ИНГИБИТОРЫ ВИЧ-ИНТЕГРАЗЫ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ Российский патент 2006 года по МПК C07C229/02 A61K31/19 A61K31/12 C07C205/01 C07C59/90 

Уровень техники

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) был идентифицирован как этиологический агент, ответственный за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), смертельного заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы и неспособностью предотвратить угрозу жизни, из-за неспособности противостоять инфекциям. Статистические данные (UNAIDS: Report on Global HIV/AIDS Epidemic, December 1998), показывают, что в целом около 33 миллионов людей во всем мире инфицированы указанным вирусом. В дополнение к большому числу уже инфицированных индивидуумов, вирус продолжает распространяться. Проводимые в 1998 году оценки показывают, что за год добавилось около 6 миллионов новых инфицированных больных. В том же году было зафиксировано приблизительно 2.5 миллиона смертельных случаев, связанных с ВИЧ-инфекцией и СПИДом.

В настоящее время существует множество доступных противовирусных препаратов, способных противодействовать инфекции. Эти препараты могут быть разделены на три класса, основываясь на вирусном белке, который является их мишенью, а также на способе их действия. В частности, секвинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир являются конкурентноспособньми ингибиторами аспартиловой протеазы, экспрессируемой ВИЧ. Зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залситабин и абакавир являются ингибиторами обратной нуклеозидной транскриптазы, которые ведут себя как миметики субстрата, которые останавливают синтез вирусной кДНК. Ингибиторы обратной ненуклеозидной транскриптазы, неварипин, делаваридин и эфавиренц ингибируют синтез вирусной кДНК через неконкурентный (или неконкурентоспособный) механизм. Использование этих препаратов является эффективным лишь для понижения вирусной репликации. Эффект является только временным, поскольку вирус легко вырабатывает устойчивость ко всем известным агентам. Однако комбинированная терапия доказала свою высокую эффективность как для ослабления вируса, так и для подавления появления устойчивости у множества пациентов. В США, где комбинированная терапия широко применяется, количество связанных с ВИЧ смертельных случаев уменьшилось (Palella, F.J.; Delany, К.М.; Moorman, А.С; Loveless, М.О.; Furher, J.; Satten, G.A.; Aschman, D.J.; Holmberg, S.D. N. Engl J. Med. 1998, 338, 853).

К сожалению, не все пациенты являются восприимчивыми, и большое число неудач подводит эту терапию. В действительности, приблизительно 30-50% пациентов в конечном счете не воспринимают комбинированную терапию. Неудачи в лечении в большинстве случаев вызваны появлением вирусной устойчивости. Вирусная устойчивость в свою очередь вызвана быстрым оборотом ВИЧ-I при проявлении инфекции в сочетании с высокой скоростью вирусных мутаций. При этих обстоятельствах неполная вирусная супрессия, вызванная недостаточной активностью лекарственного средства, недостаточный отклик на множество сложных лекарственных средств, так же как и внутренние фармакологические барьеры при взаимодействии, формируют обоснованную основу для появления возражений. Недавно полученные многочисленные данные предполагают, что низкоуровневая репликация продолжается, даже когда уровни вирусной плазмы опускаются ниже обнаруживаемых уровней (<50 копий/мл) (Carpenter, С.С.J.; Cooper, D.A.; Fischl, M.A.; Garil, J.M.; Gazzard, В.G.; Hammer, S.M.; Hirsch, М.S.; Jacobsen, D.M.; Katzenstein, D.A.; Montaner, J.S.; Richman, D.D.; Saag, M.S.; Schecter, M.; Schoolery, R.Т.; Thompson, M.A.; Vella, S.; Yeni, P.G.; Volberding, P.A. JAMA 2000, 283, 381). Ясно, что имеется потребность в новых антивирусных агентах, мишенью которых, предпочтительно, являются другие вирусные ферменты, для того чтобы уменьшить коэффициент устойчивости и подавить в дальнейшем репликацию вируса.

ВИЧ экспрессирует три фермента: обратную транскриптазу, аспартильную протеазу и интегразу, все они являются потенциальными противовирусными мишенями для разработки препаратов для лечения СПИДа. Однако интеграза является единственным вирусным ферментом, не являющимся мишенью для современной терапии. Фермент интегразы ответственен за встраивание вирусной кДНК в геном клетки хозяина, что является критической стадией в жизненном цикле вируса. Есть множество отдельных стадий, включаемых в этот процесс, включая обработку вирусной кДНК удалением двух оснований с каждого из 3'-концов и объединением углубленных концов ДНК хозяина. Исследование показало, что в отсутствии функционального фермента интегразы ВИЧ не заразен. Поэтому, ингибитор интегразы был бы полезен в качестве лекарственного средства для лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции.

Сообщалось о множестве ингибиторов фермента. Они включают ингибиторы на основе нуклеотида, известные связующие ДНК, катехолы и гидразидсодержащие производные (Neamati, N.; Sunder, S.; Pommier, Y., Drug Disc. Today, 1997, 2, 487). Однако результатом этих публикаций является отсутствие клинически активного соединения. Таким образом, необходимой является разработка клинически активного ингибитора фермента интегразы ВИЧ.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или фармацевтически приемлемым солям или к их сольватам.

где R¹ представляет собой

-арил,

-С₁-C₆алкиларил, или

когда R¹ является незамещенным или независимо замещенным 1-3 R³;

каждый R³ независимо выбирают из

-Н,

-галогена,

-CN,

-С₁-C₆алкила,

-OR⁴,

-С₁-C₁₀алкил-O-R⁴,

-CO₂R⁵,

-С₁-C₁₀алкил-CO₂R⁵,

-N(R⁶)(R⁷),

-С₁-C₁₀алкил-N(R⁶)(R⁷) или

-С₁-C₆галогеналкила;

R² представляет собой

-С₁-C₁₀алкил,

-С₁-C₆алкиларил,

-С₁-C₅алкил-O-гетероарил,

-С₁-C₁₀алкил-OR⁴,

-С₁-C₁₀алкил-CO₂R⁵,

-С₁-C₁₀алкил-N(R⁶)(R⁷) или

-С₁-C₁₀алкил-CON(R⁶)(R⁷);

каждый R⁴ независимо выбран из

-С₁-C₆алкила,

-С₃-C₆циклоалкила или

-С₁-C₉алкил-N(R⁶)(R⁷);

каждый R⁵ независимо выбран из

-Н или

-С₁-C₆алкила;

каждый R⁶ независимо выбран из

-Н,

-С₁-C₆алкила,

-арила,

-гетероарила,

-С₁-C₆алкиларила,

-С₁-C₆алкилгетероарила,

-С(O)-С₁-C₆алкила или

-С₁-C₆алкил-CO₂R⁵;

каждый R⁷ независимо выбран из

-Н,

-С₁-C₆алкила,

-арила или

-гетероарила;

R¹¹ представляет собой -Н;

R¹² представляет собой -С₁-C₆алкил;

R¹³ представляет собой -С₁-C₆алкил,

В¹ выбран из группы, состоящей из

n имеет значение 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Другое воплощение изобретения включает фармацевтическую композицию, полезную для ингибирования ВИЧ интегразы, которая включает терапевтически эффективное количество одного или большего количества соединений формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и фармацевтически приемлемый носитель.

Детальное описание изобретения

В настоящем изобретении, если не определено иное, используют следующие определения.

Число в нижнем индексе после символа "С" определяет количество атомов углерода, которое может содержать отдельная группа. Например, "C₁-С₆" означает заместитель, содержащий от одного до шести атомов углерода.

Термин "алкил" означает насыщенную прямую цепь или разветвленный одновалентный углеводородный радикал, имеющий установленное количество атомов углерода. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и, где указаны, более высокие гомологи и изомеры такие как н-пентил, н-гексил, 2-метилпентил и им подобные. Галогеналкил относится к алкильному радикалу, который является замещенным одним или более радикалами галогена, такой как трифторметил.

Термин "циклоалкил" означает неароматическое 3-6 членное кольцо. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Галоген означает хлор, бром, иод или фтор.

"Арил" означает ароматический углеводород, имеющий от шести до четырнадцати атомов углерода; примеры включают пентил и нафтил, инденил, азуленил, фторенил и антраценил.

Термин "гетероциклический радикал" относится к радикалам, производным от моноциклического насыщенного гетероциклического ядра, имеющего 3-6 атомов, содержащего 1-3 гетероатомов, выбранных из атома азота, кислорода или серы. Гетероциклические радикалы включают, например, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил и морфолинил.

"Гетероарил" означает пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, содержащее, по крайней мере, от одного и до четырех неуглеродных атомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота. Примеры гетероарила включают 2-фурил, 3-фурил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразинил, 2-тиенил, 3-тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, 1,3,5-триазинил и 1,3,5-тритианил.

В предпочтительном воплощении изобретения, соединения настоящего изобретения, которые являются полезными для лечения СПИДа имеют структурную формулу II.

В формуле II, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ являются теми, как определены для формулы I, В² имеет значения как определено в формуле Ia.

В еще другом воплощении настоящего изобретения, соединения, имеющие структурную формулу III, как следует ниже, являются предпочтительными химическими промежуточными соединениями, из которых получены соединения или фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства, полезные для лечения СПИДа. Более того, соединения формулы III являются полезными сами по себе, в качестве пролекарств и могут быть введены в качестве пролекарства пациенту, в виде соединения или в форме фармацевтической композиции.

В формуле III, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹² и R¹³ являются теми, как определены для формулы I.

В более предпочтительном воплощении соединения настоящего изобретения имеют структурную формулу IV

где каждый R¹⁴ независимо выбран из

-CN,

-Н или

-галогена;

R¹⁵ представляет собой

-СН₂С(O)Н(СН₃)₂ или

-C₁-C₂алкил; и

В² является тем, как определено для формулы Ia.

Благодоря кислотному остатку, где применимо, соединение формулы I образует соли путем добавления фармацевтически приемлемого основания. Такие аддитивно-основные соли включают соли, полученные из неорганических оснований, которые включают, например, соли щелочного металла (например, натрия и калия), соли щелочноземельного металла (например, кальция и магния), алюминиевые соли и соли аммония. Кроме того, соответствующие аддитивно-основные соли включают соли физиологически приемлемых органических оснований, таких как триметиламин, триэтиламин, тетрагидрооксазин, пиридин, пиперидин, пиколин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин, прокаин, дибензилпиперидин, N-бензилфенэтиламин, дигидроабиетиламин, N,N'-бисгидроабиетиламин, глюкамин, N-метилглюкамин, коллидин, хинин, хинолин, этилендиамин, орнитин, холин, N,N'-бензилфенэтиламин, хлорпрокаин, диэтаноламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония и аминоосновные добавки, такие как лизин, аргинин и N-метилглютамин. Эти соли могут быть получены с помощью способов, известных среднему специалисту.

Соли аминогруппы могут также содержать четвертичные соли аммония, в которых азот аминокислоты имеет при себе соответствующую органическую группу, такую как алкильная, алкенильная, алкинильная или арилалкильный компонент.

Соединения формулы I, которые являются замещенными основной группой, могут существовать как соли, образованные через введение кислоты. Кислотно-аддитивные соли образуются из соединения формулы I и фармацевтически приемлемой неорганической кислоты, включая, но не ограничиваясь соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной или органической кислоты, такой как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая, уксусная, бензойная, лимонная, малоновая, фумаровая, малеиновая, щавелевая, янтарная, сульфаминовая или винная. Таким образом, примеры таких фармацевтически приемлемых солей включают хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, цитрат, ацетат, малонат, фумарат, сульфамат и тартрат.

Конкретные соединения формулы I и их соли могут также существовать в виде сольватов с водой, например гидраты или с органическими растворителями, такими как метанол, этанол или ацетонитрил, чтобы образовать, соответственно, метилат, этилат или ацетонитрилат. Настоящее изобретение включает каждый сольват и его смеси.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые пролекарства соединений формулы I. Пролекарства представляют собой производные соединений по изобретению, которые имеют химически или метаболически расщепляемые группы и превращаются с помощью сольволиза или в физиологических условиях в соединения по изобретению, которые являются фармацевтически активными in vivo. Пролекарство соединения структурной формулы I может быть получено обычным способом с помощью функциональных групп соединений, таких как амино, гидрокси или карбоксигруппа. Пролекарство в виде производного часто обеспечивает преимущества в растворимости, совместимости с тканью или в контролируемом высвобождении в организме млекопитающего (смотри, Bundgaard, H., Design Prodrags, pp.7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают производные кислот хорошо известные средним специалистам в данной области, такие как, например, сложные эфиры, полученные путем взаимодействия исходного кислотного соединения с соответствующим спиртом или амиды, полученные взаимодействием исходного кислотного соединения с соответствующим амином. Сложные алифатические или ароматические эфиры, производные от кислотных боковых групп соединений по настоящему изобретению, являются предпочтительными пролекарствами. В некоторых случаях желательно получать эфирные пролекарства по двум группам, такие как (ацилокси) алкилсложные эфиры или (алкоксикарбонил)окси)алкилсложные эфиры. Примеры пролекарств соединений настоящего изобретения включают соединения 1-А, 2-А, 3-С, 4-В, 5-В, 6-С, 7-С, 8-С, 9-С, 10-А, U-C, 12-С, 13-С, 14-С, 15-С, 16-С, 17-С, 18-С, 19-С, 20-С, 21-С, 22-А, 22-В, 23-С, 25-С, 26-С, 27-С, 28-С, 29, 30-С, 31-С, 32-D, 32-Е, 33, 34-С, 35-С, 36, 37-D, 38-61.

Кроме того, соединение структурной формула I или соль, сольват или его пролекарство могут демонстрировать полиморфизм. Настоящее изобретение также содержит любую такую полиморфную форму.

Конкретные соединения структурной формулы I могут содержать один или более хиральных центров и существовать в различных оптически активных формах. Когда соединения структурной формулы I содержат один хиральный центр, соединения существуют в двух энантиомерных формах. Настоящее изобретение включает оба энантиомера и смеси энантиомеров, такие как рацемические смеси. Энантиомеры могут быть разделены с помощью способов, известных среднему специалисту, например, путем образования диастереомерных солей, которые могут быть разделены путем кристаллизации, газожидкостной или жидкостной хроматографии, селективного взаимодействия одного энантиомера с энантиомерспецифическим реагентом. Должно иметься в виду, что там, где желательный энантиомер преобразован в другую химическую структурную форму путем разделения, должна быть проведена дополнительная стадия образования желательной энантиомерной формы. Альтернативно, отдельные энантиомеры могут быть синтезированы путем асимметричного синтеза, используя оптически активные реактивы, подложки, катализаторы или растворители или преобразованием одного энантиомера в другой асимметричным превращением.

Определенные соединения структурной формула I могут также существовать в различных устойчивых конформационных формах, которые могут быть разделимыми. Торционная асимметрия вследствие ограниченного вращения вокруг асимметричной простой связи, например из-за пространственного затруднения или напряжения кольца, может разрешить разделение различных конформеров. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер соединений структурной формулы I и их смесей.

Некоторые соединения структурной формулы I могут существовать в форме цвиттер-иона и настоящее изобретение включают каждую цвиттер-ионную форму соединений структурной формулы I и ее смесей.

Соединения настоящего изобретения могут также существовать как таутомеры; поэтому настоящее изобретение также включает все таутомерные формы.

Соединения формулы Ia являются полезными в ингибировании ВИЧ интегразы, профилактике или лечении инфекции вируса человеческого иммунодефицита и лечении последующих патологических состояний, таких как СПИД или ARC. Лечение включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы Ia или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарства или фармацевтической композиции, содержащей фармацевтический носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или фармацевтически приемлемой соли, сольвата или его пролекарства.

