительный механизм и сайты связывания лекарственного средства/токсина. Описаны десять α-субъединиц, которые были идентифицированы у людей. (Dolphin A. C. "A short history of voltage-gated calcium channels," Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)):

Субъединица α₂δ

[00071] Ген α₂δ кодирует две субъединицы, α₂ и δ. Они связаны друг с другом дисульфидной связью и имеют объединенную молекулярную массу 170 кДа. α₂ является внеклеточной гликозилированной субъединицей, которая взаимодействует в основном с субъединицей α₁. Субъединица α₂ является внеклеточной гликозилированной субъединицей, которая взаимодействует в основном с субъединицей β. Субъединица δ имеет единственную трансмембранную область с короткой внутриклеточной частью, которая служит для закрепления белка в мембране плазмы. Имеются 4 гена α₂δ: CACNA2D1 (CACNA2D1), (CACNA2D2), (CACNA2D3) и (CACNA2D4). Ко-экспрессия α₂δ повышает уровень экспрессии субъединицы α₁ и вызывает увеличение амплитуды тока, быструю кинетику активации и инактивации и гиперполяризующее смещение потенциал-зависимости инактивации. Некоторые из этих эффектов наблюдаются в отсутствие субъединицы бета, тогда как в других случаях ко-экспрессия бета является необходимой. Субъединицы α₂δ-1 и α₂δ-2 являются сайтами связывания по меньшей мере для двух противосудорожных лекарственных средств, габапентина и прегабалина, которые находят также применение при лечении хронической невропатической боли. (Dolphin A. C. "A short history of voltage-gated calcium channels," Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)).

Субъединица β

[00072] Внутриклеточная субъединица β (55 кДа) является (MAGUK)-подобным белком связанной с внутриклеточной мембраной гуанилаткиназы, содержащим домен гуанилаткиназы (GK) и домен SH3 (src гомологии 3). Домен гуанилаткиназы субъединицы β связывается с цитоплазматической петлей субъединицы альфа I-II и регулирует активность HVGCC. Имеются четыре известные изоформы субъединицы β: CACNB1, CACNB2, CACNB3 и CACNB4. (Dolphin A. C. "A short history of voltage-gated calcium channels," Br. J. Pharmacol., 147 (Suppl 1): S56-62 (2006)).

[00073] Без ограничения теорией, постулируется, что цитозольная субъединица β играет большую роль в стабилизации конечной конформации субъединицы альфа и доставке ее к клеточной мембране посредством ее способности маскирования сигнала удерживания эндоплазматического ретикулума в субъединице альфа. Тормоз эндоплазматического удерживания содержит петлю I-II субъединицы альфа, которая становится маскированной при связывании субъединицы β. Таким образом, субъединица β функционирует сначала для регуляции плотности тока регулированием количества субъединицы альфа, экспрессируемой в клеточной мембране.

[00074] Кроме потенциальной роли направленной миграции, субъединица β имеет дополнительные важные функции регуляции кинетики активации и инактивации, и гиперполяризации потенциал-зависимости для активации поры субъединицы альфа, так что большее количество тока проходит для меньших деполяризаций. Субъединица β действует в качестве важного модулятора электрофизиологических свойств каналов. Взаимодействие между высоко консервативной, состоящей из 18 аминокислот областью на внутриклеточным линкере субъединицы α1 между доменами I и II (the Alpha Interaction Domain, AIDBP) и областью на домене GK субъединицы β (Alpha Interaction Domain Binding Pocket) является ответственным за регуляторные эффекты, вызываемые субъединицей β. Дополнительно, домен SH3 β-субъединицы также оказывает дополнительные регуляторные действия на функции каналов, показывая, что субъединица β может иметь множественные регуляторные взаимодействия с порой субъединицы α1. Последовательность взаимодействия домена α, по-видимому, не содержит сигнала удерживания эндоплазматического ретикулума; он может быть локализован в других областях линкера субъединицы α1 I-II.

Субъединица γ

[00075] Известно, что субъединица γ1 ассоциирована с комплексами VGCC скелетных мышц, но эти данные являются неубедительными в отношении других подтипов кальциевого канала. Гликопротеин субъединицы γ1 (33 кДа) состоит из четырех трансмембранных пересекающих мембрану трансмембранных спиралей. Субъединица γ1 не влияет на направленную миграцию и большей частью не требуется для регуляции комплекса каналов. Однако γ2, γ3, γ4 и γ8 также ассоциированы с рецепторами глутамата α-амино-3-гидрокси-S-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты (AMPA), ионотропными трансмембранными рецепторами для глутамата не-NMDA-типа, которые опосредуют быстрые синаптические трансмиссии в ЦНС. Рецептор NMDA-типа представляет собой рецептор, с которым специфически связывается NMDA (N-метил-D-аспартат). Имеются 8 генов для субъединиц гамма: γ1 (CACNG1), γ2 (CACNG2), γ3 (CACNG3), γ4 (CACNG4), (CACNG5), (CACNG6), (CACNG7) и (CACNG8). (Chu P. J. et al., "Calcium channel gamma subunits provide insights into the evolution of this gene family," Gene, 280 (1-2): 37:18 (2002)).

[00076] Потенциал-зависимые кальциевые каналы в значительной степени варьируются по структуре и форме. Кальциевые каналы классифицируются как каналы L-, N-, P/Q, T- и R-типа в соответствии с их фармакологическими и электрофизиологическими свойствами. Эти подтипы каналов имеют различные физиологические функции. Молекулярное клонирование выяснило последовательность субъединицы α1 каждого канала. Субъединица α1 играет специфическую роль в вызывании активности в индивидуальном канале. Тем не менее для определения специфических каналов, участвующих в каждой активности, требуются селективные блокаторы для подтипов каналов. Невральные каналы N-типа блокируются ω-конотоксином GVIA; каналы R-типа являются устойчивыми к другим блокаторам и токсинам, блокируются SNX-482 и могут участвовать в процессах в головном мозге; близкородственные каналы P/Q-типа блокируются ко-агатоксинами. Каналы дигидропиридин-чувствительного L-типа являются ответственными за связывание возбуждение-сокращение скелетных, гладких мышц и сердечной мышцы и за секрецию гормонов в эндокринных клетках, а также подвергаются антагонизму фенилалкиламинов и бензотиазепинов.

Типы потенциал-управляемых кальциевых каналов

Кальциевые каналы L-типа

[00077] Потенциал-управляемые кальциевые каналы открываются, когда клетка гладкой мышцы является деполяризированной. Деполяризация может быть вызвана растягиванием клетки, агонист-связыванием ее связанного с G-белком рецептора (GPCR) или автономной стимуляцией нервной системы. Открывание кальциевого канала L-типа вызывает приток внеклеточного Ca²⁺, который затем связывает кальмодулин. Активированная молекула кальмодулина активирует киназу легкой цепи миозина (MLCK), которая фосфорилирует миозин в толстых филаментах. Фосфорилированный миозин способен образовывать поперечные мостики с тонкими филаментами актина, и волокно гладкой мышцы (т.е. клетки) сжимается посредством механизма скольжения филаментов. (Yamakage M. et al., "Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002)).

[00078] Кальциевые каналы L-типа являются также обогащенными в t-канальцах полосатых мышечных клеток, таких как скелетные и сердечные миофибриллы. Как и в гладкой мышце, кальциевые канальцы L-типа открываются, когда клетки являются деполяризованными. В скелетной мышце, поскольку кальциевый канал L-типа и канал высвобождения кальция (рецептора рианодина, или RYR) являются механически управляемыми друг другом, причем последний локализован в саркоплазматическом ретикулуме (SR), открывание кальциевого канала L-типа вызывает открывание RYR. В сердечной мышце, открывание кальциевого канала L-типа делает возможным приток кальция в клетку. Кальций связывается с каналами высвобождения кальция (RYR) в SR, открывая их (со ссылкой на "индуцируемое кальцием высвобождение " или "CICR"). Ca²⁺ высвобождается из SR и способен связываться с тропонином С на филаментах актина независимо от того, как открываются RYR, либо посредством механического управления, либо посредством CICR. Затем мышцы сокращаются посредством механизма скольжения филаментов, вызывая укорочение саркомеров и сокращение мышц.

Потенциал-зависимые кальциевые каналы R-типа

[00079] Потенциал-зависимые кальциевые каналы R-типа (VDCC) участвуют в регуляции потока кальция. VDCC R-типа играют важную роль в уменьшенном потоке крови головного мозга, наблюдаемом после SAH. Без ограничения теорией, потенциал-зависимые Са²⁺-каналы R-типа, которые могут быть локализованы в артериях малого диаметра головного мозга, могут регулировать глобальный или локальный мозговой кровоток, так как концентрация внутриклеточных свободных ионов кальция определяет сократительное состояние сосудистой гладкой мышцы. Yamakage M. et al., "Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).

[00080] Ингибиторы потенциал-зависимого кальциевого канала R-типа являются блокирующими вхождение кальция лекарственными средствами, главным фармакологическим действием которых является предотвращение или замедление вхождения кальция в клетки через потенциал-управляемые кальциевые каналы R-типа. Ген Ca_v2.3 кодирует основную порообразующую единицу потенциал-зависимых кальциевых каналов, будучи экспрессируемым в нейронах.

Кальциевые каналы N-типа

[00081] Кальциевые каналы N-типа (“N” обозначает "неврального типа") обнаружены первично в пресинаптических окончаниях и участвуют в высвобождении нейротрансмиттеров. Сильная деполяризация потенциалом действия заставляет эти каналы открываться и делать возможным приток Са²⁺, инициирующий слияние везикул и выделение накопленного нейротрансмиттера. Каналы N-типа блокируются ω-конотоксином. Yamakage M. et al, "Calcium channels--basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels--a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).

Кальциевые каналы P/Q-типа

[00082] Кальциевые каналы Р-типа (′P′ обозначает мозжечковые клетки Пуркинье) играют роль, сходную с ролью кальциевого канала N-типа в выделении нейротрансмиттера в пресинаптическом окончании и в интеграции нейронов во многих нейронных типах. Они обнаружены также в волокнах Пуркинье в системе электропроводности сердца (Winds, R., et al., J. Physiol. (Lond.) 305: 171-95 (1980); Llinds, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (5): 1689-93 (1989)). Блокаторы кальциевых каналов Q-типа, по-видимому, присутствуют в мозжечковых зернистых клетках. Они имеют высокий порог активации и относительно медленную кинетику. Yamakage M. et al., "Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).

Кальциевые каналы Т-типа

[00083] Блокаторы кальциевых каналов T-типа (′T′ обозначает транзиторные) активируются низким потенциалом. Они наиболее часто обнаруживаются в нейронах и клетках, которые имеют пейсмекерную (задающую скорость процесса) активность, и в остеоцитах. Мибефрадил обнаруживает некоторую селективность в отношении Т-типа по сравнению с другими типами VDCC. Yamakage M. et al, "Calcium channels-basic aspects of their structure, function and gene encoding; anesthetic action on the channels-a review," Can. J. Anaesth., 49(2): 151-64 (2002).

Блокаторы и ингибиторы кальциевых каналов

[00084] Блокаторы кальциевых каналов представляют собой класс лекарственных средств и природных веществ, имеющих эффекты на многие возбудимые клетки организма, таких как мышца сердца, гладкие мышцы сосудов или нейронные клетки. Основным действием блокаторов кальциевых каналов является уменьшение кровяного давления.

[00085] Большинство блокаторов кальциевых каналов уменьшают силу сокращения миокарда. Это известно как “отрицательный инотропный эффект” блокаторов кальциевых каналов. Большинство блокаторов кальциевых каналов не являются предпочтительными в случае индивидуумов с кардиомиопатией вследствие их отрицательных инотропных эффектов.

[00086] Многие блокатотры кальциевых каналов замедляют электропроводящую активность в сердце блокированием кальциевого канала во время плато-фазы потенциала действия сердца. "Отрицательный дромотропный эффект" вызывает снижение частоты сердечных сокращений и может вызывать атриовентрикулярную блокаду (которая известна как "отрицательный хронотропный эффект" блокаторов кальциевых каналов). Отрицательные эффекты блокаторов кальциевых каналов делают их обычно используемым классом агентов для контроля частоты сердечных сокращений у индивидуумов с мерцательной аритмией или трепетанием предсердий.

[00087] Блокаторы кальциевых каналов действуют на потенциал-управляемые каналы (VGCC) в мышечных клетках сердца и кровеносных сосудов. Блокированием кальциевого канала они предотвращают большое увеличение уровней кальция в клетках при стимуляции, что ведет затем к меньшему мышечному сокращению. В сердце, уменьшение кальция, доступного для каждого удара сердца, приводит к уменьшению сократительной способности сердца. В кровеносных сосудах, уменьшение кальция приводит к меньшему сокращению гладких мышц сосудов и, следовательно, к увеличению диаметра кровеносных сосудов. Полученная вазодилатация уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, тогда как уменьшение сократительной способности сердца уменьшает минутный объем сердца (минутный сердечный выброс). Поскольку кровяное давление частично определяется минутным объемом сердца и периферическим сопротивлением сосудов, кровяное давление падает.

[00088] Блокаторы кальциевых каналов не уменьшают чувствительности сердца к притоку из симпатической нервной системы. Поскольку регуляция кровяного давления проводится посредством симпатической нервной системы (через барорецепторный рефлекс), блокаторы кальциевых каналов позволяют поддерживать кровяное давление более эффективно, чем это делают кальциевые β-блокаторы. Однако, поскольку блокаторы кальциевых каналов приводят к снижению кровяного давления, барорецепторный рефлекс часто инициирует рефлекторное увеличение симпатической активности, приводящей к увеличенной частоте сердечных сокращений и сократительной способности. Снижение кровяного давления также, вероятно, отражает прямое действие антагонизма VDCC в гладкой мышце сосудов, приводящее к вазодилатации. β-блокатор может быть объединен с блокатором кальциевых каналов для минимизации этих эффектов.

[00089] Блокаторы кальциевых каналов для L-, N- и P/Q-типов используются в различении подтипов каналов. Для подтипа кальциевого канала R-типа, ω-агатоксин IIIA обнаруживает блокирующую активность, даже хотя его селективность является довольно низкой. Пептид связывается со всеми из активируемых высоким потенциалом каналов, включая L-, N- и P/Q-подтипы (J. Biol. Chem., 275, 21309 (2000)). Селективный блокатор предположительного R-типа (или класса α1Е), SNX-482, токсин из тарантула Hysterocrates gigas, представляет собой пептид из 41 аминокислотного остатка с 3 дисульфидными связями (с расположением 1-4, 2-5 и 3-6) (Biochemistry, 37, 15353 (1998), Peptides 1998, 748 (1999)). Этот пептид блокирует кальциевый канал класса Е (IC50=15 нМ-30 нМ) и ток кальция R-типа в нейрогипофизарных нервных окончаниях при концентрации 40 нМ. Блокирующая активность кальциевого канала R-типа (класса Е) является высокоселективной; не наблюдали действия на токи K⁺ и Na⁺ и токи кальция L-, P/Q- T-типа. Ток кальция N-типа только слабо блокируется на 30-50% при 300 нМ-500 нМ. Регионально, наблюдали различную чувствительность тока R-типа к SNX-482; не было значимого действия на ток R-типа в препаратах тел нервных клеток, ретинальных ганглиозных клеток и гиппокампальных пирамидальных клеток. С использованием SNX-482, три альфа-Е-кальциевых субъединиц с различными фармакологическими свойствами распознаются в мозжечковых кальциевых каналах R-типа (J. Neurosci., 20, 171 (2000)). Подобным образом, было показано, что секреция окситоцина, но не вазопрессина, регулируется током кальциевого канала R-типа в нейрогипофизарных окончаниях (J. Neurosci., 19, 9235 (1999)).

[00090] Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов часто используются для уменьшения системного сосудистого сопротивления и артериального давления, но не используются для лечения стенокардии (за исключением амплодипина, который несет указание для лечения хронической стабильной стенокардии, а также вазоспастической стенокардии), поскольку вазодилатация и гипертензия могут приводить к рефлекторной тахикардии. Этот класс блокаторов кальциевых каналов легко идентифицируется суффиксом "-дипин".

[00091] Фенилалкиламиновые блокаторы кальциевых каналов являются относительно селективными в отношении миокарда. Они уменьшают миокардиальную потребность в кислороде и обращают коронарный вазоспазм. Они имеют сосудорасширяющие эффекты по сравнению с дигидропиридинами. Их действие является интрацелюлярным.

[00092] Бензотиазепиновые блокаторы кальциевых каналов представляют собой промежуточный класс между фенилалкилом и дигидропиридинами в их селективности в отношении сосудистых кальциевых каналов. Бензотиазепины способны уменьшать артериальное давление без продуцирования той же самой степени рефлекторной стимуляции сердца, вызываемой дигидропиридинами вследствие их действий в качестве сердечных депрессантов и сосудорасширяющих действий.

[00093] Ингибиторы VDCC L-типа представляют собой блокирующими вхождение кальция лекарственными средствами, фармакологическим эффектом которых является предотвращение или замедление вхождения кальция в клетки через потенциал-управляемые каналы L-типа. Примеры ингибиторов кальциевых каналов L-типа включают, но не ограничиваются ими: дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой как 4aR,9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4al4-флорен, HCl), исрадипин (такой как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), кальцисептин (такой как выделенный из (Dendroaspis polylepis ploylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой как выделенный из Dendroaspis angusticeps (восточная зеленая мамба)), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (также, такой как FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой как гидрохлорид (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензодиазепин-4(5Н)-она), дилтиазем (такой как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)--,(+)-цис-, моногидрохлорид), фелодипин (такой как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой как изолят из яда Dendroaspis polylepis), FTX-3.3 (такой как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой как C₂₃H₄₆N₆O₁₃ 3H₂SO₄), никардипин (такой как гидрохлорид этилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилметиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, также YC-93), нифедипин (такой как диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), нимодипин (такой как 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) или (изопропил-2-метоксиэти-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой как этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), S-петазин (такой как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]-Z-3′-метилтио-1′-пропеноат), флоретин (такой как 2′,4′,6′-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также β-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой как C₂₀H₁₉NO₅Cl), SKF-96365 (такой как 1-[β-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенетил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой как 6,6′,7,12-тетраметокси-2,2′-диметилбербаман), (+)-метоксиверпамил или (+)-верапамил (такой как гидрохлорид 54N-(3,4-диметоксифенилметил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила) и (R)-(+)-Bay K8644 (такой как метиловый эфир R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты). Вышеуказанные примеры могут быть специфическими в отношении потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий диапазон потенциал-управляемых кальциевых каналов, например, N-, P/Q-, R- и T-типа.

Эндотелины

[00094] Эндотелины представляют собой сосудосуживающие пептиды, продуцируемые первично в эндотелии, которые увеличивают кровяное давление и сосудистый тонус. Это семейство пептидов включает эндотелин-1 (ET-1), эндотелин-2 (ET-2) и эндотелин-3 (ET-3). Эти малые пептиды (21 аминокислота) играют важную роль в сосудистом гомеостазе. ET-1 секретируется в основном васкулярными эндотелиальными клетками. Преобладающая изоформа ET-1 экспрессируется в сосудистой сети и является наиболее эффективным вазоконстриктором. ET-1 также имеет инотропные, хемотропные и митогенные свойства. Он стимулирует симпатическую нервную систему и влияет на гомеостаз соли и воды через его действия на систему ренин-ангиотензин-альдостерон (RAAS), вазопрессин и атриальный натрийуретический пептид. Эндотелины известны среди сильнейших вазоконстрикторов и предполагается, что они участвуют в васкулярных заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, системное кровообращение и головной мозг.

[00095] Имеются два ключевых типа рецепторов, ETA и ETB. ETA и ETB имеют различные фармакологические характеристики. Аффинность ETA-рецептора является гораздо более высокой в отношении ET-1, чем в отношении ET-3. ETA-рецепторы локализованы в клетках гладких мышц сосудов, но не в эндотелиальных клетках. Связывание эндотелина с ETA увеличивает вазоконстрикцию и удерживание натрия, приводя к увеличенному кровяному давлению. ETB-рецепторы прежде всего локализованы на эндотелиальных клетках, которые выстилают внутреннее пространство кровеносных сосудов. Связывание с ETB-рецепторами снижает кровеносное давление, увеличивая натрийурез и диурез и выделяя оксид натрия. ET-1 и ET-3 активируют ETB-рецептор равным образом, что, в свою очередь, приводит к вазодилатации через продуцирование NO и простагландинов. Продемонстрировано также, что эндотелин-1 (ET-1) также вызывают констрикцию гладкой мышцы через стимуляцию ETA-рецептора и для индуцирования продуцирования NO в эндотелиальных клетках через ETB-рецепторы. Некоторые ETB-рецепторы локализованы в гладкой мышце сосудов, где они могут опосредовать вазоконстрикцию. Количество рецепторов эндотелинов регулируется различными факторами. Ангиотензин II и форболовые эфиры понижающим образом регулируют рецепторы эндотелинов, тогда как ишемия и циклоспорин увеличивают количество рецепторов эндотелинов.

[00096] Было исследовано количество пептидных и непептидных антагонистов ET. Антагонисты ETA-рецептора могут включать, но не ограничиваются ими, A-127722 (непептид), ABT-627 (непептид), BMS 182874 (непептид), BQ-123 (пептид), BQ-153 (пептид), BQ-162 (пептид), BQ-485 (пептид), BQ-518 (пептид), BQ-610 (пептид), EMD-122946 (непептид), FR 139317 (пептид), IPI-725 (пептид), L-744453 (непептид), LU 127043 (непептид), LU 135252 (непептид), PABSA (непептид), PD 147953 (пептид), PD 151242 (пептид), PD 155080 (непептид), PD 156707 (непептид), RO 611790 (непептид), SB-247083 (непептид), клазосентан (непептид), атрасентан (непептид), натрий-ситакссентан (непептид), TA-0201 (непептид), TBC 11251 (непептид), TTA-386 (пептид), WS-7338B (пептид), ZD-1611 (непептид) и аспирин (непептид). Антагонисты ETA/B-рецептора могут включать, но не ограничиваются ими, A-182086 (непептид), CGS 27830 (непептид), CP 170687 (непептид), J-104132 (непептид), L-751281 (непептид), L-754142 (непептид), LU 224332 (непептид), LU 302872 (непептид), PD 142893 (пептид), PD 145065 (пептид), PD 160672 (непептид), RO-470203 (бозентан, непептид), RO 462005 (непептид), RO 470203 (непептид), SB 209670 (непептид), SB 217242 (непептид) и TAK-044 (пептид). Антагонисты ETB-рецептора могут включать, но не ограничиваются ими, A-192621 (непептид), A-308165 (непептид), BQ-788 (пептид), BQ-017 (пептид), IRL 1038 (пептид), IRL 2500 (пептид), PD-161721 (непептид), RES 701-1 (пептид и RO 468443 (пептид).

[00097] ET-1 транслируется первоначально в состоящий из 212 аминокислот пептид (препроэндотелин-1). Он превращается затем в проэндотелин-1 после удаления секреторной последовательности. Затем проэндотелин-1 расщепляется фурином с генерированием биологически неактивного предшественника большого эндотелина-1. Зрелый ET-1 образуется после расщепления большого эндотелина-1 одним из нескольких эндотелин-превращающих ферментов (ECE). Имеются два варианта спласинга ECE-1; ими являются ECE-1a и ECE-1b. Каждый имеет функционально отличающиеся роли и тканевое распределение. ECE-1a экспрессируется в сети Гольджи эндотелин-продуцирующих клеток и расщепляет большой эндотелин-1 с образованием ET-1. ECE-1b локализован в плазматической мембране и расщепляет внеклеточный большой эндотелин-1. Как ECE-1a, так и ECE-1b ингибируются ингибитором металлопротеаз фосфорамидоном. ECE локализованы также на филаментах α-актина в клетках гладкой мышцы. Ингибирование ECE фосфорамидоном полностью блокирует вазоконстрикцию относительно большого эндотелина-1. Ингибиторы ECE могут включать, но не ограничиваются ими, B-90063 (непептид), CGS 26393 (непептид), CGS 26303 (непептид), CGS 35066 (непептид), фосфорамидон (пептид), PP-36 (пептид), SM-19712 (непептид) и TMC-66 (непептид).

[00098] У здорового индивидуума тонкий баланс между вазоконстрикцией и вазодилатацией поддерживается эндотелином и другими вазоконстрикторами, с одной стороны, и оксидом азота, простациклином и другими вазодилататорами, с другой стороны. Антагонисты эндотелина могут играть роль при лечении сердечных, сосудистых и почечных заболеваний, связанных с региональной или системной вазоконстрикцией и пролиферацией клеток, таких как первичная артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность и хроническая почечная недостаточность.

Транзиторные рецепторные потенциальные каналы

[00099] Семейство транзиторных рецепторных потенциальных каналов (TRP) представляют собой члены группы кальциевых каналов. Эти каналы включают транзиторный рецепторный потенциальный белок и его гомологи, подтип I ваниллоидного рецептора, ингибируемый растяжением неселективный катионный канал, обонятельный, механочувствительный канал, регулируемый инсулиноподобным фактором роста I кальциевый канал и реагирующий на витамин D апикальный, эпителиальный кальциевый канал (ECaC). Каждая из этих молекул имеет длину по меньшей мере 700 аминокислот и имеет общие определенные консервативные структурные признаки. Преобладающими среди этих структурных признаков являются шесть трансмембранных доменов, с дополнительной гидрофобной петлей, присутствующей между пятым и шестым трансмембранными доменами. Считается, что эта петля является существенной для активности поры канала, образуемой после вставления в мембрану. Белки TRP-канала включают также один или более доменов анкирина и часто обнаруживают богатую пролином область на N-конце.

[000100] Транзиторные рецепторные потенциальные катионные каналы (TRP) присутствуют в васкулярной гладкой мышце и участвуют в реакции деполяризации на такие стимулы, как растяжение. Уридинтрифосфат (UTP) вызывает деполяризацию мембраны и констрикцию васкулярной гладкой мышцы активацией катионного тока, который проявляет направленную внутрь ректификацию, не быстро десенсибилизируется и блокируется Gd3⁺. Канонические транзиторные рецепторные потенциальные (TRPC) белки образуют Ca²⁺-проницаемые, неселективные катионные каналы в различных тканях млекопитающих. Сообщалось, что один член этого семейства каналов, TRPC6, предотвращает альфа-адренорецептор-активируемый катионный ток в культивируемых миоцитах портальной вены кролика. Однако супрессия каналов TRPC6 в гладкой мышце сосудов не аттенуирует UTP-индуцируемую мембранную деполяризацию и вазоконстрикцию. Напротив, было обнаружено, что TRPC3, в отличие от TRPC6, опосредует индуцированную агонистом деполяризацию, как наблюдалось в церебральной артерии крысы, после UTP-активации рецептора P2Y. Таким образом, TRPC3-каналы в васкулярной гладкой мышце опосредуют индуцируемую агонистом деполяризацию, которая способствует вазоконстрикции в сортированных по резистентности мозговых артериях.

[000101] Семейство каналов TRP1 содержит большую группу каналов, опосредующих ряд путей трансдукции сигналов и сенсорной трансдукции. Белки подсемейства TRPC млекопитающих представляют собой продукты семи генов, кодирующих катионные каналы, которые, по-видимому, должны активироваться в ответ на связанные с фосфолипазой С (PLC) рецепторы. Предположительные субъединицы ионных каналов TRPC3, TRPC6 и TRPC7 содержат структурно родственную подгруппу семейства TRPC-каналов млекопитающих. Ионные каналы, образуемые этими белками, являются, по-видимому, активируемыми далее фосфолипазой С (PLC). Было показано, что PLC-зависимая активация TRPC6 и TRPC7 может включать диацилглицерин и является независимой от G-белков или инозит-1,4,5-трифосфата (IP3).

[000102] TRPC-каналы являются широко экспрессируемыми среди типов клеток и могут играть важную роль в рецептор-опосредуемой передаче сигнала Ca²⁺. Известно, что TRPC3-канал является Ca²⁺-проводящим каналом, активируемым в ответ на PLC-связанные рецепторы. Было показано, что TRPC3-каналы взаимодействуют непосредственно с внутриклеточными рецепторами инозит-1,4,5-трифосфата (InsP3R), т.е. активация каналов опосредована связыванием с InsP3R.

