Изобретение относится к способу получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, с общей формулой 2-12:
2 X=OTf,
3-12 X=NR1R2
Синтез близких по строению соединений описан в работе (Voskressensky L.G., Borisova T.N., Kostenev I.S., Kulikova L.N., Varlamov A.V. Tetrahydropyridine (THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes. The first synthesis and X-ray crystal structure of tetrahydropyrimido[4,5-d]azocines. Tetrahedron Letters, 2006, Vol.47, p.999-1001).
Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы, которые при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз. Полученные соединения могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний.
Технический результат достигается тем, что способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:
2 X=OTf,
3-12 X=NR1R2
заключается в том, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO3, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.
Таким образом, предложенный способ позволяет после синтеза метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) из 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она получить метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), а из него синтезировать 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12.
Способ осуществляется следующим образом.
I стадия. К раствору 3.7 ммоль 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 4.1 ммоль метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) с суммарным выходом 72%.
II стадия. К охлажденному до -10°С раствору 2.1 ммоль метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°С и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают светло-желтые кристаллы метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) с выходом 98%.
III стадия. К раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 2 ммоля измельченного K2CO3, 1.5 мммоль амина (1-фенилэтанамина, 3-метиламинопиридина, (2-тетрагидрофурил)метиламина, 3-(диметиламино)пропиламина, N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, 1,3-диаминопропана, N,N-диметил-1,2-этилендиамина, 4-гидроксипиперидина, 2-метилпиперидина, азепана) и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.
3-12 X=NR1R2
Выходы 4-аминозамещенных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов 3-12 колеблются от 39 до 96% и зависят от характера заместителей в амине.
Строение полученных соединений подтверждено методами масс-спектрометрии, ИК-спектроскопии и спектроскопии ПМР.
I стадия
К раствору 1,0 г (3.7 моль) 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3H)-она в 100 мл метанола прикапывают 0,32 г (4.1 ммоль) метилпропиолата и перемешивают при комнатной температуре 4 часа. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ-метанол, 9:1. Выпавший после окончания реакции кристаллический осадок желтого цвета отфильтровывают, промывают метанолом. Фильтрат упаривают до 10 мл и получают дополнительное количество кристаллов, всего 0,9 г соединения 1.
Метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (I): выход 72%, желтые кристаллы с т.пл. 253-255°С, ИК-спектр (в KBr): 1642, 1697 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.31 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 3.48 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 10-CH2), 3.54 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.90 (т, 2Н, J=6.6 Гц, 9-СН2), 4.15 (с, 2Н, 5-СН2), 7.65-7.67 (м, 2Н, C6H5), 7.78 (с, 1Н, 7-Н), 7.79-7.81 (м, 1Н, С6Н5), 8.44 (д, J=7.8 Гц, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 353 (М+). C20H23N3O3. Вычислено: N 11.90%, найдено: N 11.98%.
II стадия
К охлажденному до -10°С раствору 0,74 г (2.1 ммоль) метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (1) в 20 мл сухого дихлорметана и 5 мл сухого пиридина прикапывают при перемешивании 2.50 ммоль трифторметансульфангидрида в 5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение двух часов при -10°C и два часа при комнатной температуре. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - хлороформ. Затем реакционную массу промывают водой, органический слой сушат над Na2SO4, упаривают. Остаток растворяют в 50 мл эфира, пропускают через слой 4×4 см силикагеля, элюируя 150 мл эфира. Растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 995 мг светло-желтых кристаллов соединения 2.
8-Изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2): выход 98%, желтые кристаллы с т.пл. 106-108°С, ИК-спектр (в KBr): 1682 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 3.42 (септ, 1Н, J=6.7 Гц, СН(СН3)2), 3.60 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 10-CH2), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.86 (т, 2Н, J=6.7 Гц, 9-СН2), 4.06 (с, 2Н, 5-СН2), 7.52-7.43 (м, 3Н, С6Н5), 7.54 (с, 1Н, 7-Н), 8.43-8.35 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 485 (М+). C21H22F3N3O5S. Вычислено: N 8.66%, найдено: N 8.64%.