Средний специалист может оценить, что лечение распространяется как на профилактику, так и на лечение указанных инфекций или симптомов. Таким образом включается первоначальное лечение до- и поствоздействие вируса. Кроме того, способ по настоящему изобретению может применяться в соединении с другими анти-ВИЧ агентами (ВИЧ ингибиторы протеазы, ингибиторы нуклеозидной обратной транскриптазы, ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы и ВИЧ-внесенные ингибиторы), иммуномодуляторами, противоинфекционными и/или вакцинами.

Соединения по настоящему изобретению также полезны при подготовке и выполнении тестов в пробирках для анализа противовирусных соединений. Кроме того, соединения полезны в установлении или определении связанного сайта других противовирусных соединений к ВИЧ интегразе, например, путем конкурентного ингибирования.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, парентерально (включая подкожные инъекции, внутривенную, внутримышечную, интрастернальную инъекцию или инфузную методику), с помощью распылительной ингаляции или ректально, в виде единичных дозированных составов, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и связующие вещества.

Настоящее изобретение также обеспечивает получение фармацевтической композиции для использования в описанной выше терапевтической методике. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает эффективное количество соединения формулы I в соединении с фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или эксиципиентом и разбавителем.

Активный ингредиент в таких составах включает от 0.1 процента до 99.9 процента от массы состава. Термин "фармацевтически приемлемый" означает, что носитель, разбавитель или эксиципиент должны быть совместимы с другими ингредиентами соединения и не вредны его реципиенту.

Фармацевтические композиции могут быть получены в соответствии с известными методиками, использующими известные и легко получаемые ингредиенты. Такие композиции настоящего изобретения могут быть разработаны, чтобы обеспечить быстрое, устойчивое или замедленное введение активного ингредиента после введения пациенту в соответствии с применяемыми процедурами, известными среднему специалисту. При получении композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем или заключают в носитель, который может быть в форме капсулы, пакетика, бумаги или другой емкости. Когда носитель является разбавителем, то он может быть твердым веществом, полутвердым или жидким материалом, который действует как связующее средство, инертным наполнителем или питательной средой для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, шариков, таблеток, пакетиков, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мягких и твердых капсул желатина, свеч, стерильно впрыскиваемых растворов, стерильно упакованных порошков и им подобные.

Соединения могут быть введены различными путями, включая оральный, ректальный, травсдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный путь.

При оральном введении указанные композиции получают в соответствии с методиками, известными в данной области, как фармацевтический состав. Для орального введения соединение обычно формируют с эксиципиентами, такими как связующие, наполнители, смазки, разбавители, разрыхлители и т.п. как известно в данной области.

Для парентерального введения соединение формулируют в фармацевтически приемлемые нетоксичные, парентерально-приемлемые разбавители или растворители, такие как маннитол, 1,3-бутандиол, вода, 5-процентная декстроза, раствор Рингера или изотонический раствор хлористого натрия или соответствующие дисперсионные или увлажняющие и суспендирующие агенты, такие как стерильные, мягкие, нелетучие масла, включая синтетическое моно- или диглицериды и жирные кислоты, включая олеиновую кислоту.

Соединение по настоящему изобретению или его соль или сольват могут быть применены в дозированном составе, содержащем дозу, находящуюся приблизительно между 0.1 мг и приблизительно 1000 мг, или больше, в соответствии с конкретной методикой лечения. Пример дозированного состава включает 5 мг соединения настоящего изобретения в стерильной стеклянной ампуле, емкостью 10 мл. Другой пример дозированного состава включает около 10 мг соединения настоящего изобретения в виде фармацевтически приемлемой соли в 20 мл изотонического соляного раствора, содержащегося в стерильной ампуле.

Соединения могут быть введены пациентам в пределах дозы от 1 до 100 мг/кг на массу тела отдельными дозами. Пределы одной из предпочтительных доз составляют от 1 до 20 мг/кг на массу тела орально отдельными дозами. Тем не менее понятно, что индивидуальный уровень дозы и повторяемость применения доз для любого индивидуального пациента могут быть различны и зависят от различных факторов, включая активность конретно назначенного соединения, метаболическую стабильность и продолжительность действия указанного соединения, пути введения, возраста, массы тела, состояния здоровья, пола, питания, способа и времени введения, интенсивности выделения, комбинации лекарственных средств, серьезности индивидуального состояния и общей терапии, которой подвергается пациент.

Общие способы, полезные для синтеза соединений, воплощенных в настоящем изобретении, показаны ниже. Приготовления, показанные ниже, раскрыты ради иллюстрации и не предназначены, чтобы интерпретироваться как ограничение процессов получения соединений любыми другими способами.

Средним специалистам понятно, что существует множество способов получения соединений по настоящему изобретению, как предусмотрено структурной формулой I. Соединение структурной формулы I может быть получено с помощью процессов, которые включают способы, известные средним специалистам для производства структурно аналогичных соединений или новых способов, раскрытых в настоящем изобретении. Процесс получения соединения структурной формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли) и новых промежуточных соединений для производства соединения формулы I, как определено выше, обеспечивает дальнейшие особенности изобретения, и они иллюстрируются в следующих процедурах, в которых общие значения радикалов являются теми, как определено выше, если иное не определено. Должно быть понятно, что это может быть предпочтительно или необходимо, чтобы получить соединение формулы I, в которой функциональная группа защищена, используя пригодную защитную группу, последующим удалением ее, чтобы обеспечить получение соединения формулы I.

Таким образом, обеспечивают процесс получения соединения формулы I (или его фармацевтически приемлемой соли), как его обеспечивают в любом из описаний, которые выбраны из любого из описанных в примерах, включая нижеследующие.

Схемы I и II иллюстрируют синтез коммерчески недоступных N-,O-дизамещенных гидроксиламинов I-C и II-С. На схеме I бензальдегид I-A, замещенный 1-3 R³ группами, конденсируют с гидроксиламином или O-замещенным производным гидроксиламина. Когда гидроксильная группа незамещена (R²=Н), это положение может функционировать через нуклеофильную атаку на соответствующий замещенный R²-X электрофил (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или -OTf). Средним специалистам понятно, что эта реакция может быть осуществлена различными способами. Полученный оксим I-B может быть легко превращен в соответствующий N-,O-дизамещенный гидроксиламин, используя цианборгидрид натрия или родственный восстановитель, такой как триэтилсилан в кислотных условиях. На схеме II, O-замещенный гидроксиламин ацилируют Вос-ангидридом, чтобы образовать промежуточное соединение II-А.

Он может реагировать с соответствующим замещенным R¹CH₂-X электрофилом (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или -OTf) в основных условиях, что дает на выходе Вос-замещенный N-, O-дизамещенный гидроксиламин II-B. Вос-защитную группу удаляют, что дает на выходе N-, O-дизамещенный гидроксиламин II-C. Средним специалистам понятно, что другие защитные группы или агенты ацилирования могут быть использованы вместо Вос-группы, чтобы эффективно обеспечить то же самое преобразование.

Как показано на схеме III, N-, O-дизамещенные гидроксиламины затем конденсируют с диоксоланом IIIA или III-В, используя обычную химию образования амидной связи. Синтез диоксоланов III-А и III-B описан в экспериментальной части. Полученные промежуточные соединения III-C и III-D омыляют с помощью NaOH или LiOH, что дает на выходе ингибиторы интегразы III-Е и III-F.

Альтернативные способы синтеза, полезные для производства соединений, описанных в настоящим изобретении, демонстрируются на схеме IV. Ацилированный N,O-дизамещенный гидроксиламин IV-A может быть синтезирован вначале непосредственно из II-С, синтезированного, как показано ранее, или с помощью различных путей, которые исходят из соединения IV-C. Соединение IV-C может взаимодействовать с N,O-бис-Вос-гидроксиламином, что дает на выходе промежуточное соединение IV-D. После удаления Вос-защитных групп его ацилируют с помощью ацетилхлорида или хлорангидрида уксусной кислоты при обычных условиях образования амидной связи, с получением IV-F. Гидроксильная группа затем функционирует через нуклеофильное замещение соответствующим активированным R²-X (X=Cl, Br, I, -OTs, -OMs или OTf), с получением на выходе соединения IV-A. Это промежуточное соединение конденсируют с диметилоксалатом, осуществляемым с помощью реакции Кляйзена, используя бис(триметилсилил)амид лития. Сложный эфир IV-В омыляют, используя NaOH или LiOH, что дает на выходе ингибиторы интегразы III-F.

Изходя из промежуточного соединения 20-С. Схема V иллюстрирует синтез соединений 20, 22-А, 22-В, 22 и 24.

На схеме VI соединение 22-A превращают в соответствующий хлорангидрид кислоты, соединение 38-А, используя оксалилхлорид. Он последовательно взаимодействует с амином VI-A, используя соответствующий основной катализатор, что дает на выходе промежуточное соединение VI-B, Это промежуточное соединение гидролизуют в щелочных условиях (LiOH), чтобы получить ингибиторы VI-C.

Примеры

Следующие конкретные примеры иллюстрируют синтез соединений по настоящему изобретению, и они не должны быть рассмотрены как ограничивающие изобретение во всей его полноте. Способы могут быть адаптированы к изменениям для того, чтобы получить соединения, охватываемые настоящим изобретением, но специально не приведенные. В дальнейшем, различные способы получения тех же самых соединений в несколько отличных способах, также будет очевидны для среднего специалиста.

В примерах, все температуры, как понимается, находятся в диапазоне ста градусов по Цельсию (С), если иное не установлено. Спектральные характеристики ядерного магнитного резонанса (ЯМР) соотносят к химическим сдвигам (δ), выраженным в частях на миллион (ppm) по отношению к тетраметилсилану (ТМС), как исходному эталону. Соответствующая область, определенная для различных сдвигов при приведении данных в протонном ЯМР, соответствует количеству атомов водорода в конкретной группе в молекуле. Природа сдвигов как мультиплетность обозначена как широкий (уширенный синглет) (bs или br s), уширенный дуплет (bd или br d), уширенный триплет (bt или br t), уширенный квартет (bq или br q), синглет (s), мультиплет (m), дуплет (d), квартет (q), триплет (t), дуплет дуплета (dd), дуплет триплета (dt) и дуплет квартета (dq). Растворители, используемые для получения ЯМР спектра, являются ацетоном-d₆ (дейтерированный ацетон), ДМСО-d₆ (пердейтерированный диметилсульфоксид), D₂O (дейтерированная вода), CDCl₃ (дейтерированный хлороформ) и другие условные дейтерированные растворители.

Сокращения, использованные в настоящем изобретении, представляют собой условные сокращения, широко используемые в данной области. Некоторыми из них являются: calcd (рассчитанный); ДМСО (диметилсульфоксид); EtOAc (этилацетат); ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография); LC/MS (жидкостная хроматография, массспектроскопия); LDA (диизопропиламид лития); LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития); SiO₂ (силикагель); ТГФ (тетрагидрофуран), ТФК (трифторуксусная кислота), Me (метил), Et (этил), Ph (фенил), tBuOK (трет-бутоксид калия), NaOMe (метоксид натрия), NaOEt (этоксид натрия); Boc (трет-бутоксикарбонил) и DEAD (диэтилазодикарбоксилат).

Способ А

Соединение A-I: (S)-(+)-2,2-Диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилиловый эфир

Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота (2.08 г, 11.9 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) нагревают с триэтиламином (1.83 мл, 13.1 ммоль), затем добавляют по каплям в течение более 5 минут раствор трет-бутилхлордифенилсилана (3.44 г, 12.5 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Через 3 часа при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют толуолом (250 мл), промывают водой, насыщают бикарбонатом натрия, рассолом и сушат над сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (4×12 см), используя смесь толуола и этилацетата (0-2%) в качестве элюента дает 4.90 г (99% выход) желаемого продукта в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.13 (с, 9), 1.58 (с, 3), 3.05 (м, 2), 4.79 (дд, 1, J=4,7), 7.4-7.8 (м, 10).

Соединение А-2: 4-Бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилиловый эфир

Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдифенилсилилового эфира (21.65 г, 52.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (160 мл) нагревают с N-бромсукцинимидом (9.35 г, 52.4 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрилом (200 мг) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником (температура бани составляет 85°С) при облучении электрической лампой, мощностью 500 ватт. Через 10 минут реакционную смесь охлаждают и сукцинимид отфильтровывают. Растворитель выпаривают в вакууме, что дает желаемый бромид в виде масла светло-желтого цвета (˜26 г), которое используют непосредственно на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.12 (с, 9), 1.41 (с, 3), 1.80 (с, 3), 3.80 (м, 2), 7.3-7.7 (м, 10).

Соединение А-3: (Z)-2,2-Диметил-5-(трет-бутилдифенилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-он

Раствор трет-бутилдифенилсилилового эфира 4-бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусной кислоты (-26 г, 52.4 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (160 мл) охлаждают до температуры 0°С и обрабатывают по каплям в течение более 5 минут 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундек-7-еном (12.7 г, 78.8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 5°С в течение 1.5 часов. Образованное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтрат используют как таковой на следующей стадии.

Альтернативно реакционная смесь может быть разбавлена толуолом, промыта водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и высушена (сульфат магния). Выпаривание растворителя дает масло, которые хроматографируют на силикагеле, используя смесь толуола и этилацетата (0-2%) в качестве элюента. Названный сложный эфир получают в виде масла с 30-50% выходом. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.16 (с, 9), 1.76 (с, 6), 5.97 (с, 1), 7.4-7.8 (м, 10).

Соединение III-А: (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота

Раствор чистого (Z)-2,2 диметил-5-(трет-бутилдифенилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-она (2.80 г, 6.82 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) нагревают при температуре 22°С с уксусной кислотой (2 мл), затем добавляют 6.8 мл 1 М раствора тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране. Через 15 минут при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, рассолом и сушат (сульфат магния). Растворитель концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают в порошок с толуолом, что дает 1.00 г (85% выход) названного соединения в виде кристаллического продукта белого цвета: температура плавления 203-204°С (разложение). IR(KBr)v макс (см^-1):1805, 1707 и 1662. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.78 (с, 6), 5.89 (с, 1). Вычислено для C₇H₈O₅: С, 48.84; Н, 4.68; Найдено: С, 48.84; Н, 4.65.

Получение (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота из сырого продукта А-3

Раствор сырого (г)-2,2-диметил-5-(трет-бутилдипентилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-она (52.4 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) нагревают с уксусной кислотой (13 мл), затем с 50 мл 1 М раствором фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Через 15 минут при температуре 22°С реакционную смесь отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Измельченный в порошок с толуолом остаток дает 6.3 г (70% выход для трех стадий) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета (>95% чистота при ¹Н ЯМР).

Способ В

Соединение B-I: (+)-2,2-Диметил-5-оксо-1,3-диоколан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилиловый эфир

Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота (13.20 г, 75.8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (25 мл) нагревают при температуре 22°С с имидазолом (10.56 г, 0.155 ммоль), затем трет-бутилдиметилсилилхлоридом (12.0 г, 79.6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляют толуолом (500 мл), промывают водой (трижды), насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом. После высушивания (сульфат магния), растворитель выпаривают при пониженном давлении, что дает масло. Перегонка в вакууме дает 20.9 г (96% выход) желаемого продукта в виде прозрачного масла: точка кипения 80-90°С / 0.1 Торр (1 Торр=1 мм рт. столба) (перегонка из колбы в колбу, температура воздушной бани соответствует температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0.33 (с, 3), 0.36 (с, 3), 1.00 (с, 9), 1.11 (с, 3), 1.37 (с, 3), 2.72 (м, 2), 4.35 (дд, J=4,6).