[000103] Агенты, применимые для увеличения артериального кровотока, ингибирующие вазоконстрикцию или индуцирующие вазодилатацию, представляют собой агенты, которые ингибируют TRP-каналы. Эти ингибиторы включают соединения, которые являются антагонистами TRP-каналов. Такие ингибиторы называют ингибиторами активности или ингибиторами активности TRP-каналов. В данном контексте, термин "ингибитор активности" относится к агенту, который препятствует активности TRP-канала или предотвращает активность TRP-канала. Ингибитор активности может препятствовать способности TRP-канала связывать агонист, такой как UTP. Ингибитор активности может быть агентом, который конкурирует с природно-встречающимся активатором TRP-канала за взаимодействие с активирующим сайтом связывания на TRP-канале. Альтернативно, ингибитор активации может связываться с TRP-каналом в сайте, отличающемся от активирующего сайта связывания, но, в этом случае, он может, например, вызывать конформационное изменение в TRP-канале, которое трансдуцируется к активирующему сайту связывания, мешая, таким образом, связыванию природного активатора. Альтернативно, ингибитор активности может препятствовать компоненту, который находится выше или ниже TRP-канала, но который препятствует активности TRP-канала. Этот ингибитор активности последнего типа называют функциональным антагонистом. Неограничивающими примерами ингибитора TRP-канала, который является ингибитором активности, являются гадолинийхлорид, хлорид лантана, SKF 96365 и LOE-908.

[000104] Актуальные терапии для предотвращения или уменьшения вторичного церебрального вазоспазма состоят из мер предотвращения или минимизации вторичного повреждения головного мозга, применения блокаторов кальциевых каналов, гемодинамического лечения и эндоваскулярных терапий. Терапия часто начинается профилактически у пациентов и может включать: (на стадии 1) гемодинамическую стабилизацию, включающую поддержание нормоволемии, лечение кровяного давления и перорально-вводимые потенциал-управляемые антагонисты кальциевых каналов L-типа; и (на стадии 2) дополнительную манипуляцию или инфузию сосудорасширяющих (вазодилататорных) лекарственных средств в вазоспастические артерии и их расширение с использованием баллонов. Однако приведенные выше лечения являются дорогостоящими, отнимающими много времени и только частично эффективными.

[000105] На протяжении более 35 лет, врачи пытались предотвратить или уменьшить частоту вредных осложнений, включающих вазоспазм, и имели ограниченный эффект вследствие побочных действий существующих агентов или отсутствие эффективности. В настоящее время не существуют одобренных FDA агентов для предотвращения вазоспазма или уменьшения задержанных ишемических неврологических нарушений, также известных как задержанная ишемия головного мозга (DCI). Существующие способы предотвращения вазоспазма не были успешными вследствие отсутствия эффективности или проблем безопасности, прежде всего гипотензии и отека головного мозга. В настоящее время, единственным доступным одобренным FDA агентом является нимодипин, который не уменьшает вазоспазм, хотя он улучшает исход у пациентов с SAH.

[000106] Антагонисты потенциал-управляемых кальциевых каналов могут быть эффективными в предотвращении и реверсии вазоспазма до определенной степени, однако, терапии известного уровня техники вводят дозы, слишком низкие для проявления максимального фармакологического действия. Антагонисты рецептора эндотелина также могут быть эффективными в предотвращении и реверсии вазоспазма до определенной степени, но реверсия или предотвращение не преобразуются в заметное улучшение исхода, которое могло бы ожидаться уменьшением вазоспазма. Без ограничения теорией, постулируется, что системная доставка блокаторов потенциал-управляемых кальциевых каналов может вызывать побочные эффекты, которые уменьшают полезные действия на вазоспазме, такие как, например, системная гипотензия и легочная вазодилатация с легочным отеком, которые предотвращают введение более высоких системных доз. Дилатация кровеносных сосудов в легких может также вызывать отек легких и повреждение легких.

[000107] В то время как общепринятые терапии сосредотачивались на лечении церебральных вазоспазмов после субарахноидального кровоизлияния, накапливающееся доказательство предполагает, что имеются дополнительные осложнения, происходящие из-за субарахноидального кровоизлияния, которые должны быть мишенью для лечебных вмешательств для улучшения прогноза после лечения субарахноидального кровоизлияния. Настоящее изобретение предоставляет такой подход.

Сущность изобретения

[000108] Согласно одному аспекту, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии, предусматривающий: (a) обеспечение фармацевтической композиции, содержащей (i) состоящий из микрочастиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов; и необязательно (ii) фармацевтически приемлемый носитель; и (b) введение терапевтического количества фармацевтической композиции средством для введения терапевтического количества в сайт введения, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения признаков и симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, и где по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой по меньшей мере одно из задержанной церебральной ишемии (DCI), кортикально распространяющейся ишемии (CSI) с микротромбоэмболами и ангиографического вазоспазма.

[000109] Согласно одному варианту осуществления способа, на стадии (b) средством для введения является хирургическое инъекционное устройство, и сайт введения находится в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, на стадии (b) средством для введения является хирургическое инъекционное устройство, и сайтом введения является желудочек головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, хирургическим инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация. Согласно другому варианту осуществления, состоящий из микрочастиц препарат переносится цереброспинальной жидкостью для контакта с цереброспинальной артерией, нарушенной повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем. Согласно другому варианту осуществления, повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, повреждение головного мозга является результатом субарахноидального кровоизлияния. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и смерти нейроцитов. Согласно другому варианту осуществления, поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита. Согласно другому варианту осуществления, неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция проявляет преимущественно локализованное фармакологическое действие при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит множество микрочастиц, где микрочастицы имеют однородное распределение размера, и где каждая микрочастица содержит матрицу. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц дополнительно содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит жидкую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит соединение с медленным высвобождением. Согласно другому варианту осуществления, соединение с медленным высвобождением представляет собой полимер. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов помещен на полимер с медленным высвобождением или в полимер с медленным высвобождением. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(D,L-лактид-со-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(ортоэфир). Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Согласно другому варианту осуществления, дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля. Согласно другому варианту осуществления, соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемого носителя. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту в диапазоне от 0% до 5%. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.

[000110] Согласно другому аспекту, настоящее изобретение обеспечивает полутвердую, состоящую из микрочастиц систему доставки для лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии, причем система включает: (а) фармацевтическую композицию, содержащую (i) состоящий из микрочастиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов; и необязательно (ii) фармацевтически приемлемый носитель; и (b) средство для введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения признаков и симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

[000111] Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой по меньшей мере одно из задержанной церебральной ишемии (DCI), кортикально распространяющейся ишемии (CSI) с микротромбоэмболами и ангиографического вазоспазма. Данная система соответствует пункту 31 формулы изобретения, где средством для введения является хирургическое инъекционное устройство, и сайт введения, находится в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, средством для введения является хирургическое инъекционное устройство, и сайтом введения является желудочек головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, хирургическим инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация. Согласно другому варианту осуществления, состоящий из микрочастиц препарат переносится цереброспинальной жидкостью для контакта с цереброспинальной артерией, нарушенной повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем. Согласно другому варианту осуществления, повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, повреждение головного мозга является результатом субарахноидального кровоизлияния. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и смерти нейроцитов. Согласно другому варианту осуществления, поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита. Согласно другому варианту осуществления, неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция проявляет преимущественно локализованное фармакологическое действие при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит множество микрочастиц, где микрочастицы имеют однородное распределение размера, и где каждая микрочастица содержит матрицу. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц дополнительно содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит жидкую суспензию микрочастиц. Согласно другому варианту осуществления, желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит соединение с медленным высвобождением. Согласно другому варианту осуществления, соединением с медленным высвобождением является полимер. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов помещен на полимер с медленным высвобождением или в полимер с медленным высвобождением. Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(D,L-лактид-со-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит поли(ортоэфир). Согласно другому варианту осуществления, препарат микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит полиангидрид. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Согласно другому варианту осуществления, дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля. Согласно другому варианту осуществления, соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемого носителя. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту в диапазоне от 0% до 5%. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.

Краткое описание фигур

[000112] На фиг.1 показан иллюстративный вид церебральных артерий.

[000113] На фиг.2А показан иллюстративный вид применения блокатора кальциевых каналов, антагониста рецептора эндотелина или геля блокатора предположительного транзиторного потенциального белка, твердого или полутвердого соединения с медленным высвобождением к передней соединительной артерии в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

[000114] На фиг.2B показан вид одного варианта осуществления применения блокатора кальциевых каналов, антагониста рецептора эндотелина или геля блокатора предположительного транзиторного потенциального белка, твердого или полутвердого соединения с медленным высвобождением к средней церебральной артерии.

[000115] На фиг.2C показан вид одного варианта осуществления применения блокатора кальциевых каналов, антагониста рецептора эндотелина или геля блокатора предположительного транзиторного потенциального белка, твердого или полутвердого соединения с медленным высвобождением к внутренней каротидной артерии.

[000116] На фиг.3 показаны временные тенденции в исходе субарахноидального кровоизлияния в исследованиях на основе семи популяций субарахноидального кровоизлияния (SAH), которое показывает 50% уменьшение смертности на протяжении 20 лет.

[000117] На фиг.4A показана простая блок-схема для прогноза после субарахноидального кровоизлияния.

[000118] На фиг.4В показана блок-схема путей, предлагаемых для включения в задержанные осложнения после субарахноидального кровоизлияния.

[000119] На фиг.5 показан иллюстрационный вид церебральных артерий (из Netter FH. The CIBA Collection of Medical Illustrations: Volumes 1, Nervous System. Vol. 1. Part I. CIBA: USA. 1986. pp. 256).

[000120] На фиг.6 показан иллюстрационный вид церебральных желудочков (page 192, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Thieme Atlas of Anatomy. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. pp. 541).

[000121] На фиг.7 показан иллюстрационный вид потока CSF из желудочков в субарахноидальное пространство (page 194, Ross LM, Lamperti ED, Taub E (eds), Schuenke M, Schulte E, Schumacher U. Thieme Atlas of Anatomy. Georg Thieme Verlag: Stuttgart. 2006. pp. 541).

[000122] На фиг.8 показан иллюстрационный вид применения блокатора кальциевых каналов, антагониста рецептора эндотелина или суспензии микрочастиц предположительного блокатора TRP-белка к церебральным желудочкам через интравентрикулярный катетер (фигура из (Figure из Mccomb JG: Techniques of CSF diversion. In: Scott RM (ed). Hydrocephalus. Vol. 3. Williams & Wilkins: Baltimore. 1990. page 48, pp. 128).

[000123] На фиг.9 показано схематическое изображение применения композиции, содержащей по меньшей мере один блокатор кальциевых каналов, антагонист рецептора эндотелина или предположительный блокатор NRP-белка в микрочастицах или на микрочастицах, несомых потоком CSF к каждой из артерий субарахноидального пространства (Pollay M: Cerebrospinal fluid. In: Tindall GT, Cooper PR, Barrow DL (eds). The Practice of Neurosurgery. Vol. 1. Williams & Wilkins: Baltimore. 1996. page 36, pp. 1381).

[000124] На фиг.10 представлена диаграмма в виде столбцов, показывающих процентные (%) изменения в средних базилярных артериальных диаметрах от фона после локальной обработки интрацистернальным введением с низкой дозой (10 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("низкая доза"), высокой дозой (30 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("низкая доза"), высокой дозы (30 мг) ("высокая доза"), и состоящего из микрочастиц солевого плацебо ("плацебо") в исследовании 1.

[000125] На фиг.11 показан график поведенческих (бихевиористических) оценок в баллах на протяжении времени (дней), полученный у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, которых обрабатывают состоящим из микрочастиц препаратом плацебо плюс солевой носитель ("плацебо"), низкой дозой (10 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("низкая доза") или высокой дозой (30 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("высокая доза") в исследовании 1.

[000126] На фиг.12 показан график концентраций лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) на протяжении времени (дней) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, которых обрабатывают состоящим из микрочастиц препаратом плацебо плюс солевой носитель ("плацебо"), низкой дозой (10 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("низкая доза") или высокой дозой (30 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель ("высокая доза") в исследовании 1. Величины являются средними величинами +/-стандартные отклонения (n=2 на группу).

[000127] На фиг.13 показана гистопатология собаки, подвергнутой субарахноидальному кровоизлиянию, которую обрабатывают состоящим из микрочастиц препаратом плацебо плюс солевой носитель (A) или низкой дозой (10 мг) состоящего из микрочастиц препарата нимодипина плюс солевой носитель (B). Субарахноидальное пространство собаки, которую обрабатывали микрочастицами плацебо, обнаруживало среднее грануломатозное воспаление (А). В малых сосудах собак с субарахноидальным кровоизлиянием, обработанных плацебо, низкой или высокой дозой микрочастиц нимодипина наблюдали микротромбоэмболы. Имелось качественно больше микротромбоэмболов в головном мозге обработанных плацебо собак. На фиг.(B) показан пример микротромбоэмболов в малых сосудах собаки с субарахноидальным кровоизлиянием, обработанной низкой дозой микрочастиц нимодипина.

[000128] На фиг.14 показаны секционные плоскости, использованные на моделях экспериментальных собак.

[000129] На фиг.15 представлена диаграмма в виде столбцов, показывающих процентные (%) изменения в средних базилярных артериальных диаметрах от фона после обработки состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 1 (40 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 2 (100 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина без гиалуроновой кислоты (HA) ("препарат 2") при дозе 2 (100 мг) путем интравезикулярного введения и контрольного введения (состоящего из микрочастиц препарата плацебо плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) путем интрацистернального введения с последующим пероральным введением нимодипина) в исследовании 2.

[000130] На фиг.16 показан график концентраций лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) на протяжении времени (дней) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, которых обрабатывают состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 1 (40 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 2 (100 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина без гиалуроновой кислоты (HA) ("препарат 2") при дозе 2 (100 мг) путем интравезикулярного введения и контрольного введения (состоящего из микрочастиц препарата плацебо плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) путем интрацистернального введения с последующим пероральным введением нимодипина) в исследовании 2.

[000131] На фиг.17 показан график концентраций нимодипина в цереброспинальной жидкости (нг/мл) на протяжении времени (дней) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, которых обрабатывают состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 1 (40 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина плюс носитель с гиалуроновой кислотой (HA) ("препарат 1") при дозе 2 (100 мг) путем интрацистернального введения; состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина без гиалуроновой кислоты (HA) ("препарат 2") при дозе 2 (100 мг) путем интравезикулярного введения и контрольного введения (состоящего из микрочастиц препарата плацебо плюс гиалуроновой кислоты (HA) путем интрацистернального введения с последующим пероральным введением нимодипина) в исследовании 2.

Подробное описание изобретения

Терминология

[000132] Термин "активный” в данном контексте относится к ингредиенту, компоненту или составляющей части композиций настоящего изобретения, ответственных за предопределенный эффект.

[000133] Термин "антагонист” относится в данном контексте к веществу, которое противодействует эффектам другого вещества.

[000134] Термин "введение" относится в данном контексте к введению in vivo, а также введению непосредственно в ткань ex vivo. Как правило, композиции могут вводиться системно, либо перорально, буккально, парентерально, местно, ингаляцией или инсуффляцией (т.е. через рот или через нос), либо ректально в дозированных единицах препаратов, содержащих общепринятые нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, если желательно, или могут вводиться локально такими способами, как инъекция, имплантация, трансплантация, местное внесение, или парентерально.

[000135] Термин "агонист" относится в данном контексте к химическому веществу, способному активировать рецептор для индуцирования полного или частичного фармакологического ответа. Рецепторы могут быть активированными или неактивированными, либо эндогенными, либо экзогенными агонистами и антагонистами, приводящими к стимуляции или ингибированию биологического ответа. Физиологический агонист представляет собой вещество, которое вызывает такой же соматический ответ, но не связывается с тем же самым рецептором. Эндогенный агонист для конкретного рецептора представляет собой соединение, природно продуцируемое организмом, которое связывается с рецептором и активирует данный рецептор. Суперагонист представляет собой соединение, которое способно вызывать более сильный максимальный ответ, чем эндогенный агонист в отношении рецептора-мишени, и, следовательно, эффективность, более высокую, чем 100%. Это не должно обязательно означать, что он является более эффективным, чем эндогенный агонист, но скорее является сравнением максимального возможного ответа, который может происходить внутри клетки после связывания рецептора. Полные агонисты связываются с рецептором и активируют рецептор, проявляя полную эффективность при данном рецепторе. Частичные агонисты также связывают и активируют конкретный рецептор, но имеют только частичную эффективность при рецепторе относительно полного агониста. Обратный агонист представляет собой агент, который связывается с тем же сайтом связывания рецептора, что и агонист для данного рецептора, и вызывает обратную конститутивную активность агониста рецептора. Обратные агонисты проявляют фармакологическое действие, противоположное действию агониста рецептора. Необратимый агонист представляет собой тип агониста, который связывается перманентно с рецептором таким образом, что рецептор становится перманентно активированным. Он отличается от простого агониста тем, что связывание агониста с рецептором является обратимым, тогда как связывание необратимого агониста с рецептором считается необратимым. Это заставляет данное соединение производить кратковременный всплеск активности агониста с последующей десенсибилизацией и интернализацией данного рецептора, который при долгосрочном лечении производит эффект, более подобный эффекту антагониста. Селективный агонист является специфическим в отношении одного определенного типа рецептора.

[000136] Термины "анастомоз" и "анастомозы" используются взаимозаменяемо для обозначения взаимосоединения между кровеносными сосудами. Эти взаимосоединения защищают головной мозг при нарушении части его кровоснабжения. В круге Виллиса, две передние церебральные артерии соединены передней соединительной артерией, и задние церебральные артерии соединены с внутренними сонными артериями посредством задних соединительных артерий. Другие важные анастомозы включают соединения между глазной артерией и ответвлениями наружной сонной артерии через глазницу, и соединения на поверхности головного мозга между ответвлениями средней, передней и задней церебральными артериями (Principles of Neural Sciences, 2d Ed., Eric R. Kandel and James H. Schwartz, Elsevier Science Publishing Co., Inc., New York, pp. 854-56 (1985)).

[000137] Термин "ангиографический вазоспазм” относится в данном контексте к уменьшению размера сосуда, которое может быть детектировано на ангиографических испытаниях, проводящихся приблизительно у 50% пациентов после субарахноидального кровоизлияния. С другой стороны, термин "клинический вазоспазм" относится в данном контексте к синдрому спутанности сознания и уменьшенного уровня сознания, связанного с уменьшенным кровотоком к паренхизме головного мозга, встречающемуся приблизительно у 30% пациентов.

[000138] Термин "антагонист" относится в данном контексте к веществу, которое противодействует эффектам другого вещества.

[000139] Термин "атаксия" относится в данном контексте к неспособности координации мышечной активности во время произвольного движения.

[000140] Термин "биосовместимый” относится в данном контексте к отсутствию клинически релевантного раздражения ткани, повреждения ткани, токсической реакции или иммунологической реакции в отношении живой ткани.

[000141] Термин "биоразлагаемый относится" в данном контексте к материалу, который будет разрушаться активно или пассивно на протяжении времени простым химическим процессом, под действием ферментов организма или других сходных механизмов биологической активности.

[000142] Термин "блокатор" относится в данном контексте к веществу, которое ингибирует физиологическое действие другого вещества.

[000143] Термин "носитель" в данном контексте описывает материал, который не вызывает значимого раздражения у организма и не аннулирует биологическую активность и свойства активного соединения композиции настоящего изобретения. Носители должны иметь достаточно высокую чистоту и низкую токсичность для того, чтобы они были подходящими для введения получающему лечение млекопитающему. Носитель может быть инертным или может иметь фармацевтическую пользу, косметическую пользу или и то, и другое. Термины "эксципиент", "носитель" или "наполнитель" используются взаимозаменяемо для обозначения материалов-носителей для получения и введения описанных в данном описании фармацевтических композиций. Используемые в данном описании носители и наполнители включают любые подобные материалы, известные в данной области, которые являются нетоксичными и не взаимодействуют с другими компонентами.

[000144] Как показано на фиг.1, термин "церебральные артерии" относится по меньшей мере к одной из передней соединительной артерии, средней церебральной артерии, внутренней каротидной артерии, передней церебральной артерии, глазной артерии, передней хороидальной артерии, задней соединительной артерии и базилярной артерии, и вертебральной артерии среди прочих.

[000145] Термин "церебральный вазоспазм" (спазм сосудов головного мозга) относится в данном описании к задержанному появлению сужения больших емкостных артерий в основании головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, часто связанному с уменьшенной перфузией на территории, дистальной относительно пораженного сосуда. Церебральный вазоспазм может встречаться в любое время после разрыва аневризмы, но наиболее часто обнаруживает пики в пределах семи дней после кровоизлияния и часто устраняется в пределах 14 дней, когда кровь абсорбировалась организмом.

[000146] Фраза "в непосредственной близости" относится в данном контексте к близости к субарахноидальному пространству в пределах менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0.1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0,004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм участка повреждения головного мозга или в непосредственной близости к сайту повреждения головного мозга.

[000147] Термин "осложнение" относится в данном контексте к патологическому процессу или событию, которое развивается во время лечения предшествующего нарушения. Осложнения, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием, включают, но не ограничиваются ими, ангиографический вазоспазм, микротромбоэмболы и ишемию кортикального распространения.

[000148] Термин "состояние", относится в данном контексте к разнообразным состояниям здоровья и включает нарушения или заболевания, вызываемые любым лежащим в основе механизмом или нарушением, повреждением и стимулированием здоровых тканей и органов.

[000149] Термин "контакт" и все его грамматические формы относятся к состоянию или условию соприкосновения или непосредственной или локальной близости.

[000150] Термин "регулируемое высвобождение” предназначен для обозначения любого содержащего лекарственное средство препарата, в котором профиль высвобождения лекарственного средства из препарата регулируется. Он относится к препаратам с немедленным высвобождением, а также не с немедленным высвобождением, причем препараты не с немедленным высвобождением включают, но не ограничиваются ими, препараты с замедленным высвобождением и препараты с отсроченным высвобождением.

[000151] Термин "кортикальная распространяющаяся деполяризация" или "CSD" относится к волне почти полной нейронной деполяризации и набуханию в головном мозге, которое вспыхивает, когда пассивный приток катионов через клеточную мембрану превышает активность АТФ-зависимого натриевого и кальциевого насоса. Катионный приток сопровождается притоком воды и сжатием внеклеточного пространства приблизительно на 70%. Если нормальный гомеостаз ионов не разрушается при дополнительном рекрутинге активности натриевого и кальциевого насоса, набухание клеток сохраняется, этот процесс называется далее “цитотоксическим отеком (водянкой)", так как он потенциально приводит к гибели клеток в результате продолжительного внутриклеточного кальциевого всплеска и митохондриальной деполяризации. CSD индуцирует расширение резистентных сосудов в здоровой ткани; следовательно, региональное кровообращение головного мозга увеличивается во время фазы деполяризации. (Dreier, J.P. et al., Brain 132: 1866-81 (2009).

[000152] Термин "кортикальная распространяющаяся ишемия" или "CSI," или "обратная гемодинамическая реакция" относится к тяжелому микрососудистому (капиллярному) спазму, который связан с фазой нейронной деполяризации. Полученное нарушение распространяющейся перфузии замедляет нейронную деполяризацию [как отражающуюся замедленным негативным смещением внеклеточного потенциала постоянного тока (DC)] и всплеск внутриклеточного натрия и кальция. Гипоперфузия является достаточной для получения несоответствия между потребностью и подачей нейронной энергии (Id.).

[000153] Термин "задержанная церебральная ишемия" или "DCI" относится в данном контексте к появлению локального неврологического дефицита (нарушения, такого как гемипорез, афазия, апраксия, гемианопия, гемианопия или нераспознавание) или уменьшения по шкале комы Glasgow (либо общего балла, либо одного из его индивидуальных компонентов [глаза, двигательная активность на любой стороне, вербальность]). Это может длиться или может не длиться в течение по меньшей мере одного часа, не является явным непосредственно после окклюзии аневризмы и не может быть отнесено к другим случаям клинических оценок, КТ или сканированию способом магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, и подходящим лабораторным исследованиям. Ангиографический церебральный вазоспазм является описанием радиологического теста (либо КТ-ангиографии [КТА], МР-ангиографии [МРА], либо катетерной ангиографии [КА]), или может быть причиной DCI.

[000154] Термин "отсроченное высвобождение", используемый в данном описании в его общепринятом смысле для обозначения лекарственного препарата, в котором имеется задержка времени между введением препарата и высвобождением из него лекарственного средства. "Отсроченное высвобождение" может включать или может не включать постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении пролонгированного периода времени, и, следовательно может быть или не быть "замедленным высвобождением".

[000155] Термин "диффузный фармакологический эффект", относится в данном контексте к фармакологическому эффекту, который распространяется, диспергируется или рассеивается широко в пространстве или на поверхности.

[000156] Термин "заболевание" или "нарушение" относится в данном контексте к ухудшению здоровья или состояния аномального функционирования.

[000157] Термин "расположенный" относится в данном контексте к помещенному, расположенному или распределенному конкретным образом.

[000158] Термин "лекарственное средство" относится в данном контексте к терапевтическому агенту или к любому веществу, другому, чем пища, используемому при предотвращении, диагностике, облегчении боли, лечении или излечении заболевания.

[000159] Термин "эффективное количество" относится в данном контексте к количеству, необходимому или достаточному для реализации желаемого биологического эффекта.

[000160] Термин "эмульсия” относится в данном контексте к двухфазной системе, полученной объединением двух несмешивающихся жидких носителей, один из которых распространен однородно в другом и состоит из глобул, которые имеют диаметры, равные или большие, чем диаметры наибольших коллоидных частиц. Размер гранул является критическим и должен быть таким, чтобы система достигала максимальной стабильности. Обычно разделение двух фаз будет осуществляться, пока не будет включено третье вещество, эмульгирующий агент. Таким образом, базовая эмульсия содержит по меньшей мере три компонента, два несмешивающихся жидких носителя и эмульгирующий агент, а также активный ингредиент. Большинство эмульсий включают водную фазу в неводную фазу (или наоборот). Однако возможно получать эмульсии, которые являются исходно неводными, например, анионные и катионные поверхностно-активные вещества неводной несмешивающейся системы глицерина и оливкового масла.

[000161] Термин "текучий" относится в данном контексте к способности к перемещению в потоке или непрерывному изменению относительного положения в потоке.

[000162] Термин "гранулематозное воспаление" относится в данном описании к воспалительной реакции, характеризующейся преобладанием обычных эпителиоидных макрофагов с многоядерными гигантскими клетками и соединительной тканью.

[000163] Термин "гидрогель" относится в данном описании к веществу, приводящему к твердой или полутвердой, псевдопластичной или пластичной структуре, содержащей необходимый водный компонент, для желатинозной или гелеобразной массы.

[000164] Термин "гипертензия” относится в данном контексте к высокому системному кровяному давлению; транзиторному или стабильному повышению системного кровяного давления до уровня, вероятного для индукции сердечно-сосудистого повреждения или других вредных последствий.

[000165] Термин "гипотензия" относится в данном контексте к субнормальному системному артериальному давлению; уменьшенному давлению или давлению любого типа.

[000166] Термин "имплантация" относится в данном контексте к трансплантации, заделке или инсертированию вещества, композиции или устройства в предварительно определенное местоположение в ткани.

[000167] Термин "импрегнировать" относится в данном описании в его различных грамматических формах к вызыванию инфузии или проникновению, для заполнения промежутков веществом.

[000168] Термин "инфаркт" относится в данном контексте к внезапной недостаточности артериального или венозного кровоснабжения вследствие эмболов, тромбов, механических факторов или давления, которое производит макроскопическая зона некроза. Термин "инфаркт головного мозга" относится в данном описании к потере ткани головного мозга после транзиторной или перманентной потери циркуляции и/или доставки кислорода к области большого мозга головного мозга.