III стадия
Пример №1
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К2СО3, 94 мг (0.77 ммоль) 1-фенилэтанамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 153 мг желтого порошка.
Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(1-фенилэтил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (3): выход (65%), желтый порошок с т.пл. 120-123°С, ИК-спектр (в KBr): 1648 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ=1.17 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 1.63 (д, 3Н, J=5.5 Гц, СН-СН 3), 3.30-3.40 (м, 2Н, 10-СН2), 3.42-3.44 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.72 (с, 3Н, ОСН3), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН2), 3.90 (с, 2Н, 5-СН2), 5.48 (кв, 1Н, J=5.5 Гц, СН-СН3), 7.20-7.50 (м, 8Н, С6Н5), 7.55 (с, 1Н, 7-Н), 8.25-8.35 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 456 (M+). C28H32N4O2. Вычислено: N 12.27%, найдено: N 12.02%.
Пример №2
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 83 мг (0.77 ммоль) 3-метиламинопиридина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 180 мг желтого порошка.
Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(пиридин-3-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (4): выход (79%), желтый порошок с т.пл. 128-130°С, ИК-спектр (в KBr): 1643 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ-1.17 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН 3)2), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН2), 3.43-3.45 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.63 (с, 3Н, ОСН3), 3.79 (с, 2Н, 5-СН2), 3.79-4.04 (м, 2Н, 9-СН2), 4.80 (д, 2Н, J=5.4 Гц, CH 2-NH), 6.96 (уш.с, 1Н, NH), 7.23-7.25 (м, 1Н, C6NH), 7.33-7.39 (м, 3Н, С6Н5), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 7.74 (д, 1H, J=7.7 Гц, C6H4N), 8.30-8.35 (м, 2Н, С6Н5), 8.48 (д, 1Н, J=4.4 Гц, C6H4N), 8.65 (с, 1H, C6H4N). Масс-спектр, m/z: 443 (М+). C26H29N5O2. Вычислено: N 15.79%, найдено: N 15.83%.
Пример №3
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 78 мг (0.77 ммоль) (2-тетрагидрофурил)метиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 152 мг желтого порошка.
Метил 8-изопропил-2-фенил-4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (5): выход 65%, желтый порошок с т.пл. 99-101°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ=1.16 (д, 6Н, J=6.6 Гц, СН(СН 3)2), 1.62-1.81 (м, 1Н, ОСН(СН 3)2), 1.84-2.01 (м, 4Н, ОСН(СН 2)3), 3.42-3.43 (м, 2Н, 10-СН2), 3.41-3.43 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.59-3.74 (м, 2Н, OCH(CH 2)3), 3.74 (с, 3Н, ОСН3), 3.76 (с, 2Н, 5-СН2), 3.75-3.86 (м, 2Н, 9-СН2), 3.94 (кв, 1H, J=6.9 Гц, СН 2-NH), 4.19 (квинт, 1H, J=6.2 Гц, CH 2-NH), 6.44 (уш.с, 1H, NH), 7.38 (с, 1H, 7-Н), 7.39-7.42 (м, 3Н, С6Н3), 8.34-8.37 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 436 (М+). C25H32N4O3. Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.75%.
Пример №4
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного К2СО3, 86 мг (0.77 ммоль) 3-(диметиламино)пропиламина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 212 мг белого порошка.
Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диметиламино)пропил]амино}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (6): выход 96%, белый порошок с т.пл. 76-78°С, ИК-спектр (в KBr): 1650 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 600 МГц): δ=1.14 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 1.84 (квинт, 2Н, J=7.2 Гц, (CH3)2N(CH 2)3NH), 2.24 (с, 6Н, (CH 3)2N(CH2)3NH), 2.39 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН3)2Н(СН 2)3NH), 3.35-3.44 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.57 (дд, 2Н, J=5.5, J=7.1 Гц, (СН3)2N(СН 2)3NH), 3.70 (с, 3Н, ОСН3), 3.72 (с, 2Н, 5-СН2), 3.73-3.90 (м, 2Н, 9-СН2), 6.38 (уш.с, 1Н, NH), 7.34-7.40 (м, 4Н, С6Н5, 7-Н), 8.32-8.36 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 437 (M+). C25H35N5O2. Вычислено: N 16.00%, найдено: N 16.14%.