Соединение В-2: 4-Бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилиловый эфир

Раствор (S)-(+)-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилилового эфира (20.9 г, 72.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (200 мл) нагревают с N-бромсукцинимидом (14.18 г, 79.6 ммоль) и 2,2'-азобисизобутиронитрилом (0.30 г) и полученную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником при облучении лампой, мощностью 500 ватт. Через ˜5 минут наблюдают спокойную экзотермическую реакцию и смесь нагревают в течение еще 5 минут. Реакционную смесь затем охлаждают в бане со льдом и всплывающий сукцинимид отфильтровывают и промывают небольшим количеством четыреххлористого углерода. Фильтрат используют непосредственно без очистки на следующей стадии. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 0.27 (с, 3), 0.28 (с, 3), 0.94 (с, 9), 1.66 (с, 3), 1.84 (с, 3), 3.62 (м, 2).

Соединение В-3: (г)-2,2-Диметил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан

Раствор сырого 4-бром-2,2-диметил-5-оксо-1,3-диоксолан-4-уксусная кислота, трет-бутилдиметилсилилового эфира (72.4 ммоль) в четыреххлористом углероде (˜220 мл) охлаждают до температуры 0-5°С и обрабатывают по каплям в течение более 10 минут и при хорошем перемешивании с раствором 1,8-диазабицикло (5,4,0) ундек-7-ена (12.1 г, 79.6 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (125 мл). Образуется тяжелый осадок, который постепенно становится гранулированным твердым веществом. Через час полученное твердое вещество отфильтровывают и промывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает масло светло-оранжевого цвета, которое используют как таковое на следующей стадии.

Соединение III-А: (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота

Сырой (Z)-2,2-диметил-5-(трет-бутилдиметилсилилоксикарбонилметилен)-1,3-диоксолан-4-он (72.4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) нагревают при температуре 22°С в уксусной кислоте (13 мл, 0.227 ммоль), затем добавляют 73 мл (73.0 ммоль) 1 М раствора фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране. Через час при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом (500 мл), промывают водой, рассолом и сушат (безводный сульфат магния). Выпаривание растворителя при пониженном давлении и измельчение в порошок остатка твердого вещества с толуолом (50 мл) дает 7.70 г (62% выход в течение 3 стадий) названный Z-изомер в виде белого твердого кристаллического вещества. Концентрация маточных растворов дает на выходе еще 0.2 г 75:25 смесь Z- и Е-изомеров. Z-изомер; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 1.78 (с, 3), 5.89 (с, 1). Е-изомер: ¹Н ЯМР (400 Мгц, CDCl₃) δ: 1.80 (с, 3), 6.03 (с, 1).

Способ С

Соединение III-В (2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорид

Смесь (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-уксусная кислота (0.50 г, 2.9 ммоль) в сухом дихлорметане (10 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.5 мл, 5.8 ммоль), затем небольшим капиллярным количеством N,N-диметилформамида. Через час при температуре 22°С прозрачный раствор концентрируют в вакууме, что дает 0.55 г (количественный выход) названного хлорангидрида кислоты в виде твердого кристаллического вещества белого цвета.

ПРИМЕР 1

Соединение 1-А: N-Бензил-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Раствор (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида (0.33 г, 1.74 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют по каплям к холодной (0-5°С) смеси N-бензил-O-метилгидроксиламина (0.288 г, 2.1 ммоль) (Keck, G.E. Wager, Т.Т.; McHardy, S.F. Tetrahedron, 55, 1999, 11755-11772) и пиридина (0.21 мл, 2.6 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Охлажденную баню затем удаляют и раствор перемешивают при температуре 22°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь затем гасят с помощью добавления воды и этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 0.1 N соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (сульфат магния). Выпаривание растворителя и хроматографии остатка на силикагеле (толуол-этилацетата, 75:25) дает 0.482 г (94% выход) названного амида в виде кристаллов белого цвета: температура плавления 109-110°С (этилацетат-гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.80 (6Н, с), 3.67 (3Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.41 (1Н, с), 7.29-7.37 (5Н, м). Вычислено для C₁₅H₁₇NO₅: С 61.84, Н 5.88, N 4.80; Найдено: С 61.74, Н 5.94, N 4.76.

Соединение 1:3-(Бензилметоксикарбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота

Раствор N-бензил-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида (0.267 г, 0.917 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревают при температуре 22°С с 2 мл (2 ммоль) 1 М водного раствора гидроксида натрия. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и растворитель выпаривают в вакууме, что дает 0.220 г (95% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.70 (3Н, с), 4.85 (2Н, с), 6.57 (1Н, с), 7.32-7.37 (5Н, м).

ПРИМЕР 2

Соединение 2-А: N-Бензил-N-бензилокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N,O-дибензилгидроксиламином (Bhat, J.I., Clegg, W.; Maskill, H.; Elsegood, M.R.J.; Menner, I.D.; Miatt, P.C.J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2000, 1435-1446), как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 107-108°С (этилацетат-гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.72 (6Н, с), 4.76 (2Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.36 (1H, с), 7.28-7.38 (10Н, м). HRMS (МАВ N₂) вычислено для C₂₁H₂₁NO₅ [M⁺]: 367.141973; Найдено: 367.140292.

Соединение 2: 3-(Бензилбензилоксикарбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление (N-бензил-N-бензилокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (93% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 4.80 (2Н, с), 4.83 (2Н, с), 6.57 (1H, с), 7.19-7.43 (10Н, м).

ПРИМЕР 3

Соединение 3-А: 4-Фторбензальдегид-О-метилоксим

Раствор гидрохлорида метоксиламина (13.4 г, 0.16 моль) в смеси воды (150 мл) и тетрагидрофурана (50 мл) обрабатывают ацетатом натрия (11.2 г, 0.136 моль), затем 4-фторбензальдегидом (11.57 г, 93.2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 4 часов. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 14.3 г сырого желаемого продукта в виде прозрачного масла, которое используют как таковое на следующей стадии. Перегонка в вакууме дает прозрачное масло; температура кипения 45-50°С/0.5 Торр. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.99 (3Н, с), 7.09 (2Н, м), 7.6 (2Н, м), 8.06 (1Н, с).

Соединение 3-В: N-(4-Фторбензил)-O-метилгидроксиламин

Раствор 4-фторбензальдегид-О-метилоксима (93.2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) обрабатывают цианборгидридом натрия (9.18 г, 0.146 моль), затем добавляют по каплям в течение более 30 минут 120 мл 2 N соляной кислоты в метаноле. Через 96 часов при температуре 22°С, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток смешивают с водой и доводят рН до значения 9 с помощью 2 N водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дважды дихлорметаном и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток масла хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 0-10%), что дает 5.92 г (41% выход) названный амин в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с), 4.01 (2Н, с), 5.69 (1Н, уширенный с), 7.01 (2Н, м), 7.31 (2Н, м). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 170-171°С. Вычислено для C₈H₁₀FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.31; Н, 5.80; N, 7.26

При альтернативном способе раствор 4-фторбензальдегида O-метилоксима (0.82 г, 5.35 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) обрабатывают при температуре 10°С с цианборгидридом натрия (0.67 г, 10.7 ммоль), добавляемого небольшими порциями в течение 10 минут и полученный раствор перемешивают при температуре 25°С в течение 18 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (со-выпаривание с толуолом дважды) и остаток смешивают с водой и рН доводят до значения 9 с помощью 2 N водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу экстрагируют дважды эфиром и объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток масла хроматографируют на силикагеле (элюирование смесью гексан-этилацетат, 8:2) и перегоняют в вакууме, что дает 0.62 г (75% выход) названного амина в виде прозрачного масла.

Соединение 3-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамид

Раствор (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида (2.45 г, 12.9 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляют по каплям в течение более 10 минут к охлажденной (0-5°С) смеси N-4-фторбензил-О-метил-гидроксиламина (2.0 г, 12.9 ммоль) и пиридина (2.1 мл, 25.7 ммоль) в дихлорметане (50 мл). Охлаждающую баню затем удаляют и раствор перемешивают при температуре 22°С в течение 30 минут. Реакционную смесь затем гасят с помощью добавления воды и этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 0.1 N соляной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат (сульфат магния). Выпаривание растворителя и хроматография остатка на силикагеле (толуол-этилацетат, 8:2) дает 3.72 г (93% выход) названного амида в виде кристаллов белого цвета после перекристаллизации из этилацетата/гексана. Дифференциальная сканирующая калориметрия показывает наличие эндотермы в виде пика при температуре 107°С. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с), 3.68 (3Н, с), 4.79 (2Н, с), 6.38 (1Н, с), 7.0 (2Н, м), 7.34 (2Н, м). ¹³С ЯМР 100 Мгц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 26.81, 48.43, 63.03, 94.48, 114.22, 115.31, 115.56, 130.47, 132.03, 146.95, 161.21, 162.46, 163.65, 164.43. ¹⁹F ЯМР 377 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 114.97. Вычислено для C₁₅H₁₆FNO₅: С, 58.25; Н, 5.21; N, 4.52; Найдено: С, 58.33; Н, 5.38; N, 4.51.

Соединение 3: 3-[(4-Фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Раствор 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамида (3.65 г, 11.8 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) обрабатывают при температуре 15°С 35 мл (35 ммолъ) 1 М водного раствора гидроксида натрия. Через 30 минут реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты (65 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфат магния) и выпаривают в вакууме, что дает твердое вещество белого цвета. Перекристаллизация из этилацетата и гексана дает 3.04 г (96% выход) желаемого продукта в виде игольчатых кристаллов белого цвета; температура плавления 129°С (разложение). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с), 4.84 (2Н, с), 6.57 (1Н, с), 7.07 (2Н, м), 7.34 (2Н, м). ¹³С ЯМР (енольная форма) 125 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 47.08, 63.05, 93.35, 130.61, 130.83, 130.90, 132.86, 132.89, 133.14, 133.16, 161.02, 161.38, 163.32, 163.81. 170.97. Вычислено для C₁₂H₁₂FNO₅: С, 53.53; Н, 4.49; N, 5.20; Найдено: С, 53.78; Н, 4.30; N, 4.90.

ПРИМЕР 4

Соединение 4-А: N-(3,4-Дихлорбензил)-O-метилгидроксиламин

Реакция 3,4-дихлорбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, с последующим восстановлением цианборгидридом натрия, как описано при получении соединений 3-А и 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с), 3.99 (2Н, с), 5.74 (1Н, уширенный с), 7.20 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц), 7.40 (1H, д, J=8.1 Гц), 7.47 (1H, д, J=2.0 Гц).

Соединение 4-В: N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1.3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3,4-дихлорбензил-O-метил-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (94% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с), 3.71 (3Н, с), 4.72 (2Н, с), 6.38 (1H, с), 7.20 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.5 Гц), 7.40 (1H, д, J=8.5 Гц), 7.46 (1H, д, J=2.0 Гц). Вычислено для C₁₅H₁₅Cl₂NO₅: С, 50.02; Н, 4.20; N, 3.89. Найдено: С, 50.12; Н, 4.12; N, 3.80.

Соединение 4: 3-[(3,4-Дихлорбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(3,4-Дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (96% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных форм: 3.75 (3Н, с), 4.90 (2Н, с), 6.31 (1H, с), 7.28 (1H, дд, J=2.0 Гц и J=8.5 Гц), 7.57 (1H, д, J=2.0 Гц), 7.62 (1H, д, J=8.5 Гц). HRMS (МАВ N₂) вычислено для C₁₂H₁₁Cl₂NO₅ [M⁺]: 319.001428: Найдено: 319.001699.

ПРИМЕР 5

Соединение 5-А: N-(3-Хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин

Реакция 3-хлор-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, с последующим восстановлением цианборгидридом натрия, как описано при получении соединений 3-А и 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с), 3.98 (2Н, с), 5.72 (1H, уширенный с), 7.10 (1Н, т), 7.22 (1Н, м), 7.42 (1Н, м).

Соединение 5-В: N-(3-Хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (91% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с), 3.71 (3Н, с), 4.75 (2Н, с), 6.38 (1Н, с), 7.09 (1Н, т, J=8.8 Гц), 7.23 (1Н, м), 7.41 (1H, дд, J=2.4 Гц и J=6.8 Гц). Вычислено для C₁₅H₁₅ClFNO₅: С, 52.41; Н, 4.39; N, 4.07. Найдено: С, 52.25; Н, 4.36; N, 3.87.

Соединение 5: 3-[(3-Хлор-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(3-хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (99% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных форм: 3.75 (3Н, с), 4.88 (2Н, с), 6.31 (1H, с), 7.29-7.53 (3Н, м). HRMS (MAB N₂) вычислено для C₁₂H₁₁ClFNO₅ [M⁺]: 303.030979; Найдено: 303.032401.

ПРИМЕР 6

Соединение 6-А: O-бензилоксим 3,4-дихлорбензальдегида

Раствор гидрохлорида гидроксиламина (2.73 г, 39.3 ммоль) в воде (35 мл) обрабатывают ацетатом натрия (2.74 г, 33.4 ммоль), затем раствором 3,4-дихлорбензальдегида (4.0 г, 22.8 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром (250 мл), промывают водой, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя дает 4.3 г 3,4-дихлорбензальдегидоксима в виде твердого вещества белого цвета.

Гидрид натрия (1.05 г 60% суспензия в минеральном масле, 0.63 г, 26.3 ммоль) промывают гексаном, суспендируют в тетрагидрофуране (10 мл), а затем обрабатывают бензилбромидом (2.7 мл, 22.8 ммоль). Затем добавляют по каплям указанный выше раствор оксима в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 18 часов. Реакционную смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают водой, рассолом и сушат. Выпаривание растворителя и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью гексан - толуол, 8: от 2 до 1: 1) дает 4.30 г (67% выход) названного оксимового эфира в виде прозрачного масла. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 5.12 (2Н, с, OCH₂), 7.3-7.44 (7H, м, ароматика), 7.68 (1Н, д, ароматический), 8.04 (1Н, с, СН).

Соединение 6-В: O-бензил-N-(3,4-дихлорбензил)-гидроксиламин

Восстановление O-бензилоксима 3,4-дихлорбензальдегида, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла. Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 4.20 (2Н, с, NCH₂), 4.83 (2Н, с, OCH₂), 7.3-7.45 (6Н, м, ароматическое соединение), 7.63 (1Н, д, J=8.2 Гц, ароматический), 7.63 (1H, с, ароматический).

Соединение 6-С: N-Бензилокси-N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илден)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-бензил-N-(3,4-дихлорбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (78% выход): температура плавления 113-116°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.73 (6Н, с, СН₃), 4.73 (2Н, с, CH₂), 4.82 (2Н, с, CH₂), 6.34 (1Н, с, СН), 7.18-7.41 (8Н, м, ароматика). Вычислено для C₂₁H₁₉Cl₂NO₅: С, 57.81; Н, 4.39; N, 3.21. Найдено: С, 57.92; Н, 4.21; N, 3.12.

Соединение 6: 3-[Бензилокси-(3,4-дихлорбензил)-карбамоил)-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-бензилокси-N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (91% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 4.72 (2Н, с, СН₂), 4.73 (2Н, с, СН₂), 6.56 (1Н, с, СН), 7.12-7.52 (8Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N₂) вычислено для C₁₈H₁₅Cl₂NO₅ [M⁺]: 395.032728; Найдено: 395.033590.