[000169] Термин "воспаление" относится в данном описании к физиологическому процессу, посредством которого васкуляризованные ткани отвечают на повреждение. См., например, FUNDAMENTAL IMMUNOLOGY, 4th Ed., William E. Paul, ed. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1999) at 1051-1053, включенную в данное описание посредством ссылки. Во время воспалительного процесса клетки, участвующие в детоксификации и репарации, могут быть мобилизованы к нарушенному сайту воспалительными медиаторами. Воспаление часто характеризуется сильной инфильтрацией лейкоцитов к сайту воспаления, особенно нейтрофилов (полиморфонуклеарных клеток). Эти клетки стимулируют повреждение ткани выделением токсических веществ в стенки сосуда или в неповрежденную ткань. Традиционно, воспаление подразделяли на острые или хронические реакции.

[000170] Термин "повреждение", относится в данном контексте к повреждению или к ущербу структуры или функции организма, вызванных наружным агентом или силой, которая может быть физической или химической.

[000171] Термин "ишемия" в данном контексте относится к отсутствию кровоснабжения и подачи кислорода, которые встречаются, когда уменьшенное перфузионное давление, дистальное относительно аномального сужения (стеноза) кровеносного сосуда не компенсируется ауторегуляторным расширением резистентных сосудов.

[000172] Термин "выделенная молекула" в данном контексте относится к молекуле, которая является по существу чистой и свободна от других веществ, с которыми она обычно обнаруживается в природе или системах in vivo, до степени, практичной и подходящей для предполагаемого использования.

[000173] Термины "в теле", "пустой объем", "карман резекции", "экскавация", "сайт инъекции", "сайт депонирования" или "сайт имплантата" или "сайт доставки", используемые в данном описании, имеют в виду включение всех тканей тела без ограничения и могут относиться к пространствам, образованным в них в результате инъекций, хирургических разрезов, удаления опухоли или ткани, тканевых повреждений, образований абсцессов или любых других подобных полостей, пространств или карманов, образованных вследствие клинического обследования, лечения или физиологического ответа на заболевание или патологию, в качестве их неограничивающих примеров.

[000174] Фраза "локальное введение", относится в данном контексте к введению терапевтического агента в конкретное местоположение в теле, которое может приводить к локализованному фармакологическому эффекту (т.е. фармакологическому эффекту, ограниченному определенным местоположением) или диффузному фармакологическому эффекту (т.е. фармакологическому эффекту, который распространяется, диспергируется или широко рассеивается в пространстве или поверхности).

[000175] Фраза "локализованный фармакологический эффект" относится в данном контексте к фармакологическому эффекту, ограниченному определенным местоположением, т.е. в непосредственной близости с определенным местоположением, местом, зоной или участком (сайтом).

[000176] Термин "долгосрочное" высвобождение обозначает в данном описании, что имплантат конструируют и помещают для доставки терапевтических уровней активного ингредиента по меньшей мере в течение 7 дней и потенциально от около 30 дней до около 60 дней.

[000177] Термин "микротромбоэмбол" (или "микротромбоэмболы, во множественном числе") относится к малому фрагменту сгустка крови, который вызывает обструкцию (закупорку) или окклюзию кровеносного сосуда.

[000178] Термин "модулировать" означает в данном контексте регулировать, изменять, адаптировать или приспосабливать к определенному критерию или к определенной пропорции.

[000179] Термин "необязательно", означает в данном контексте, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать или не содержать фармацевтически приемлемый носитель и включает фармацевтическую композицию, содержащую как состоящий из частиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, так и фармацевтически приемлемый носитель.

[000180] Термин "парентеральный" относится в данном контексте к введению в организм посредством инъекции (т.е. введению инъекцией) вне желудочно-кишечного тракта, включая, например, подкожно (т.е. инъекцией под кожу), внутримышечно (т.е. инъекцией в мышцу); внутривенно (т.е. инъекцией в вену), внутриоболочечно (т.е. инъекцией в пространство вокруг спинного мозга или под арахиноидную мембрану головного мозга), внутригрудинной инъекцией или инфузионными способами. Парентерально вводимую композицию доставляют с использованием иглы, например, хирургической иглы. Термин "хирургическая игла” относится в данном описании к любой игле, приспособленной для доставки жидких (т.е. способных течь) композиций в выбранную анатомическую структуру. Инъецируемые препараты, такие как стерильные инъецируемые водные или маслянистые суспензии, могут быть получены в соответствии с известным уровнем техники с использованием увлажняющих агентов и суспендирующих агентов.

[000181] Термин "парез" относится в данном контексте к частичному или неполному параличу.

[000182] Термины "частицы" или "микрочастицы" относятся в данном контексте к чрезвычайно малым компонентам, например, наночастицам или микрочастицам, которые могут содержать во всем терапевтическом агенте или в части терапевтического агента по меньшей мере один терапевтический агент, описанный в данном описании. Эти частицы могут содержать терапевтический агент (терапевтические агенты) в ядре, окруженном покрытием. Терапевтический агент(ы) может(гут) быть также диспергирован(ы) среди частиц. Данные частицы могут иметь кинетику высвобождения любого порядка, включающую высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, замедленное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Частица может включать, кроме терапевтического агента (терапевтических агентов), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, разрушаемый, неразрушаемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал, или их комбинации. Частицы могут представлять собой микрокапсулы, которые содержат блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в растворе или в полутвердом состоянии. Частицы могут иметь фактически любую форму.

[000183] Термин "фармацевтически приемлемый носитель" относится в данном контексте к одному или более твердым или жидким наполнителям, разбавителям или инкапсулирующим веществам, которые являются подходящими для введения человеку или другому позвоночному животному. Термин "носитель” относится в данном контексте к органическому или неорганическому ингредиенту, природному или синтетическому, с которым объединен активный ингредиент для облегчения применения. Компоненты фармацевтических композиций способны также смешиваться таким образом, чтобы не было взаимодействия, которое сможет существенно нарушить желаемую фармацевтическую эффективность.

[000184] Термин "фармацевтическая композиция” относится в данном контексте к композиции, которая используется для предотвращения, уменьшения интенсивности или лечения иным способом состояния или заболевания-мишени.

[000185] Термин "фармакологический эффект" относится в данном контексте к результату или последствию воздействия активного агента.

[000186] Фраза "преимущественно локализованный фармакологический эффект", относится в данном контексте к фармакологическому эффекту лекарственного средства, ограниченному определенным местоположением с размером по меньшей мере 1-3 порядков, достигаемым локальным введением, по сравнению с системным введением.

[000187] Термин "прогноз” относится в данном контексте к ожидаемой перспективе и исходу заболевания или нарушения на основании медицинских знаний.

[000188] Термин "улучшать" или "улучшающий” относится в данном контексте к сокращению, снижению, аттенуации, ограничению или ослаблению степени, интенсивности, меры, размера, количества, плотности, числа или частоты нарушения у индивидуумов, находящихся при риске развития нарушения.

[000189] Термин "подострое воспаление” относится в данном контексте к реакции ткани, обычно наблюдаемой после раннего воспалительного процесса, характеризующегося смесью нейтрофилов, лимфоцитов и иногда макрофагов и/или плазматических клеток.

[000190] Термин "субарахноидальное кровоизлияние" или "SAH" относится в данном контексте к состоянию, в котором кровь собирается под паутинной оболочкой. Эта зона, называемая субарахноидальным пространством, обычно содержит цереброспинальную жидкость. Накапливание жидкости в субарахноидальном пространстве может приводить к инсульту, судорогам и другим осложнениям. Дополнительно, SAH может вызывать перманентное повреждение головного мозга и ряд вредных биохимических событий в головном мозге. Причины SAN включают кровотечение из церебральной аневризмы, аномалию сосудов, травму и распространение в субарахноидальное пространство из первичного интрацеребрального кровоизлияния. Симптомы SAH включают, например, внезапную и тяжелую головную боль, тошноту и/или рвоту, симптомы менингеального раздражения (например, тугоподвижность шеи, боль задненижней части спины, билатеральную боль в ногах), светобоязнь и зрительные изменения, и/или потерю сознания. SAH является часто вторичным относительно повреждения головы или дефекта кровеносных сосудов, известных как аневризма. В некоторых случаях, SAH может индуцировать церебральный вазоспазм, который, в свою очередь, может приводить к ишемическому удару. Обычной манифестацией SAH является присутствие крови в CSF. Субъекты, имеющие SAH, могут быть идентифицированы по ряду симптомов. Например, у субъекта, имеющего субарахноидальное кровоизлияние, будет появляться кровь в субарахноидальном пространстве, обычно в большом количестве. Субъекты, имеющие субарахноидальное кровоизлияние, могут быть также идентифицированы по внутричерепному давлению или по внезапной транзиторной (временной) потере сознания (иногда с предшествующей сильной головной болью). Приблизительно в половине случаев у субъектов проявляется тяжелая головная боль, которая может быть ассоциирована с физическим напряжением. Другие симптомы, связанные с субарахноидальным кровоизлиянием, включают тошноту, рвоту, потерю памяти, гемипарез и афазию. Субъекты, имеющие SAH, могут быть идентифицированы по присутствию активности изофермента креатинкиназы-ВВ в их CSF. Этот фермент является обогащенным в головном мозге, но обычно не присутствует в головном мозге. Таким образом, его присутствие в CSF является показателем "истечения" из головного мозга в субарахноидальное пространство. Анализ активности изофермента креатинкиназы-ВВ в CSF описан Coplin et al. (Coplin et al 1999 Arch Neurol 56, 1348-1352). Кроме того, может быть использована спинномозговая пункция для демонстрации, присутствует ли кровь в CSF, сильный показатель субарахноидального кровоизлияния. Мозговое компьютерно-томографическое сканирование (КТ-сканирование) или магнитно-резонансная томография (МРТ) могут быть использованы для идентификации крови в субарахноидальной области. Ангиография также может быть использована для определения не только наличия кровоизлияния, но также местоположения этого кровоизлияния. Субарахноидальное кровоизлияние обычно происходит из-за разрыва внутричерепной мешковидной аневризмы или из-за мальформации артериовенозной системы. Обычными участками мешковидных аневризм является верхняя часть базилярной артерии и соединение базилярной артерии с верхней мозжечковой или передней нижней мозжечковой артерией. Субъекты, имеющие субарахноидальное кровоизлияние, могут быть идентифицированы обследованием глаз, посредством которого замедленное движение глаз может указывать на повреждение головного мозга. Субъект с мешковидной аневризмой может быть идентифицирован посредством рутинных медицинских способов визуализации, таких как КТ и МРТ. Мешковидная или церебральная аневризма образует грибоподобную или ягодоподобную форму (иногда называемую формой "купола с шеей").

[000191] Термины "субъект" или "индивидуум", или "пациент" используются взаимозаменяемо для ссылки на члена вида животного, происходящего из млекопитающих, включая человека.

[000192] Фраза "субъект, имеющий вазоспазм", относится к субъекту, у которого обнаруживаются диагностические маркеры и симптомы, связанные с вазоспазмом. Диагностические маркеры включают, но не ограничиваются ими, присутствие крови в CSF и/или недавнюю историю субарахноидального кровоизлияния. Связанные с вазоспазмом симптомы включают, но не ограничиваются ими, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать называемые или написанные слова и неспособность выполнять задачи, требующие пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться на протяжении нескольких дней или они могут быть неустойчивыми (флюктуировать) в их проявлении, или они могут проявляться внезапно.

[000193] Фраза "субъект, имеющий ангиографический вазоспазм", относится в данном контексте к субъекту, у которого проявляются диагностические маркеры, связанные с вазоспазмом. Диагностические маркеры включают, но не ограничиваются ими, присутствие крови в CSF и/или недавнюю историю SAH, и/или уменьшение диаметра просвета церебральных артерий, наблюдаемых на катетерной, компьютерной томографической или магнитно-резонансной ангиограмме от одного до 14 дней после SAH или TBI. Связанные с вазоспазмом симптомы включают, но не ограничиваются ими, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать называемые или написанные слова и неспособность выполнять задачи, требующие пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться на протяжении нескольких дней или они могут быть неустойчивыми (флюктуировать) в их проявлении, или они могут проявляться внезапно. Транскраниальная Доплеровская ультразвуковая диагностика может быть также использована для диагностики и мониторинга прогрессирования, например, ангиографического вазоспазма. Присутствие крови в CSF может быть детектировано с использованием КТ-сканирований. Однако в некоторых случаях, где количество крови является таким малым, что оно не детектируется КТ, гарантируется люмбальная (поясничная) пункция.

[000194] Фраза "субъект, имеющий вазоспазм головного мозга", относится к субъекту, который имеет симптомы церебрального вазоспазма или был диагностирован как имеющий церебральный вазоспазм. Субъект с риском церебрального вазоспазма является субъектом, который имеет один или более факторов предрасположенности к развитию вазоспазмов головного мозга. Фактор предрасположенности включает, но не ограничиваются ими, существование субарахноидального кровоизлияния. Субъект, который испытал недавнее SAH, находится при значительно более высоком риске развития церебрального вазоспазма, чем субъект, который не имел недавнего SAH. МР-ангиография, КТ-ангиография и катетерная ангиография могут быть использованы для диагностики церебрального вазоспазма. Ангиография является способом, в котором контрастный агент вводят в кровоток для обзора кровотока и/или артерий. Контрастный агент является необходимым, так как кровоток и/или артерии иногда слабо видимы на обычном МР-скане, КТ-скане или радиографической пленке для катетерной ангиографии. Подходящие контрастные агенты будут варьироваться в зависимости от используемого способа визуализации. Например, в качестве контрастного агента, используемого в МР-сканах, используют обычно гадолиний. В данной области известны и другие подходящие для МР контрастные агенты.

[000195] Фраза "субъект, имеющий "задержанную церебральную ишемию” или "DCI", относится к субъекту, у которого представлены диагностические маркеры, связанные с DCI. Диагностические маркеры включают, но не ограничиваются ими, присутствие крови в CSF и/или недавнюю историю SAH и/или развитие неврологической деградации спустя один-14 дней после SAH, когда неврологическая деградация не обусловлена другой причиной, которая может быть диагностирована, в том числе, но без ограничения, припадками, гидроцефалией, увеличенным внутричерепным давлением, инфекцией, внутричерепным кровоизлиянием или другими системными факторами. DCI-связанные симптомы включают, но не ограничиваются ими, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать сказанные или написанные слова и неспособность выполнения задач, требующих пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться на протяжении нескольких дней или они могут быть неустойчивыми (флюктуировать) в их проявлении, или они могут проявляться внезапно.

[000196] Фраза "субъект, имеющий микротромбоэмболы" относится в данном контексте к субъекту, у которого проявляются диагностические маркеры, связанные с микротромбоэмболами. Диагностические маркеры включают, но не ограничиваются ими, присутствие крови в CSF и/или недавнюю историю SAH и/или развитие неврологической деградации спустя один-14 дней после SAH, когда неврологическая деградация не обусловлена другой причиной, которая может быть диагностирована, в том числе, но без ограничения, припадками, гидроцефалией, увеличенным внутричерепным давлением, инфекцией, внутричерепным кровоизлиянием или другими системными факторами. Другим диагностическим маркером могут быть эмболические сигналы, детектируемые с использованием транскраниальной ультрасонографии Допплера, больших проводящих церебральных артерий. Связанные с микротромбоэмболами симптомы включают, но не ограничиваются ими, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать сказанные или написанные слова и неспособность выполнения задач, требующих пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться на протяжении нескольких дней или они могут быть неустойчивыми (флюктуировать) в их проявлении, или они могут проявляться внезапно.

[000197] Фраза "субъект, имеющий кортикальную распространяющуюся ишемию", относится в данном контексте к субъекту, у которого проявляются диагностические маркеры, связанные с кортикальной распространяющейся ишемией. Диагностические маркеры включают, но не ограничиваются ими, присутствие крови в CSF и/или недавнюю историю SAH и/или развитие неврологической деградации спустя один-14 дней после SAH, когда неврологическая деградация не обусловлена другой причиной, которая может быть диагностирована, в том числе, но без ограничения, припадками, гидроцефалией, увеличенным внутричерепным давлением, инфекцией, внутричерепным кровоизлиянием или другими системными факторами. Другим диагностическим маркером может быть детектирование распространения волн деполяризации с вазоконстрикцией, детектируемой электрокортикографией. Связанные с кортикальной распространяющейся ишемией симптомы включают, но не ограничиваются ими, паралич на одной стороне тела, неспособность произносить слова или понимать сказанные или написанные слова и неспособность выполнения задач, требующих пространственного анализа. Такие симптомы могут развиваться на протяжении нескольких дней или они могут быть неустойчивыми (флюктуировать) в их проявлении, или они могут проявляться внезапно.

[000198] Субъектом при риске DCI, микротромбоэмболов, кортикальной распространяющейся ишемии или ангиографического вазоспазма является субъект, который имеет один или более предрасполагающих факторов для развития этих состояний. Предрасполагающий фактор включает, но не ограничиваются ими, наличие SAH. Субъект, который перенес недавнее SAH, находится при значительно более высоком риске развития ангиографического вазоспазма и DCI, чем субъект, который не имел недавнего SAH. МР-ангиография, КТ-ангиография и катетерная ангиография могут быть использованы для диагностики по меньшей мере одного состояния из DCI, микротромбоэмболов, кортикальной распространяющейся ишемии или ангиографического вазоспазма. Ангиография является способом, в котором контрастный агент вводят в ток крови для обзора кровотока и/или артерий. Контрастный агент является необходимым, так как кровоток и/или артерии иногда являются только слабо видимыми на простом МР-скане, КТ-скане или радиографической пленке для катетерной ангиографии. Подходящие контрастные агенты будут варьироваться в зависимости от используемого способа визуализации. Например, в качестве агента, используемого в МР-сканах, обычно используется гадолиний. В данной области известны и другие подходящие для МР контрастные агенты.

[000199] Фраза "по существу чистый" относится в данном контексте к такому состоянию терапевтического агента, при котором он является по существу отделенным от веществ, с которыми он может быть ассоциирован в живых системах или во время синтеза. Согласно некоторым вариантам осуществления, по существу чистый терапевтический агент является по меньшей мере на 70% чистым, по меньшей мере на 75% чистым, по меньшей мере на 80% чистым, по меньшей мере на 85% чистым, по меньшей мере на 90% чистым, по меньшей мере на 95% чистым, по меньшей мере на 96% чистым, по меньшей мере на 97% чистым, по меньшей мере на 98% чистым или по меньшей мере на 99% чистым.

[000200] Термин "замедленное высвобождение" (также называемое "продленным высвобождением") используется в данном контексте в его общепринятом смысле для ссылки на лекарственный препарат, который обеспечивает постепенное высвобождение лекарственного средства на протяжении длительного периода времени, и который предпочтительно, хотя необязательно, приводит в результате по существу к постоянному уровню лекарственного средства в крови на протяжении длительного периода времени. Альтернативно, задержанная абсорбция парентерально вводимой формы лекарственного средства осуществляется путем растворения или суспендирования лекарственного средства в масляном носителе. Неограничивающие примеры биоразлагаемых полимеров с замедленным высвобождением включают полиэфиры, сополимеры полиэфира и полиэтиленгликоля, полученные из полиамина полимеры, полиангидриды, полиортоэфиры, полифосфазены, SAIB, фотополимеризуемые биополимеры, белковые полимеры, коллаген, полисахариды, хитозаны и альгинаты.

[000201] Термин "синдром" относится в данном контексте к характеру симптомов, указывающих на какое-либо заболевание или состояние.

[000202] Фраза "системное введение" относится в данном контексте к введению терапевтического агента с фармакологическим действием на весь организм. Системное введение включает энтеральное введение (например, пероральное) через желудочно-кишечный тракт и парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное и т.д.) вне желудочно-кишечного тракта.

[000203] Термин "терапевтическое количество" или "эффективное количество" одного или более активных агентов представляет собой количество, которое является достаточным для обеспечения предполагаемого благоприятного действия лечения. Объединением обеспеченных в настоящем изобретении идей, выбором среди различных активных соединений и взвешиванием таких факторов, как действенность, относительная биодоступность, масса тела пациента, тяжесть вредных побочных эффектов и предпочтительный способ введения, может быть спланирована схема профилактического или терапевтического лечения, которое не вызывает существенной токсичности и все же является эффективным для лечения конкретного субъекта. Терапевтически эффективное количество активных агентов, которое может быть использовано, находится в диапазоне обычно от 0,1 мг/кг массы тела до приблизительно 50 мг/кг массы тела. Терапевтически эффективное количество для конкретного применения может варьироваться в зависимости от таких факторов, как подлежащее лечению заболевание или состояние, конкретный вводимый блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, размер субъекта или тяжесть заболевания или состояния. Специалист в данной области сможет определить эмпирически эффективное количество конкретного ингибитора и/или другого терапевтического агента без необходимости чрезмерного экспериментирования. Обычно является предпочтительным использование максимальной дозы, т.е. самой высокой безопасной дозы в соответствии с некоторым медицинским суждением. Однако уровни доз базируются на различных факторах, включающих тип повреждения, возраст, массу, пол, медицинское состояние пациента, тяжесть состояния, способ введения и конкретный используемый активный агент. Таким образом, схема введения доз может широко варьироваться, но может быть определена рутинным образом хирургом с использованием стандартных способов. "Доза" и "дозировка" используются в данном описании взаимозаменяемо.

[000204] Термин "терапевтический агент” относится в данном контексте к лекарственному средству, молекуле, нуклеиновой кислоте, белку, композиции или другому веществу, которое обеспечивает терапевтический эффект. Термины "терапевтический агент" и "активный агент" используются взаимозаменяемо. Активным агентом может быть ингибитор кальциевых каналов, антагонист кальциевых каналов, блокатор кальциевых каналов, блокатор транзиторного рецепторного потенциального белка или антагонист эндотелина.

[000205] Терапевтический(ие) агент(ы), содержащий(ие) ингибитор кальциевых каналов, антагонист кальциевых каналов, блокатор кальциевых каналов, блокатор транзиторного рецепторного потенциального белка или антагонист эндотелина могут быть обеспечены в частицах.

[000206] Термин "терапевтический компонент" относится в данном контексте к терапевтически эффективной дозировке (т.е. дозе и частоте введения), которая устраняет, уменьшает или предотвращает прогрессирование конкретного проявления (манифестации) заболевания в процентах популяции. Примером обычно используемого терапевтического компонента является ED50, которая описывает дозу в конкретной дозировке, которая является терапевтически эффективной для конкретного проявления заболевания у 50% популяции.

[000207] Термин "терапевтический эффект" относится в данном контексте к последствию лечения, результаты которого оцениваются как являющиеся желаемыми и благоприятными. Терапевтический эффект может включать, прямо или косвенно, остановку, уменьшение или элиминирование манифестации заболевания.

[000208] Термин "локальный (местный)" относится в данном контексте к введению композиции в точке нанесения или непосредственно под ней. Фраза "местное нанесение" описывает нанесение на одну или более поверхностей, включая эпителиальные последовательности. Местное введение, в отличие от трансдермального введения, обычно обеспечивает местный, а не системный эффект.

[000209] Термин "блокатор транзиторного рецепторного потенциального белка" относится в данном контексте к белку, который структурно отличается от других блокаторов кальциевых каналов и который блокирует увеличения внутриклеточного кальция в клетках посредством опосредованного рецептором притока кальция.

[000210] Термин "антагонист транзиторного рецепторного потенциального белка" относится в данном контексте к белку, который структурно отличается от других антагонистов кальциевых каналов и который препятствует увеличениям внутриклеточного кальция в клетках вследствие опосредованного рецептором притока кальция. Блокаторы транзиторного рецепторного потенциального белка и антагонисты включают, но не ограничиваются ими, SK&F 96365 (гидрохлорид (1-(бета-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенетил)-1H-имидазола) и LOE 908 (RS)-(3,4-дигидро-6,7-диметоксиизохинолин-1-гамма-1)-2-фенил-N,N-дит2-(2,3,4-триметоксифенилэтил]ацетамид).

[000211] Термин "лечить" или "лечение" включает элиминирование, по существу ингибирование, замедление или обращение прогрессирования заболевания, состояния или нарушения, по существу устранение клинических или эстетических симптомов состояния, по существу предотвращение появления клинических или эстетических симптомов заболевания, состояния или нарушения и защиту от вредных или раздражающих симптомов. Термин “лечение” относится дополнительно к одному или более из следующего: (а) уменьшению тяжести нарушения; (b) ограничению развития симптомов, характерных для подлежащего лечению нарушения (нарушений); (c) ограничению ухудшения симптомов, характерных для подлежащего лечению нарушения(ий); (d) ограничению рецидива нарушения(ий) у пациентов, которые имели ранее нарушение(ия); и (e) ограничению рецидива симптомов у пациентов, которые были ранее бессимптомными в отношении нарушения(ий).

[000212] Термин "вазоконстрикция” относится в данном контексте к сужению кровеносных сосудов, происходящему из сокращения мышечной стенки сосудов. При сужении кровеносных сосудов ток крови ограничивается или замедляется.

[000213] Термин "вазодилатация", который является противоположным вазоконстрикции, относится в данном контексте к расширению кровеносных сосудов. Термины "вазоконстрикторы", "вазопрессоры (сосудосуживающие факторы)" или "прессоры (повышающие кровяное давление факторы)" относятся в данном контексте к факторам, вызывающим вазоконстрикцию.

[000214] Термин "вазоспазм” относится в данном контексте к уменьшению внутреннего диаметра церебральной артерии, которое происходит из сокращения гладкой мышцы в стенке артерии, что вызывает уменьшение кровотока, но обычно без увеличения системного сопротивления сосудов. Вазоспазм приводит к уменьшенному кровотоку головного мозга и увеличенному сосудистому сопротивлению. Без ограничения теорией, авторы изобретения считают, что вазоспазм вызывается локальным повреждением сосудов, например, вазоспазм, который происходит из-за атеросклероза и другого структурного повреждения, включающего травматическое повреждение головы, аневризматическое субарахноидальное кровоизлияние и другие причины субарахноидального кровоизлияния. Церебральный вазоспазм является природно-встречающимся сужением кровеносных сосудов, которое может также запускаться присутствием крови в CSF, обычным случаем после разрыва аневризмы или после травматического повреждения головы. Спазм сосудов головного мозга, в конечном счете, может приводить к повреждению клеток мозга, в форме церебральной ишемии и инфаркта, вследствие прерванного кровоснабжения. Термин "церебральный вазоспазм” относится в данном контексте дополнительно к задержанному проявлению сужения больших емкостных артерий у основания головного мозга после субарахноидального кровоизлияния, часто связанному с уменьшенной перфузией в территории, дистальной относительно пораженного сосуда. Церебральный вазоспазм может появляться в любое время после разрыва аневризмы, но наиболее часто обнаруживает пики от семи дней после кровоизлияния, и часто устраняется в пределах 14 дней, когда кровь абсорбировалась организмом. Ангиографический вазоспазм является последствием SAH, но может также встречаться после любого состояния, которое депонирует кровь в субарахноидальном пространстве. Более конкретно, термин "ангиографический церебральный вазоспазм” относится к сужению больших емкостных артерий у основания головного мозга (т.е. церебральных артерий) после кровоизлияния в субарахноидальное пространство и приводит к уменьшенной перфузии дистальных районов головного мозга.

I. Композиции

[000215] В одном аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую (i) состоящий из частиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов; и необязательно (ii) фармацевтически приемлемый носитель.

[000216] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция может предотвращать или уменьшать тяжесть по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии. Согласно некоторым из таких вариантов осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение выбрано из группы, состоящей из задержанной церебральной ишемии (DCI), интрацеребральной гематомы, внутрижелудочкового кровоизлияния, лихорадки, ангиографического вазоспазма, микротромбоэмбола, кортикальной распространяющейся ишемии (CSI), поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга, смерти нейроцитов или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой задержанную церебральную ишемию (DCI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой интравентрикулярное кровоизлияние. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой лихорадку. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой ангиографический вазоспазм. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой кортиакальную распространяющуюся ишемию (CSI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой микротромбоэмболию. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой поведенческий дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой неврологический дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой инфаркт головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой смерть нейроцитов.