Пример №5
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 108 мг (0.77 ммоль) N,N-диэтил-1,3-пропандиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 150 мг желтого порошка.
Метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[3-(диэтиламино)пропил]амино}- 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (7): выход 64%, желтый порошок с т.пл. 82-84°С, ИК-спектр (в KBr): 1656 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ=1.02 (т, 6Н, J=7.1 Гц, (CH 3CH2)2N(CH2)3NH)), 1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 1.81-1.87 (м, 2Н, (СН3СН2)2N(СН 2)3N), 2.55 (кв, 4Н, J=7.1 Гц, (CH3 CH 2)2N(CH2)3NH), 2.55-2.58 (м, 2Н, (СН3СН2)2N(СН 2)3NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.57 (кв, 2Н, J=6.9 Гц, (СН3СН2)2N(СН 2)3NH), 3.71 (с, 3Н, ОСН3), 3.73 (с, 2Н, 5-СН2), 3.79-3.86 (м, 2Н, 9-СН2), 6.38 (уш.с, 1H, NH), 7.37-7.43 (м, 4Н, С6Н5, 7-Н), 8.35-8.37 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 465 (М+). C27H39N5O2. Вычислено: N 15.04%, найдено: N 14.96%.
Пример №6
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 57 мг (0.77 ммоль) 1,3-диаминопропана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 183 мг твердеющего масла.
Метил 4-[(3-аминопропил)амино]-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (8): выход 87%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1651 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ=1.15 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 1.74 (квинт, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH 2)3NH), 2.71 (т, 2Н, J=6.8 Гц, N(CH 2)3NH), 3.28-3.37 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.58 (кв, 2H, J=6.7 Гц, N(СН 2)3NH), 3.64 (с, 3Н, ОСН3), 3.66 (с, 2Н, 5-СН2), 3.70-3.80 (м, 2Н, 9-СН2), 6.30 (уш.с, 3H, NH), 7.28-7.35 (м, 4Н, С6Н5, 7-Н), 8.26-8.29 (м, 2Н, С6Н3). Масс-спектр, m/z: 409 (М+). C23H31N5O2. Вычислено: N 17.10%, найдено: N 17.17%.
Пример №7
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 68 мг (0.77 ммоль) N,N-диметил-1,2-этилендиамина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой.
Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 167 мг белых кристаллов.
Метил 4-{[2-(диметиламино)этил]амино}-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]|азоцин-6-карбоксилат (9): выход 76%, белые кристаллы с т.пл. 92-94°С, ИК-спектр (в KBr): 1651 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): δ=1.16 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 2.33 (с, 6Н, (CH 3)2N(CH2)2NH), 2.58 (т, 2Н, J=6.6, Гц, (CH3)2N(CH 2)2NH), 3.36-3.43 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.64 (с, 3Н, ОСН3), 3.69 (кв, 2H, J=6.5, Гц, (CH3)2N(CH 2)2NH), 3.79-3.83 (м, 2H, 9-СН2), 4.06 (с, 2H, 5-СН2), 6.40 (уш.с, 1Н, NH), 7.37-7.40 (м, 3Н, С6Н5), 7.40 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.38 (м, 2H, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 423 (М+). C24H33N5O2. Вычислено: N 16.55%, найдено: N 16.52%.
Пример №8
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 78 мг (0.77 ммоль) 4-гидроксипиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 130 мг желтых кристаллов.