ПРИМЕР 7

Соединение 7-А: O-метилоксим 3-фторбензальдегида

Реакция 3-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла. (94% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 88:12 смесей Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.98 (3Н, с, ОСН₃), 7.03-7.08 (2Н, м, ароматика), 7.26-7.36 (2Н, м, ароматика), 8.02 (1Н, с, СН).

Соединение 7-В: N-3-фторбензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (60% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.50 (3Н, с, ОСН₃), 4.04 (2Н, с, NCH₂), 5.75 (1Н, уширенный с, NH), 6.95-7.32 (4Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 130-131°С (разложение). Вычислено для C₈H₁₀FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.10; Н, 5.73; N, 7.38.

Соединение 7-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фторбензил)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (94% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.70 (3Н, с, ОСН₃), 4.82 (2Н, с, NCH₂), 6.40 (1Н, с, СН), 6.96-7.32 (4Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₅H₁₆FNO₅: С.58.25; Н, 5.21; N, 4.52. Найдено: С, 58.00; Н, 5.30; N, 4.49.

Соединение 7: 3[(3-Фторбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (97% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3,73 (3Н, с, ОСН₃), 4.84 (2Н, с, NCH₂), 6.57 (1Н, с, СН), 7.0-7.35 (4Н, м, ароматика). HRMS вычислено для C₁₂H₁₂FNO₅ [M⁺]: 269.069951. Найдено: 269.070091.

ПРИМЕР 8

Соединение 8-А: O-метилоксим 2-фторбензальдегида

Реакция 2-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (98% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 91:9 смесь Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.99 (3Н, с, ОСН₃), 7.07 (1H, м, ароматический), 7.14 (1Н, м, ароматический), 7.34 (1Н, м, ароматический), 7.82 (1Н, м, ароматический), 8.31 (1Н, с, СН).

Соединение 8-В: N-2-Фторбензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 2-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (74% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.52 (3Н, с, ОСН₃), 4.11 (2Н, с, NCH₂), 5.78 (1Н, уширенный с, NH), 7.05 (1Н, м, ароматический), 7.11 (1Н, м, ароматический), 7.27 (1Н, м, ароматический), 7.38 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 138-143°С (разложение). Вычислено для C₈H₁₀FNO-HCl: С, 50.14; Н, 5.78; N, 7.31. Найдено: С, 50.37; Н, 5.71; N, 7.18.

Соединение 8-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(2-фторбензил)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (84% выход): температура плавления 109-111°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 4.92 (2Н, с, NCH₂), 6.40 (1H, с, СН), 7.03-7.12 (2Н, м, ароматика), 7.24-7.30 (1Н, м, ароматический), 7.4 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₅H₁₆FNO₅: С, 58.25; Н, 5.21; N, 4.52. Найдено: С, 58.47; Н, 5.16; N, 4.66.

Соединение 8: 3-[(2-Фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(2-фторбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (60% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с, ОСН₃), 4.84 (2Н, с, NCH₂), 6.57 (1H, с, СН), 7.0-7.35 (4Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N₂) вычислено для C₁₂H₁₂FNO₅ [M⁺] 269.069951: Найдено: 269.070089.

ПРИМЕР 9

Соединение 9-А: O-метилоксим 4-фторпентилацетальдегида

Реакция 4-фторфенилацетальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (43% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 1:1 смесей Е- и Z-изомеров.¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.51 (2Н, д, J=6.7 Гц, CH₂), 3.66 (2Н, д, J=5.5 Гц, СН₂), 3.88 (3Н, с, ОСН₃), 3.96 (3Н, с, ОСН₃), 6.79 (1H, т, J=5.5 Гц, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.19 (2Н, м, ароматика), 7.45 (1Н, т, J=6.7 Гц, СН).

Соединение 9-В: N-[2-(4-фторфенил)-этил]-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-фторфенилацетальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (62% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (С₆D₆) δ (частей на миллион): 2.64 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН₂), 2.97 (2Н, т, J=7.1 Гц, CH₂), 3.53 (3Н, с, ОСН₃), 5.24 (уширенный, NH), 6.9 (4Н, м, ароматика).

Соединение 9-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[2-(4-фторфенил)-этил]-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[2-(4-фторфенил)-этил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (86% выход): температура плавления 106-107°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 2.95 (2Н, м, CH₂), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 3.87 (2Н, м, NCH₂), 6.38 (1Н, уширенный с, СН), 6.99 (2Н, м, ароматика), 7.20 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₈FNO₅: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.39; Н, 5.43; N, 4.13.

Соединение 9: 3-{[2-(4-Фторфенил)-этил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[2-(4-фторфенил)-этил]-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 107-108°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 2.88 (2Н, т, J=7.1 Гц, CH₂), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 3.90 (2Н, т, J=7.1 Гц, NCH₂), 6.25 (1Н, с, СН), 7.11 (2Н, м, ароматика), 7.28 (2Н, м, ароматика), 13.27 (1Н, уширенный, ОН), 13.75 (1H, уширенный, ОН). Вычислено для C₁₃H₁₄FNO₅: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 55.05; Н, 4.85; N, 4.91.

ПРИМЕР 10

Соединение 10-А: N-(4-Хлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-хлорбензил)-O-метилгидроксиламином (Kawase, М.; Kikugawa, Y.J. Chem. Soc. Perkin Trans.1, 1979, 643-645), как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 129-130°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 4.79 (2Н, с, NCH₂), 6.39 (1Н, с, СН), 7.4 (4Н, с, ароматика). Вычислено для C₁₅H₁₆ClNO₅: С, 55.31; Н, 4.95; N, 4.30. Найдено: С, 55.32; Н, 4.95; N, 4.27.

Соединение 10: 3-[(4-Хлорбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(4-хлорбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (74% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.81 (2Н, с, NCH₂), 6.55 (1Н, с, СН), 7.26-7.34 (4Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N₂) вычислено для С₁₂Н₁₂ClNO₅ [М⁺]: 285.040400; Найдено: 285.039996.

ПРИМЕР 11

Соединение 11-А: O-метилоксим 3,4-дифторбензальдегида

Реакция 3,4-дифторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 85:15 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.97 (3Н, с, ОСН₃), 7.12-7.26 (2Н, м, ароматика), 7.44-7.52 (1Н, м, ароматический), 7.97 (1Н, с, СН).

Соединение 11-В: N-3,4-Дифторбензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3,4-дифторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (82% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН₃), 3.98 (2Н, с, NCH₂), 5.73 (1Н, уширенный с, NH), 7.04-7.23 (3Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 139-142°С (разложение). Вычислено для C₈H₉F₂NO₂-HCl: С, 45.83; Н, 4.80; N, 6.68. Найдено: С, 45.96; Н, 4.93, N, 6.67.

Соединение 11-С: N-(3,4-Дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1-3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3,4-дифторбензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (96% выход): температура плавления 110-111°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.72 (2Н, с, NCH₂), 6.38 (1Н, с, СН), 7.05-7.22 (3Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₅H₁₅NO₅: С, 55.04; Н, 4.62; N, 4.28. Найдено: С, 54.99; Н, 4.55; N, 4.22.

Соединение 11: 3-[(3,4-Дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(3,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 127-129°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.73 (3Н, с, ОСН₃), 4.78 (2Н, с, NCH₂), 6.55 (1Н, с, СН), 7.04-7.19 (3Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₂H₁₁F₂NO₅: С, 50.18; Н, 3.86; N, 4.88. Найдено: С, 49.98; Н, 3.91; N, 4.64.

ПРИМЕР 12

Соединение 12-А: O-этилоксим 4-фторбензальдегида

Реакция 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом этоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 95:5) и перегонки (58% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.35 (3Н, т, J=7.07 Гц, СН₃), 4.24 (2Н, кв, J=7.07 Гц, ОСН₂), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика), 8.07 (1H, с, СН).

Соединение 12-В: O-Этил-N-4-фторбензилгидроксиламин

Восстановление O-этилоксима 4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии (74% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (C₆D₆) δ (частей на миллион): 1.13 (3Н, т, J=7.1 Гц, СН₃), 3.70 (2Н, кв, J=7.1 Гц, OCH₂), 3.78 (2Н, д, J=5.4 Гц, NCH₂), 5.20 (2Н, уширенный т, NH), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.09 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₉H₁₂FNO: С, 63.88; Н, 7.14; N, 8.27. Найдено: С, 63.68; Н, 7.08; N, 8.46.

Соединение 12-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-этокси-N-(4-фторбензил)-адетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с О-этил-N-4-фторбензилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 95-96°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.27 (3Н. т, J=7.07 Гц, СН₃), 1.77 (6Н, с, СН₃), 3.90 (2Н, kb, J=7.07 Гц, OCH₂), 4.81 (2Н, с, NCH₂), 6.41 (1Н, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₈FNO₅: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.50; Н, 5.60; N, 4.17.

Соединение 12: 3-[Этокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-этокси-N-(4-фторбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход): температура плавления 120-121°С (разложение), (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 78:22); форма енола: 1.18 (3Н, т, J=7.0 Гц, СН₃), 3.9S (2Н, т, J=7.0 Гц, OCH₂), 4.87 (2Н, с, NCH₂), 6.32 (1Н, с, СН), 7.19 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика), 13.3 (1H, уширенный с, ОН), 13.8 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для C₁₃H₁₄FNO₅: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С.54.96; Н, 4.80; N, 4.88.

ПРИМЕР 13

Соединение 13-А: O-Изобутилоксим 4-фторбензальдегида

Реакция 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом O-изобутилгидроксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат 95:5), (77% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 0.98 (6Н, д, J=6.5 Гц, СН₃), 2.07 (1Н, м, СН), 3.95 (2Н, д, J=7.18 Гц, ОСН₂), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика), 8.08 (1Н, с, СН). Вычислено для C₁₁H₁₄FNO: С, 67.67; Н, 7.22; N, 7.17. Найдено: С, 67.71; Н, 7.32; N, 7.38.

Соединение 13-В: N-(4-Фторбензил)-O-изобутилгидроксиламин

Восстановление O-изобутилоксима 4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии (65% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (С₆D₆) δ (частей на миллион): 0.87 (6Н, д, J=6.75 Гц, СН₃), 1.88 (1H, м, СН), 3.46 (2Н, д, J=6.41 Гц, OCH₂), 4.05 (2Н, с, NCH₂), 7.04 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₁H₁₆FNO: С, 66.98; Н, 8.17; N, 7.10. Найдено: С, 66.88; Н, 7.97; N, 7.32.

Соединение 13-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-изобутоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фторбензил)-O-изобутилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (91% выход): температура плавления 105-106°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 0.98 (3Н, д, J=6.45 Гц, СН₃), 1.77 (6Н, с, СН₃), 1.95 (1Н, м, СН), 3.64 (2Н, д, J=6.63 Гц, ОСН₂), 4.80 (2Н, с, NCH₂), 6.41 (1Н, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₈H₂₂FNO₅: С, 61.53; Н, 6.31; Н, 3.98. Найдено: С, 61.47; Н, 6.39; N, 3.97.

Соединение 13: 3-[(4-Фторбензил)-изобутоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-изобутоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход): температура плавления 100-101°С, (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 8:2); форма енола: 0.91 (3Н, д, J=6.49 Гц, СН₃), 1.47 (1Н, м, СН), 3.74 (2Н, д, J=5.84 Гц, ОСН₂), 4.86 (2Н, с, NCH₂), 6.35 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.36 (2Н, м, ароматика), 13.2 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для C₁₅H₁₈FNO₅: С, 57.87; Н, 5.82; N, 4.50. Найдено: С, 57.88; Н, 5.84; N, 4.30.

ПРИМЕР 14

Соединение 14-А: O-Метилоксим 3-бром-4-фторбензальдегида

Реакция 3-бром-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (95% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.97 (3Н, с, ОСН₃), 7.12 (1Н, м, ароматика), 7.48 (1Н, м, ароматический), 7.82 (1Н, м, ароматический), 7.97 (1Н, с, СН).

Соединение 14-В: N-3-Бром-4-фторбензил-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-бром-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (83% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН₃), 3.99 (2Н, с, NCH₂), 7.08 (1Н, м, ароматический), 7.27 (1Н, м, ароматический), 7.57 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 150-151°С. Вычислено для C₈H₉BrFNO-HCl: С, 35.52; Н, 3.73; N, 5.18. Найдено: С, 35.54; Н, 3.61; N, 5.12.

Соединение 14-С: N-(3-Бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-3-бром-4-фторбензил-О-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (100% выход): температура плавления 117-119°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.76 (2Н, с, NCH₂), 6.38 (1Н, с, СН), 7.07 (1Н, м, ароматический), 7.28 (1Н, м, ароматический), 7.56 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₅H₁₅BrFNO₅: С, 46.41; Н, 3.89; N, 3.61. Найдено: С, 46.43; Н, 4.01; N, 3.53.

Соединение 14: 3-[(3-Бром-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омьшение N-(3-бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (88% выход): температура плавления 140-141°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН₃), 4.78 (2Н, с, NCH₂), 6.56 (1Н, с, СН), 7.10 (1Н, м. ароматический), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.53 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₂H₁₁BrFNO₅: С, 41.40; Н, 3.18; N, 4.02. Найдено: С, 41.53; Н, 3.26; N, 3.94.

ПРИМЕР 15

Соединение 15-А: O-Метилоксим 2-метилбензальдегида

Реакция 2-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (96% выход). ВЭЖХ показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.44 (3Н, с, СН₃), 4.01 (3Н, с, ОСН₃), 7.19-7.28 (3Н, м, ароматика), 7.73 (1Н, м, ароматический), 8.36 (1Н, с, СН).

Соединение 15-В: N-2-Метилбензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 2-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (83% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.42 (3Н, с, СН₃), 3.55 (3Н, с, ОСН₃), 4.11 (2Н, с, NCH₂), 5.64 (1Н, с, NH), 7.19-7.32 (4Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 148-150°С. Вычислено для C₉H₁₃NO-HCl: С, 57.60; Н, 7.51; N, 7.46. Найдено: С, 57.59; Н, 7.69; N, 7.52.

Соединение 15-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(2-метилбензил)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 96-97°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.78 (6Н, с, СН₃), 2.4 (3Н, с, СН₃), 3.59 (3Н, с, ОСН₃), 4.89 (2Н, с, NCH₂), 6.44 (1Н, с, СН), 7.2-7.28 (4Н, м, ароматика). Вычислено для С₁₆Н₁₉NO₅: С, 62.94; Н, 6.27; N, 4.59. Найдено: С, 62.90; Н, 6.21; N, 4.52.

Соединение 15: 2-Гидрокси-3-[метокси-(2-метилбензил)-карбамоил] акриловая кислота

Сапофикация 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(2-метилбензил) ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 85-87°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.39 (3Н, с, СН₃), 3.63 (₃Н, с, ОСН₃), 4.9 (2Н, с, NCH₂), 6.6 (1H, с, СН)₇, 7.22-7.28 (4Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₃H₁₅NO₅: С, 58.86; Н, 5.70; N, 5.28. Найдено: С, 58.59; Н, 5.67; N, 5.14.

ПРИМЕР 16

Соединение 16-А: O-Метилоксим 4-метоксибензальдегида

Реакция 4-метоксибензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.83 (3Н, с, ОСН₃), 3.94 (3Н, с, ОСН₃), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.52 (2Н, м, ароматика), 8.05 (1Н, с, СН).