[000217] Согласно некоторым вариантам осуществления, повреждение мозга является результатом лежащего в основе заболевания состояния. Примеры лежащих в основе заболевания состояний включают, но не ограничиваются ими, аневризму, внезапное травматическое повреждение головы, субарахноидальное кровоизлияние (SAH) или их комбинация. Согласно одному варианту осуществления, лежащим в основе заболевания состоянием является аневризма. Согласно другому варианту осуществления, лежащим в основе заболевания состоянием является внезапное травматическое повреждение головы. Согласно другому варианту осуществления, лежащим в основе заболевания состоянием является субарахноидальное кровоизлияние (SAH). Согласно другому варианту осуществления, лежащим в основе заболевания состоянием является комбинация аневризмы, внезапного травматического повреждения головы и субарахноидального кровоизлияния (SAH).

[000218] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция при введении в терапевтическом количестве в сайт доставки у млекопитающего является эффективной в предотвращении или уменьшении частоты или тяжести по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает разрывание по меньшей мере одной церебральной артерии. Согласно одному варианту осуществления, сайтом доставки является желудочек головного мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек головного мозга выбран из группы, состоящей из латерального желудочка, третьего желудочка, четвертого желудочка или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от повреждения головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от кровеносного сосуда, который поражен повреждением головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, кровеносный сосуд представляет собой по меньшей мере одну церебральную артерию. Согласно другому варианту осуществления, кровеносный сосуд представляет собой по меньшей мере одну церебральную артерию, нарушенную повреждением головного мозга.

[000219] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2 8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0,004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм повреждения головного мозга.

[000220] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм по меньшей мере одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.

[000221] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения в диапазоне от 1 дня до 30 дней. Согласно одному варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 9 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 10 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 30 дней.

[000222] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект на протяжении желаемого количества времени. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 1 дня. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 2 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 3 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 4 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 5 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 6 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 7 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 8 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 15 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 30 дней.

[000223] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении требуемого времени. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 30 дней.

[000224] Согласно одному варианту осуществления, локализованным фармакологическим эффектом в сайт доставки является уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, увеличивается по сравнению с контролем. Согласно одному варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция является эффективной для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга по сравнению с контролем.

[000225] Согласно одному варианту осуществления, диффузным фармакологическим эффектом является уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр кровеносного сосуда, который находится по меньшей мере в 10 мм, по меньшей мере 9,9 мм, по меньшей мере 9,8 мм, по меньшей мере 9,7 мм, по меньшей мере 9,6 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 9,4 мм, по меньшей мере 9,3 мм, по меньшей мере 9.2 мм, по меньшей мере 9.1 мм, по меньшей мере 9,0 мм, по меньшей мере 8,9 мм, по меньшей мере 8,8 мм, по меньшей мере 8,7 мм, по меньшей мере 8,6 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 8,4 мм, по меньшей мере 8,3 мм, по меньшей мере 8,2 мм, по меньшей мере 8,1 мм, по меньшей мере 8,0 мм, по меньшей мере 7,9 мм, по меньшей мере 7,8 мм, по меньшей мере 7,7 мм, по меньшей мере 7,6 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 7,4 мм, по меньшей мере 7,3 мм, по меньшей мере 7,2 мм, по меньшей мере 7,1 мм, по меньшей мере 7,0 мм, по меньшей мере 6,9 мм, по меньшей мере 6,8 мм, по меньшей мере 6,7 мм, по меньшей мере 6,6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 6,4 мм, по меньшей мере 6,3 мм, по меньшей мере 6,2 мм, по меньшей мере 6,1 мм, по меньшей мере 6,0 мм, по меньшей мере 5,9 мм, по меньшей мере 5,8 мм, по меньшей мере 5,7 мм, по меньшей мере 5,6 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 5,4 мм, по меньшей мере 5,3 мм, по меньшей мере 5,2 мм, по меньшей мере 5,1 мм, по меньшей мере 5,0 мм от места доставки, увеличивается по сравнению с контролем.

Блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов

[000226] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.

[000227] Неограничивающие примеры блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, которые могут быть получены в виде композиции, включают, но не ограничиваются ими, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.

[000228] Например, блокаторы потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа включают, но не ограничиваются ими, дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой как 4aR,9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флорен, HCl), израдипин (такой как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), кальцисептин (такой как выделенный из (Dendroaspis polylepis ploylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой как выделенный из Dendroaspis angusticeps (восточная зеленая мамба)), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (также такой, как FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой как гидрохлорид (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензодиазепин-4(5Н)-она), дилтиазем (такой как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-,(+)-цис-, моногидрохлорид), фелодипин (такой как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой как изолят из яда Dendroaspis polylepis), FTX-3.3 (такой как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой как C₂₃H₄₆N₆O₁₃ 3H₂SO₄), никардипин (такой как гидрохлорид этилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилметиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, также YC-93), нифедипин (такой как диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), нимодипин (такой как 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой как этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), S-петазин (такой как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]-Z-3′-метилтио-1′-пропеноат), флоретин (такой как 2′,4′,6′-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также β-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой как C₂₀H₁₉NO₅Cl), SKF-96365 (такой как 1-[β-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенетил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой как 6,6′,7,12-тетраметокси-2,2′-диметилбербаман), (+)-метоксиверпамил или (+)-верапамил (такой как гидрохлорид 54N-(3,4-диметоксифенилметил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила) и (R)-(+)-Bay K8644 (такой как метиловый эфир R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты). Предшествующие примеры могут быть специфическими в отношении потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий диапазон потенциал-управляемых кальциевых каналов, например, N-, P/Q-, R- и T-типа.

[000229] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет период полувыведения 7-10 дней при получении, как описано в данном описании, и подходящую растворимость в липидах.

[000230] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой выделенную молекулу. Термин "выделенная молекула" относится в данном контексте к молекуле, которая является по существу чистой и свободна от других веществ, с которыми она обычно обнаруживается в природе или в системах in vivo до степени, практичной и подходящей для предполагаемого использования.

[000231] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов смешивают с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтическом препарате. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов составляет только малый процент данного препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов является по существу чистым.

Фармацевтически приемлемый носитель

[000232] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.

[000233] Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемым носителем является твердый носитель или эксципиент. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемым носителем является гель-фазовый носитель или эксципиент. Примеры носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, но без ограничения, гиалуроновую кислоту), крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Пример носителя может также включать солевой носитель, например, гидроксилпропилметилцеллюлзу (HPMC) в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS).

[000234] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции клейкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5,0% гиалуроновой кислоты.

[000235] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, но не ограничивается ими, гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с замедленным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов покрыт фармацевтически приемлемым носителем. Покрытие может быть покрытием из любого желаемого материала, предпочтительно полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может быть использован во время стадии грануляции для образования матрицы с активным ингредиентом, так чтобы получить требуемый характер высвобождения активного ингредиента. Гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут высвобождать активный ингредиент на протяжении желаемого периода времени. Гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут быть имплантированы в ткань в головном мозге человека, например, но без ограничения, в непосредственной близости от кровеносного сосуда, такого как церебральная артерия.

[000236] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит твердое соединение с медленным высвобождением. Согласно одному такому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в твердом соединении с медленным высвобождением или нанесен в виде покрытия на твердом соединении с медленным высвобождением. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит микрочастицу с медленным высвобождением, содержащую блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000237] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гелеобразное соединение, такое как биоразлагаемый гидрогель.

Получение микрочастиц

[000238] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов обеспечен в форме частицы. Термин "частица" относится в данном контексте к нано- или микрочастицам (или, в некоторых случаях, к более крупным частицам), которые могут содержать в целом или в виде части блокатор кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов содержится в ядре данной частицы, окруженном покрытием. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован по всей поверхности частицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на микрочастице или в микрочастице. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов размещен по всей поверхности микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов адсорбирован в частице.

[000239] Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается процессом гомогенизации для образования однородной эмульсии, содержащей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица содержит матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000240] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция является текучей. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц компонент фармацевтической композиции является текучим.

[000241] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица выбрана из группы, состоящей из частиц с высвобождением нулевого порядка, с высвобождением первого порядка, с высвобождением второго порядка, с отсроченным высвобождением, с замедленным высвобождением, с немедленным высвобождением и их комбинации. Частица может включать, наряду с терапевтическим агентом (терапевтическими агентами), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000242] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица представляет собой микрокапсулу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица является микрочастицей, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица является наночастицей, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица может быть фактически любого размера.

[000243] Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 25 мкм до приблизительно 100 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 30 мкм до приблизительно 80 мкм. Согласно одному варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 25 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 30 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 35 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 40 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 45 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 50 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 55 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 60 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 65 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 70 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 75 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 80 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 85 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 90 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 95 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 100 мкм.

[000244] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен в виде шнуров. Данные шнуры могут содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть диспергирован по всему шнуру, или в шнур может абсорбироваться терапевтический(ие) агент(ы). Данный шнур может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Данный шнур может включать, наряду с терапевтическим(и) агентом(ами), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000245] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен по меньшей мере в одном плоском пучке. Данный плоский пучок может содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент может быть диспергирован по всему плоскому пучку, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть абсорбирован в плоском пучке. Данный плоский пучок может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Плоский пучок может включать, наряду с блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал, или их комбинации.

[000246] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит консервант. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме. Примеры таких единичных дозированных форм включают, но не ограничиваются ими, ампулы или многодозовые контейнеры.

[000247] Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один из суспендирующего агента, стабилизирующего агента и диспергирующего агента. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде эмульсии.

[000248] Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водный раствор блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит масляную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Масляная суспензия блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть получена с использованием подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или носителей включают, но не ограничиваются ими, жирные (нелетучие) масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как целлюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, для изготовления высококонцентрированных растворов. Альтернативно, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может находиться в форме порошка для объединения с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

[000249] Подходящие жидкие или твердые фармацевтические препараты включают, например, микроинкапсулированные лекарственные формы, и, если необходимо, с одним или более эксципиентами, инкохлеарными, нанесенными в виде покрытия на микроскопические частицы золота, содержащиеся в липосомах, гранулы для имплантации в ткань или высушенные в объекте для втирания в ткань. В данном контексте термин "микроинкапсулирование" относится к процессу, в котором очень мелкие капельки или частицы окружены или покрыты непрерывной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого, полимерного или неполимерного материала для получения твердых структур, включающих nonpareils, осадки, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Такие фармацевтические композиции могут быть также в форме гранул, бусин, порошков, таблеток, таблеток с покрытием, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с замедленным высвобождением активных соединений, в изготовлении которых обычно используются эксципиенты, и добавок и/или вспомогательных веществ, таких как дезинтеграторы, связующие вещества, агенты для покрытия, способствующие набуханию вещества, лубриканты или растворители, описанные выше. Фармацевтические композиции пригодны для использования в разнообразных системах доставки. В отношении краткого обзора способов доставки лекарственных средств см. статью Langer (1990) Science 249, 1527-1533, включенную в данное описание посредством ссылки.

Способ микроинкапсулирования

[000250] Примеры способов и продуктов микроинкасулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастиц на основе эмульсии и способов их получения; микроинкапсулирования с экстракцией растворителем с настраивающимися скоростями экстракции; способов микроинкапсулирования с растворителем и солью; способов сушки для настраивания свойств микрочастиц, систем регулируемого высвобождения из смесей полимеров; смесей полимеров, содержащих полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способов их получения и применения; и способа на основе эмульсии для получения микрочастиц и workhead-комплекта для их использования, раскрыты и описаны в патенте США 5407609 (озаглавленном "Способ микроинкапсулирования и его продукты"), заявке США № 10/553003 (озаглавленной "Способ получения микрочастиц на основе эмульсии"), заявке США № 11/799700 (озаглавленной "Микрочастицы на основе эмульсий и способы их получения"), заявке США № 12/557946 (озаглавленной "Микроинкапсулирование с экстракцией растворителя с настраивающимися скоростями экстракции"), заявке США № 12/779138 (озаглавленной "Гиалуроновая кислота (ГК) в качестве инъекционного носителя"), заявке США № 12/562455 (озаглавленной "Способ микроинкапсулирования с растворителем и солью"), заявке США № 12/338488 (озаглавленной "Способ получения микрочастиц, имеющих низкий объем остаточного растворителя"); заявке США № 12/692027 (озаглавленной "Системы регулируемого высвобождения из смесей полимеров"); заявке США № 12/692020 (озаглавленной "Смеси полимеров, содержащие полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способы получения и применения"); заявке США № 10/565401 (озаглавленной "Композиции регулируемого высвобождения"); заявке США № 12/692029 (озаглавленной "Способы сушки для настраивания свойств микрочастиц"); заявке США № 12/968708 (озаглавленной "Способ на основе эмульсии для получения микрочастиц и Workhead-комплект для применения с ним"); и заявке США № 13/074542 (озаглавленной "Композиция и способы для улучшенного удерживания фармацевтической композиции в локальном сайте введения"), содержимое каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте.

[000251] Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с использованием технологии микрочастиц включает биоресорбируемые, полимерные частицы, которые инкапсулируют блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

[000252] Согласно одному варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит полимерную матрицу, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полимерной матрице. Согласно одному варианту осуществления, полимером является полимер с медленным высвобождением. Согласно одному варианту осуществления, полимером является (D,L-лактид-со-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ортоэфир). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ангидрид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

[000253] Как небиоразлагаемые, так и биоразлагаемые полимерные материалы могут быть использованы в получении частиц для доставки блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Полимер выбирают на основе периода времени, на протяжении которого высвобождение является желательным. Биоадгезивные полимеры, представляющие конкретный интерес, включают, но не ограничиваются ими, биоэродируемые гидрогели, описанные Sawhney et al in Macromolecules (1993) 26, 581-587, результаты которых включены в данное описание. Примеры биоэродируемых гидрогелей включают, но не ограничиваются ими, полигиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глутин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат). Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает менее чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

[000254] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию получают для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, фармацевтическая композиция находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, или стерильного порошка для воссоздания в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворов или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Должная текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и с использованием поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

[000255] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию получают в форме инъецируемого депо. Формы инъецируемого депо получают образованием микроинкапсулированных матриц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, может контролироваться скорость высвобождения лекарственного средства. Такие длительно действующие препараты могут быть получены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или слаборастворимыми производными, например, слаборастворимой солью. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, но не ограничиваются ими, полилактид-полигликолид, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Получают также инъецируемые депо-прерараты улавливанием лекарственного средства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями тела.

[000256] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов является импрегнированным в полигликолидной матрице (PGA) или на полигликолидной матрице. PGA представляет собой линейный алифатический полиэфир, развитый для применения в шовных материалах. Исследования сообщали о сополимерах PGA, образованных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из сополимеров могут быть получены в виде микрочастиц с замедленным высвобождением лекарственного средства.

[000257] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице полиэфир-полиэтиленгликоль. Соединения полиэфир-полиэтиленгликоль могут быть синтезированы; они являются мягкими и могут быть использованы для доставки лекарственного средства.

[000258] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице поли(амино)-производного биополимера. Поли(амино)-производные биополимеры могут включать, но не ограничиваются ими, биополимеры, которые содержат молочную кислоту или лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5399665), и производные тирозина поликарбонатов и полиакрилатов. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи эфира (этил-октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикислоты (например, янтарная-себациновая), что делает возможной большую пермутацию полимеров и высокую гибкость в свойствах полимеров.

[000259] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полиангидридной матрице или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают дегидратацией дикислотных молекул полимеризацией в расплаве (см., например, патент США 4757128). Эти полимеры деградируются поверхностной эрозией (по сравнению с полиэфирами, которые деградируются эрозией в массе). Высвобождение лекарственного средства может контролироваться по гидрофильности выбранных мономеров.

[000260] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице светополимеризуемого биополимера. Светополимеризуемые полимеры включают, но не ограничиваются ими, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

[000261] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гидрогеля. Термин "гидрогель" относится к веществу, приводящему к твердой, полутвердой, псевдопластичной или пластичной структуре, содержащей необходимый водный компонент, для получения желатинозной или гелеобразной массы. Гидрогели обычно содержат различные полимеры, включая гидрофильные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

[000262] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося биополимера. Природно-встречающиеся биополимеры включают, но не ограничиваются ими, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и светополимеризуемые соединения.

[000263] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице белкового полимера. Белковые полимеры были синтезированы из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

[000264] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося полисахарида. Природно-встречающиеся полисахариды включают, но не ограничиваются ими, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которые обычно являются небиоразлагаемыми без модификации) и ацетатизобутират сахарозы. (SAIB).

[000265] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице хитина. Хитин состоит преимущественно из групп 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и обнаруживается в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных животных (креветках, ракообразных), где он является главным компонентом экзоскелета. Хитин не растворяется в воде, и деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких как, например, уксусная кислота). Исследования сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеющими очень высокую молекулярную массу (более 2 миллионов дальтон), вязко-эластичными, биосовместимыми и способными сшиваться с пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем и другими альдегидами и карбодиамидами с образованием гелей.

[000266] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гиалуроновой кислоты (HA). Гиалуроновая кислота (HA), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминированных связей и обнаруживается в жидкости стекловидного тела млекопитающего, внеклеточной матрице головного мозга, синовиальной жидкости, пуповинах и петушиных гребешках, из которых ее выделяют и очищают, может быть также получена с использованием ферментационных способов.

[000267] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция содержит также адъювант. Примеры адъювантов включают, но не ограничиваются ими, консервирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может гарантироваться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Могут быть также включены изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Замедленная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может осуществляться с использованием агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

[000268] Препараты могут быть стерилизованы, например, конечным гамма-облучением, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Инъецируемые препараты, например, инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может также представлять собой стерильный инъецируемый раствор, стерильную суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таким как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое диетически легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате инъецируемых веществ используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[000269] Препараты для парентерального (включая, но, не ограничиваясь ими, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое и внутрисуставное) введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты.

[000270] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическую композицию получают конъюгированием блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с полимером, который увеличивает растворимость в воде. Примеры подходящих полимеров включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, поли(d-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(d-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут быть использованы полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы приблизительно от 5000 до приблизительно 100000, с молекулярными массами приблизительно от 20000 до приблизительно 80000, и могут быть также использованы молекулярные массы приблизительно от 30000 до приблизительно 60000. Полимер конъюгирован через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона настоящего изобретения с использованием протокола, в основном описанного в патенте США 5977163, который включен в данное описание посредством ссылки. Конкретные сайты конъюгации включают гидроксил от углерода-21 в случае 21-гидроксипроизводных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгации включают, но не ограничиваются ими, гидроксил от углерода 3 и/или гидроксил от углерода 7.

[000271] Подходящие буферирующие агенты включают: уксусную кислоту и соль (1-2% масс./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% масс./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% масс./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% масс./об.). Подходящие консерванты включают бензалконийхлорид (0,003-0,03% масс./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% масс./об.); парабены (0,01-0,25% масс./об.) и тимерозал (0,004-0,02% масс./об.).

II. Система доставки

[000272] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает полутвердую (т.е. имеющую в некоторой степени твердую консистенцию), состоящую из микрочастиц систему доставки для лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает нарушение по меньшей мере одной церебральной артерии, причем система включает (a) фармацевтическую композицию, содержащую (i) состоящий из микрочастиц препарат блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов; и необязательно (ii) фармацевтически приемлемый носитель; и (b) средство для введения терапевтического количества данной фармацевтической композиции, где терапевтическое количество является эффективным при уменьшении признаков и симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

[000273] Согласно некоторым вариантам осуществления, полутвердая состоящая из мультичастиц система доставки может предотвращать или уменьшать частоту или тяжесть по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной артериальной артерии. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение выбрано из группы, состоящей из задержанной церебральной ишемии (DSI), интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, ангиографического вазоспазма, микротромбоэмболии, кортикальной распространяющейся ишемии (CSI), поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга, гибели нервных клеток или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой задержанную церебральную ишемию (DCI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой интрацеребральную гематому. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой интравентрикулярное кровоизлияние. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой лихорадку. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой ангиографический вазоспазм. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой кортикальную распространяющуюся ишемию (CSI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой множество микротромбоэмболов. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой поведенческий дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой неврологический дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение инфаркт головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой гибель нейроцитов.

[000274] Согласно некоторым вариантам осуществления, повреждение мозга является результатом лежащего в основе заболевания состояния. Примеры лежащих в основе заболевания состояний включают, но не ограничиваются ими, аневризму, внезапное травматическое повреждение головы, субарахноидальное кровоизлияние (SAH) и т.д. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, лежащее в основе заболевания состояние выбрано из группы, состоящей из аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой аневризму. Согласно другому варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой внезапное травматическое повреждение головы. Согласно другому варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой субарахноидальное кровоизлияние (SAH).

[000275] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят парентеральной инъекцией или хирургической имплантацией.

[000276] Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящая из полутвердых микрочастиц система доставки включает канюлю или катетер, посредством которых доставляется фармакологическая композиция, где катетер вставляют в сайт доставки у млекопитающего. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в желудочке головного мозга. Согласно некоторым вариантам осуществления, желудочек головного мозга выбран из группы, состоящей из латерального желудочка, третьего желудочка, четвертого желудочка или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от повреждения головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от кровеносного сосуда, который поврежден посредством повреждения головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, кровеносный сосуд представляет собой по меньшей мере одну церебральную артерию. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одна церебральная артерия поражена данным повреждением головного мозга.

[000277] Желудочки головного мозга могут быть канюлированы или катетеризованы, как хорошо известно в данной области и как описано в различных нейрохирургических руководствах. Это называется введением вентрикулярного катетера или дренажом, или вентрикулостомией. В черепе может быть просверлено отверстие варьирующегося размера и покрывающая головной мозг твердая мозговая оболочка может быть вырезана. Мягкую мозговую оболочку вырезают и катетер (полую трубку, обычно изготовленную из силиконового эластомера или некоторого количества другого биосовместимого, неабсорбируемого соединения) вводят через головной мозг в выбранный желудочек. Он обычно является латеральным желудочком, но может быть катетеризован любой желудочек. Катетер может быть использован для мониторинга давления внутри головы, для дренирования CSF или для введения веществ в CSF. На фиг.8 показан пример вида доставки фармацевтической композиции, содержащей суспензию микрочастиц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, в церебральные желудочки через интравентрикулярный катетер. На фиг.9 показано схематичное изображение внесения фармацевтической композиции, содержащей блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в микрочастицы или на микрочастицы, которые переносятся посредством потока CSF в каждую из артерий субарахноидального пространства.

[000278] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6.3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0,004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм от повреждения головного мозга.

[000279] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0,004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм от по меньшей мере одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.

[000280] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, может доставляться в церебральные желудочки и затем переноситься потоком цереброспинальной жидкости (CSF) по меньшей мере в одну церебральную артерию субарахноидального пространства для запуска локализованного высвобождения терапевтически эффективного количества блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, с лечением или уменьшением посредством этого частоты или тяжести по меньшей мере одного задержанного осложнения, вызванного лежащим в основе заболеванием, нарушением, состоянием или внезапным повреждением головного мозга, и с улучшением прогноза. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится по меньшей мере в одном церебральном желудочке. Поскольку блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов доставляется локально к сайту повреждения головного мозга, требуемая доза для лечения или уменьшения тяжести по меньшей мере одного задержанного осложнения является более низкой, обходя нежелательные побочные эффекты, такие как гипотензия, связанные с системной доставкой более высоких доз.

[000281] Согласно одному варианту осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, может быть доставлена введением катетера в желудочек и инъекцией фармацевтической композиции через катетер, так что фармацевтическая композиция выделяется из конца катетера, локально в желудочек.

[000282] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическая композиция вводится в виде единственной болюсной инъекции. Согласно другому варианту осуществления, инъекцию повторяют после предварительно определенного периода времени. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, предварительно определенный период времени может находиться в диапазоне от 1 минуты или более до 10 или более дней. Например, повторяемая инъекция может вводиться, если мониторинг пациента показал, что пациент все еще имел симптом ангиографического вазоспазма и/или DCI. CSF-циркуляция может переносить фармацевтическую композицию из желудочков в субарахноидальное пространство. Эта циркуляция часто замедляется после SAH, и субарахноидальное пространство содержит сгустки крови. Таким образом, фармацевтическая композиция может быть захвачена в сгустках крови и посредством этого может происходить локализованное высвобождение фармакологического(их) агента(ов) из данной композиции, где он(и) будут проявлять фармакологическое действие в соседних артериях и головном мозге.

[000283] Более часто, полутвердая, состоящая из микрочастиц система доставки настоящего изобретения обеспечивает ряд преимуществ по сравнению с системным введением перорально или посредством инфузии. В качестве примера, нимодипин теперь должен вводиться в виде непрерывной внутривенной инфузии или перорально в виде пилюль каждые 2-4 часа. Концентрация блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в CSF локально, где они проявляют их действие, является более высокой, и концентрация в плазме является более низкой, чем при введении блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов перорально или внутривенно. Это приводит к локальному фармакологическому эффекту в артериях головного мозга и/или головном мозге с меньшим эффектом в организме. Побочные эффекты в организме, такие как гипотензия, встречаются с меньшей вероятностью. Некоторые фармакологические агенты не пересекают гематоэнцефалический барьер достаточно хорошо после системного введения. Введение непосредственно в желудочек головного мозга преодолевает эту проблему. Общая доза вводимых блокаторов потенциал-управляемых кальциевых каналов является гораздо меньшей, чем доза, вводимая системно, так что риск других и неизвестных побочных эффектов является более низким.

[000284] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция, содержащая блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, содержится в системе с регулируемым высвобождением. Для замедления действия лекарственного средства, часто желательно замедление абсорбции лекарственного средства. Это может выполняться с использованием жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала со слабой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарственного средства зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Например, согласно некоторым вариантам осуществления, используется система доставки SABER™ Delivery, содержащая базовый компонент высокой вязкости, такой как ацетатизобутират сахарозы (SAIB), для обеспечения регулируемого высвобождения блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. (См. патент США 5747058 и патент США 5968542, включенные в данное описание посредством ссылки). При получении SAIB высокой вязкости с лекарственным средством, биосовместимыми эксципиентами и другими добавками, полученный препарат является достаточно жидким для легкого инъецирования стандартными шприцами и иглами. После инъекции препарата SABER™, эксципиенты диффундируют наружу, оставляя вязкое депо.

[000285] Согласно некоторым вариантам осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения от 1 дня до 30 дней. Согласно одному варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 9 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 10 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, система регулируемого высвобождения способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 30 дней.

[000286] Согласно некоторым вариантам осуществления, система регулируемого высвобождения содержит имплантат с замедленным высвобождением, который может быть особенно подходящим для лечения хронических состояний. Термин "замедленное" высвобождение означает в данном контексте, что данный имплантат сконструирован и помещен для доставки терапевтических уровней активного ингредиента в течение по меньшей мере 7 дней, и предпочтительно приблизительно от 30 до приблизительно 60 дней. Имплантаты с замедленным высвобождением хорошо известны специалистам в данной области и включают некоторые из описанных выше систем высвобождения.

[000287] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект на протяжении желаемого количества времени. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 1 дня. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 2 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 3 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 4 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 5 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 6 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 7 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 8 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 15 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит преимущественно локализованный эффект в течение 30 дней.

[000288] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении желаемого количества времени. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект во всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении 30 дней.

[000289] Согласно одному варианту осуществления, локализованным фармакологическим эффектом в сайт доставки является уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной церебральной артерии, поврежденной повреждением головного мозга, увеличивается по сравнению с контролем. Согласно одному варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция является эффективной для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.

[000290] Согласно одному варианту осуществления, диффузный фармакологический эффект представляет собой уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр кровеносного сосуда, который находится в пределах по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 9,9 мм, по меньшей мере 9,8 мм, по меньшей мере 9,7 мм, по меньшей мере 9,6 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 9,4 мм, по меньшей мере 9,3 мм, по меньшей мере 9,2 мм, по меньшей мере 9,1 мм, по меньшей мере 9,0 мм, по меньшей мере 8,9 мм, по меньшей мере 8,8 мм, по меньшей мере 8,7 мм, по меньшей мере 8,6 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 8,4 мм, по меньшей мере 8,3 мм, по меньшей мере 8,2 мм, по меньшей мере 8,1 мм, по меньшей мере 8,0 мм, по меньшей мере 7,9 мм, по меньшей мере 7,8 мм, по меньшей мере 7,7 мм, по меньшей мере 7,6 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 7,4 мм, по меньшей мере 7,3 мм, по меньшей мере 7,2 мм, по меньшей мере 7,1 мм, по меньшей мере 7,0 мм, по меньшей мере 6,9 мм, по меньшей мере 6,8 мм, по меньшей мере 6,7 мм, по меньшей мере 6,6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 6,4 мм, по меньшей мере 6,3 мм, по меньшей мере 6,2 мм, по меньшей мере 6,1 мм, по меньшей мере 6,0 мм, по меньшей мере 5,9 мм, по меньшей мере 5,8 мм, по меньшей мере 5,7 мм, по меньшей мере 5,6 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 5,4 мм, по меньшей мере 5,3 мм, по меньшей мере 5,2 мм, по меньшей мере 5,1 мм, по меньшей мере 5,0 мм от сайта доставки увеличивается по сравнению с контролем.