Метил 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (10): выход 58%, желтые кристаллы с т.пл. 102-104°С, ИК-спектр (в KBr): 1677 см-1. 1Н ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ=1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, CH(CH 3)2), 1.71-1.86 (м, 2H, СН2 СН 2СН(OH)(CH2)2NH), 2.03-2.11 (м, 2H, (CH2)2CH(OH)CH 2CH2NH), 3.13-3.28 (м, 2H, CH 2CH2CH(OH)(CH2)2NH), 3.60-3.69 (м, 2H, (CH2)2CH(OH)CH2 CH 2NH), 3.83-3.93 (м, 1Н, (CH2)2 CH(OH)(CH2)2NH), 3.41-3.44 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.45-3.47 (м, 2Н, 10-CH2), 3.69 (с, 3Н, ОСН3), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН2), 4.02 (с, 2Н, 5-СН2), 7.38-7.46 (м, 3Н, С6Н5), 7.58 (с, 1Н, 7-Н), 8.35-8.43 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 424 (M+). C25H32N4O3. Вычислено: N 12.83%, найдено: N 12.73%.
Пример №9
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 76 мг (0.77 ммоль) 2-метилпиперидина и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 130 мг твердеющего масла.
Метил 8-изопропил-4-(2-метилпиперидин-1-ил)-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (II): выход 66%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1682 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ=1.08 (д, 3Н, J=6.2 Гц, СН2(СН2)3СН(СН 3)NH), 1.16 (д, 6Н, J=6.0 Гц, СН(СН 3)2), 1.42-1.95 (м, 6Н, CH2(CH 2)3CH(CH3)NH), 3.04-3.26 (м, 2Н, СН 2(СН2)3СН(СН3)NH), 3.34-3.39 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3.39-3.49 (м, 2Н, 10-СН2), 3.73-3.84 (м, 1Н, (СН2)3СН2 СН(СН3)NH), 3.67 (с, 3Н, ОСН3), 3.86-4.00 (м, 2Н, 9-СН2), 3.93 (с, 2Н, 5-СН2), 7.41-7.43 (м, 3Н, С6Н5), 7.53 (с, 1Н, 7-Н), 8.37-8.43 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 434 (М+). C26H34N4O2. Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.65%.
Пример №10
К раствору 250 мг (0.52 ммоль) метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в 10 мл абсолютного диоксана прибавляют 150 мг (1.10 ммоль) измельченного K2CO3, 76 мг (0.77 ммоль) азепана и кипятят в течение двух часов. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии на силуфоле, элюент - этилацетат. Упаривают растворитель при пониженном давлении, остаток растворяют в 20 мл этилацетата и промывают 3×5 мл водой. Органический слой сушат над Na2SO4, упаривают досуха, получают 87 мг твердеющего масла.
Метил 4-азепан-1-ил-8-изопропил-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (12): выход 39%, твердеющее масло, ИК-спектр (в KBr): 1685 см-1. 1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ=1.21 (д, 6Н, J=6.7 Гц, СН(СН 3)2), 1.61-1.63 (м, 4Н, (CH2)2(CH 2)2(CH2)2N), 1.84-1.89 (м, 4Н, (CH 2)2(CH2)2(CH2)2N), 3.41-3.44 (м, 3Н, 10-СН2, СН(СН3)2), 3.68-3.73 (м, 4Н, (СН2)2(CH2)2(CH 2)2N), 3.67 (с, 3Н, ОСН3), 3.79 (т, 2Н, J=6.5 Гц, 9-СН2), 3.92 (с, 2Н, 5-СН2), 7.38-7.44 (м, 3Н, С6Н5), 7.52 (с, 1Н, 7-Н), 8.36-8.38 (м, 2Н, С6Н5). Масс-спектр, m/z: 434 (M+). C26H34N4O2. Вычислено: N 12.89%, найдено: N 12.71%.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4,5,6,9-ТЕТРАГИДРОТИЕНО[3,2-d]АЗОЦИНОВ | 2006 |
|
RU2320649C9 |
| CПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,2,3,6-ТЕТРАГИДРОПИРРОЛО[1,2-d][1,4]ДИАЗОЦИНОВ | 2008 |
|
RU2378279C1 |
| СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСО-4H-ХРОМЕНОВ, СОДЕРЖАЩИХ ВИНИЛЬНУЮ И ЕНАМИННУЮ ГРУППИРОВКИ | 2011 |
|
RU2468018C1 |
| НОВЫЕ АКТИВАТОРЫ РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ И ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ С ДВОЙНЫМ МЕХАНИЗМОМ ДЕЙСТВИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ | 2018 |
|
RU2758373C2 |
| ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ТИОУРАЦИЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОАДЕНОВИРУСНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | 2017 |
|
RU2670204C1 |
| ЗАМЕЩЕННОЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКОЕ КОНДЕНСИРОВАННОЕ ЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ | 2020 |
|