Соединение 16-В: N-4-Метоксибензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-метоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (96% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с, ОСН₃), 3.79 (3Н, с, ОСН₃), 3.98 (2Н, с, NCH₂), 5.62 (1Н, уширенный с, NH), 6.86 (2Н, м, ароматика), 7.25 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 157-158°С (разложение). Вычислено для C₉H₁₃NO₂-HCl: С, 53.03; Н, 6.92; N, 56.87. Найдено: С, 53.14; Н, 6.76; N, 6.80.

Соединение 16-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метоксибензил)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-метоксибензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 113-114°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.66 (3Н, s, ОСН₃), 3.79 (3Н, с, ОСН₃), 4.77 (2Н, с, NCH₂), 6.38 (1Н, с, СН), 6.85 (2Н, м, ароматика), 7.29 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₉NO₆: С, 59.80; Н, 5.96; N, 4.35. Найдено: С, 59,87; Н, 5.76; N, 4.17.

Соединение 16: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-метоксибензил)-карбамоил] акриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N(4-метоксибензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 83-86°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 3.80 (3Н, с, ОСН₃), 4.78 (2Н, с, NCH₂), 6.54 (1Н, с, СН), 6.88 (2Н, м. ароматика), 7.27 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С₁₆Н₁₉NO₆: С, 55.51; Н, 5.37; N, 4.98. Найдено: С, 55.45; Н, 5.31; N, 4.79.

ПРИМЕР 17

Соединение 17-А: O-Метилоксим 2,4-дифторбензальдегида

Реакция 2,4-дифторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (80% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 95:5 смеси Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.98 (3Н, с, ОСН₃), 6.79-6.91 (2Н, м, ароматика), 7.79-7.85 (1H, м, ароматический), 8.24 (1H, с, СН).

Соединение 17-В: N-2,4-Дифторбензил-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 2,4-дифторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (72% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.51 (3Н, с, ОСН₃), 4.07 (2Н, с, NCH₂), 6.78-6.88 (2Н, м, ароматика), 7.32-7.38 (1H, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 154-158°С (разложение). Вычислено для C₈H₉NO₂-HCl: С, 45.83; Н, 4.80; N, 6.68. Найдено: С, 45.81; Н, 4.84; N, 6.59.

Соединение 17-С: N-(2,4-Дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-2,4-дифторбензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (97% выход): температура плавления 120-125°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.73 (3Н, с, ОСН₃), 4.86 (2Н, с, NCH₂), 6.38 (1H, с, СН), 6.78-6.87 (2Н, м, ароматика), 7.37-7.43 (1H, м, ароматический). Вычислено для C₁₅H₁₅F₂NO₅: С, 55.04; Н, 4.62; N, 4.28. Найдено: С, 55.03; Н, 4.43; N, 4.17.

Соединение 17: 3-[(2,4-Дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(2,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 131-132°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН₃), 4.88 (2Н, с, NCH₂), 6.55 (1Н, с, СН). 6.81-6.90 (2Н, м, ароматика), 7.31-7.37 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₂H₁₁F₂NO₅: С, 50.18; Н, 3.86; N, 4.88. Найдено: С, 50.19; Н, 3.87; N, 4.83.

ПРИМЕР 18

Соединение 18-А: O-Метилоксим 4-карбометоксибензальдегида

Реакция 4-формилбензоат-метила с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир (96% выход) в виде твердого вещества белого цвета (смеси Е- и Z-изомеров). Е-изомер получают в виде кристаллов белого цвета из гексана; температура плавления 66-67°С (Лит. температура плавления 65-66°С, Cooks, R.G.; Varvoglis, A.G. Org. Mass Spectrum., 5, 1971. 687). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.86 (3Н, с, ОСН₃), 3.93 (3Н, с, ОСН₃), 7.75 (2Н, д, ароматика), 7.98 (2Н, д, ароматика), 8.32 (1Н, с, СН).

Соединение 18-В: N-4-Карбометоксибензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-карбометоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде масла (53% выход). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 166-169°С. ¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 3.75 (3Н, с, ОСН₃), 3.86 (3Н, с, ОСН₃), 4.39 (2Н, с, NCH₂), 7.65 (2Н, д, ароматика), 7.97 (2Н, д, ароматика). Вычислено для С₁₀Н₁₃NO₃ - HCl: С, 51.84; Н, 6.09; N, 6.04. Найдено: С, 51.74; Н, 6.01; N, 5.50.

Соединение 18-С: Метиловый эфир 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-4-карбометоксибензил-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде твердого вещества белого цвета (83% выход): температура плавления 120°С (дихлорметан - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.67 (3Н, с, ОСН₃), 3.91 (3Н, с, ОСН₃), 4.88 (2Н, с, NCH₂), 6.40 (1H, с, СН), 7.42 (2Н, д, ароматика), 8.0 (2Н, д, ароматика). Вычислено для C₁₇H₁₉NO₇: С, 58.45; Н, 5.48; N, 4.01. Найдено: С, 58.54; Н, 5.55; N, 3.61.

Соединение 18: Метиловый эфир 4-{[(3-карбокси-3-гидроксиакрилоил)-метоксиамино]-метил}-бензойной кислоты

Омыление метилового эфира 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (72% выход): температура плавления 110-111°С (дихлорметан - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 3.92 (3Н, с, ОСН₃), 4.90 (2Н, с, NCH₂), 6.58 (1Н, с, СН), 7.39 (2Н, д, ароматика), 8.02 (2Н, д, ароматика). Вычислено для C₁₄H₁₅NO₇: С, 53.74; Н, 4.96; Н, 4.48. Найдено: С.53.61; Н, 4.78; N, 4.44.

ПРИМЕР 19

Соединение 19-А: 3-Циано-4-фторбензальдегид O-метилоксим

Реакция 3-циано-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (94% выход). ¹Н ЯМР показывает соотношение 93:7 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.02 (3Н, с, ОСН₃), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.85 (2Н, м, ароматика), 8.03 (1Н, с, СН).

Соединение 19-В: N-(3-Циано-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-циано-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (73% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.46 (3Н, с, ОСН₃), 4.02 (2Н, с, NCH₂), 7.18 (1Н, т, ароматический), 7.58-7.66 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 152-158°С. Вычислено для C₉H₉FN₂O-HCl: С, 49.89; Н, 4.65; N, 12.93. Найдено: С, 50.04; Н, 4.64; N, 12.84.

Соединение 19-С: N-(3-Циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-циано-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.75 (3Н, с, ОСН₃), 4.78 (2Н, с, NCH₂), 6.36 (1Н, с, СН), 7.17 (1Н, т, ароматический), 7.58-7.64 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₅F₂NO₅: С, 57.48; Н, 4.52; N, 8.38. Найдено: С, 57.39; Н, 4.61; N, 8.32.

Соединение 19: 3-[(3-Циано-4-фторбензил)-метоксикарбамоил-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(3-циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 144-151°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 3.75 (3Н, с, ОСН₃), 4.92 (2Н, с, NCH₂), 6.31 (1Н, с, СН), 7.53 (1H, м, ароматический), 7,68-7.87 (2Н, м, ароматика). Вычислено для: C₁₃H₁₁FN₂O₅: С, 53.07; Н, 3.77; N, 9.52. Найдено: С, 52.93; Н, 3.85; N, 9.45.

ПРИМЕР 20

Соединение 20-А: трет-Бутиловый эфир(4-фторбензилиденаминоокси) уксусной кислоты

Конденсация 4-фторбензальдегида с гидрохлоридом гидроксиламина с последующим взаимодействием с трет-бутилбромацетатом, используя ту же самую методику, как описано для соединения 6-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (84% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.52 (9Н, с, трет-Bu), 4.61 (2Н, с, OCH₂), 7.08 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н. м, ароматика), 8.19 (1H, с, СН).

Соединение 20-В: трет-Бутиловый эфир [N-(4-фторбензил)аминоокси] уксусной кислоты

Восстановление трет-бутилового эфира(4-фторбензилиденаминоокси) уксусной кислоты, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (65% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (С₆D₆) δ (частей на миллион): 1.43 (9Н, с, трет-Bu). 3.84 (2Н, д, J=5.6 Гц, NCH₂), 4.17 (2Н, с, OCH₂), 6.39 (1Н, уширенный т, NH), 6.86 (2Н, м, ароматика), 7.05 (2Н, м, ароматика).

Соединение 20-С: трет-Бутиловый эфир[[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром [N-(4-фторбензил)аминоокси] уксусной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (85% выход): температура плавления 119-120°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.48 (9Н, с, трет-Bu), 1.74 (6Н, с, СН₃), 4.30 (2Н, с, СН₂), 4.88 (2Н, с, CH₂), 6.48 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С₂₀Н₂₄FNO₇: С, 58.67; Н, 5.91; N, 3.42. Найдено: С, 58.83; Н, 5.92; N, 3.31.

Соединение 20: 3-[трет-Бутоксикарбонилметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Раствор трет-бутилового эфира [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.10 г, 0.24 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают при температуре 0°С 0.48 мл (0.48 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Хроматография твердого остатка на Premisphere 5μС-8 (градиент ацетонитрил в воде) дает 0.037 г (41% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 73°С (разложение). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.51 (9Н, с, трет-Bu), 4.36 (2Н, с, CH₂), 4.95 (2Н, с, CH₂), 6.66 (1Н, уширенный с, СН), 7.05 (2Н, м, ароматика), 7.39 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES⁺) вычислено для C₁₇H₂₁FNO₇ [M+H]⁺: 370.130206. Найдено: 370.129173.

ПРИМЕР 21

Соединение 21-А: O-Метилоксим 4-цианобензальдегида

Реакция 4-цианобензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде твердого вещества белого цвета (96% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.02 (3Н, с, ОСН₃), 7.07 (4Н, м, ароматика), 8.06 (1Н, с, СН).

Соединение 21-В: N-4-Цианобензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-цианобензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (75% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.48 (3Н, с, ОСН₃), 4.09 (2Н, с, NCH₂), 7.48 (2Н, м, ароматика), 7.63 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 168°С (разложение). Вычислено для C₉H₁₀N₂O-HCl: С, 54.41; Н, 5.58; N, 14.10. Найдено: С, 54.44; Н, 5.62; N, 13.94.

Соединение 21-С: N-(4-Цианобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-цианобензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (99% выход): температура плавления 148-149°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 4.86 (2Н, с, NCH₂), 6.39 (1Н, с, СН)₇, 7.46 (2Н, м, ароматика), 7.63 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₆N₂O₅: С, 60.75; Н, 5.10; N, 8.86. Найдено: С, 60.60; Н, 4.91; N, 8.78.

Соединение 21: 3-[(4-Цианобензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(4-цианобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 135-137°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3,75 (3Н, с, ОСН₃), 4.89 (2Н, с, NCH₂), 6.58 (1H, с, СН), 7.43 (2Н, м, ароматика), 7.66 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₃H₁₂N₂O₅: С, 56.52; Н, 4.38; N₇ 10.14. Найдено: С, 56.70; Н, 4.38; N, 10.07.

ПРИМЕР 22

Соединение 22-А: [[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусная кислота

Раствор трет-бутилового эфира [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.60 г, 1.46 ммоль) в дихлорметане (15 мл) обрабатывают при температуре 22°С трифторуксусной кислотой (4 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Выпаривание растворителя в вакууме дает 0.517 г (100% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.79 (6Н, с, СН₃), 4.41 (2Н, с, CH₂), 4.88 (2Н, с, СН₂), 6.4 (1Н, уширенный, СН), 7.09 (2Н, м, ароматика), 7.35 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES⁺) вычислено для C₁₆H₁₇FNO₇ [M+H]+: 354.098905. Найдено: 354.098878.

Соединение 22-В: N-Диметилкарбамоилметокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамид

Раствор [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.681 г, 1.93 ммоль) в дихлорметане (20 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.34 мл, 3.9 ммоль) и следами N,N-диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение часа. Растворитель и избыток реагента затем выпаривают в вакууме. Остаток продукта растворяют в сухом дихлорметане (10 мл) и добавляют по каплям охлажденный (0°С) раствор диметиламина (0.18 г, 4.0 ммоль) и пиридина (0.25 мл, 3.2 ммоль) в дихлорметане. Через 2 часа реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя в вакууме и кристаллизация остатка из смеси этилацетата и гексана дает 0.370 г (50% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.77 (6Н, с, СН₃), 2.91 (3Н, с, СН₃), 2.97 (3Н, с, СН₃), 4.53 (2Н, с, CH₂), 4.93 (2Н, с, CH₂), 6.43 (1H, с, СН), 7.03 (2Н, м, ароматика), 7.41 (2Н, м, ароматика). HRMS (ES⁺) вычислено для C₁₈H₂₂FN₂O₆ [М+Н]⁺: 381.146190. Найдено: 381.146382.

Соединение 22: 3-[Диметилкарбамоилметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Раствор N-диметилкарбамоилметокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамида (0.065 г, 0.17 ммоль в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывают при температуре 0°С с 0.34 мл (0.34 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через час реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Кристаллизация твердого остатка из смеси этилацетата и гексана дает 0.043 г (74% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 118-120°С. ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион); (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 2.83 (3Н, с, NCH₃), 2.88 (3Н, с, NCH₃), 4.79 (2Н, с, СН₂), 4.94 (2Н, с, СН₂), 6,47 (1H, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика), 13.2 (1Н, уширенный, ОН), 13.7 (1Н, уширенный, ОН). HRMS (ES⁺) вычислено для C₁₅H₁₈FN₂O₆ [M+H]⁺: 341.114890. Найдено: 341.115095.

ПРИМЕР 23

Соединение 23-А: O-Метилоксим 4-ацетамидобензальдегида

Реакция 4-ацетамидобензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде твердого вещества белого цвета (98% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 95:5 смесь Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.19 (3Н, с, СН₃), 3.96 (3Н, с, ОСН₃), 7.22 (1H, уширенный с, NH), 7.53 (4Н, м, ароматика), 8.01 (1Н, с, СН).

Соединение 23-В: N-4-Ацетамидобензил-О-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-ацетамидобензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде восковообразного твердого вещества (100% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.16 (3Н, с, СН₃), 3.49 (3Н, с, ОСН₃), 4.00 (2Н, с, NCH₂), 7.26 (1Н, уширенный с, NH), 7.29 (2Н, м, ароматика), 7.46 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 186-188°С (разложение). Вычислено для C₁₀H₁₄N₂O₂-HCl-H₂O: С, 50.87; Н, 6.66; N, 11.87. Найдено: С, 50.77; Н, 6.44; N, 12.16.

Соединение 23-С: N-(4-Ацетиламинобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-ацетамидобензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (92% выход): температура плавления 212-215°С (разложение) (дихлорметан - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.73 (6Н, с, СН₃), 2.16 (3Н, с, СН₃), 3.67 (3Н, с, ОСН₃), 4.78 (2Н. с, NCH₂), 6.39 (1H, с, СН), 7.32 (3Н, м, ароматика и NH), 7.45 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₇H₂ON₂O₆: С, 57.87; Н, 5.86; N, 7.94. Найдено: С, 57.76; Н, 5.68; N, 8.51.

Соединение 23: 3-[(4-Ацетиламинобензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(4-ацетиламинобензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]˜диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (83% выход): температура плавления 155°С (разложение) (этилацетат). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): смесь ротамеров и кето-енольных изомеров; 2.02 (3Н, с, СН₃), 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.8 (2Н, с, NCH₂), 6.30 (1Н, с, СН), 7.2 (2Н, м, ароматика), 7.52 (2Н, м, ароматика), 9.93 (ОН). Вычислено для С₁₄Н₁₆N₂O₆: С, 54.54; Н, 5.23; N, 9.09. Найдено: С, 54.06; Н, 5.57; N, 8.39.