Способ введения

[000291] Согласно одному варианту осуществления, способом введения является (1) хирургическая инъекция, выполняемая таким образом, что препарат помещают в сайт непосредственной близости от церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, так что терапевтическое количество фармацевтической композиции доставляется в субарахноидальное пространство.

[000292] Согласно другому варианту осуществления, способом введения является (2) локальное введение через катетер в желудочек головного мозга таким образом, что препарат переносится CSF-циркуляцией для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга, так что терапевтическое количество фармацевтической композиции доставляется в субарахноидальное пространство.

Фармацевтическая композиция

Блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов

[000293] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.

[000294] Неограничивающие примеры блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, которые могут быть получены в виде композиции, включают, но не ограничиваются ими, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, или их комбинацию.

[000295] Например, блокаторы потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа включают, но не ограничиваются ими: дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой как 4aR,9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флорен, HCl), израдипин (такой как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), кальцисептин (такой как выделенный из (Dendroaspis polylepis ploylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH), кальциклудин (такой как выделенный из Dendroaspis angusticeps (восточная зеленая мамба)), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (также, такой как FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой как гидрохлорид (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензодиазепин-4(5Н)-она), дилтиазем (такой как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-,(+)-цис-, моногидрохлорид), фелодипин (такой как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой как C₂₃H₄₆N₆O₁₃ 3H₂SO₄), никардипин (такой как гидрохлорид этилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилметиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, также YC-93, нифедипин (такой как диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), нимодипин (такой как 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой как этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), S-петазин (такой как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]-Z-3′-метилтио-1′-пропеноат), флоретин (такой как 2′,4′,6′-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также β-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой как C₂₀H₁₉NO₅Cl), SKF-96365 (такой как 1-[β-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенетил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой как 6,6′,7,12-тетраметокси-2,2′-диметилбербаман), (+)-метоксиверпамил или (+)-верапамил (такой как гидрохлорид 54N-(3,4-диметоксифенилметил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила) и (R)-(+)-Bay K8644 (такой как метиловый эфир R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты). Предшествующие примеры могут быть специфическими в отношении потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий диапазон потенциал-управляемых кальциевых каналов, например, N-, P/Q-, R- и T-типа.

[000296] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет период полувыведения 7-10 дней при получении, как описано в данном описании, и подходящую растворимость в липидах.

[000297] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой выделенную молекулу. Термин "выделенная молекула" относится в данном контексте к молекуле, которая является по существу чистой и свободна от других веществ, с которыми она обычно обнаруживается в природе или в системах in vivo до степени, практичной и подходящей для предполагаемого использования.

[000298] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов примешивают с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтический препарат. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов составляет только малый процент препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов является по существу чистым.

Фармацевтически приемлемый носитель

[000299] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.

[000300] Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемым носителем является твердый носитель или эксципиент. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гель-фазовый носитель или эксципиент. Примеры носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, но без ограничения, гиалуроновую кислоту) крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Примеры носителя могут также включать солевой носитель, например, гидроксилпропилметилцеллюлзу (HPMC) в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS).

[000301] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции клейкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5,0% гиалуроновой кислоты.

[000302] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, но не ограничивается ими, гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с замедленным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов покрыт фармацевтически приемлемым носителем. Покрытие может быть покрытием из любого желаемого материала, предпочтительно полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, данный полимер может быть использован во время стадии грануляции для образования матрицы с активным ингредиентом, так чтобы получить требуемый характер высвобождения активного ингредиента. Гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут высвобождать активный ингредиент на протяжении желаемого периода времени. Гель, твердое вещество с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут быть имплантированы в ткань в головном мозге человека, например, но без ограничения, в непосредственной близости от кровеносного сосуда, такого как церебральная артерия.

[000303] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит твердое соединение с медленным высвобождением. Согласно одному такому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в твердое соединение с медленным высвобождением или нанесен в виде покрытия на твердом соединении с медленным высвобождением. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит микрочастицу с замедленным высвобождением, содержащую блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000304] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гелеобразное соединение, такое как биоразлагаемый гидрогель.

Препарат микрочастиц

[000305] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов обеспечен в форме частицы. Термин "частица" относится в данном контексте к нано- или микрочастицам (или в некоторых случаях к более крупным частицам), которые могут содержать в целом или в виде части блокатор кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов содержится в ядре частицы, окруженном покрытием. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован по всей поверхности частицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на микрочастице или в микрочастице. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов размещен по всей поверхности микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов адсорбирован в частице.

[000306] Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается процессом гомогенизации для образования однородной эмульсии, содержащей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица содержит матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000307] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция является текучей. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц компонент фармацевтической композиции является текучим.

[000308] Согласно некоторым вариантам осуществления, частица выбрана из группы, состоящей из частиц с высвобождением нулевого порядка, с высвобождением первого порядка, с высвобождением второго порядка, с отсроченным высвобождением, с замедленным высвобождением, с немедленным высвобождением и их комбинации. Данная частица может включать, наряду с терапевтическим(ми) агентом(ами), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000309] Согласно некоторым вариантам осуществления, частица представляет собой микрокапсулу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, частица представляет собой микрочастицу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица представляет собой наночастицу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица может быть фактически любого размера.

[000310] Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 25 мкм до приблизительно 100 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 30 мкм до приблизительно 80 мкм. Согласно одному варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 25 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 30 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 35 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 40 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 45 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 50 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 55 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 60 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 65 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 70 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 75 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 80 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 85 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 90 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 95 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 100 мкм.

[000311] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен в виде шнуров. Данные шнуры могут содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть диспергирован по всему шнуру, или в данный шнур может(гут) абсорбироваться терапевтический(ие) агент(ы). Данный шнур может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Данный шнур может включать, наряду с терапевтическим(ми) агентом(ами), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал, или их комбинации.

[000312] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен по меньшей мере в одном плоском пучке. Плоский пучок может содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент может быть диспергирован по всему плоскому пучку, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть абсорбирован в плоском пучке. Плоский пучок может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Плоский пучок может включать, наряду с блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000313] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит консервант. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме. Примеры таких единичных дозированных форм включают, но не ограничиваются ими, ампулы или многодозовые контейнеры.

[000314] Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один из суспендирующего агента, стабилизирующего агента и диспергирующего агента. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде эмульсии.

[000315] Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водный раствор блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит масляную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Масляная суспензия блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть получена с использованием подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или носителей включают, но не ограничиваются ими, жирные (нелетучие) масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как целлюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может находиться в форме порошка для объединения с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

[000316] Подходящие жидкие или твердые фармацевтические препараты включают, например, микроинкапсулированные лекарственные формы, и, если необходимо, с одним или более эксципиентами, инкохлеарными, нанесенными в виде покрытия на микроскопические частицы золота, содержащиеся в липосомах, осадками для имплантации в ткань или высушенными в объекте для втирания в ткань. В данном контексте термин "микроинкапсулирование" относится к процессу, в котором очень мелкие капельки или частицы окружены или покрыты непрерывной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого, полимерного или неполимерного материала для получения твердых структур, включающих nonpareils, порошки, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Такие фармацевтические композиции могут быть также в форме гранул, бусин, порошков, таблеток, таблеток с покрытием, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с замедленным высвобождением активных соединений, при получении которых обычно используются эксципиенты, и добавки и/или вспомогательные вещества, такие как дезинтеграторы, связующие вещества, агенты для покрытия, способствующие набуханию вещества, лубриканты или растворители, описанные выше. Данные фармацевтические композиции пригодны для использования в разнообразных системах доставки. В отношении краткого обзора способов доставки лекарственных средств см. статью Langer (1990) Science 249, 1527-1533, включенную в данное описание посредством ссылки.

Способ микроинкапсулирования

[000317] Примеры способов и продуктов микроинкасулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастиц на основе эмульсии и способов их получения; микроинкапсулирования с экстракцией растворителем с настраивающимися скоростями экстракции; способа микроинкапсулирования с растворителем и солью; способов сушки для настраивания свойств микрочастиц, систем регулируемого высвобождения из смесей полимеров; смесей полимеров, содержащих полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способов их получения и применения; и способа на основе эмульсии для получения микрочастиц и workhead assembly для использования их, раскрыты и описаны в патенте США 5407609 (озаглавленном "Способ микроинкапсулирования и его продукты"), заявке США № 10/553003 (озаглавленной "Способ получения микрочастиц на основе эмульсии"), заявке США № 11/799700 (озаглавленной "Микрочастицы на основе эмульсий и способы для их получения"), заявке США № 12/557946 (озаглавленной "Микроинкапсулирование с экстракцией растворителя с настраивающимися скоростями экстракции"), заявке США № 12/779138 (озаглавленной "Гиалуроновая кислота (ГК) в качестве инъекционного носителя"), заявке США № 12/562455, (озаглавленной "Способ микроинкапсулирования с растворителем и солью"), заявке США № 12/338488 (озаглавленной "Способ получения микрочастиц, имеющих низкий объем остаточного растворителя"); заявке США № 12/692027 (озаглавленной "Системы регулируемого высвобождения из смесей полимеров"); заявке США № 12/692020 (озаглавленной "Смеси полимеров, содержащие полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способы получения и применения"); заявке США № 10/565401 (озаглавленной "Композиции регулируемого высвобождения"); заявке США № 12/692029 (озаглавленной "Способы сушки для настраивания свойств микрочастиц"); заявке США № 12/968708 (озаглавленной "Способ на основе эмульсии для получения микрочастиц и Workhead для применения с ним"); и заявке США № 13/074542 (озаглавленной "Композиция и способы улучшенного удерживания фармацевтической композиции в локальном сайте введения"). Содержимое каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

[000318] Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с использованием технологии микрочастиц включает биоресорбируемые, полимерные частицы, которые инкапсулируют блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

[000319] Согласно одному варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит полимерную матрицу, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полимерной матрице. Согласно одному варианту осуществления, полимером является полимер с медленным высвобождением. Согласно одному варианту осуществления, данным полимером является (D,L-лактид-со-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ортоэфир). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ангидрид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

[000320] Как небиоразлагаемые, так и биоразлагаемые полимерные материалы могут быть использованы при получении частиц для доставки блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Данный полимер выбирают на основе периода времени, на протяжении которого высвобождение является желательным. Биоадгезивные полимеры конкретного интереса включают, но не ограничиваются ими, биоэродируемые гидрогели, описанные Sawhney et al in Macromolecules (1993) 26, 581-587, результаты которых включены в данное описание. Примеры биоэродируемых гидрогелей включают, но не ограничиваются ими, полигиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глутин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат). Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает менее чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

[000321] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию получают для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, или стерильного порошка для воссоздания в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворов или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Должная текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и с использованием поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

[000322] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию получают в форме инъецируемого депо. Формы инъецируемого депо получают образованием микроинкапсулированных матриц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, может контролироваться скорость высвобождения лекарственного средства. Такие длительно действующие препараты могут быть получены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсией в приемлемом масле) или ионообменными смолами или слабо растворимыми производными, например, слабо растворимой солью. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, но не ограничиваются ими, полилактид-полигликолид, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Получают также инъецируемые депо-прерараты улавливанием лекарственного средства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями организма.

[000323] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полигликолидной матрице (PGA) или на полигликолидной матрице. PGA представляет собой линейный алифатический полиэфир, развитый для применения в шовных материалах. Исследования сообщали о сополимерах PGA, образованных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из этих сополимеров могут быть получены в виде микрочастиц с замедленным высвобождением лекарственного средства.

[000324] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице полиэфир-полиэтиленгликоль. Соединения полиэфир-полиэтиленгликоль могут быть синтезированы; они являются мягкими и могут быть использованы для доставки лекарственного средства.

[000325] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице поли(амино)-производного биополимера. Поли(амино)-производные биополимеры могут включать, но не ограничиваются ими, биополимеры, которые содержат молочную кислоту или лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5399665), и производные тирозина поликарбонатов и полиакрилатов. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи эфира (этил-октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикислоты (например, янтарная-себациновая), что делает возможной большую пермутацию полимеров и высокую гибкость в свойствах полимеров.

[000326] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полиангидридной матрице или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают дегидратацией дикислотных молекул полимеризацией в расплаве (см., например, патент США 4757128). Эти полимеры деградируются поверхностной эрозией (по сравнению с полиэфирами, которые деградируются эрозией в массе). Высвобождение лекарственного средства может контролироваться по гидрофильности выбранных мономеров.

[000327] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице светополимеризуемого биополимера. Светополимеризуемые полимеры включают, но не ограничиваются ими, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

[000328] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гидрогеля. Термин "гидрогель" относится к веществу, приводящему к твердой, полутвердой, псевдопластичной или пластичной структуре, содержащей необходимый водный компонент, для получения желатинозной или гелеобразной массы. Гидрогели обычно содержат различные полимеры, включая гидрофильные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

[000329] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося биополимера. Природно-встречающиеся биополимеры включают, но не ограничиваются ими, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и светополимеризуемые соединения.

[000330] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице белкового полимера. Белковые полимеры были синтезированы из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

[000331] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося полисахарида. Природно-встречающиеся полисахариды включают, но не ограничиваются ими, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которые обычно являются небиоразлагаемыми без модификации) и ацетатизобутират сахарозы. (SAIB).

[000332] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице хитина. Хитин состоит преимущественно из групп 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и обнаруживается в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных животных (креветках, ракообразных), где он является главным компонентом экзоскелета. Хитин не растворяется в воде, и деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких как, например, уксусная кислота). Исследования сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеющими очень высокую молекулярную массу (более 2 миллионов дальтон), вязко-эластичными, биосовместимыми и способными сшиваться с пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем и другими альдегидами и карбодиамидами с образованием гелей.

[000333] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гиалуроновой кислоты (HA). Гиалуроновая кислота (HA), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминированных связей и обнаруживается в жидкости стекловидного тела млекопитающего, внеклеточной матрице головного мозга, синовиальной жидкости, пуповинах и петушиных гребешках, из которых его выделяют и очищают, может быть также получена с использованием ферментационных способов.

[000334] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция содержит также адъювант. Примеры адъюванты включают, но не ограничиваются ими, консервирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может гарантироваться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Могут быть также включены изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Замедленная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может осуществляться с использованием агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

[000335] Препараты могут быть стерилизованы, например, конечным гамма-излучением, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Инъецируемые препараты, например, инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор, стерильную суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таком как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое диетически легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате инъецируемых веществ используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[000336] Препараты для парентерального (включая, но, не ограничиваясь ими, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое и внутрисуставное) введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты.

[000337] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическую композицию получают конъюгированием блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с полимером, который увеличивает растворимость в воде. Примеры подходящих полимеров включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, поли(d-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(d-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут быть использованы полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы приблизительно от 5000 до приблизительно 100000, с молекулярными массами приблизительно от 20000 до приблизительно 80000, и могут быть также использованы молекулярные массы приблизительно от 30000 до приблизительно 60000. Полимер конъюгирован через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона настоящего изобретения с использованием протокола, в основном описанного в патенте США 5977163, который включен в данное описание посредством ссылки. Конкретные сайты конъюгации включают гидроксил от углерода-21 в случае 21-гидроксипроизводных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгации включают, но не ограничиваются ими, гидроксил от углерода 3 и/или гидроксил от углерода 7.

[000338] Подходящие буферирующие агенты включают: уксусную кислоту и соль (1-2% масс./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% масс./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% масс./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% масс./об.). Подходящие консерванты включают бензалконийхлорид (0,003-0,03% масс./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% масс./об.); парабены (0,01-0,25% масс./об.) и тимерозал (0,004-0,02% масс./об.).

[000339] Согласно другому варианту осуществления, полутвердая состоящая из микрочастиц система доставки содержит частично или полностью биосовместимое, биоразлагаемое, вязкое полутвердое вещество, где полутвердое вещество содержит гидрогель, где гидрогель содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов. Термин “гидрогель” относится в данном контексте к веществу, приводящему к твердой, полутвердой, псевдопластичной или пластичной структуре, содержащей необходимый водный компонент, для получения желатинозной или гелеобразной массы. Гидрогель включает и удерживает значительные количества Н₂О, которое, в конечном счете, достигает равновесного содержания в присутствии водной среды. В одном варианте осуществления, глицерилмоноолеат, далее называемый GMO, представляет собой предполагаемую полутвердую систему доставки или гидрогель. Однако многие гидрогели, полимеры, углеводородные композиции и производные жирных кислот, имеющие сходные физические/химические свойства в отношении вязкости/жесткости, могут функционировать в качестве полутвердой системы доставки.

[000340] В одном варианте осуществления, гелеобразную систему получают нагреванием GMO выше его точки плавления (40-50°С) и добавлением буфера на основе теплой воды или раствора электролита, такого как, например, фосфатный буфер или обычный солевой раствор, который может, следовательно, производить трехмерную структуру. Буфер на основе воды может содержать другие водные растворы или комбинации, содержащие полуполярные растворители.

[000341] GMO обеспечивает преимущественно гидрогель на основе липида, который способен включать липофильные материалы. Термин “гидрофильный” относится в данном контексте к предпочтению или наличию аффинности в отношении неполярной среды по сравнению с полярной или водной средой. GMO дополнительно обеспечивает внутренние водные каналы, которые включают и доставляют гидрофильные соединения. Термин “гидрофильный” относится в данном контексте к материалу или веществу, имеющему аффинность в отношении полярных веществ, таких как вода. Следует учитывать, что при комнатной температуре (~25°С) система геля обнаруживает различающиеся фазы, которые содержат большой диапазон измерений вязкости.

[000342] В одном варианте осуществления, две фазы гелевой системы используют вследствие их свойств при комнатной температуре и физиологической температуре (приблизительно 37°С) и рН (около 7,4). В этих двух фазах гелевой системы первая фаза представляет собой ламеллярную фазу приблизительно с 5% до приблизительно 15% содержанием Н₂О и приблизительно 95%-85% содержанием GMO. Ламеллярная фаза представляет собой умеренно вязкую жидкость, с которой можно легко манипулировать, заливать и инъецировать. Вторая фаза представляет собой кубическую (объемную) фазу, с приблизительно от 15% до приблизительно 40% содержанием Н₂О и приблизительно 85%-60% содержанием GMO. Она имеет равновесное содержание воды приблизительно от 35% до приблизительно 40% по массе. Термин "равновесное содержание воды" относится в данном контексте к максимальному содержанию воды в присутствии избытка воды. Таким образом, кубическая фаза включает приблизительно от 35% до приблизительно 40% по массе. Кубическая фаза имеет очень высокую вязкость. Вязкость превышает 1,2 миллиона сантипуаз (сП) по вискозиметру Брукфилда, где 1,2 миллиона сП являются максимальным измерением вязкости, получаемой посредством конфигурации "cup and bob" вискозиметра Брукфилда. В некоторых таких вариантах осуществления, терапевтический агент может быть включен в полутвердое вещество для обеспечения системы замедленной непрерывной доставки. В некоторых таких вариантах осуществления, терапевтическим агентом является дигидропиридиновый блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов. В некоторых таких вариантах осуществления, терапевтическим агентом является нимодипин. В некоторых таких вариантах осуществления, другие терапевтические агенты, биологически-активные агенты, лекарственные средства, медикаменты и неактивные вещества могут быть включены в полутвердое вещество для обеспечения локального биологического, физиологического или терапевтического эффекта в организме при различных скоростях высвобождения.

[000343] В некоторых вариантах осуществления, альтернативные полутвердые вещества, модифицированные препараты и способы получения используют таким образом, что липофильная природа полутвердого вещества изменяется или, альтернативно, изменяются водные каналы, содержащиеся в полутвердом веществе. Таким образом, различные терапевтические агенты в варьирующихся концентрациях могут диффундировать из полутвердого вещества при различающихся скоростях или высвобождаться из них на протяжении времени через водные каналы полутвердого вещества. Гидрофильные вещества могут быть использованы для изменения консистенции полутвердого вещества или высвобождения терапевтического агента изменением вязкости, текучести, поверхностного натяжения или полярности водного компонента. Например, глицерилмоностеарат (GMS), который структурно идентичен GMO, за исключением двойной связи при углероде 9 и углероде 10 части жирных кислот, а не ординарной связи, не образует геля после нагревания и добавлением водного компонента, как это делает GMO. Однако, поскольку GMS является поверхностно-активным веществом, GMS является смешиваемым в Н₂О приблизительно до 20% масс./масс. Термин “поверхностно-активное вещество” относится в данном контексте к поверхностно-активному агенту, который смешивается в Н₂О в ограниченных концентрациях, а также полярных веществах. После нагревания и перемешивания, комбинация 80% Н₂О/20% GS продуцирует намазываемую пасту, имеющую консистенцию, сходную с лосьоном для рук. Затем пасту объединяют с расплавленным GMO с образованием, таким образом, геля кубической (объемной) фазы, обладающей высокой вязкостью, как описано выше.

[000344] Согласно другому варианту осуществления, гидролизуемый желатин, такой как коммерчески доступный Gelfoam^TM, используют для изменения водного компонента. Концентрация приблизительно 6,25%-12,50% Gelfoam^TM по массе может быть помещена приблизительно в 93,75%-87,50%, соответственно, по массе Н₂О или другого буфера на основе воды. После нагревания и перемешивания, комбинация Н₂О (или другого водного буфера)/Gelfoam^TM продуцирует густое желатинозное вещество. Полученное вещество объединяют с GMO; образованный таким образом продукт набухает и образует прозрачный гель высокой вязкости, менее тягучий по сравнению с одним беспримесным гелем GMO.

[000345] Согласно другому варианту осуществления, могут быть использованы полиэтиленгликоли (ПЭГ) для изменения водного компонента, чтобы способствовать солюбилизации лекарственного средства. Концентрация приблизительно 0,5%-40% ПЭГ (в зависимости от молекулярной массы ПЭГ) по массе может быть помещена приблизительно в 99,5%-60% Н₂О или другого буфера на основе воды в расчете на массу. После нагревания и перемешивания комбинация Н₂О (или другой водный буфер)/ПЭГ превращает вязкую жидкость в полутвердое вещество. Полученное вещество объединяют с GMO, посредством чего образованный, таким образом, продукт набухает и образует гель высокой вязкости.

[000346] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выделяется из полутвердого вещества посредством диффузии, предположительно двухфазным образом. Первая фаза включает, например, липофильное лекарственное средство, содержащееся в липофильной мембране, которое диффундирует из нее в водный канал. Вторая фаза включает диффузию лекарственного средства из водного канала в наружную среду. Будучи липофильным, лекарственное средство может ориентироваться само в геле GMO в его предполагаемой структуре липидного бислоя. Таким образом, включение более чем приблизительно 7,5% масс. в GMO вызывает потерю целостности трехмерной структуры, посредством чего гелеобразная система уже не содержит кубическую фазу твердого вещества и превращается в жидкость вязкой ламеллярной фазы. В некоторых вариантах осуществления, терапевтический агент является блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. В некоторых таких вариантах осуществления, терапевтический агент представляет собой транзиторный рецепторный потенциальный блокатор. Согласно другому варианту осуществления, приблизительно от 1% масс. до приблизительно 45% масс. терапевтического агента включаются в гель GMO при физиологической температуре без разрывания обычной трехмерной структуры. В результате, данная система делает возможной значимо увеличенную гибкость с дозами лекарственного средства. Поскольку система доставки является текучей, она может доставляться и манипулироваться в сайте имплантата, например, рядом с церебральными артериями или субарахноидальным пространством для прикрепления и соответствия контурам стенок, пространств или других пустот в организме, а также полного заполнения всех существующих пустот. Данная система доставки гарантирует распределение лекарственного средства и однородную доставку лекарственного средства по всему сайту имплантата. Легкость доставки и манипуляции системы доставки, например, в субарахноидальном пространстве, но не ограничивающейся субарахноидальным пространством, облегчается устройством доставки полутвердого вещества. Устройство доставки полутвердого вещества облегчает нацеленную и регулируемую доставку системой доставки.

[000347] Альтернативно, настоящее изобретение обеспечивает систему доставки, которая действует в качестве носителя для локальной доставки терапевтических агентов, содержащего липофильное, гидрофильное или амфифильное, твердое или полутвердое вещество, нагреваемое выше его точки плавления, и после этого включения теплого водного компонента таким образом, что это образует желатинозную композицию вариабельной вязкости на основе содержания воды. Терапевтический(ие) агент(ы) вводят и диспергируют в расплавленном липофильном компоненте или водном буферном компоненте перед смешиванием и формованием полутвердой системы. Желатинозную композицию помещают в устройство для доставки полутвердого вещества для последующего помещения или накопления. Будучи текучей, гелеобразная система легко доставляется и манипулируется с использованием устройства доставки полутвердого вещества в сайт имплантата или другие пустоты в организме, а также полностью заполняет все существующие пустоты. Альтернативно, состоящий из множества частиц компонент, состоящий из биосовестимой полимерной или неполимерной системы, используют для получения микросфер, имеющих терапевтический агент, включенный в них. После конечных способов обработки, микросферы включают в систему полутвердого вещества и затем помещают в устройство доставки полутвердого вещества для легкой доставки из него в сайт имплантата или сравнимое пространство, посредством чего терапевтический агент затем выделяется из него с использованием механизма(ов) высвобождения лекарственного средства.

III. Способы

[000348] В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии, предусматривающий:

(a) обеспечение фармацевтической композиции, содержащей

(i) состоящий из микрочастиц препарата блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов; и необязательно

(ii) фармацевтически приемлемый носитель; и

(b) введение терапевтического количества фармацевтической композиции посредством введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения, где терапевтическое количество является эффективным для уменьшения признаков или симптомов по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

[000349] Согласно одному варианту осуществления, средством для введения терапевтического количества фармацевтической композиции на стадии (b) является хирургическое инъекционное устройство, и сайтом для введения является сайт в непосредственной близости от церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.

[000350] Согласно другому варианту осуществления, средством для введения терапевтического количества фармацевтической композиции на стадии (b) является катетер, и сайт для введения находится локально в церебральном желудочке, так что компонент состоящего из микрочастиц препарата композиции переносится циркуляцией CSF для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга.

[000351] Согласно некоторым таким вариантам осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение выбрано из группы, состоящей из задержанной церебральной ишемии (DCI), внутрицеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния лихорадки, ангиографического вазоспазма, микротромбоэмбола, кортикальной распространяющейся ишемии (CSI), поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), церебрального инфаркта, гибели нейроцитов и их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой задержанную церебральную ишемию (DCI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой задержанное осложнением интравентрикулярное кровоизлияние. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой лихорадку. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой ангиографический вазоспазм. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой кортикальную распространяющуюся ишемию (CSI). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой микротромбоэмболию. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой поведенческий дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой неврологический дефицит (нарушение). Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой церебральный инфаркт. Согласно другому варианту осуществления, по меньшей мере одно задержанное осложнение представляет собой гибель нейроцитов.

[000352] Согласно некоторым вариантам осуществления, повреждение головного мозга является результатом лежащего в основе заболевания состояния. Примеры лежащих в основе заболевания состояний включают, но не ограничиваются ими, аневризму, внезапное травматическое повреждение головы, субарахноидальное кровоизлияние (SAH) и т.д. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, то лежащее в основе заболевания состояние выбрано из группы, состоящей из аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой аневризму. Согласно другому варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой внезапное травматическое повреждение головы. Согласно другому варианту осуществления, лежащее в основе заболевания состояние представляет собой субарахноидальное кровоизлияние (SAH).