RU2815814C1 |
| Производные 1,4-диоксида хиноксалин-2-карбонитрила, ингибирующие рост опухолевых клеток | 2016 |
|
RU2640304C1 |
| (R)-2-АРИЛПРОПИОНАМИДЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ИНГИБИРОВАНИИ ИЛ-8-ИНДУЦИРОВАННОГО ХЕМОТАКСИСА НЕЙТРОФИЛОВ, СПОСОБ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ХЕМОТАКСИС НЕЙТРОФИЛОВ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-8 | 2001 |
|
RU2273630C2 |
| ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВИЧ ИНФЕКЦИИ | 2021 |
|
RU2780103C1 |
| ТРИАРОМАТИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ ВИТАМИНА D, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ И КОСМЕТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИИ | 2000 |
|
RU2237651C2 |
Изобретение относится к получению новых производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, имеющих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы общей формулы, указанной ниже. Соединения при первичном скрининге проявили себя в качестве ингибиторов ацетил- и бутирилхолинэстераз и могут найти применение в качестве скаффолдов при поиске препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний. Общая структурная формула:
2 X=OTf (Tf означает трифлат),
X означает NR1R22, соответствующее группам 3-12
Способ заключается в том, что 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он подвергают взаимодействию с метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1). Затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t=-10°C, после выделения и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля полученного продукта (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO3 и 1,5 ммоля соответствующего амина. После кипячения в течение двух часов и удаления растворителя получают соответствующие 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины формулы 3-12. В результате способа получают продукты в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел. 10 пр.
Способ получения производных 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцинов, содержащих в 4-м положении трифлатную, вторичную и третичную аминогруппы с общей структурной формулой:
2 X - OTf;
3-12 X - NR1R2
отличающийся тем, что на 6-изопропил-2-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4(3Н)-он действуют метилпропиолатом в метаноле при комнатной температуре и получают метил 8-изопропил-4-оксо-2-фенил-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (1), затем на полученное соединение действуют трифлатангидридом в дихлорметане в присутствии пиридина при t°=-10°C, после обработки реакционной массы и очистки с помощью колоночной хроматографии получают метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилат (2), затем к раствору 1 ммоля метил 8-изопропил-2-фенил-4-{[(трифторметил)сульфонил]окси}-5,8,9,10- тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцин-6-карбоксилата (2) в абсолютном диоксане добавляют 2 ммоля K2CO3, 1,5 ммоля амина (1-фенилэтанамина, или 3-метиламинопиридина, или (2-тетрагидрофурил)метиламина, или 3-(диметиламино)пропиламина, или N,N-диэтил-1,3-пропандиамина, или 1,3-диаминопропана, или N,N-диметил-1,2-этилендиамина, или 4-гидроксипиперидина, или 2-метилпиперидина, или азепана) и кипятят в течение двух часов, после обработки реакционной массы и удаления растворителя получают 4-аминозамещенные 5,8,9,10-тетрагидропиримидо[4,5-d]азоцины 3-12 в виде порошка белого или желтого цвета или в виде твердеющих масел.
| LEONID G.VOSCRESSENSKY et al., Tetrahydropyridine(THP) ring expansion under the action of activated terminal alkynes | |||
| Очаг для массовой варки пищи, выпечки хлеба и кипячения воды | 1921 |
|
SU4A1 |
| Tetrahedron Letters, 2006, 47, 999-1000 | |||
| US 20070032481 A1, 08.02.2007 | |||
| ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ, ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ИЛИ N-ОКСИДЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ | 1992 |
|
RU2113437C1 |