ПРИМЕР 24

Соединение 24: 3-[Карбоксиметокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Раствор [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден]-(4-фторбензил)-аминоокси] уксусной кислоты (0.20 г, 0.56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывают при температуре 0°С с 1.7 мл (1.7 ммоль) 1 М водным раствором гидроксида лития. Через 2 часа реакционную смесь подкисляют 1 N раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат (сульфатом магния) и выпаривают в вакууме. Кристаллизация остатка твердого вещества из смеси этилацетата и гексана дает 0.083 г (47% выход) желаемого продукта в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 135-138°С. ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): (смесь енольной и кетоформ, 7:3); форма енола: 4.65 (2Н, с, СН₂), 4.92 (2Н, с, СН₂), 6.51 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.37 (2Н, м, ароматика), 13.17 (1Н, уширенный, ОН). Вычислено для C₁₃H₁₂FNO₇: С, 49.85; Н, 3.86; N, 4.47. Найдено: С, 49,83; Н, 3.90; N, 4.37.

ПРИМЕР 25

Соединение 25-А: O-Метилоксим 4-метилбензальдегида

Реакция 4-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксим в виде прозрачного масла (95% выход), температура плавления 80-85°С/4 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ВЭЖХ показывает соотношение 94:6 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.39 (3Н, с, СН₃), 3.99 (3Н, с, ОСН₃), 7.2 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.5 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 8.07 (1Н, с, СН).

Соединение 25-В: O-метилл-N-(4-метилбензил)-гидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (76% выход): температура плавления 70-80°С/3.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура воздушной бани равна температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.36 (3Н, с, СН₃), 3.54 (3Н, с, ОСН₃), 4.04 (2Н, с, NCH₂), 5.7 (уширенный, NH), 7.17 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.26 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 162-164°С. Вычислено для C₉H₁₃NO-HCl: С, 57.60; Н, 7.51; N, 7,46. Найдено: С, 57.87; Н, 7.45; N, 7.25.

Соединение 25-С: 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метилбензил)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (78% выход): температура плавления 108-110°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.92 (6Н, с, СН₃), 2.5 (3Н, с, СН₃), 3.84 (3Н, с, ОСН₃), 4.97 (2Н, с, NCH₂), 6.57 (1Н, с, СН), 7.31 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.42 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₉NO₅: С, 62.94; Н, 6.27; N, 4.59. Найдено: С, 63.14; Н, 5.93; N, 4.34.

Соединение 25: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-метилбензил)-карбамоил] акриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-метилбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (95% выход): температура плавления 108-111°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.37 (3Н, с, СН₃), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 4.83 (2Н, с, NCH₂), 6.59 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика), 7.25 (2Н, д, J=8.1 Гц, ароматика). Вычислено для C₁₃H₁₅NO₅: С, 58.86; Н, 5.70; N, 5.28. Найдено: С, 58.66; Н, 5.71; N, 5.23.

ПРИМЕР 26

Соединение 26-А: O-Метилоксим 4-фтор-3-метилбензальдегида

Реакция 4-фтор-3-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (100% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.29 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.96 (3Н, с, ОСН₃), 7.0 (1Н, м, ароматический), 7.34 (1Н, м, ароматический), 7.4 (1Н, м, ароматический), 8.0 (1H, с, СН).

Соединение 26-В: N-(4-Фтор-3-метилбензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-фтор-3-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (94% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.27 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.50 (3Н, с, ОСН₃), 3.97 (2Н, уширенный с, NCH₂), 5.67 (1Н, уширенный, NH), 6.95 (1Н, м, ароматический), 7.11-7.17 (2Н, м, ароматика. Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 162°С. Вычислено для C₉H₁₂FNO-HCl: С, 52.56; Н, 6.37; N, 6.81. Найдено: С, 52.80; Н, 6.33; N. 6.70.

Соединение 26-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фтор-3-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 107-108°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 2.26 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 4.75 (2Н, с.NCH₂), 6.39 (1H, с, СН), 6.95 (1Н, м, ароматический), 7.13-7.19 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₆H₁₈FNO₅: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.24; Н, 5.47; N 4.29.

Соединение 26: 3-[(4-Фтор-3-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (96% выход, температура плавления 120-122°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.27 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.77 (2Н, с, NCH₂), 6.56 (1H, с, СН), 6.97 (1Н, м, ароматический), 7.1-7.15 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₃H₁₄FNO₅: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 55.06; Н, 4.91; N, 4.83.

ПРИМЕР 27

Соединение 27-А: O-метилоксим 3-фтор-4-метилбензальдегида

Реакция 3-фтор-4-метилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (94% выход). ¹H ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 2.28 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.97 (3Н, с, ОСН₃), 7.15-7.29 (3Н, м, ароматика), 7.99 (1H, с, СН).

Соединение 27-В: N-(3-Фтор-4-метилбензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-фтор-4-метилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (57% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.25 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.50 (3Н, с, ОСН₃), 3.99 (2Н, уширенный с, NCH₂), 5.71 (1Н, уширенный, NH), 7.01 (2Н, м, ароматика), 7.13 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 140-142°С. Вычислено для C₉H₁₂FNO-HCl: С, 52.56; Н, 6.37; N, 6.81. Найдено: С, 52.63; Н, 6.30; N, 6.78.

Соединение 27-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фтор-4-метилбензил)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(3-фтор-4-метилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 131°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.75 (6Н, с, СН₃), 2.25 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 4.77 (2Н, с, NCH₂), 6.39 (1Н, с, СН), 7.0-7.03 (2Н, м, ароматика), 7.13 (1H, м, ароматический). Вычислено для C₁₆H₁₈FNO₅: С, 59.43; Н, 5.61; N, 4.33. Найдено: С, 59.51; Н, 5.60; N, 4.24.

Соединение 27: 3-[(3-Фтор-4-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(3-фтор-4-метилбензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (100% выход): температура плавления 99°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.26 (3Н, уширенный с, СН₃), 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 4.79 (2Н, с, NCH₂), 6.56 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.16 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₃HuFNO₅: С, 55.12; Н, 4.98; N, 4.94. Найдено: С, 54.82; Н, 4.90; N, 4.80.

ПРИМЕР 28

Соединение 28-А: O-Метилоксим 4-трифторметилбензальдегида

Реакция 4-трифторметилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (100% выход). ¹Н ЯМР показывает соотношение 9:1 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.00 (3Н, с, ОСН₃), 7.62 (2Н, м, ароматика), 7.69 (2Н, м, ароматика), 8.08 (1H, с, СН).

Соединение 28-В: O-Метил-N-(4-трифторметилбензил)-гидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-трифторметилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (73% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.49 (3Н, с, ОСН₃), 4.09 (2Н, с, NCH₂), 5.80 (1Н, уширенный с, NH), 7.48 (2Н, м, ароматика), 7.60 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 132-133°С. Вычислено для C₉H₁₀F₃NO-HCl: С, 44.74; Н, 4.59; N, 5.80. Найдено: С, 44.71; Н, 4.53; N, 5.68.

Соединение 28-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-трифторметилбензил)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-метил-N-(4-трифторметилбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 110°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.71 (3Н, с, ОСН₃), 4.87 (2Н, с, NCH₂), 6.40 (1Н, с, СН), 7.47 (2Н, м, ароматика), 7.59 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С₁₆Н₁₆F₃NO₅: С, 53.49; Н, 4.49; N, 3.90. Найдено: С, 53.48; Н, 4.53; N, 3.83.

Соединение 28: 2-Гидрокси-3-[метокси-(4-трифторметилбензил)-карбамоил] акриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метокси-N-(4-трифторметилбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (94% выход): температура плавления 108-110°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.74 (3Н, с, ОСН₃), 4.90 (2Н, с, NCH₂), 6.58 (1Н, с, СН), 7.45 (2Н, м. ароматика), 7.62 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С₁₃Н₁₂F₃NO₅: С, 48.91; Н, 3.78; N, 4.38. Найдено: С, 48.96; Н, 3.79; N, 4.29.

ПРИМЕР 29

Соединение 29-А: O-Метилоксим 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида

Реакция 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (93% выход). ¹Н ЯМР показывает соотношение 92:8 смесей Е- и Z-изомеров. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 4.00 (3Н, с, ОСН₃), 7.25 (1Н, м, ароматический), 7.37 (1Н, м, ароматический), 8.08 (1Н, м, ароматический), 8.36 (1Н, уширенный с, СН).

Соединение 29-В: N-(4-Фтор-2-трифторметилбензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 4-фтор-2-трифторметилбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (35% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.55 (3Н, с, ОСН₃), 4.21 (2Н, с, NCH₂), 5.76 (1Н, уширенный, NH), 7.26 (1Н, м, ароматический), 7.38 (1Н, м, ароматический), 7.64 (1Н, м, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 138-140°С. Вычислено для C₉H₉F₄NO-HCl: С, 41.64; Н, 3.88; N, 5.39. Найдено: С, 41.49; Н, 3.68; N, 5.26.

Соединение 29: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-2-трифторметилбензил)-N-метоксиацетамид.

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(4-фтор-2-трифторметилбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 129-130°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 5.04 (2Н, с, NCH₂), 6.45 (1Н, с, СН), 7.21 (1H, м, ароматический), 7.37 (1Н, м, ароматический), 7.47 (1Н, м, ароматический). Вычислено для C₁₆H₁₅F₄NO₅: С, 50.94; Н, 4.01; N, 3.71. Найдено: С, 50.96; Н, 4.07; N, 3.66.

ПРИМЕР 30

Соединение 30-А: O-Метилоксим 2-хлор-4-фторбензальдегида

Реакция 2-хлор-4-фторбензальдегида с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (93% выход), ¹Н ЯМР показывает соотношение 9:1 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 3.99 (3Н, с, ОСН₃), 6.99 (1H, м, ароматический), 7.12 (1Н, м, ароматический), 7.87 (1H, м, ароматический), 8.41 (1H, с, СН).

Соединение 30-В: N-(2-Хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 2-хлор-4-фторбензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью дихлорметан - этилацетата 95:5) (54% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.55 (3Н, с, ОСН₃), 4.16 (2Н, с, NCH₂), 6.99 (1Н, м, ароматический), 7.15 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.6 Гц, ароматический), 7.41 (1Н, дд, J=6.0 Гц и J=8.6 Гц, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 159°С. Вычислено для C₈H₉ClFNO-HCl: С, 42.50; Н, 4.46; N, 6.20. Найдено: С, 42.50; Н, 4.36; N, 5.98.

Соединение 30-С: N-(2-Хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-хлор-4-фторбензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 127-128°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.70 (3Н, с, ОСН₃), 4.95 (2Н, с, NCH₂), 6.41 (1H, с, СН), 6.96 (1H, м, ароматический), 7.13 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.7 Гц, ароматический), 7.38 (1H, дд, J=6.1 Гц и J=8.6 Гц, ароматический). Вычислено для C₁₅H₁₅ClFNO₅: С, 52.41; Н, 4.39; N, 4.07. Найдено: С, 52.49; Н, 4.15; N, 3.76.

Соединение 30: 3-[(2-Хлор-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(2-хлор-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 140-143°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): смесь кетоенольных форм 25:75; енол: 3.72 (3Н, с, ОСН₃), 4.96 (2Н, с, NCH₂), 6.33 (1H, с, СН), 7.25 (1H, м, ароматический), 7.41 (1H, м, ароматический), 7.50 (1H, м, ароматический); keto: 3.64 (3Н, с, ОСН₃), 3.98 (2Н, с, CH₂), 4.84 (2Н, с, СН₂). Вычислено для C₁₂H₁₁ClFNO₅: С, 47.46; Н, 3.65; N, 4.61. Найдено: С, 47.45; Н, 3.61; N, 4.56.

ПРИМЕР 31

Соединение 31-А: O-Метилоксим 2-изопропоксибензальдегида

Реакция 2-изопропоксибензальдегида (Hach, Collect. Czech. Comnrun., 23, 1958, 1902-1907) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (96% выход). ¹Н ЯМР показывает соотношение 95:5 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): (Е-изомер) 1.33 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН₃), 3.97 (3Н, с, ОСН₃), 4.56 (1Н, м, СН), 6.90 (2Н, м, ароматика), 7.30 (1Н, м, ароматический), 7.79 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=7.6 Гц, ароматический), 8.47 (1Н, с, СН).

Соединение 31-В: N-(2-Изопропоксибензил)-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 2-изопропоксибензальдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (83% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.35 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН₃), 3.56 (3Н, с, ОСН₃), 4.07 (2Н, уширенный с, NCH₂), 4.59 (1Н, м, СН), 6.08 (1H, уширенный с, NH), 6.86-6.91 (2Н, м, ароматика), 7.20-7.24 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 90°С. Вычислено для C₁₁H₁₇NO₂-HCl: С, 57.02; Н, 7.83; N, 6.04. Найдено: С, 56.93; Н, 7.64; N, 5.96

Соединение 31-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(2-изопропокси-бензил)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-(2-изопропокси-бензил)-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 103°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.34 (6Н, д, J=6.0 Гц, СН₃), 1.75 (6Н, с, СН₃), 3.68 (3Н, с, ОСН₃), 4.60 (1Н, м, СН), 4.95 (2Н, уширенный с, NCH₂), 6.44 (1Н, с, СН), 6.89 (2Н, м, ароматика), 7.2-7.3 (2Н, rn, ароматика). Вычислено для С₁₈Н₂₃NO₆: С, 61.88; Н, 6.64; N, 4.01. Найдено: С, 61.22; Н, 6.33; N, 3.87.

Соединение 31: 2-Гидрокси-3-[(2-изопропоксибензил)-метоксикарбамоилакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(2-изопропоксибензил)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде сиропа белого цвета (92% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.33 (6Н, д, J=6.1 Гц, СН₃) 3.69 (3Н, с, ОСН₃), 4.60 (1Н, м, СН), 4.91 (2Н, с, NCH₂), 6.60 (1Н, с, СН), 6.87-6.92 (2Н, м, ароматика), 7.21-7.28 (2Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N2) вычислено для С₁₅Н₁₉NO₆ [М⁺]: 309.121238: найдено: 309.120947.

ПРИМЕР 32

Соединение 32-А: трет-Бутиловый эфир 4-формилбензойной кислоты

Суспензию 4-карбоксибензальдегида (5.2 г, 34.6 ммоль) в тетрагидрофуране (130 мл) нагревают в атмосфере аргона с ди-трет-бутилдикарбонатом (15.3 г, 70.0 ммоль) и 4 -диметиламинопиридином (1.28 г, 10.0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре 22°С в течение 72 часов. После растворения в дихлорметане реакционную смесь промывают последовательно 5% раствором лимонной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью толуол-этилацетат, 95:5) дает на выходе 2.43 г (34% выход) названного эфира в виде твердого вещества белого цвета. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.61 (9Н, с, трет-Bu), 7.92 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 8.13 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 10.09 (1Н, с, СН).

Соединение 32-В: трет-Бутиловый эфир 4-(метоксииминометил) бензойной кислоты

Реакция трет-бутилового эфира 4-формилбензойной кислоты с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 96:4) (79% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.60 (9Н, с, трет-Bu), 4.00 (3Н, с, ОСН₃), 7.62 (2Н, д, J=8.0 Гц, ароматика), 7.97 (2Н, д, J=8.0 Гц, ароматика), 8.08 (1Н, с, СН).