[000353] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция, при введении в терапевтическом количестве в сайт доставки у млекопитающего, является эффективной в предотвращении или уменьшении частоты или тяжести по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга, у млекопитающего, нуждающегося в этом, где повреждение головного мозга включает прерывание по меньшей мере одной церебральной артерии. Согласно одному варианту осуществления, сайтом доставки является церебральный желудочек. Согласно некоторым вариантам осуществления, церебральный желудочек выбран из группы, состоящей из латерального желудочка, третьего желудочка, четвертого желудочка или их комбинации. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в субарахноидальном пространстве. Согласно одному варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от повреждения головного мозга. Согласно другому варианту осуществления, сайт доставки находится в непосредственной близости от кровеносного сосуда, который нарушен повреждением головного мозга. Согласно одному варианту осуществления, кровеносный сосуд представляет собой по меньшей мере одну церебральную артерию. Согласно другому варианту осуществления, кровеносный сосуд представляет собой по меньшей мере одну церебральную артерию, нарушенную повреждением головного мозга.

[000354] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию вводят парентеральной инъекцией или хирургической имплантацией.

[000355] Церебральные желудочки могут быть канюлированы или катетеризованы, как хорошо известно в данной области, как описано в различных нейрохирургических руководствах. Это называется введением вентрикулярного катетера или дренажом или вентрикулостомией. В черепе может быть просверлено отверстие варьирующегося размера, и покрывающая головной мозг твердая мозговая оболочка может быть вырезана. Мягкую мозговую оболочку вырезают и катетер (полую трубку, обычно изготовленную из силиконового эластомера или некоторого количества другого биосовместимого, неабсорбируемого соединения) вводят через головной мозг в выбранный желудочек. Он обычно представляет собой латеральный желудочек, но может быть катетеризован любой желудочек. Катетер может быть использован для мониторинга давления внутри головы, для дренирования CSF или для введения веществ в CSF.

[000356] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0,004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм от повреждения головного мозга.

[000357] Согласно некоторым вариантам осуществления, сайт доставки находится в пределах 10 мм, менее чем 10 мм, менее чем 9,9 мм, менее чем 9,8 мм, менее чем 9,7 мм, менее чем 9,6 мм, менее чем 9,5 мм, менее чем 9,4 мм, менее чем 9,3 мм, менее чем 9,2 мм, менее чем 9,1 мм, менее чем 9,0 мм, менее чем 8,9 мм, менее чем 8,8 мм, менее чем 8,7 мм, менее чем 8,6 мм, менее чем 8,5 мм, менее чем 8,4 мм, менее чем 8,3 мм, менее чем 8,2 мм, менее чем 8,1 мм, менее чем 8,0 мм, менее чем 7,9 мм, менее чем 7,8 мм, менее чем 7,7 мм, менее чем 7,6 мм, менее чем 7,5 мм, менее чем 7,4 мм, менее чем 7,3 мм, менее чем 7,2 мм, менее чем 7,1 мм, менее чем 7,0 мм, менее чем 6,9 мм, менее чем 6,8 мм, менее чем 6,7 мм, менее чем 6,6 мм, менее чем 6,5 мм, менее чем 6,4 мм, менее чем 6,3 мм, менее чем 6,2 мм, менее чем 6,1 мм, менее чем 6,0 мм, менее чем 5,9 мм, менее чем 5,8 мм, менее чем 5,7 мм, менее чем 5,6 мм, менее чем 5,5 мм, менее чем 5,4 мм, менее чем 5,3 мм, менее чем 5,2 мм, менее чем 5,1 мм, менее чем 5,0 мм, менее чем 4,9 мм, менее чем 4,8 мм, менее чем 4,7 мм, менее чем 4,6 мм, менее чем 4,5 мм, менее чем 4,4 мм, менее чем 4,3 мм, менее чем 4,2 мм, менее чем 4,1 мм, менее чем 4,0 мм, менее чем 3,9 мм, менее чем 3,8 мм, менее чем 3,7 мм, менее чем 3,6 мм, менее чем 3,5 мм, менее чем 3,4 мм, менее чем 3,3 мм, менее чем 3,2 мм, менее чем 3,1 мм, менее чем 3,0 мм, менее чем 2,9 мм, менее чем 2,8 мм, менее чем 2,7 мм, менее чем 2,6 мм, менее чем 2,5 мм, менее чем 2,4 мм, менее чем 2,3 мм, менее чем 2,2 мм, менее чем 2,1 мм, менее чем 2,0 мм, менее чем 1,9 мм, менее чем 1,8 мм, менее чем 1,7 мм, менее чем 1,6 мм, менее чем 1,5 мм, менее чем 1,4 мм, менее чем 1,3 мм, менее чем 1,2 мм, менее чем 1,1 мм, менее чем 1,0 мм, менее чем 0,9 мм, менее чем 0,8 мм, менее чем 0,7 мм, менее чем 0,6 мм, менее чем 0,5 мм, менее чем 0,4 мм, менее чем 0,3 мм, менее чем 0,2 мм, менее чем 0,1 мм, менее чем 0,09 мм, менее чем 0,08 мм, менее чем 0,07 мм, менее чем 0,06 мм, менее чем 0,05 мм, менее чем 0,04 мм, менее чем 0,03 мм, менее чем 0,02 мм, менее чем 0,01 мм, менее чем 0,009 мм, менее чем 0,008 мм, менее чем 0,007 мм, менее чем 0,006 мм, менее чем 0,005 мм, менее чем 0004 мм, менее чем 0,003 мм, менее чем 0,002 мм, менее чем 0,001 мм от церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.

[000358] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения от 1 дня до 30 дней. Согласно одному варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 1 день. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 9 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 10 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция способна высвобождать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки в пределах периода полувыведения 30 дней.

Терапевтический эффект

[000359] Согласно другому варианту осуществления, имплантация фармацевтической композиции в поврежденный головной мозг может увеличивать аппетит.

[000360] Согласно другому варианту осуществления, имплантация фармацевтической композиции в поврежденный головной мозг может улучшать атаксию и парез.

[000361] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект на протяжении желаемого количества времени. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 1 дня. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 2 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 3 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 4 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 5 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 6 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 7 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 8 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 15 дней. Согласно одному варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки может производить преимущественно локализованный фармакологический эффект в течение 30 дней.

[000362] Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) на протяжении требуемого времени. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 1 дня. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 2 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 3 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 4 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 5 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) 6 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 7 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) 8 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 15 дней. Согласно другому варианту осуществления, высвобождение блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в сайт доставки производит диффузный фармакологический эффект по всей центральной нервной системе (CNS) в течение 30 дней.

[000363] Согласно одному варианту осуществления, локализованный фармакологический эффект в сайт доставки представляет собой уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр по меньшей мере одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, увеличивается по сравнению с контролем. Согласно одному варианту осуществления, данная фармацевтическая композиция является эффективной для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.

[000364] Согласно одному варианту осуществления, диффузный фармакологический эффект представляет собой уменьшение вазоспазма таким образом, что внутренний диаметр кровеносного сосуда, который находится в пределах по меньшей мере 10 мм, по меньшей мере 9,9 мм, по меньшей мере 9,8 мм, по меньшей мере 9,7 мм, по меньшей мере 9,6 мм, по меньшей мере 9,5 мм, по меньшей мере 9,4 мм, по меньшей мере 9,3 мм, по меньшей мере 9,2 мм, по меньшей мере 9,1 мм, по меньшей мере 9,0 мм, по меньшей мере 8,9 мм, по меньшей мере 8,8 мм, по меньшей мере 8,7 мм, по меньшей мере 8,6 мм, по меньшей мере 8,5 мм, по меньшей мере 8,4 мм, по меньшей мере 8,3 мм, по меньшей мере 8,2 мм, по меньшей мере 8,1 мм, по меньшей мере 8,0 мм, по меньшей мере 7,9 мм, по меньшей мере 7,8 мм, по меньшей мере 7,7 мм, по меньшей мере 7,6 мм, по меньшей мере 7,5 мм, по меньшей мере 7,4 мм, по меньшей мере 7,3 мм, по меньшей мере 7,2 мм, по меньшей мере 7,1 мм, по меньшей мере 7,0 мм, по меньшей мере 6,9 мм, по меньшей мере 6,8 мм, по меньшей мере 6,7 мм, по меньшей мере 6,6 мм, по меньшей мере 6,5 мм, по меньшей мере 6,4 мм, по меньшей мере 6,3 мм, по меньшей мере 6,2 мм, по меньшей мере 6,1 мм, по меньшей мере 6,0 мм, по меньшей мере 5,9 мм, по меньшей мере 5,8 мм, по меньшей мере 5,7 мм, по меньшей мере 5,6 мм, по меньшей мере 5,5 мм, по меньшей мере 5,4 мм, по меньшей мере 5,3 мм, по меньшей мере 5,2 мм, по меньшей мере 5,1 мм, по меньшей мере 5,0 мм от сайта доставки увеличивается по сравнению с контролем.

[000365] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию инъецируют в желудочки головного мозга через катетер или трубку, вставленную в один из латерального, третьего или четвертого желудочков или субарахноидальных цистерн головного мозга.

Блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов

[000366] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.

[000367] Неограничивающие примеры блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов, которые могут быть получены в виде композиции, включают, но не ограничиваются ими, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации.

[000368] Например, блокаторы потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа включают, но не ограничиваются ими, дигидропиридиновые блокаторы L-типа, такие как нисолдипин, никардипин и нифедипин, AHF (такой как 4aR,9aS)-(+)-4a-амино-1,2,3,4,4a,9a-гексагидро-4aH-флорен, HCl), израдипин (такой как метил-1-метилэтиловый эфир 4-(4-бензофуразанил)-1-4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), кальцисептин (такой как выделенный из (Dendroaspis polylepis ploylepis), H-Arg-Ile-Cys-Tyr-Ile-His-Lys-Ala-Ser-Leu-Pro-Arg-Ala-Thr-Lys-Thr-Cys-Val-Glu-Asn-Thr-Cys-Tyr-Lys-Met-Phe-Ile-Arg-Thr-Gln-Arg-Glu-Tyr-Ile-Ser-Glu-Arg-Gly-Cys-Gly-Cys-Pro-Thr-Ala-Met-Trp-Pro-Tyr-Gln-Thr-Glu-Cys-Cys-Lys-Gly-Asp-Arg-Cys-Asn-Lys-OH, кальциклудин (такой как выделенный из Dendroaspis angusticeps (восточная зеленая мамба)), (H-Trp-Gln-Pro-Pro-Trp-Tyr-Cys-Lys-Glu-Pro-Val-Arg-Ile-Gly-Ser-Cys-Lys-Lys-Gln-Phe-Ser-Ser-Phe-Tyr-Phe-Lys-Trp-Thr-Ala-Lys-Lys-Cys-Leu-Pro-Phe-Leu-Phe-Ser-Gly-Cys-Gly-Gly-Asn-Ala-Asn-Arg-Phe-Gln-Thr-Ile-Gly-Glu-Cys-Arg-Lys-Lys-Cys-Leu-Gly-Lys-OH, цилнидипин (также такой, как FRP-8653, ингибитор дигидропиридинового типа), дилантизем (такой как гидрохлорид (2S,3S)-(+)-цис-3-ацетокси-5-(2-диметиламиноэтил)-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-1,5-бензодиазепин-4(5Н)-она), дилтиазем (такой как бензотиазепин-4(5H)-он, 3-(ацетилокси)-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-,(+)-цис-, моногидрохлорид), фелодипин (такой как этилметиловый эфир 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоновой кислоты), FS-2 (такой как изолят из яда Dendroaspis polylepis polylepis), FTX-3.3 (такой как изолят из Agelenopsis aperta), неомицина сульфат (такой как C₂₃H₄₆N₆O₁₃ 3H₂SO₄), никардипин (такой как гидрохлорид этилового эфира 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенилметил-2-[метил(фенилметиламино]-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты, также YC-93, нифедипин (такой как диметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), нимодипин (такой как 2-метоксиэтил-1-метилэтиловый эфир 4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты) или (изопропил-2-метоксиэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(м-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат), нитрендипин (такой как этилметиловый эфир 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты), S-петазин (такой как (3S,4aR,5R,6R)-[2,3,4,4a,5,6,7,8-октагидро-3-(2-пропенил)-4a,5-диметил-2-оксо-6-нафтил]-Z-3′-метилтио-1′-пропеноат), флоретин (такой как 2′,4′,6′-тригидрокси-3-(4-гидроксифенил)пропиофенон, также 3-(4-гидроксифенил)-1-(2,4,6-тригидроксифенил)-1-пропанон, также β-(4-гидроксифенил)-2,4,6-тригидроксипропиофенон), протопин (такой как C₂₀H₁₉NO₅Cl), SKF-96365 (такой как 1-[β-[3-(4-метоксифенил)пропокси]-4-метоксифенетил]-1H-имидазол, HCl), тетрандин (такой как 6,6′,7,12-тетраметокси-2,2′-диметилбербаман), (+)-метоксиверпамил или (+)-верапамил (такой как гидрохлорид 54N-(3,4-диметоксифенилметил)метиламино]-2-(3,4-диметоксифенил)-2-изопропилвалеронитрила) и (R)-(+)-Bay K8644 (такой как метиловый эфир R-(+)-1,4-дигидро-2,6-диметил-5-нитро-442-(трифторметил)фенил]-3-пиридинкарбоновой кислоты). Предшествующие примеры могут быть специфическими в отношении потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа или могут ингибировать более широкий диапазон потенциал-управляемых кальциевых каналов, например, N-, P/Q-, R- и T-типа.

[000369] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов является нимодипин. Согласно одному варианту осуществления, нимодипин имеет период полувыведения 7-10 дней при получении, как описано в данном описании, и подходящую растворимость в липидах.

[000370] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой выделенную молекулу. Термин "выделенная молекула" относится в данном контексте к молекуле, которая является по существу чистой и свободна от других веществ, с которыми она обычно обнаруживается в природе или в системах in vivo до степени, практичной и подходящей для предполагаемого использования.

[000371] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов смешивают с фармацевтически приемлемым носителем в фармацевтическом препарате. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов составляет только малый процент препарата. Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов является по существу чистым.

Фармацевтически приемлемый носитель

[000372] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическая композиция не содержит фармацевтически приемлемого носителя. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель не содержит гиалуроновой кислоты.

[000373] Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой твердый носитель или эксципиент. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гель-фазовый носитель или эксципиент. Примеры носителей или эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, карбонат кальция, фосфат кальция, различные мономерные и полимерные сахара (включающие, но без ограничения, гиалуроновую кислоту) крахмалы, производные целлюлозы, желатин и полимеры. Пример носителя может также включать солевой носитель, например, гидроксилпропилметилцеллюлзу (HPMC) в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS).

[000374] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель придает композиции клейкость. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит гиалуроновую кислоту. Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит от 0% до 5% гиалуроновой кислоты. Согласно одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,05% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 0,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 1,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,1% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,2% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,4% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,6% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,7% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,8% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 2,9% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 3,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,0% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 4,5% гиалуроновой кислоты. Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит менее чем 5,0% гиалуроновой кислоты.

[000375] В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемый носитель включает, но не ограничиваются ими, гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение, необязательно в виде геля с замедленным высвобождением. В некоторых таких вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов покрыт фармацевтически приемлемым носителем. Покрытие может быть покрытием из любого желаемого материала, предпочтительно полимера или смеси различных полимеров. Необязательно, полимер может быть использован во время стадии грануляции для образования матрицы с активным ингредиентом, так чтобы получить требуемый характер высвобождения активного ингредиента. Гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут высвобождать активный ингредиент на протяжении желаемого периода времени. Гель, твердое соединение с медленным высвобождением или полутвердое соединение могут быть имплантированы в ткань в головном мозге человека, например, но без ограничения, в непосредственной близости от кровеносного сосуда, такого как церебральная артерия.

[000376] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит твердое соединение с медленным высвобождением. Согласно одному такому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов внедрен в твердом соединении с медленным высвобождением или нанесен в виде покрытия на твердое соединение с медленным высвобождением. Согласно еще одному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель содержит микрочастицу с замедленным высвобождением, содержащую блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000377] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гелеобразное соединение, такое как биоразлагаемый гидрогель.

Получение микрочастиц

[000378] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов обеспечен в форме частицы. Термин "частица" относится в данном контексте к нано- или микрочастицам (или, в некоторых случаях, к более крупным частицам), которые могут содержать в целом или в виде части блокатор кальциевых каналов. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит множество микрочастиц, импрегнированных блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов. Согласно одному варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов содержится в ядре данной частицы, окруженном покрытием. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован по всей поверхности частицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на микрочастице или в микрочастице. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов размещен по всей поверхности микрочастицы. Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов адсорбирован в данной частице.

[000379] Согласно некоторым таким вариантам осуществления, микрочастицы имеют однородное распределение размера. Согласно некоторым вариантам осуществления, однородное распределение размера микрочастиц достигается процессом гомогенизации для образования однородной эмульсии, содержащей микрочастицы. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, каждая микрочастица содержит матрицу. Согласно некоторым вариантам осуществления, матрица содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов.

[000380] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция является текучей. Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц компонент фармацевтической композиции является текучим.

[000381] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица выбрана из группы, состоящей из частиц с высвобождением нулевого порядка, с высвобождением первого порядка, с высвобождением второго порядка, с отсроченным высвобождением, с замедленным высвобождением, с немедленным высвобождением и их комбинации. Данная частица может включать, наряду с терапевтическим(ми) агентом(ами), любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000382] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица представляет собой микрокапсулу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в растворе или в полутвердом состоянии. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица представляет собой микрочастицу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица представляет собой наночастицу, которая содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов, в целом или в виде части. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная частица может быть фактически любого размера.

[000383] Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 25 мкм до приблизительно 100 мкм. Согласно некоторым вариантам осуществления, размер частицы составляет приблизительно от 30 мкм до приблизительно 80 мкм. Согласно одному варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 25 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 30 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 35 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 40 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 45 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 50 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 55 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 60 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 65 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 70 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 75 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 80 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 85 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 90 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 95 мкм. Согласно другому варианту осуществления, размер частицы равен по меньшей мере приблизительно 100 мкм.

[000384] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен в виде шнуров. Данные шнуры могут содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть диспергирован по всему шнуру, или в данный шнур может абсорбироваться терапевтический(ие) агент(ы). Данный шнур может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Шнур может включать, наряду с терапевтическим(ми) агентом(ами) любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000385] Согласно другому варианту осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть обеспечен по меньшей мере в одном плоском пучке. Плоский пучок может содержать блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент в ядре, окруженном покрытием, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент может быть диспергирован по всему плоскому пучку, или блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть абсорбирован в плоском пучке. Плоский пучок может иметь кинетику высвобождения любого порядка, включая высвобождение нулевого порядка, высвобождение первого порядка, высвобождение второго порядка, отсроченное высвобождение, немедленное высвобождение и т.д., и любую их комбинацию. Плоский пучок может включать, наряду с блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим агентом, любой из материалов, рутинно используемых в области фармации и медицины, включающих, но не ограничивающихся ими, эродируемый, неэродируемый, биоразлагаемый или небиоразлагаемый материал или их комбинации.

[000386] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит консервант. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме. Примеры таких единичных дозированных форм включают, но не ограничиваются ими, ампулы или многодозовые контейнеры.

[000387] Согласно некоторым вариантам осуществления, состоящий из микрочастиц препарат содержит суспензию микрочастиц. Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один из суспендирующего агента, стабилизирующего агента и диспергирующего агента. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде раствора. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция представлена в виде эмульсии.

[000388] Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водный раствор блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в водорастворимой форме. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит масляную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Масляная суспензия блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов может быть получена с использованием подходящих липофильных растворителей. Примеры липофильных растворителей или носителей включают, но не ограничиваются ими, жирные (нелетучие) масла, такие как кунжутное масло, или синтетические эфиры жирных кислот, такие как этилолеат или триглицериды. Согласно некоторым вариантам осуществления, препарат фармацевтической композиции содержит водную суспензию блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость суспензии, такие как целлюлоза, сорбит или декстран. Необязательно, суспензия может также содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, для получения высококонцентрированных растворов. Альтернативно, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов может находиться в форме порошка для объединения с подходящим носителем, например, стерильной апирогенной водой, перед применением.

[000389] Подходящие жидкие или твердые фармацевтические препараты включают, например, микроинкапсулированные лекарственные формы, и, если необходимо, с одним или более эксципиентами, инкохлеарными, нанесенными в виде покрытия на микроскопические частицы золота, содержащиеся в липосомах, осадками для имплантации в ткань, или высушенными в объекте для втирания в ткань. В данном контексте термин "микроинкапсулирование" относится к процессу, в котором очень мелкие капельки или частицы окружены или покрыты непрерывной пленкой биосовместимого, биоразлагаемого, полимерного или неполимерного материала для получения твердых структур, включающих nonpareils, порошки, кристаллы, агломераты, микросферы или наночастицы. Такие фармацевтические композиции могут быть также в форме гранул, бусин, порошков, таблеток, таблеток с покрытием, (микро)капсул, суппозиториев, сиропов, эмульсий, суспензий, кремов, капель или препаратов с замедленным высвобождением активных соединений, при получении которых обычно используются эксципиенты и добавки и/или вспомогательные вещества, такие как дезинтеграторы, связующие вещества, агенты для покрытия, способствующие набуханию вещества, лубриканты или растворители, как описано выше. Данные фармацевтические композиции пригодны для использования в разнообразных системах доставки. В отношении краткого обзора способов доставки лекарственных средств см. статью Langer (1990) Science 249, 1527-1533, включенную в данное описание посредством ссылки.

Способ микроинкапсулирования

[000390] Примеры способов и продуктов микроинкасулирования; способов получения микрочастиц на основе эмульсии; микрочастиц на основе эмульсии и способов их получения; микроинкапсулирования с экстракцией растворителем с настраивающимися скоростями экстракции; способа микроинкапсулирования с растворителем и солью; способов сушки для настраивания свойств микрочастиц, систем регулируемого высвобождения из смесей полимеров; смесей полимеров, содержащих полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способов их получения и применения; и способа на основе эмульсии для получения микрочастиц и workhead-комплекта для использования их, раскрыты и описаны в патенте США 5407609 (озаглавленном "Способ микроинкапсулирования и его продукты"), заявке США № 10/553003 (озаглавленной "Способ для получения микрочастиц на основе эмульсии"), заявке США № 11/799700 (озаглавленной "Микрочастицы на основе эмульсий и способы для их получения"), заявке США № 12/557946 (озаглавленной "Микроинкапсулирование с экстракцией растворителя с настраивающимися скоростями экстракции"), заявке США № 12/779138 (озаглавленной "Гиалуроновая кислота (ГК) в качестве инъекционного носителя"), заявке США № 12/562455, озаглавленной "Способ микроинкапсулирования с растворителем и солью"), заявке США № 12/338488 (озаглавленной "Способ получения микрочастиц, имеющих низкий объем остаточного растворителя"); заявке США № 12/692027 (озаглавленной "Системы регулируемого высвобождения из смесей полимеров"); заявке США № 12/692020 (озаглавленной "Смеси полимеров, содержащие полимеры, имеющие различные неповторяющиеся единицы, и способы получения и применения"); заявке США № 10/565401 (озаглавленной "Композиции регулируемого высвобождения"); заявке США № 12/692029 (озаглавленной "Способы сушки для настраивания свойств микрочастиц"); заявке США № 12/968708 (озаглавленной "Способ на основе эмульсии для получения микрочастиц и Workhead для применения с ним"); и заявке США № 13/074542 (озаглавленной "Композиция и способы для улучшенного удерживания фармацевтической композиции в локальном сайте введения"). Содержимое каждой из которых включено в данное описание посредством ссылки во всей их полноте.

[000391] Согласно некоторым вариантам осуществления, доставка блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с использованием технологии микрочастиц включает биоресорбируемые, полимерные частицы, которые инкапсулируют блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и по меньшей мере один дополнительный терапевтический агент.

[000392] Согласно одному варианту осуществления, препарат микрочастиц содержит полимерную матрицу, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полимерной матрице. Согласно одному варианту осуществления, полимером является полимер с медленным высвобождением. Согласно одному варианту осуществления, полимером является (D,L-лактид-со-гликолид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ортоэфир). Согласно другому варианту осуществления, полимером является поли(ангидрид). Согласно другому варианту осуществления, полимером является полилактид-полигликолид.

[000393] Как небиоразлагаемые, так и биоразлагаемые полимерные материалы могут быть использованы при получении частиц для доставки блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов. Такие полимеры могут быть природными или синтетическими полимерами. Данный полимер выбирают на основе периода времени, на протяжении которого высвобождение является желательным. Биоадгезивные полимеры, представляющие конкретный интерес, включают, но не ограничиваются ими, биоэродируемые гидрогели, описанные Sawhney et al. in Macromolecules (1993) 26, 581-587, результаты которых включены в данное описание. Примеры биоэродируемые гидрогели включают, но не ограничиваются ими, полигиалуроновые кислоты, казеин, желатин, глутин, полиангидриды, полиакриловую кислоту, альгинат, хитозан, поли(метилметакрилаты), поли(этилметакрилаты), поли(бутилметакрилат), поли(изобутилметакрилат), поли(гексилметакрилат), поли(изодецилметакрилат), поли(лаурилметакрилат), поли(фенилметакрилат), поли(метилакрилат), поли(изопропилакрилат), поли(изобутилакрилат) и поли(октадецилакрилат). Согласно одному варианту осуществления, биоадгезивным полимером является гиалуроновая кислота. В некоторых таких вариантах осуществления, биоадгезивный полимер включает менее чем приблизительно 2,3% гиалуроновой кислоты.

[000394] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию готовят для парентеральной инъекции, хирургической имплантации или их комбинации. Согласно некоторым таким вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция находится в форме фармацевтически приемлемого стерильного водного или неводного раствора, дисперсии, суспензии или эмульсии, или стерильного порошка для воссоздания в стерильный инъекционный раствор или дисперсию. Примеры подходящих водных и неводных носителей, разбавителей, растворов или наполнителей включают, но не ограничиваются ими, воду, этанол, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, полиолы (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и т.п.), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Должная текучесть может поддерживаться, например, с использованием покрытия, такого как лецитин, поддержанием требуемого размера частиц в случае дисперсий и с использованием поверхностно-активных веществ. Суспензии могут дополнительно содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сложные эфиры сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант и их смеси.

[000395] Согласно некоторым вариантам осуществления, фармацевтическую композицию готовят в форме инъецируемого депо. Формы инъецируемого депо получают образованием микроинкапсулированных матриц блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов в биоразлагаемом полимере. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы конкретного используемого полимера, может контролироваться скорость высвобождения лекарственного средства. Такие длительно действующие препараты могут быть получены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, эмульсией в приемлемом масле) или ионообменными смолами или слаборастворимыми производными, например, слаборастворимой солью. Примеры биоразлагаемых полимеров включают, но не ограничиваются ими, полилактид-полигликолид, поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Получают также инъецируемые депо-прерараты улавливанием лекарственного средства в липосомах или микроэмульсиях, которые совместимы с тканями тела.

[000396] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полигликолидной матрице (PGA) или на полигликолидной матрице. PGA представляет собой линейный алифатический полиэфир, развитый для применения в шовных материалах. Исследования сообщали о сополимерах PGA, образованных с триметиленкарбонатом, полимолочной кислотой (PLA) и поликапролактоном. Некоторые из сополимеров могут быть получены в виде микрочастиц с замедленным высвобождением лекарственного средства.

[000397] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице полиэфир-полиэтиленгликоль. Соединения полиэфир-полиэтиленгликоль могут быть синтезированы; они являются мягкими и могут быть использованы для доставки лекарственного средства.

[000398] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице производного на основе поли(амино)биополимера. Производные на основе поли(амино)биополимеры могут включать, но не ограничиваются ими, биополимеры, которые содержат молочную кислоту или лизин в качестве алифатического диамина (см., например, патент США 5399665), и производные тирозина поликарбонатов и полиакрилатов. Модификации поликарбонатов могут изменять длину алкильной цепи эфира (этил-октил), тогда как модификации полиарилатов могут дополнительно включать изменение длины алкильной цепи дикислоты (например, янтарная-себациновая), что делает возможной большую пермутацию полимеров и высокую гибкость в свойствах полимеров.

[000399] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в полиангидридной матрице или на полиангидридной матрице. Полиангидриды получают дегидратацией дикислотных молекул полимеризацией в расплаве (см., например, патент США 4757128). Полимеры деградируются поверхностной эрозией (по сравнению с полиэфирами, которые деградируются эрозией в массе). Высвобождение лекарственного средства может контролироваться по гидрофильности выбранных мономеров.

[000400] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице светополимеризуемого биополимера. Светополимеризуемые полимеры включают, но не ограничиваются ими, сополимеры молочной кислоты/полиэтиленгликоля/акрилата.

[000401] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гидрогеля. Термин "гидрогель" относится к веществу, приводящему к твердой, полутвердой, псевдопластичной или пластичной структуре, содержащей необходимый водный компонент, для получения желатинозной или гелеобразной массы. Гидрогели обычно содержат различные полимеры, включая гидрофильные полимеры, акриловую кислоту, акриламид и 2-гидроксиэтилметакрилат (HEMA).

[000402] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося биополимера. Природно-встречающиеся биополимеры включают, но не ограничиваются ими, белковые полимеры, коллаген, полисахариды и светополимеризуемые соединения.

[000403] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице белкового полимера. Белковые полимеры были синтезированы из самособирающихся белковых полимеров, таких как, например, фиброин шелка, эластин, коллаген и их комбинации.

[000404] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице природно-встречающегося полисахарида. Природно-встречающиеся полисахариды включают, но не ограничиваются ими, хитин и его производные, гиалуроновую кислоту, декстран и производные целлюлозы (которые обычно являются небиоразлагаемыми без модификации) и ацетатизобутират сахарозы. (SAIB).

[000405] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице хитина. Хитин состоит преимущественно из групп 2-ацетамидо-2-дезокси-D-глюкозы и обнаруживается в дрожжах, грибах и морских беспозвоночных животных (креветках, ракообразных), где он является главным компонентом экзоскелета. Хитин не растворяется в воде, и деацетилированный хитин, хитозан, растворим только в кислотных растворах (таких как, например, уксусная кислота). Исследования сообщали о производных хитина, которые являются водорастворимыми, имеющими очень высокую молекулярную массу (более 2 миллионов дальтон), вязко-эластичными, биосовместимыми и способными сшиваться с пероксидами, глутаровым альдегидом, глиоксалем и другими альдегидами и карбодиамидами с образованием гелей.

[000406] Согласно некоторым вариантам осуществления, блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов импрегнирован в матрице или на матрице гиалуроновой кислоты (HA). Гиалуроновая кислота (HA), которая состоит из чередующихся глюкуронидных и глюкозаминированных связей и обнаруживается в жидкости стекловидного тела млекопитающего, внеклеточной матрице головного мозга, синовиальной жидкости, пуповинах и петушиных гребешках, из которых его выделяют и очищают, может быть также получена с использованием ферментационных способов.

[000407] Согласно некоторым вариантам осуществления, данная фармацевтическая композиция содержит также адъювант. Примеры адъюванты включают, но не ограничиваются ими, консервирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов может гарантироваться различными антибактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и т.п. Могут быть также включены изотонические агенты, например, сахара, хлорид натрия и т.п. Замедленная абсорбция инъецируемой фармацевтической формы может осуществляться с использованием агентов, задерживающих абсорбцию, например, моностеарата алюминия и желатина.

[000408] Препараты могут быть стерилизованы, например, конечным гамма-излучением, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед применением. Инъецируемые препараты, например, инъецируемые водные или масляные суспензии могут быть получены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильный инъецируемый препарат может быть также стерильным инъецируемым раствором, стерильными суспензией или эмульсией в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, таким как раствор в 1,3-бутандиоле, дихлорметане, этилацетате, ацетонитриле и т.д. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут быть использованы, находятся вода, раствор Рингера, U.S.P. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные, нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое диетически легкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, в препарате инъецируемых веществ используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

[000409] Препараты для парентерального (включая, но, не ограничиваясь ими, подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутриоболочечное, внутрижелудочковое и внутрисуставное) введения включают водные и неводные стерильные инъекционные растворы, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, бактериостаты и растворенные вещества, которые делают препарат изотоническим с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загущающие агенты.

[000410] Согласно другому варианту осуществления, фармацевтическую композицию получают конъюгированием блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов с полимером, который увеличивает растворимость в воде. Примеры подходящих полимеров включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоль, поли(d-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(l-глутаминовую кислоту), поли(d-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту), поли(l-аспарагиновую кислоту) и их сополимеры. Могут быть использованы полиглутаминовые кислоты, имеющие молекулярные массы приблизительно от 5000 до приблизительно 100000, с молекулярными массами приблизительно от 20000 до приблизительно 80000, и могут быть также использованы молекулярные массы приблизительно от 30000 до приблизительно 60000. Данный полимер конъюгирован через сложноэфирную связь с одним или более гидроксилами эпотилона настоящего изобретения с использованием протокола, в основном описанного в патенте США 5977163, который включен в данное описание посредством ссылки. Конкретные сайты конъюгации включают гидроксил от углерода-21 в случае 21-гидроксипроизводных настоящего изобретения. Другие сайты конъюгации включают, но не ограничиваются ими, гидроксил от углерода 3 и/или гидроксил от углерода 7.

[000411] Подходящие буферирующие агенты включают: уксусную кислоту и соль (1-2% масс./об.); лимонную кислоту и соль (1-3% масс./об.); борную кислоту и соль (0,5-2,5% масс./об.); и фосфорную кислоту и соль (0,8-2% масс./об.). Подходящие консерванты включают бензалконийхлорид (0,003-0,03% масс./об.); хлорбутанол (0,3-0,9% масс./об.); парабены (0,01-0,25% масс./об.) и тимерозал (0,004-0,02% масс./об.).

[000412] В данном контексте формы единственного числа включают и формы множественного числа, пока контексте не указано явно иное. Например, ссылка на “полипептид” означает один или более полипептидов.

[000413] Когда обеспечен диапазон величин, понятно, что каждая промежуточная величина, до десятой части единицы более низкого предела, пока контекст не диктует явно другое, между верхним и нижним пределом данного диапазона, и любая другая установленная или промежуточная величина в установленном диапазоне включена в настоящее изобретение. Верхние и нижние пределы меньших диапазонов, которые могут быть независимо включены в меньшие диапазоны, также включены в настоящее изобретение, при условии любого конкретно исключенного предела в установленном диапазоне. Когда установленный диапазон включает один или оба предела, диапазоны, исключающие любой из обоих включенных пределов, также включены в настоящее изобретение.

[000414] Если не определено другое, все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют такое же значение, как обычно понимается средним специалистом в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном описании, могут быть также использованы в практике или испытании настоящего изобретения, теперь описываются предпочтительные способы и материалы. Все публикации, приведенные в данном описании, включены в данное описание посредством ссылки для раскрытия, и описаны способы и/или материалы, в связи с которыми цитируется эти публикации.

[000415] Публикации, обсуждаемые в данном описании, предоставлены только для их раскрытия до даты подачи данной заявки. Ничто в данном описании не должно пониматься как признание того, что настоящее изобретение не дает права датировать задним числом такую публикацию на основании предшествующего изобретения. Далее, представленные даты публикации могут отличаться от фактических дат, которые могут требовать независимого подтверждения.

ПРИМЕРЫ

[000416] Следующие примеры представлены таким образом, чтобы обеспечить специалистов в данной области полным раскрытием и описанием того, как осуществить и использовать настоящее изобретение, и не предназначены для ограничения объема, который авторы изобретения рассматривают как их изобретение, не предназначены для представления, что приведенные ниже эксперименты являются исчерпывающими или только единственными проведенными экспериментами. Были предприняты попытки для гарантии точности в отношении используемых чисел (например, количеств, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые экспериментальные ошибки и расхождения. Если не указано иное, части являются массовыми частями, молекулярная масса является средневесовой молекулярной массой, температура выражена по стоградусной шкале (шкале Цельсия) и давление равно атмосферному давлению или близкому к атмосферному давлению.

Пример 1. Пилотное (предварительное) исследование 1 - Воздействие препарата нимодипина на церебральный вазоспазм на модели субарахноидального кровоизлияния (SAH) у собак

Материалы и способы

Препарат

[000417] Тестируемый препарат состоящего из микрочастиц препарата нимодипина, имеющего однородное распределение размера микрочастиц, получали объединением раствора полимера (например, 50-50 смесь гликолида/лактида) с растворителем в присутствии нимодипина. Полученную смесь добавляли к содержащему поверхностно-активное вещество водному раствору с образованием эмульсии, и растворитель экстрагировали, с получением текучего препарата состоящего из микрочастиц нимодипина. Первоначальная нагрузка лекарственного средства составляла 65%, т.е. 65% нимодипина и 35% полимера. Средний размер частиц составлял приблизительно 52 мк.

[000418] Состоящий из микрочастиц нимодипина препарат объединяли с фармацевтическим носителем с образованием фармацевтической композиции настоящего изобретения. Когда средством для доставки является хирургическое инъекционное устройство, и сайт доставки находится в непосредственной близости от церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, носитель (например, солевой раствор (гидроксилпропилметилцеллюлоза (HPMC) в забуференном фосфатом солевом растворе (PBS))) смешивали с состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина. Препарат плацебо содержал микрочастицы, полученные без нимодипина, плюс носитель.

Группы обработки

[000419] В целом 6 самцов собак распределяли для исследования, как представлено в таблице 1.

[000420]

Таблица 1
Распределение на группы обработки (исследование 1) Номер группы Обработка Количество самцов животных 1 Интрацистернальное введение состоящего из микрочастиц плацебо препарата плюс солевой носитель 2 2 Интрацистернальное введение состоящего из микрочастиц нимодипина препарата при низкой дозе^а плюс солевой носитель 2 3 Интрацистернальное введение состоящего из микрочастиц нимодипина препарата при высокой дозе^b плюс солевой носитель 2 ^а доставляемая доза 10 мг
^b доставляемая доза 30 мг

Введение

[000421] Контрольное (состоящий из микрочастиц препарат плацебо) и тестируемые изделия (состоящий из микрочастиц препарат нимодипина при низкой дозе или состоящий из микрочастиц препарата нимопидина при высокой дозе) вводили один раз во время хирургии в день 1 через инъекцию в мозжечково-мозговую цистерну (cicterna magna) (увеличенное субарахноидальное пространство между каудальной поверхностью мозжечка и дорсальной поверхностью продолговатого мозга). Уровни доз для получающих лечение групп составляли 10 мг или 30 мг при фиксированном объеме доз 0,25 мл (состоящего из микрочастиц препарата плацебо), 0,17 мл или 0,18 мл (состоящего из микрочастиц препарата нимодипина при низкой дозе) или 0,46 мл (состоящего из микрочастиц препарата нимодипина при высокой дозе). Обеспеченные шприцы загружали 16 и 40 мг состоящего из микрочастиц препарата нимодипина при низкой дозе и состоящего из микрочастиц препарата нимодипина при высокой дозе, соответственно; это учитывало переполнение, необходимое для заполнения мертвого объема в системе доставки. Поскольку материалы вводили посредством процедуры воссоздания/инъекции, доставляемые дозы составляли приблизительно 10 мг и 30 мг. Контрольная группа получала контрольное изделие (состоящий из микрочастиц препарат плацебо) таким же образом, как и получающие лечение группы.

[000422] Для воссоздания/инъекции шприц, содержащий растворитель, прикрепляли через коннектор к шприцу, содержащему состоящий из микрочастиц препарат нимодипина. Поршень использовали для вытягивания носителя в состоящий из микрочастиц препарат. Затем полученную фармацевтическую композицию проталкивали в левый шприц, который отсоединяли от коннектора. Для доставки, композиция является инъецируемой либо через хирургическую иглу, либо может подаваться или инъецироваться через канюлю или катетер любого подходящего размера.

Хирургические процедуры

[000423] В день 1 собак взвешивали, кровь фона собирали и кровяное давление, температуру, частоту сердечных сокращений, кислород и газы крови подвергали мониторингу на протяжении всей хирургической процедуры. Церебральную ангиографию осуществляли через позвоночную артерию. Изображения улавливали с использованием идентичных экспозиционных факторов и увеличения для каждой ангиограммы. Внутренний стандарт увеличения был включен в каждой ангиограмме.

[000424] После ангиографии, животных переворачивали на живот и мозжечково-мозговую цистерну (cicterna magna) прокалывали чрескожно спинномозговой иглой 18-го калибра. Целевому объему 0,3 мл/кг CSF давали дренироваться спонтанно, после чего 0,5 мл/кг свежей, аутологичной, артериальной, негепаринизированной крови оттягивали из бедренного катетера и инъецировали в мозжечково-мозговую цистерну при скорости приблизительно 5 мл/мин. Приблизительно половину объема крови инъецировали, затем вводили препарат плацебо или нимодипина при скорости приблизительно 5 мл/мин. После завершения введения состоящего из микрочастиц препарата плацебо или состоящего из микрочастиц препарата нимодипина (низкой дозы и высокой дозы), инъецировали остальную кровь. Иглы вытягивали непосредственно после инъекции. Животное наклоняли на 30° вниз головой во время цистернальной инъекции крови и оставляли в этом положении в течение 15 минут после завершения инъекции. Затем животное переворачивали на спину, бедренный катетер удаляли, и бедренную артерию лигировали. Разрез закрывали стандартным образом.

[000425] В день 3 собак помещали под общую анестезию и повторяли цистернальную инъекцию крови. В дни 8 и 15 животных анестезировали и повторяли ангиографию и удаление CSF из мозжечково-мозговой цистерны. После ангиографии в день 15 животные не восстанавливались от анестезии. Их подвергали эвтаназии под анестезией, перфузировали забуференным фосфатом солевым раствором и затем нейтральным, забуференным формалином, и головной мозг в каждом случае подвергали гистологическому анализу, как описано выше.

[000426] Вазоспазм оценивали сравнением диаметров базилярных артерий в дни 1, 8 и 15. Ангиографические данные независимо анализировали четырьмя интервьюерами, которые были “слепыми” относительно группы животных. Затем пять средних диаметров просветов для каждого животного усредняли для получения среднего диаметра просвета для каждого животного в каждой временной точке.

Индивидуальный процентный вазоспазм определяли для каждого животного в течение дней 8 и 15 с использованием формулы (1):

[наблюдение (день 8 или день 15)средний диаметр просвета]-[фон(день 1)средний диаметр просвета] ×100 (1) Средний диаметр просвета при фоне

[000427] Средний процентный вазоспазм для дней 8 и 15 также определяли для каждой группы. На фиг.10 показаны процентные (%) изменения в средних базилярных артериальных диаметрах от фоновой следующей обработки в мозжечково-мозговой цистерне субарахноидального пространства препаратом нимодипина низкой дозы (10 мг), препарата с высокой дозой (30 мг) и плацебо. В таблице 2 суммировано среднее, стандартная ошибка, медиана и стандартное отклонение для процентного вазоспазма.

[000438]

Таблица 2
Суммирование данных процентного вазоспазма из обзора ангиограммы (исследование 1)   Плацебо
День 8 Низкая доза
День 8 Высокая доза
День 8 Плацебо
День 15 Низкая доза
День 15 Высокая доза
День 15 Среднее -24 -9,925 1,225 -17,325 -24 0,65 Стандартная ошибка 2,543947064 1,5665115 5,999774301 5,735761 1,807392 2,128575 Медиана -24,95 -10,6 -3,15 -13,8 -25,6 -1,2 Стандартное отклонение 5,087894129 3,133023 11,9995486 11,47152 3,614784 4,257151

[000420] В день 8 средний диаметр базилярных артерий уменьшался на 24% у контрольных животных по сравнению с фоном. Животные, обработанные низкой дозой микрочастиц нимодипина, имели среднее уменьшение -9,9% в диаметре базилярных артерий по сравнению с фоном. Животные, обработанные высокой дозой микрочастиц нимодипина, имели среднее увеличение диаметра базилярных артерий 1,2% по сравнению с фоном.

[000430] В день 15 уменьшение среднего диаметра базилярных артерий для контрольных животных (обработанных плацебо) составляло -17,3% по сравнению с фоном. Животные, обработанные низкой дозой микрочастиц нимодипина, имели среднее уменьшение -24% в диаметре базилярных артерий по сравнению с фоном. Животные, обработанные высокой дозой микрочастиц нимодипина, имели среднее увеличение диаметра базилярных артерий 0,7% по сравнению с фоном. Статистический анализ не выполняли вследствие малого количества исследуемых животных.

[000431] Данный пример показывает, что: (1) в день 8 сужение базилярной артерии было наивысшим для контрольной группы, затем у группы низкой дозы и самым низким для группы высокой дозы; и (2) в день 15 сужение базилярной артерии было наивысшим в контрольной группе и группе низкой дозы и самым низким для группы высокой дозы. Вследствие малого количества животных в данном исследовании изменение в базилярной артерии в группе низкой дозы в день 15 находилось в пределах статистической вариации.

[000432] Клинические данные, которые рассматривались как связанные с методиками исследования, ограничивались наблюдениями уменьшенной активности и отсутствия аппетита. Уменьшенная активность отмечалась у всех 6 животных во время первой недели данного исследования в одном обработанном плацебо и в одном обработанном микрочастицами нимодипина низкой дозы животном во время второй недели. Отсутствие аппетита отмечалось у 5 из 6 животных во время первой недели и у 4 из 6 животных во время второй недели. Такие данные присутствовали у животных из всех дозовых групп и, следовательно, рассматриваются как результаты, связанные с методикой исследования.

Поведенческие наблюдения

[000433] Наблюдения в отношении болезненности, смертности, повреждения и доступности пищи и воды проводили дважды в день для всех животных. Массу тела измеряли и регистрировали перед рандомизацией и один раз в неделю во время исследования. Полное физическое обследование проводили на всех животных с использованием предварительного теста штатным ветеринаром.

[000434] Поведенческие наблюдения проводили штатным ветеринаром один раз в день для каждого животного, внесенного в исследование. Поведение каждого животного испытывали один раз в день штатным ветеринаром. Поведение, относящееся к поведенческим категориям аппетита, активности и неврологического дефекта, получало поведенческие оценки в баллах согласно таблицам 3-5.

[000435] В таблице 3 предоставлены поведенческие оценки в баллах в отношении аппетита.

[000436]

Таблица 3
Поведенческие оценки в баллах в отношении аппетита Аппетит Оценка в баллах Наблюдение   2 Законченная еда   1 Незаконченная оставленная еда   0 Едва поеденная еда  

[000437] В таблице 4 предоставлены поведенческие оценки в баллах в отношении активности

[000438]

Таблица 4
Поведенческие оценки в баллах в отношении активности Активность Оценка в баллах Наблюдение 2 Активное, лающее или стоящее (животное) 1 Лежащее, будет стоять и ходить с некоторой стимуляцией 0 Почти всегда лежащее

[000439] В таблице 5 предоставлены поведенческие оценки в баллах в отношении неврологических нарушений. Оцениваемым неврологическим нарушением была способность ходить вследствие атаксии или пареза.

[000440]

Таблица 5
Поведенческие оценки в баллах в отношении неврологических нарушений Неврологические нарушения Оценка в баллах Наблюдение 2 Нет нарушения 1 Не способно ходить вследствие атаксии и пареза 0 Не может ходить или стоять вследствие атаксии или пареза

[000441] На фиг.11 показан график усредненных поведенческих оценок в баллах у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, которых обрабатывали плацебо, состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина низкой дозы (10 мг) или состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина высокой дозы (30 мг).

[000442] Нет стойких или заметных изменений в аппетите или активности и нет изменений в неврологической функции.

[000443] Ни методики исследования, ни обработка плацебо или лечение микрочастицами нимодипина не было ассоциировано с каким-либо существенным изменением в массе тела. Не было видимых различий в параметрах гематологии между любой дозой микрочастиц нимодипина и плацебо.

Анализ сыворотки

[000444] Анализ проб сыворотки на нимодипин показывал более высокие концентрации в день 3 с детектируемыми уровнями нимодипина, все еще присутствующего на день 15 (фиг.7, таблица 6). В таблице 6 перечислены концентрации лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при обработке плацебо, состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина низкой дозы (10 мг) или состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина высокой дозы (30 мг). На фиг.12 показан график концентраций лекарственного средства (нг/мл) на протяжении времени у собак, подвернутых субарахноидальному кровоизлиянию, при обработке плацебо, состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина низкой дозы (10 мг) или состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина высокой дозы (30 мг).

[000445] Концентрации нимодипина в сыворотке были более высокими у животных, обработанных микрочастицами нимодипина высокой дозы. Нимодипин не детектировался в любой временной точке у животных с плацебо.

[000446]

Таблица 6
Концентрации лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) (исследование 1) Группа   День 1
0 ч День 3
0 ч День 8
0 ч День 15
0 ч Плацебо Среднее 0 0 0 0 Ст.Откл. NA NA NA NA Препарат дозы 1 Среднее 0 1,51 1,5 0,559 Ст.Откл. NA 0,184 0,148 0,257 Препарат дозы 2 Среднее 0 3,18 2,4 1,19 Ст.Откл. NA 0,856 0,834 0,219 Ниже предела количественного определения <0,200 нг/мл.
Выше предела количественного определения >200 нг/мл.
N=2 на измерение.

Анализ цереброспинальной жидкости (CSF)

[000447] Анализ CSF-проб обнаруживал стойкие высокие концентрации нимодипина в дни 3 и 8 после введения микрочастиц нимодипина низкой дозы с более низкими концентрациями, присутствующими в день 15. В таблице 7 перечислены концентрации лекарственного средства (нг/мл) в CSF у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при обработке плацебо, состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина низкой дозы (10 мг) или состоящим из микрочастиц препаратом нимодипина высокой дозы (30 мг).

[000448] Концентрации нимодипина в CSF были значимо более высокими, чем концентрации в сыворотке, с введением микрочастиц нимодипина низкой и высокой дозы, и детектируемые концентрации все еще присутствовали в день 15. Одна из проб с высокой дозой дня 3 была выше предела количественного определения (>500 нг/мл) и не могла быть повторно тестирована вследствие отсутствия дополнительной пробы. Статистическая значимость не могла быть определена вследствие низкого количества проб. Нимодипин не был детектирован в любой временной точке у животных с плацебо.

[000449]

Таблица 7
Концентрации нимодипина в CSF (нг/мл) для каждой группы лечения (исследование 1) Группа   День 1
0 ч День 3
0 ч День 8
0 ч День 15
0 ч Плацебо Среднее 0 0 0 0 Ст.Откл. NA NA NA NA Препарат дозы 1 Среднее 0 380 379 156 Ст.Откл. NA 151 NA 132 Препарат дозы 2 Среднее 0 5,78* 12 63,6 Ст.Откл. NA NA 168 88,2 Ниже предела количественного определения <0,500 нг/мл.
Выше предела количественного определения >500 нг/мл.
* Одна из двух проб с препаратом дозы 2 была выше предела количественного определения, и не было достаточно проб, оставленных для дополнительного тестирования.
N=2 на измерение.

Микроскопия

[000450] На фиг.13 показана гистопатология у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию (SAH), при обработке плацебо (А) и при лечении препаратом состоящего из микрочастиц нимопидина низкой дозы (В). На фиг.14 показаны плоскости срезов, использованные в экспериментах на моделях собак. Единственные микроскопические открытия состояли из минимально-среднего гранулематозного воспаления в пределах субарахноидального пространства варолиева моста и/или медуллы у обоих животных из группы препарата, состоящего из микрочастиц нимодипина низкой дозы, и у одного из 2 животных из группы препарата, состоящего из микрочастиц нимодипина высокой дозы. Воспаление характеризовалось агрегатами гигантских клеток, которые поглощали чужеродный материал. Минимальное подострое воспаление или лимфоцитарный периваскулярный инфильтрат был также отмечен у нескольких животных по группам. Последние данные были непосредственно связаны с гранулематозным воспалением.

[000451] Минимально-умеренная дегенерация была замечена у одного из двух животных из группы плацебо и у обоих животных из группы микрочастиц нимопидина низкой дозы. Дегенерация присутствовала в вентральной части варолиева моста и/или медуллы и характеризовалась образованием пространств, частично заполненных кровоизлиянием, пролиферирующими малыми сосудами и увеличенными количествами глиальных/астроглиальных клеток. Иногда присутствовали пенистые вакуолизированные клетки. В ткани, рядом с головным мозгом, присутствовало набухание/дегенерация аксонов. Эти данные рассматривались как связанное с процедурой инъекции и не было эффектом инъецируемой композиции.

[000452] Менингеальное кровоизлияние и/или фиброплазия были замечены у большинства испытуемых животных и были, вероятно, связаны с аутопсией и/или процедурой инъекции.

[000453] Микроскопические исследования показывали минимально-умеренное гранулематозное кровоизлияние и/или фиброплазию во всех группах обработки, т.е. плацебо, препаратом состоящего из микрочастиц нимодипина низкой дозы (10 мг) и препаратом состоящего из микрочастиц нимодипина высокой дозы (30 мг).

Пример 2. Исследование 2 - Воздействие препаратов нимодипина на церебральный вазоспазм на модели субарахноидального кровоизлияния (SAH) собак

Материалы и способы

Получение

[000454] Тестируемый препарат состоящего из микрочастиц нимопидина, имеющего однородное распределение размера микрочастиц, получали объединением раствора полимера (например, смеси 50-50 гликолида-лактида) с растворителем в присутствии нимодипина. Полученную смесь добавляли к содержащему поверхностно-активное вещество водному раствору с образованием эмульсии, и растворитель экстрагировали, с получением текучего препарата состоящего из микрочастиц нимодипина. Первоначальная нагрузка лекарственного средства составляла 65%, т.е. 65% нимодипина и 35% полимера. Средний размер частиц составлял приблизительно 52 мк.

[000455] Состоящий из микрочастиц нимодипина препарат объединяли с фармацевтическим носителем для образования фармацевтической композиции настоящего изобретения. Когда средством для доставки является хирургическое инъекционное устройство, и сайт доставки находится в непосредственной близости от церебральной артерии в субарахноидальном пространстве, носитель, который придает клейкость (например, гиалуроновую кислоту) смешивали с препаратом состоящего из микрочастиц нимодипина ("препарат 1 нимодипина"). Для препарата 2 состоящего из микрочастиц нимодипина ("препарат 2 нимодипина"), фармацевтически приемлемый носитель, который ухудшает клейкость, не использовали в качестве фармацевтически приемлемого носителя. Препарат плацебо содержал микрочастицы плюс наполнитель, но не нимодипин.

Группы обработки

[000456] В целом 30 собак были распределены для данного исследования, как представлено в таблице 8.

[000457]

Таблица 8
Распределения по группам обработки(исследование 2) Номер группы Обработка Количество животных 1 Интрацистернальное введение состоящего из частиц препарата плацебо с НА с последующим пероральным нимодипином 4 самца+4 самки 2 Интрацистернальное введение состоящего из частиц препарата 1 нимодипина (с НА) при дозе 1^а 4 самца+4 самки 3 Интрацистернальное введение состоящего из частиц препарата 2 нимодипина (с НА) при дозе 2^b 3 самца+3 самки 4 Интрацистернальное введение состоящего из частиц препарата 2 нимодипина (без НА) при дозе 2^с 4 самца+4 самки ^a доставляемая доза 40 мг.
^b доставляемая доза 100 мг.
^с доставляемая доза 100 мг.