Соединение 32-С: трет-Бутиловый эфир 4-(метоксиаминометил) бензойной кислоты

Восстановление 4-(метоксииминометил) бензойной кислоты трет-бугилового эфира цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат 8:2) (56% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.59 (9Н, с, трет-Bu), 3.49 (3Н, с, ОСН₃), 4.09 (2Н, с, NCH₂), 7.41 (2Н, д, J=8.6 Гц, ароматика), 7.96 (2Н, д, J=8.6 Гц, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 130-132°С. Вычислено для C₁₃H₁₉NO₃-HCl: С, 57.04; Н, 7.36; N, 5.12. Найдено: С, 56.90; Н, 7.27; N, 5.00.

Соединение 32-D: трет-Бутиловый эфир 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром 4-(метоксиаминометил)-бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (93% выход): температура плавления 137-138°С (дихлорметан - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.58 (9Н, с, трет-Bu), 1.76 (6Н, с, СН₃), 3.67 (3Н, с, ОСН₃), 4.87 (2Н, с, NCH₂), 6.40 (1H, с, СН), 7.39 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 7.95 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика). Вычислено для C₂₀H₂₅NO₇: С, 61.37; Н, 6.44; N, 3.58. Найдено: С, 61.23; Н, 6.25; N, 3.52.

Соединение 32-Е: 4-(([2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино]-метил) бензойная кислота

Раствор трет-бутилового эфира 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты (0.60 г, 1.53 ммоль) в дихлорметане (25 мл) нагревают при температуре 22°С с трифторуксусной кислотой (6 мл) и полученную смесь перемешивают в течение часа. Выпаривание растворителя в вакууме и перекристаллизация твердого остатка дает 0.457 г (89% выход) желаемого продукта в виде кристаллов белого цвета: температура плавления 217-219°С (дихлорметан - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц, ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 1.70 (6Н, с, СН₃), 3.72 (2Н, с, ОСН₃), 4.89 (2Н, с, NCH₂), 6.18 (1Н, с, СН), 7.39 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 7.91 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 12.9 (1Н, уширенный с, ОН). Вычислено для С₁₆Н₁₇NO₇: С, 57.31; Н, 5.11; N, 4.18. Найдено: С, 57.33; Н, 5.08; N, 4.25.

Соединение 32: Метиловый эфир 4-{[(3-карбокси-3-гидроксиакрилоил)-метоксиамино]-метил} бензойной кислоты

Омыление 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил) бензойной кислоты, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (66% выход); температура плавления 123-125°С. ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): смесь енольной и кетоформ 7:3; форма енола 3.75 (3Н, с, ОСН₃), 4.97 (2Н, с, NCH₂), 6.34 (1Н, с, СН), 7.4 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 7.92 (2Н, д, J=8.3 Гц, ароматика), 13.2 (2Н, уширенный, ОН); кетоформа, 3.65 (3Н, с, ОСН₃), 3.97 (2Н, с, CH₂), 4.87 (2Н, с, NCH₂). Вычислено для С₁₃Н₁₃NO₇-0.2 H₂O: С, 52.25; Н, 4.52; N, 4.69. Найдено: С, 52.17; Н, 4.42; N, 4.64.

ПРИМЕР 33

Соединение 33: 4-({[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-адетил]-метоксиамино]-метил)-N-метилбензамид.

Раствор 4-({[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-метоксиамино}-метил)бензойной кислоты (0.150 г, 0.45 ммоль) в дихлорметане (2 мл) нагревают при температуре 22°С с оксалилхлоридом (0.08 мл) и следами (капиллярными) N,N-диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 2 часов. Растворитель и избыток реагента выпаривают в вакууме и остаток растворяют в дихлорметане (2 мл). Этот раствор добавляют по каплям к охлажденному (5°С) раствору метиламина (0.5 ммоль, 0.25 мл 2 М раствор в тетрагидрофуране) и пиридину (0.01 мл) в дихлорметане (2 мл). Через час при температуре 22°С реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают последовательно 0.1 N раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью этилацетата и ацетонитрила от 0 до 5%) дает на выходе 0.060 г (38% выход) названного амида в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 1.69 (6Н, с, СН₃), 2.77 (3Н, д, J=4.5 Гц, NCH₃), 3.72 (2Н, с, ОСН₃), 4.85 (2Н, с, NCH₂), 6.18 (1Н, с, СН), 7.35 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 7.79 (2Н, д, J=8.2 Гц, ароматика), 8.41 (1H, уширенный кв, NH).

ПРИМЕР 34

Соединение 34-А: O-Метилоксим 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида

Реакция 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида (Dickinson, R.P.; Dack, К.N.; Steele, J.; Tute, M.S. Bioorg. Med. Chem. Letty 6, 14, 1996, 1691-1696) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (97% выход), температура плавления 65-75°С/1.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР показывает соотношение 6:4 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.51 и 2.65 (2Н, 2 м, CH₂), 2.8 (2Н, м, СН₂), 3.84 и 3.88 (3Н, 2 с, ОСН₃), 6.67 (т, J=5.5 Гц, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.16 (2Н, м, ароматика), 7.40 (т, J=4.2 Гц, СН).

Соединение 34-В: N-[3-(4-Фторфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-(4-фторфенил)-пропиональдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле и перегонки в вакууме (75% выход): температура плавления 70-75°С/0.7 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР 400 МГц (CHCl₃) δ (частей на миллион): 1.85 (2Н, м, CH₂), 2.68 (2Н, т, J=7.9 Гц, СН₂), 2.95 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН₂), 3.56 (3Н, с, ОСН₃), 5.58 (1Н, уширенный, NH), 6.99 (2Н, м, ароматика), 7.17 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 97-100°С. Вычислено для C₁₀H₁₄FNO-HCl: С, 54.67; Н, 6.88; N, 6.38. Найдено: С, 54.72; Н, 6.71; N, 6.42.

Соединение 34-С: 2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 90-91°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.77 (6Н, с, СН₃), 1.98 (2Н, м, СН₂), 2.64 (2Н. т, J=7.9 Гц, СН₂), 3.71 (2Н, т, J=7.6 Гц, NCH₂), 3.73 (3Н, с, ОСН₃), 6.41 (1Н, уширенный с, СН), 6.98 (2Н, м, ароматика), 7.16 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₇H₂₀FNO₅: С, 60.53; Н, 5.98; N, 4.15. Найдено: С, 60.43; Н, 5.99; К 4.09.

Соединение 34: 3-{[3-(4-Фторфенил)-пропил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление 2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-[3-(4-фторфенил)-пропил]-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (98% выход): температура плавления 86°С (разложение) (эфир-гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.0 (2Н, м, СН₂), 2.65 (2Н, т, J=7.8 Гц, CH₂), 3.72 (2Н, т, J=7.1 Гц, NCH₂), 3.75 (3Н, с, ОСН₃), 6.57 (1Н, с, СН), 7.0 (2Н, м, ароматика), 7.17 (2Н, м, ароматика). Вычислено для C₁₄H₁₆FNO₅: С, 56.56; Н, 5.43; N, 4.71. Найдено: С, 56.78; Н, 5.49; N, 4.69.

ПРИМЕР 35

Соединение 35-А: O-метилоксим 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида

Реакция 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида (Heck, J. Amer. Chem. Soc., 90, 1968, 5526) с гидрохлоридом метоксиламина, как описано при получении соединения 3-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла (91% выход), температура плавления 80-90°С/0.5 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР показывает соотношение 55:45 смеси Е- и Z-изомеров. ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 2.63 и 2.76 (2Н, 2 м, СН₂), 2.9 (2Н, м, СН₂), 3.96 и 4.01 (3Н, 2 с, ОСН₃), 6.77 (т, J=5.5 Гц, СН₇), 7.16-7.5 (3Н, м, ароматика и СН).

Соединение 35-В: N-[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламин

Восстановление O-метилоксима 3-(3,4-дихлорфенил)-пропиональдегида цианборгидридом натрия, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле и перегонки в вакууме (48% выход): температура плавления 75-80°С/0.3 Торр (перегонка из колбы в колбу, температура бани равна температуре окружающей среды). ¹Н ЯМР 400 МГц (CHCl₃) δ (частей на миллион): 1.81 (2Н, м, CH₂), 2.63 (2Н; т, J=7.8 Гц, CH₂), 2.90 (2Н, т, J=7.1 Гц, СН₂), 3.52 (3Н, с, ОСН₃), 5.55 (уширенный, NH), 7.01 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц, ароматический), 7.27 (1Н, уширенный д, ароматический), 7.32 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 81-83°С. Вычислено для C₁₀H₁₃Cl₂NOHCl: С, 44.39; Н, 5.22; N, 5.18. Найдено: С, 44.57; Н, 5.05; N, 5.18.

Соединение 35-С: N-[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с N-[3-(3,4-дихлорфенил)-пропил]-O-метилгидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (95% выход): температура плавления 105-106°С (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.91 (6Н, с, СН₃), 2.13 (2Н, м, СН₂), 2.77 (2Н, т, J=7.9 Гц, СН₂), 3.86 (2Н, т, J=7.0 Гц, NCH₂), 3.88 (3Н, с, ОСН₃), 6.54 (1Н, уширенный с, СН), 7.2 (Н, уширенный дд, ароматический), 7.44 (1Н, уширенный д, J=2 Гц, ароматический), 7.50 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический). Вычислено для C₁₇H₁₉Cl₂NO₅: С, 52.59; Н, 4.93; N, 3.61. Найдено: С, 52.68; Н, 5.08; N, 3.50.

Соединение 35: 3-{[3-(3,4-Дихлорфенил)-пропил]-метоксикарбамоил}-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-[3-(3,4-дихлорфенил)-пропил]-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде кристаллов белого цвета (97% выход): температура плавления 106°С (разложение) (этилацетат - гексан). ¹Н ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.97 (2Н, м, CH₂), 2.61 (2Н, т, J=7.7 Гц, CH₂), 3.71 (2Н, т, J=6.9 Гц, NCH₂), 3.73 (3Н, с, ОСН₃), 6.54 (1Н, с, СН), 7.03 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.24 Гц, ароматический), 7.28 (1Н, д, J=2.0 Гц, ароматический), 7.35 (1Н, д, J=8.24 Гц, ароматический). Вычислено для C₁₄H₁₅Cl₂NO₅: С, 48.29; Н, 4.34; N, 4.02. Найдено: С, 48.34; Н, 4.24; N, 3.98.

ПРИМЕР 36

Соединение 36-А: трет-Бутиловый эфир (3,4-дихлорбензилиденаминоокси) уксусной кислоты

Конденсация 3,4-дихлорбензальдегида с гидрохлоридом гидроксиламина с последующим взаимодействием с трет-бутилбромацетатом, используя аналогичную методику, описанную для получения соединения 6-А, дает названный оксимовый эфир в виде прозрачного масла после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью дихлорметан - гексан 1:1) (94% выход). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.52 (9Н, с, трет-Bu), 4.63 (2Н, с, OCH₂), 7.41 (1Н, дд, J=1.9 Гц и J=8.6 Гц, ароматический), 7.47 (1Н, д, J=8.6 Гц, ароматический), 7.71 (1Н, д, J=1.9 Гц, ароматический), 8.13 (1Н, с, СН).

Соединение 36-В: трет-Бутиловый эфир [N-(3,4-дихлорбензил)аминоокси] уксусной кислоты

Восстановление трет-бутилового эфира (3,4-дихлорбензилиденаминоокси) уксусной кислоты, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (50% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (С₆D₆) δ (частей на миллион): 1.4 (9Н, с, трет-Bu), 3.6 (2Н, уширенный с, NCH₂), 4.1 (2Н, с, ОСН₂), 6.35 (1Н, уширенный, NH₇), 6.75 (1Н, дд, J=2.0 Гц и J=8.1 Гц, ароматический), 7.07 (1Н, д, J=8.1 Гц, ароматический), 7.24 (Н, д, J=2.0 Гц, ароматический).

Соединение 36: трет-Бутиловый эфир {(3,4-дихлорбензил)-[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-ацетил]-аминоокси} уксусной кислоты

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с трет-бутиловым эфиром [N-(3,4-дихлорбензил)аминоокси] уксусной кислоты, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (49% выход): температура плавления 127-129°С (этилацетат - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 1.51 (9Н, с, трет-Bu), 1.78 (6Н, с, СН₃), 4.38 (2Н, с, СН₂), 4.90 (2Н, с, СН₂), 6.49 (1Н, с, СН), 7.28 (1Н, дд, J=2.5 Гц и J=8.0 Гц, ароматический), 7.41 (1Н, д, J=8.0 Гц, ароматический), 7.53 (1Н, д, J=2.5 Гц, ароматический). Вычислено для С₂₀Н₂₃Cl₂NO₇: С, 52.19; Н, 5.04; N, 3.04. Найдено: С, 52.25; Н, 5.11; N, 2.93.

ПРИМЕР 37

Соединение 37-А: 4-Фторбензальдегид O-(2-хлорэтил)-оксим

Суспензию гидрида натрия (10.0 ммоль, 0.40 г 60% суспензия в минеральном масле) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывают при температуре 25°С 1-бром-2-хлорэтаном (2 мл, 23.8 ммоль), затем добавляют по каплям в течение более 10 минут раствор оксима 4-фторбензальдегида (1.39 г, 10.0 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). Полученную смесь затем нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 часов. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении и хроматография остатка на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 8:2) дает 0.80 г (40% выход) названного оксима в виде прозрачного масла. ¹H ЯМР 400 МГц (CDCl₃) δ (частей на миллион): 3.81 (2Н, т, J=6.0 Гц, CH₂), 4.4 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН₂), 7.10 (2Н, м, ароматика), 7.60 (2Н, м, ароматика), 8.13 (1Н, с, СН).

Соединение 37-В: O-(2-Хлорэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламин

Восстановление O-(2-хлорэтил)-оксима 4-фторбензальдегида, как описано при получении соединения 3-В, дает названный гидроксиламин в виде прозрачного масла (65% выход) после хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан - этилацетат, 7:3). ¹Н ЯМР 400 МГц (C₆D₆) δ (частей на миллион): 3.31 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН₂), 3.61 (2Н, т, J=6.0 Гц, СН₂), 3.65 (2Н, с, NCH₂), 5.14 (1Н, уширенный с, NH), 6.87 (2Н, м, ароматика), 6.98 (2Н, м, ароматика). Гидрохлорид получают в виде твердого вещества белого цвета. Вычислено для C₉H₁₁ClFNO-HCl: С, 53.08; Н, 5.44; N, 6.88. Найдено: С, 53.17; Н, 5.31; N, 7.07.

Соединение 37-С: O-(2-Диметиламиноэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламин

Раствор O-(2-хлорэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламина (0.327 г, 1.6 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревают с раствором диметиламина (16 ммоль, 8 мл 2 М раствор в тетрагидрофуране). Затем добавляют иодид натрия (0.06 г) и полученную смесь герметизитруют и нагревают при температуре 55°С в течение 16 часов. Охлажденную смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает на выходе 0.310 г (91% выход) сырой названный гидроксиламин в виде масла светло-коричневого цвета, которые используют без очистки на следующей стадии. ¹Н ЯМР 400 МГц (С₆D₆) δ (частей на миллион): 2.19 (6Н, с, NCH₃), 2.47 (2Н, т, J=6.1 Гц, СН₂), 3.82 (2Н, с, NCH₂), 3.84 (2Н, т, J=6.1 Гц, СН₂), 6.9 (2Н, м, ароматика), 7.11 (2Н, м, ароматика).