Введение

[000458] Состоящий из микрочастиц препарат нимодипина (препарат 1) вводили в группы лечения 2 и 3 с носителем (например, гиалуроновой кислотой) хирургической инъекцией в область мозжечково-мозговой цистерны субарахноидального пространства. Состоящий из микрочастиц препарат нимодипина (препарат 2) вводили группе 4 лечения без носителя шприцом через катетер (от 14-го калибра до 18-го калибра) в церебральный желудочек. Состоящий из микрочастиц препарат плацебо вводили группе 1 лечения (пероральный контроль) с носителем (например, гиалуроновой кислотой) хирургической инъекцией в область мозжечково-мозговой цистерны субарахноидального пространства. После введения состоящего из микрочастиц препарата плацебо в день 1, группа 1 (пероральный контроль), вводили затем пероральные капсулы нимодипина (0,86 мг/кг) шесть раз в день до дня 21. Контрольной группе плацебо также вводили состоящий из микрочастиц препарат плацебо с носителем (например, гиалуроновой кислотой) хирургической инъекцией в область мозжечково-мозговой цистерны субарахноидального пространства. (Данные не показаны). Уровни доставляемых доз для получающих лечение групп 2, 3 и 4 показаны в таблице 8 выше. Шприцы нагружали фармацевтическими композициями с учетом переполнения для заливания мертвого объема в системе доставки. Доставляемые дозы составляли приблизительно 40 мг (доза 1) и 100 мг (доза 2). Пероральные контрольные и плацебо группы получали контрольное изделие таким же образом, как и получавшие лечение группы.

[000459] Для воссоздания/инъекции шприц, содержащий растворитель, прикрепляли через коннектор к шприцу, содержащему состоящий из микрочастиц препарат нимодипина. В случае групп лечения 1, 2 и 5, поршень использовали для вытягивания носителя в состоящий из микрочастиц препарат. Затем полученную фармацевтическую композицию проталкивали в левый шприц, который отсоединяли от коннектора. Для доставки, композиция является инъецируемой либо через хирургическую иглу, либо может подаваться или инъецироваться через канюлю или катетер любого подходящего размера.

Хирургические процедуры

[00460] В день 1, собак взвешивали, кровь фона собирали и кровяное давление, температуру, частоту сердечных сокращений, кислород и газы крови подвергали мониторингу на протяжении всей хирургической процедуры. Церебральную ангиографию выполняли через позвоночную артерию. Изображения улавливали с использованием идентичных экспозиционных факторов и увеличения для каждой ангиограммы. Внутренний стандарт увеличения был включен в каждой ангиограмме.

[000461] В случае групп лечения 1, 2 и 3, после ангиографии, животных переворачивали на живот, и мозжечково-мозговую цистерну прокалывали чрескожно спинномозговой иглой 14-го калибра. Целевому объему 0,3 мл/кг CSF давали дренироваться спонтанно, после чего 0,5 мл/кг свежей, аутологичной, артериальной, негепаринизированной крови оттягивали из бедренного катетера и инъецировали в мозжечково-мозговую цистерну при скорости приблизительно 5 мл/мин. Приблизительно половину объема крови инъецировали, затем вводили состоящий из микрочастиц препарат плацебо или состоящий из микрочастиц препарат нимодипина при скорости приблизительно 5 мл/мин. После завершения введения препарата плацебо или нимодипина (дозы 1 и дозы 2), инъецировали остальную кровь. Иглы вытягивали непосредственно после инъекции. Животное наклоняли на 30° вниз головой во время цистернальной инъекции крови и оставляли в этом положении в течение 15 минут после завершения инъекции. Затем животное переворачивали на спину, бедренный катетер удаляли, и бедренную артерию лигировали. Разрез закрывали стандартным образом.

[000462] В случае группы лечения 4, состоящий из микрочастиц препарат нимодипина вводили в виде одной инъекции через катетер (14-го калибра) в латеральный желудочек при скорости 5 мл/мин.

[000463] В день 3 собак подвергали общей анестезии и повторяли цистернальную инъекцию крови. В дни 8 и 15 животных анестезировали и повторяли ангиографию и удаление CSF из мозжечково-мозговой цистерны. После ангиографии в день 15 животные не восстанавливались от анестезии. Их подвергали эвтаназии под анестезией, перфузировали забуференным фосфатом солевым раствором и затем нейтральным забуференным формалином, и головной мозг в каждом случае подвергали гистологическому анализу, как описано выше.

[000464] Вазоспазм оценивали сравнением диаметров базилярных артерий в дни 1, 8 и 15. Ангиографические данные независимо анализировали двумя интервьюерами, которые были “слепыми” относительно группы животных. Затем пять средних диаметров просветов для каждого животного усредняли с получением среднего диаметра просвета для каждого животного в каждой временной точке.

Индивидуальный процентный вазоспазм определяли для каждого животного в течение дней 8 и 15 с использованием формулы (1):

[наблюдение (день 8 или день 15)средний диаметр просвета]-[фон(день 1)средний диаметр просвета] ×100 (1) Средний диаметр просвета при фоне

[000465] Средний процентный вазоспазм для дней 8 и 15 также определяли для каждой группы. На фиг.15 показаны процентные (%) изменения в средних базилярных артериальных диаметрах от фона после обработки в мозжечково-мозговой цистерне субарахноидального пространства препаратом 1 нимодипина, с дозой 1 (40 мг), препаратом 1 нимодипина, с дозой 2 (100 мг) и перорального контроля. В таблице 9 суммировано среднее, стандартная ошибка, медиана и стандартное отклонение для процентного вазоспазма.

[000466]

Таблица 9
Суммирование данных процентного вазоспазма из обзора ангиограммы (исследование 2)   Контроль
День 8 Препарат 1
40 мг
День 8 Препарат 1
100 мг
День 8 Препарат 2
100 мг
День 8 Среднее -27,89% -13,27% -9,38% -8,08% Стандарт. ошибка 0,0300 0,0529 0,0558 0,0392   Контроль
День 15 Препарат 1
40 мг
День 15 Препарат 1
100 мг
День 15 Препарат 2
100 мг
День 15 Среднее -11,67% -3,60% -12,73% 1,13% Стандарт. ошибка 0,0454 0,0430 0,0355 0,0326

[000467] Данный пример показывает, что в день 8 контрольные животные, обработанные пероральным нимодипином, имели наивысшее уменьшение диаметра базилярных артерий по сравнению с фоном, с последующей группой животных, обработанных препаратом 1 при дозе 40 мг, затем животных, обработанных препаратом 1 при дозе 100 мг, и затем животных, обработанных препаратом 2 при дозе 100 мг посредством интравентрикулярной доставки. Животные, обработанные препаратом 2 при дозе 199 мг, обнаруживали самое низкое уменьшение диаметра базилярных артерий. Все три препарата были статистически значимыми в день 8 по сравнению с контролем. В день 15, контроль и препарат 1 с дозой 100 мг имели сходные уменьшения диаметра базилярных артерий, препарат 1 при дозе 40 мг был более низким, и препарат 2 при дозе 100 мг не имел уменьшения или имел слабое расширение диаметра базилярных артерий по сравнению с фоном. В день 15, только препарат 2 при дозе 100 мг был статистически значимым по сравнению с контролем. Данный пример показал, что все три препарата были способны уменьшать вазоспазм по сравнению с пероральным контролем нимодипина в день 7, и препарат 2 при дозе 100 мг был способен уменьшать вазоспазм по сравнению с пероральным контролем нимодипина в день 15.

Поведенческие наблюдения (исследование 2)

[000468] Наблюдения в отношении болезненности, смертности, повреждения и доступности пищи и воды проводили дважды в день для всех животных. Массы тела измеряли и регистрировали перед рандомизацией и один раз в неделю во время исследования. Полное физическое обследование проводили на всех животных с использованием предварительного теста штатным ветеринаром.

[000469] Поведенческие наблюдения проводилось штатным ветеринаром один раз в день для каждого животного, внесенного в исследование. Поведение каждого животного испытывалось один раз в день штатным ветеринаром. Поведение, относящееся к поведенческим категориям аппетита, активности и неврологического нарушения, получали поведенческие оценки в баллах согласно таблицам 3-5 выше.

[000470] Не было стойких или заметных изменений в аппетите или активности, и не было изменений в неврологической функции.

Анализ сыворотки (исследование 2)

[000471] В таблицах 10а-10g перечислены концентрации лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при лечении препаратом 1 нимодипина, дозой 1 (40 мг), препаратом нимодипина 1, дозой 2 (100 мг) и пероральным контролем, а также после введения препарата 2 нимодипина с дозой 2 (100 мг) в церебральный желудочек. На фиг.16 показан график концентраций лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) на протяжении времени у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при лечении препаратом 1 нимодипина, дозой 1 (40 мг), препаратом 1 нимодипина, дозой 2 (100 мг) и пероральным контролем, а также после введения препарата 2 нимодипина с дозой 2 (100 мг) в церебральный желудочек.

[000472] На фиг.16 и в таблицах 10а-10g показано, что препарат 1 при дозе 40 мг и при дозе 100 мг, показывал максимальную концентрацию в плазме в день 3, препарат 2 при дозе 100 мг показывал максимальную концентрацию в плазме в день 4 и контрольный пероральный нимодипин имел максимальную концентрацию в плазме в день 7. Препарат 1 при 40 мг имел самую низкую максимальную концентрацию (8,3 нг/мл), тогда как препарат 1 при 100 мг, препарат 2 при 100 мг и контроль с пероральным нимодипином, все, имели приблизительно равные максимальные концентрации (13,6 нг/мл, 14,6 нг/мл и 14,6 нг/мл, соответственно). Данный пример показал, что все препараты имели концентрации в плазме при или ниже максимальных концентрациях в плазме, наблюдаемых в контроле с пероральным нимодипином.

[000473]

Таблица 10
Концентрации лекарственного средства в сыворотке (нг/мл) (исследование 2) Таблица 10а
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 1
0 ч День 1
1 ч День 1
3 ч День 1
6 ч Контроль Среднее BLQ<0,200 BLQ<0,200 BLQ<0,200 0,3 Ст.Откл. NA NA NA 0,6   # 8 8 8 8 Препарат 1
40 мг Среднее BLQ<0,200 2,6 2,4 2,3 Ст.Откл. NA 0,7 1,4 0,9 # 8 8 7 8 Препарат 1
100 мг Среднее BLQ<0,200 6,3 5,0 4,9 Ст.Откл. NA 2,6 2,5 2,1 # 6 6 6 6 Препарат 2
100 мг Среднее BLQ<0,200 5,4 4,2 4,5 Ст.Откл. NA 1,0 0,8 0,9 # 8 8 8 8 Таблица 10b
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 1
12 ч День 1
18 ч День 1
24 ч День 1
36 ч Контроль Среднее 0,9 1,8 3,4 6,5 Ст.Откл. 0,5 0,8 1,9 5,5 # 8 8 8 8 Препарат 1
40 мг Среднее 3,6 4,4 5,4 7,0 Ст.Откл. 1,9 2,3 2,7 3,4 # 8 8 8 8 Препарат 1
100 мг Среднее 5,7 7,5 8,3 10,8 Ст.Откл. 2,1 2,7 3,2 4,7 # 6 6 6 6 Препарат 2
100 мг Среднее 6,0 8,3 9,6 12,2 Ст.Откл. 1,9 3,1 3,8 5,8 # 8 8 8 8 Таблица 10с
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 3
0 ч День 4
0 ч День 5
0 ч День 6
0 ч Контроль Среднее 8,9 9,4 7,0 10,5 Ст.Откл. 4,8 7,7 6,4 6,4 # 8 8 8 8 Препарат 1
40 мг Среднее 8,3 6,4 5,2 4,5 Ст.Откл. 4,0 2,0 1,8 1,4 # 8 8 8 8 Препарат 1
100 мг Среднее 13,6 11,6 10,4 9,0 Ст.Откл. 6,1 5,2 4,7 4,5 # 6 6 6 6

Препарат 2
100 мг Среднее 13,0 14,6 12,8 11,8 Ст.Откл. 5,4 5,1 3,7 3,7 # 8 8 8 8 Таблица 10d
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 7
0 ч День 8
0 ч День 9
0 ч День 10
0 ч Контроль Среднее 14,6 8,1 7,0 6,3 Ст.Откл. 18,8 10,5 4,8 5,4 # 8 8 8 8 Препарат 1
40 мг Среднее 3,9 3,9 3,3 2,9 Ст.Откл. 0,9 0,9 1,1 0,8 # 8 8 8 8 Препарат 1
100 мг Среднее 8,1 7,8 6,4 5,4 Ст.Откл. 3,9 3,9 3,0 2,6 # 6 6 6 6 Препарат 2
100 мг Среднее 11,7 12,7 13,6 13,7 Ст.Откл. 4,5 4,2 4,1 4,3 # 8 8 8 8 Таблица 10е
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 12
0 ч День 14
0 ч День 16
0 ч День 18
0 ч Контроль Среднее 3,5 2,6 4,3 5,2 Ст.Откл. 2,3 1,2 3,8 4,6 # 8 8 8 8 Препарат 1
40 мг Среднее 2,0 1,4 1,4 0,9 Ст.Откл. 0,8 0,7 0,6 0,4 # 8 8 6 6 Препарат 1
100 мг Среднее 4,0 3,4 3,0 2,1 Ст.Откл. 2,3 1,8 1,2 1,0 # 6 6 4 4 Препарат 2
100 мг Среднее 10,7 8,1 5,1 3,8 Ст.Откл. 4,2 3,4 2,4 2,0 # 8 8 6 6 Таблица 10f
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 21
0 ч День 28
0 ч День 38
0 ч День 42
0 ч Контроль Среднее 4,2 BLQ<0,200 BLQ<0,200 BLQ<0,200 Ст.Откл. 4,3 NA NA NA # 8 4 3 3 Препарат 1
40 мг Среднее 0,5 0,1 BLQ<0,200 BLQ<0,200 Ст.Откл. 0,3 0,2 NA NA # 6 6 5 5 Препарат 1
100 мг Среднее 1,3 0,2 BLQ<0,200 BLQ<0,200 Ст.Откл. 0,7 0,3 NA NA # 4 4 2 2

Препарат 2
100 мг Среднее 1,6 0,7 BLQ<0,200 BLQ<0,200 Ст.Откл. 1,0 1,0 NA NA # 6 3 1 1

Таблица 10g
Концентрации лекарственного средства в плазме (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 49
0 ч Контроль Среднее BLQ<0,200 Ст.Откл. NA # 3 Препарат 1
40 мг Среднее BLQ<0,200 Ст.Откл. NA # 5 Препарат 1
100 мг Среднее BLQ<0,200 Ст.Откл. NA # 2 Препарат 2
100 мг Среднее BLQ<0,200 Ст.Откл. NA # 1

Анализ цереброспинальной жидкости (CSF)

[000474] В таблицах 11а-11b перечислены концентрации лекарственного средства в CSF (нг/мл) у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при лечении препаратом 1 нимодипина с дозой 1 (40 мг), препаратом 1 нимодипина с дозой 2 (100 мг) и пероральным контролем, а также после введения препарата 2 нимодипина с дозой 2 (100 мг) в церебральный желудочек. На фиг.17 показан график концентраций лекарственного средства в CSF (нг/мл) на протяжении времени у собак, подвергнутых субарахноидальному кровоизлиянию, при лечении препаратом 1 нимодипина с дозой 1 (40 мг), препаратом 1 нимодипина с дозой 2 (100 мг) и пероральным контролем, а также после введения препарата 2 нимодипина с дозой 2 (100 мг) в церебральный желудочек.

[000475] На фиг.17 и в таблицах 11а-11b показано, что контроль с пероральным нимодипином, препарат с 0-дозой, препарат 1 с дозой 100 мг и препарат 2 с дозой 100 мг, все, имели максимальные концентрации нимодипина в CSF в день 3. Контроль с пероральным нимодипином имел максимальные концентрации нимодипина в CSF 1,6 нг/мл, препарат 1 с дозой 40 мг имел максимальную концентрацию нимодипина в CSF 1763,5 нг/мл, препарат 1 с дозой 100 мг имел максимальную концентрацию нимодипина в CSF 3028,5 нг/мл и препарат 2 с дозой 100 мг имел максимальную концентрацию нимодипина в CSF 1896,5 нг/мл. Контроль с пероральным нимодипином имел детектируемые концентрации в CSF до дня 8, препарат 1 с дозами 40 мг и 100 мг имел детектируемые концентрации в CSF до дня 35, и препарат 2 с дозой 100 мг имел детектируемые концентрации в CSF до дня 45. Данный пример показал, что оба препарата 1 и 2 были способны иметь значимо более высокие концентрации нимодипина в CSF, чем контроль с пероральным нимодипином, и были способны поддерживать эти концентрации в течение продолжительного периода времени. Данный пример показывает, что как препарат 1, так и препарат 2 были способны генерировать высокие концентрации нимодипина в CSF, сохраняя концентрации нимодипина плазмы при максимальных уровнях или ниже максимальных уровней, наблюдаемых с контрольным пероральным нимодипином. Данный пример показывает, что высокие уровни нимодипина CSF, достигаемые с состоящими из микрочастиц препаратами нимодипина при локальном введении (либо интрацистернальным, либо интравентрикулярным введением) способны уменьшать вазоспазм у собак с субарахноидальным кровоизлиянием.

[000476]

Таблица 11
Концентрации нимодипина CSF (нг/мл) для каждой группы лечения (исследование 2) Таблица 11а
Концентрации нимодипина CSF (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 1
0 ч День 3
0 ч День 8
0 ч День 15
0 ч Контроль Среднее BLQ<0,500 1,6 0,5 BLQ<0,500 Ст.Откл. NA 1,2 0,7 NA # 8 7 8 7 Препарат 1
40 мг Среднее BLQ<0,500 1763,5 476,0 127,6 Ст.Откл. NA 1122,2 311,8 94,4 # 8 8 8 8 Препарат 1
100 мг Среднее BLQ<0,500 3028,5 1210,6 325,0 Ст.Откл. NA 2347,0 648,2 342,0 # 6 6 5 6 Препарат 2
100 мг Среднее BLQ<0,500 1896,5 1254,8 273,8 Ст.Откл. NA 803,4 697,7 245,8 # 8 8 8 8 Таблица 11b
Концентрации нимодипина CSF (нг/мл) (исследование 2) Группа   День 28
0 ч День 35
0 ч День 42
0 ч День 49
0 ч Контроль Среднее BLQ<0,500 BLQ<0,500 BLQ<0,500 BLQ<0,500 Ст.Откл. NA NA NA NA # 7 4 3 2 Препарат 1
40 мг Среднее 9,0 1,3 BLQ<0,500 BLQ<0,500 Ст.Откл. 7,4 1,1 NA NA # 6 5 5 4 Препарат 1
100 мг Среднее 30,5 1,3 BLQ<0,500 BLQ<0,500 Ст.Откл. 30,6 1,9 NA NA # 4 2 2 2 Препарат 2
100 мг Среднее 14,6 10,9 1,6 BLQ<0,500 Ст.Откл. 13,5 NA NA NA # 3 1 1 1

Эквиваленты

[000477] Хотя настоящее изобретение было описано со ссылкой на его конкретные примеры, квалифицированным в данной области специалистам будет понятно, что могут быть произведены различные изменения и могут быть заменены эквиваленты без отклонения от истинной сущности и объема настоящего изобретения. Кроме того, могут быть произведены многие модификации для принятия конкретной ситуации, материала, конкретной композиции, способа, стадии или стадий способа для реальной идеи и объема настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, включающего локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция содержит жидкую суспензию из микрочастиц, включающую блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и полимер. Группа изобретений касается также системы доставки для лечения задержанного осложнения у пациента, включающей указанную композицию; применения фармацевтической композиции в инъецируемой форме для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга. Группа изобретений обеспечивает устранение побочных эффектов, связанных с системной доставкой активных веществ. 3 н. и 47 з.п. ф-лы, 2 пр., 17 ил., 11 табл.

1. Способ лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, где повреждение головного мозга опосредовано пониженной церебральной перфузией и задержанное осложнение включает задержанную церебральную ишемию (DCI) вследствие множества микротромбоэмбол, кортикальную распространяющуюся ишемию (CSI), ангиографический вазоспазм или их комбинацию, включающий:
(a) обеспечение фармацевтической композиции в инъецируемой форме, содержащей
(i) жидкую суспензию из микрочастиц, включающую терапевтический агент, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и полимер, где
(1) фармацевтическая композиция составлена для постепенного высвобождения блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов из композиции в течение длительного периода времени;
(2) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован в микрочастице; и
(3) начальная загрузка лекарственного средства составляет 65% блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов и 35% полимера; и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель включает от 0% до 5% гиалуроной кислоты; и
(b) локальное введение терапевтического количества фармацевтической композиции средством для введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения, где сайтом введения является церебральный желудочек, церебральная цистерна или спинальное субарахноидальное пространство и средством для введения является инъекционное устройство.

2. Способ по п. 1, где инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация.

3. Способ по п. 1, где микрочастицы переносятся потоком цереброспинальной жидкости CSF из церебрального желудочка, церебральной цистерны или спинального субарахноидального пространства для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга в субарахноидальном пространстве.

4. Способ по п. 1, где терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.

5. Способ по п. 1, где повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинации.

6. Способ по п. 1, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейронов.

7. Способ по п. 6, где поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита.

8. Способ по п. 6, где неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза.

9. Способ по п. 1, где фармацевтическая композиция проявляет локализованный фармакологический эффект при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

10. Способ по п. 1, где микрочастицы содержат матрицу.

11. Способ по п. 1, где микрочастицы импрегнированы блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.

12. Способ по п. 1, где желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию.

13. Способ по п. 1, где микрочастицы блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержат соединение с медленным высвобождением, где соединением с медленным высвобождением является полимер и (b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.

14. Способ по п. 13, где состоящий из микрочастиц состав блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержит сополимер(D,L-лактид--гликолид) или (b) поли(ортоэфир) или с) полиангидрид.

15. Способ по п. 1, где (а) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации, или
b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, или
c) дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.

16. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля и где соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель.

17. Способ по п. 1, где фармацевтически приемлемый носитель содержит а) менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты или b) менее чем 5% гиалуроновой кислоты.

18. Полутвердая, состоящая из микрочастиц система доставки для лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, где повреждение головного мозга опосредовано пониженной церебральной перфузией и задержанное осложнение включает задержанную церебральную ишемию (DCI) вследствие множества микротромбоэмбол, кортикальную распространяющуюся ишемию (CSI), ангиографический вазоспазм или их комбинацию, причем система включает:
(а) фармацевтическую композицию в инъецируемой форме, содержащую
(i) жидкую суспензию из микрочастиц, содержащую терапевтический агент, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и полимер, где:
(1) фармацевтическая композиция составлена для постепенного высвобождения блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов из композиции в течение длительного периода времени;
(2) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован в микрочастицах; и
(3) начальная загрузка лекарственного средства составляет 65% блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов и 35% полимера;
и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий от 0% до 5% гиалуроновой кислоты; и
(b) средство для локального введения терапевтического количества фармацевтической композиции в сайт введения,
где сайтом введения является церебральный желудочек, церебральная цистерна или спинальное субарахноидальное пространство и средством для введения является инъекционное устройство.

19. Система по п. 18, где инъекционным устройством является игла, канюля, катетер или их комбинация.

20. Система по п. 18, где терапевтическое количество является эффективным для увеличения внутреннего диаметра церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, по сравнению с контролем.

21. Система по п. 18, где повреждение мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния (SAH) или их комбинацией.

22. Система по п. 18, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно содержит по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейронов.

23. Система по п. 22, где поведенческий дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный поведенческий дефицит (нарушение) включает увеличение аппетита.

24. Система по п. 22, где неврологический дефицит (нарушение) улучшается таким образом, что улучшенный неврологический дефицит (нарушение) включает улучшение атаксии или пареза.

25. Система по п. 18, где фармацевтическая композиция проявляет локализованное фармакологическое действие при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

26. Система по п. 18, где фармацевтическая композиция проявляет диффузное фармакологическое действие по всему головному мозгу при лечении по меньшей мере одного задержанного осложнения, связанного с повреждением головного мозга.

27. Система по п. 18, где микрочастицы содержат матрицу.

28. Система по п. 18, где микрочастицы импрегнированы блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.

29. Система по п. 18, где желудочек головного мозга представляет собой латеральный желудочек, третий желудочек, четвертый желудочек или их комбинацию.

30. Система по п. 18, где микрочастицы включают соединение с медленным высвобождением, где а) соединением с медленным высвобождением является полимер и b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.

31. Система по п. 30, где полимер содержит (а) сополимер(D,L-лактид-гликолид), или (b) поли(ортоэфир) или (с) полиангидрид.

32. Система по п. 18, где (а) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации; или
(b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов; или
(c) дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.

33. Система по п. 18, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля и соединение в виде геля представляет собой биоразлагаемый гидрогель.

34. Система по п. 18, где фармацевтически приемлемый носитель содержит (а) менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты или менее чем 5% гиалуроновой кислоты.

35. Система по п. 18, где заполненное жидкостью пространство или полость в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга, включает либо церебральный желудочек, церебральную цистерну, либо спинальное субарахноидальное пространство.

36. Применение фармацевтической композиции в инъецируемой форме для изготовления лекарственного средства для терапевтического лечения задержанного осложнения у пациента, страдающего от повреждения головного мозга, при котором кровь попадает в субарахноидальное пространство мозга, где повреждение головного мозга опосредовано пониженной церебральной перфузией и задержанное осложнение включает задержанную церебральную ишемию (DCI) вследствие множества микротромбоэмбол, кортикальную распространяющуюся ишемию (CSI), ангиографический вазоспазм или их комбинацию, причем фармацевтическая композиция включает:
(i) жидкую суспензию микрочастиц, содержащую терапевтический агент, где терапевтический агент содержит блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов и полимер, где (1) фармацевтическая композиция составлена для постепенного высвобождения блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов из композиции в течение длительного периода времени;
(2) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов диспергирован среди микрочастиц; и
(3) начальная загрузка лекарственного средства составляет 65% блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов и 35% полимера; и
(ii) фармацевтически приемлемый носитель, содержащий от 0% до 5% гиалуроновой кислоты.

37. Применение по п. 36, где повреждение головного мозга является результатом аневризмы, внезапного травматического повреждения головы, субарахноидального кровоизлияния или их комбинации.

38. Применение по п. 36, где по меньшей мере одно задержанное осложнение, связанное с повреждением головного мозга, дополнительно включает по меньшей мере одно из интрацеребральной гематомы, интравентрикулярного кровоизлияния, лихорадки, поведенческого дефицита (нарушения), неврологического дефицита (нарушения), инфаркта головного мозга и гибели нейронов.

39. Применение по п. 36, где фармацевтическая композиция проявляет локализованное фармакологическое действие.

40. Применение по п. 36, где микрочастицы содержат матрицу.

41. Применение по п. 36, где микрочастицы импрегнированы блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов.

42. Применение по п. 36, где микрочастицы блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов содержат соединение с медленным высвобождением, где
(а) соединение с медленным высвобождением представляет собой полимер, и
где (b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов расположен на полимере с медленным высвобождением или в полимере с медленным высвобождением.

43. Применение по п. 36, где полимер содержит (а) сополимер (D,L-лактид-гликолид) или (b) поли(ортоэфир) или (с)полиангидрид.

44. Применение по п. 36, где (a) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов выбран из группы, состоящей из блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов N-типа, блокатора потенциал-управляемых кальциевых каналов P/Q-типа или их комбинации, или
(b) блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов L-типа представляет собой дигидропиридиновый блокатор кальциевых каналов, или
(с) дигидропиридиновым блокатором потенциал-управляемых кальциевых каналов является нимодипин.

45. Применение по п. 36, где фармацевтически приемлемый носитель содержит соединение в виде геля, где гель представляет собой биоразлагаемый гидрогель.

46. Применение по п. 36, где фармацевтически приемлемый носитель содержит (а) менее чем 2,3% гиалуроновой кислоты или (b) содержит менее чем 5% гиалуроновой кислоты.

47. Применение по п. 43, где блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов находится в ядре микрочастиц, окруженном покрытием, диспергирован среди частиц, адсорбирован в частицах или находится в их комбинации.

48. Применение по п. 36, где средством для введения является инъекционное устройство, и сайт введения находится в непосредственной близости по меньшей мере от одной церебральной артерии, нарушенной повреждением головного мозга.

49. Применение по п. 48, где сайтом введения является церебральный желудочек, церебральная цистерна, либо спинальное субарахноидальное пространство.

50. Применение по п. 48, где состоящий из микрочастиц состав переносится потоком цереброспинальной жидкости из церебрального желудочка, церебральной цистерны или спинального субарахноидального пространства для контакта с церебральной артерией, нарушенной повреждением головного мозга в субарахноидальном пространстве.