Соединение 37-D: N-(2-Диметиламиноэтокси)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамид

Реакция (2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетилхлорида с O-(2-диметиламиноэтил)-N-(4-фторбензил)-гидроксиламином, как описано при получении соединения 1-А, дает названный амид в виде кристаллов белого цвета (30% выход): температура плавления 95-96°С (эфир - гексан). ¹H ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): 1.70 (6Н, с, СН₃), 2.16 (6Н, с, NCH₃), 2.44 (2Н, т, J=5.3 Гц, СН₂), 3.97 (2Н, т, J=5.3 Гц, СН₂), 4.79 (2Н, с, NCH₂), 6.52 (1Н, с, СН), 7.18 (2Н, м, ароматика), 7.34 (2Н, м, ароматика). Вычислено для С₁₈H₂₃FNO₅: С, 59.00; Н, 6.32; N, 7.64. Найдено: С, 58.73; Н, 6.13; N, 7.40.

Соединение 37: 3-[(2-Диметиламиноэтокси)-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловая кислота

Омыление N-(2-диметиламиноэтокси-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]-диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-ацетамида, как описано при получении соединения 1, дает желаемый продукт в виде порошка белого цвета после доведения значения рН до 5 (1 N HCl), хроматографии на силикагеле с обращенной фазой (Waters, С-18, 125 А) и высушивания заморозкой (68% выход). ¹Н ЯМР 400 МГц (ДМСО-d₆) δ (частей на миллион): в основном кетоформа 2.73 (6Н, с, NCH₃), 3.22 (2Н, уширенный с, СН₂), 3.72 (2Н, уширенный с, CH₂), 4.18 (2Н, уширенный с, OCH₂), 4.81 (2Н, с, NCH₂), 7.17 (2Н, м, ароматика), 7.38 (2Н, м, ароматика). HRMS (МАВ N₂) вычислено для C₁₅H₁₉FN₂O₅ [M⁺]: 326.127800: найдено: 326.127864. Вычислено для С₁₅H₁₉FN₂O₅-H₂O: С, 52.32; Н, 6.15; N, 8.14. Найдено: С, 52.80; Н, 5.79; N, 8.02.

ПРИМЕР 38

Соединение 38-А: [[2-(2,2-Диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси]-ацетилхлорид

Соединение 38-А получают из соединения 22-А, используя методику, описанную при получении соединения 22-В.

Способ для получения соединений 38-61

Амин (0.165 ммоль) VI-A на схеме VI, объединяют с силикагелем, функционированным 2-(2-пиридил)этилом, (0.38 ммоль эквивалентов) в 1 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 5°С. К нему добавляют [[2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-ацетил]-(4-фторбензил)-аминоокси]-ацетилхлорид (0.165 ммоль), растворенный в 1 мл 1,2-дихлорэтана. Через час при температуре 25°С реакционную смесь отфильтровывают и очищают с помощью препаративной автоматизированной ВЭЖХ по Шимадзу (Waters XTerra^тм C-8, 5μ, 19×100 мм, растворитель А: Вода 5 мМ NH₄OAC; Растворитель В: Ацетонитрил).

Полученные соединения анализируют, используя следующие ЖХ/МС условия.

Колонка: Х Terra 5 мкм C-8, 4.6×30 мм

Растворитель: Растворитель А: 10% CH₃CN - 90% H₂О, 5 мМ NH₄OAC

Растворитель В: 90% СН₃CN - 10% Н₂O, 5 мМ NH₄OAC

Градиент: от 100% растворителя А/0% растворителя В до 0% растворителя А/100% растворителя В

Градиентное время: 2 минуты, время задержки 1 минута.

Скорость потока: 4 мл/минуту.

Определение длины волны 220 нм.

Время задержки соединения (RT) приведено в таблице, представленной ниже. Данные масс-спектрометрии (МС) определены с помощью прибора для снятия масс-спектра Micromass ZMD Platform TSQ 7000 ЖХ/МС в положительном электроспрее. Результаты представлены в таблице, приведенной ниже.

СоединениеХRTФормулаMS381.34C₂₀H₂₃FN₂O₇423

СоединениеXRTформулаMS391.95С₃₄Н₃₆FN₃O₆602401.53С₂₄Н₂₆FN₅O₆500411.69C₂₄H₂₅FN₂O₆457421.68C₂₃H₂₂F₂N₂O₆461431.75С₂₃Н₂₂ClFN₂O₆477441.64C₂₄H₂₅FN₂O₇473451.71C₂₄H₂₅FN₂O₆457461.79С₂₄Н₂₂F₄N₂O₆511471.72C₂₄H₂₄F₂N₂O₆475

СоединениеXRTФормулаMC482.08С₃₃Н₃₃Cl₂FN₂О₆643491.87C₂₇H₃₁FN₂O₆499501.72C₂₃H₂₉FN₂O₆449511.53C₂₂H₂₇FN₂O₇451521.48C₂₁H₂₇FN₂O₈455531.81C₂₄H₃₃FN₂O₆465542.08C₂₈H₄₁FN₂O₆521551.98C₂₈H₃₇FN₂O₆517

СоединениеXRTФормулаMC561.53C₂₁H₂₅FN₂O₈453571.47С₂₄Н₂₆FN₃О₆472581.49C₂₂H₂₉FN₂O₈469591.31C₂₃H₂₈FN₃O₇478601.43C₁₈H₂₁FN₂O₆381611.59C₂₀H₂₅FN₂O₆409

ПРИМЕР 39

Способ получения соединений 62-79

Каждое из соединений 38-61 (0.05 ммоль) растворяют в 2 мл смеси 1:1 ТГФ/H₂O и обрабатывают 0.15 мл 1 М LiOH (в воде) при температуре 5°С в течение 1.5 часов. Реакционную смесь гасят 0.25 мл 1 М HCl. После выпаривания растворителя каждое соединение очищают с помощью фильтрования через картридж Varian Bond Elute С-18 (Varian Inc. Palo Alto California), используя Н₂О, затем смесь 1:1-Н₂О/ацетонитрил, чтобы элюировать продукт. Данные масс-спектрометрии (MC) определены с помощью масс-спектрометра Micromass ZMD Platform TSQ 7000 ЖХ/МС в отрицательном электроспрее.

СоединениеXФормулаMC62C₁₇H₁₉FN₂O₇38163С₃₁Н₃₂FN₃О₆56064C₂₁H₂₁FN₂O₆41565C₂₀H₁₈F₂N₂O₆41966C₂₀H₁₈ClFN₂O₆43567C₂₁H₂₁FN₂O₇43168C₂₁H₂₁FN₂O₆41569C₂₁H₁₈F₄N₂O₆46970C₂₁H₂₀F₂N₂O₆433

СоединениеXформулаMC71C₃₀H₂₉Cl₂FN₂O₆60172C₂₄H₂₇FN₂O₆45773C₂₀H₂₅FN₂O₆40774C₂₁H₂₉FN₂O₆42375С₂₅Н₃₇FN₂O₆47976С₂₅Н₃₃FN₂O₆47577С₂₀Н₂₄FN₃O₇43678C₁₅H₁₇FN₂O₆33979C₁₇H₂₁FN₂O₆367

ПРИМЕР 40

Ингибирующая активность в отношении ВИЧ Интегразы

В таблице, приведенной ниже, приведен процент ингибирования ВИЧ интегразы в присутствии 50 мкМ соединений 1-24 и 62-79. Для каждой реакции 5 пмоль биотин меченного субстрата ДНК связывают с 100 уг стрептавидина, в виде шариков в оболочке PVT SPA (Amersham Pharmacia Biotech). Рекомбинантную интегразу (0.26 нг) инкубируют с шариками в течение 90 минут при температуре 37°С. Несвязанный фермент удаляют путем промывания комплекса с последующим добавлением ингибиторов и 0.1 фмоль Р33, меченной целевой ДНК. Реакцию останавливают путем добавления ЭДТА при окончательной концентрация 10 мМ. Образцы обсчитывают с помощью прибора TopCountNXT (Packard) и используют СРМ в качестве меры интегрирования. Условия реакции приведены в статье A.Engelman и R.Craigie, J.Virol. 69, 5908-5911 (1995). Последовательности субстратной и целевой ДНК описаны в статье Nucleic Acid Research 22, 1121-1122 (1994). Тестируемые соединения по настоящему изобретению в таких опытах имеют IC₅₀' приблизительно от 0.01 до 50 мкМ.

Соединение% ингибирования при 50 мкМ199299.9399.9499.9599.9699.9799.9899.9999.91099.91199.91299.91399.91499.9

Соединение% ингибирования при 50 мкМ1599.01699.01799.91896.01999.92099.92199.92299.92365.02499.962>99%63>99%64>99%65>99%66>99%67>99%68>99%69>99%70>99%71>99%72>99%73>99%74>99%75>99%76>99%77>99%78>99%79>99%

Ингибирование ВИЧ-репликации

Культуры клеток для тестов получают, используя единичный цикл рекомбинантного вируса ВИЧ, экспессирующего люциферазу Ренелла. Привовирусную активность оценивают путем измерения продуцирования люциферазы в инфицированных клетках спустя 5 дней после инфицирования. Чувствительность вируса к соединениям определяют путем инкубирования в присутствии серийно разбавляемых соединений. 50%-ная Эффективная концентрация (ЕС₅₀) вычислена при использовании экспоненциальной формы уравнения эффекта медианы, где (Fa)=1/[1+(ED₅₀/конц.лекарства)^м] - тестируемые соединения по настоящему изобретению в таких анализах имеют ЕС₅₀' приблизительно от 0.02 до 50 мкМ. В таблице, приведенной ниже, приведен процент ингибирования вируса при концентрации соединения 1.6 мкМ для набора представленных соединений.

Соединение% ингибирования при 1.6 мкМ396490596153331473-С964-В875-В94

ПРИМЕР 41

Гидролиз пролекарств в физиологических условиях

Как показано на схеме VII, соединения формулы VII-A, где R¹ и R² являются теми, как определены для формулы I, гидролизуют при значении рН, равным 7 (37°С), чтобы получить на выходе соответствующий 2-гидроксиакрилсодержащий VII-B, и являющийся, таким образом, полезным в виде пролекарства.

В эксперементе, чтобы оценить гидролиз соединений, таких как VII-A, соединение 3-С добавляют к 25 мМ фосфатного буфера (рН 7) при концентрации 0.03 мг/мл. Реакционную массу инкубируют при температуре 37°С в течение 24 часов. Точки временных интервалов анализируют с помощью ВЭЖХ, идентифицируя оба соединения 3-С и 3, исходную кислоту. Результаты приведены в таблице.

Гидролиз соединения 3-С при рН 7 (37°С)

Время (часы)Концетрация соединения 3-С (мг/мл)Концетрация соединения 3 (мг/мл)00.0260.0010.50.0220.00810.0170.0121.50.0130.01420.0100.01640.0030.02160.0010.022

Пример 42

Были приготовлены и закапсулированы композиции с использованием соединения по примеру 3-С

КомпонентКонцентрация в капсулах100 мг200 мгПример 3-С100.00200.00Безводная лактоза65.0041.25Микрокристаллическая целлюлоза111.0034.75Натрия крахмала гликолат15.0015.00Диоксид кремния6.006.00Стеарат магния3.003.00Общий чистый вес (мг)300.00300.00Непрозрачные твердые желатиновые капсулы серого цвета, размер #001 штука Непрозрачные твердые желатиновые капсулы серого цвета, размер #0 1 штука

Настоящее изобретение относится к ингибированию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), который идентифицирован как этиологический агент, ответственный за синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), смертельного заболевания, характеризующегося разрушением иммунной системы и неспособностью предотвратить угрозу жизни, из-за неспособности противостоять инфекциям. В данном изобретении предлагаются ингибиторы интегразы, представленные формулой I,

где соответствующие значения радикалов указаны в описании. Цель настоящего изобретения заключается в обеспечении получения фармацевтической композиции, полезную для ингибирования ВИЧ интегразы, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы I, включая их фармацевтичеки приемлемые соли и, сольваты и фармацевтически приемлемый носитель. 10 н. и 6 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы I

в которой R¹ представляет собой арил, C₁-С₆алкиларил или, когда R¹ является незамещенным или независимо замещенным, 1-3 R³;

каждый R³ независимо выбирают из Н, галогена, CN, C₁-С₆алкила, OR⁴, С₁-С₁₀алкил-O-R⁴, CO₂R⁵, С₁-С₁₀алкил-CO₂R⁵, N(R⁶)(R⁷), С₁-C₁₀алкил-N(R⁶)(R⁷) или C₁-С₆галогеналкила;

R² представляет собой C₁-С₁₀алкил, C₁-С₆алкиларил, C₁-C₅алкил-O-гетероарил, С₁-C₁₀алкил-OR⁴, С₁-C₁₀алкил-СО₂R⁵, С₁-C₁₀алкил-N(R⁶)(R⁷) или С₁-C₁₀алкил-CON(R⁶)(R⁷);

каждый R⁴ независимо выбран из С₁-C₆алкила, С₃-С₆ циклоалкила или C₁-C₉алкил-N(R⁶)(R⁷);

каждый R⁵ независимо выбран из Н или -C₁-С₆алкила;

каждый R⁶ независимо выбран из Н, C₁-С₆алкила, арила, гетероарила, C₁-С₆алкиларила, С₁-C₆алкилгетероарила, C(O)-С₁-C₆алкила или С₁-C₆алкил-CO₂R⁵;

каждый R⁷ независимо выбран из Н, С₁-C₆алкила, арила или гетероарила;

R¹¹ представляет собой -H;

R¹² представляет собой -С₁-C₆алкил;

R¹³ представляет собой -С₁-C₆алкил,

В¹ выбран из группы, состоящей из

n имеет значение 0, 1 или 2;

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват.

каждый R³ независимо выбран из Н, галогена, CN, С₁-C₆алкила, CO₂R⁵, N(R⁶)(R⁷), CON(R⁶)(R⁷), трифторметила;

R² представляет собой С₁-C₆алкил, СН₂-фенил, CH₂-CO₂R⁵, С₁-C₂-алкил-N(R⁶)(R⁷), CH₂-CON(R⁶)(R⁷),

R¹² и R¹³ представляют собой С₁-C₆алкил;

B¹ выбран из группы, состоящей из

где R¹⁴, R^14' и R^14" каждый независимо выбран из циано, водорода или галогена;

R² представляет собой С₁-C₂алкил или -СН₂С(O)N(СН₃)₂;

В¹ представляет собой

3-[(4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;

3-[(3,4-дифторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;

3-[(3-бром-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты;

3-[(3-циано-4-фторбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой

кислоты;

3-[(4-фтор-3-метилбензил)-метоксикарбамоил]-2-гидроксиакриловой

кислоты;

3-[этокси-(4-фторбензил)-карбамоил]-2-гидроксиакриловой кислоты.

где R¹⁴, R^14' и R^14" каждый независимо выбран из циано, водорода или галогена;

R² представляет собой С₁-C₂алкил или -СН₂С(O)Н(СН₃)₂;

В¹ представляет собой

в которой R¹² и R¹³ каждый независимо является С₁-C₆алкилом.

2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фторбензил)-N-метоксиацетамида;

N-(3,4-дифторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;

N-(3-бром-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;

N-(3-циано-4-фторбензил)-2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диохолан-4-илиден)-N-метоксиацетамида;

2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-N-(4-фтор-3-метилбензил)-N-метоксиацетамида;

2-(2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-илиден)-]-N-этокси-N-(4-фторбензил)-ацетамида.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.

или его фармацевтически приемлемая соль, или сольват.