СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНТОКСИКАЦИИ ТЯЖЕЛЫМИ МЕТАЛЛАМИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/194 A61K31/66 A61P3/14 A61P39/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к токсикологии, и может быть применено при лечении хронических интоксикаций тяжелыми металлами.

Как известно интоксикация тяжелыми металлами может быть профессиональной и вызывать в организме человека профпатологию, а также может возникать в местах загрязнения солями тяжелых металлов и вызывать, так называемую, экопатологию. Лечение профпатологии и экопатологии имеет свою специфику, которая заключается в том, что помимо применения общих фармакологических препаратов (симптоматических) необходимо вводить препараты, элиминирующие токсичные металлы и в то же время снижающие тяжесть течения и проявление интоксикации. В качестве таких препаратов, ускоряющих выведение тяжелых металлов при острых и хронических отравлениях, в медицине используются комплексообразующие фармацевтические препараты (М.Д.Машковский, 2002, 237 с. ВИДАЛЬ, 2002, 307 с.). Наиболее используемыми для указанных целей комплексообразующими фармацевтическими препаратами, иначе называемые хелаторами, антидотами, являются: тетацин (динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты), пентоксил (4-метил-5-оксиметилурацил, ДТПА), пеницилламин (Д-3,3-диметилцистеин), купренил, сукцимер (тримеркаптол), которые способствуют ускорению выведения из организма ионов свинца, ртути, сурьмы, кадмия, цезия и др. Данные комплексообразующие препараты образуют с металлами стойкие комплексы, которые обычно хорошо растворимы в воде и при образовании в организме относительно быстро выводятся с мочой.

Однако указанные комплексообразующие фармацевтические препараты могут оказывать неблагоприятное действие на организм, особенно на функцию и паренхиму почек, вплоть до смертельного исхода. Длительное применение этих препаратов может быть причиной избыточного выведения из организма микроэлементов, аллергических реакций, снижения уровня кальция в крови, расстройств желудочно-кишечного тракта. Кроме того, растворимые комплексы с тетацином могут всасываться из желудочно-кишечного тракта, усиливая интоксикацию, в связи с чем этот препарат чаще применяют с помощью внутривенного введения. Наиболее ранимыми органами при острых и хронических отравлениях тяжелыми металлами являются почки, так как именно через почки выводится основное количество поступающих в организм ионов тяжелых металлов (пища, вода, воздух). Наиболее токсичными из тяжелых металлов являются Pb, Cd, Hg, Cr, As.

В эксперименте и в клинических условиях установлено, что длительное поступление малых доз этих металлов в организм ведет к повреждению эпителия проксимальных канальцев нефрона, нарушению их функции и к формированию интерстициального нефрита (Furness W.R., Rainbow P.S.// Heavy metals in the marine enviroment// CRC Press Inc. Boca Raton, Florida, 1990; Kahan E., Derazne E., Rosenboim J. Adverse health effects in workers exposed to cadmium// Amer.J.Ind.Med., 1992, v.21, N4, p.527-537; Leonard A., Lauwerys R.R.// Carcinogenecity and mutagenecity of cromium/ Mutant Res., 1980, 76, p.227-239; Wilhelm M., Lomberk J., Kouras В.// Dietary intakes of As, Cd, Pb and Hg by german children// Int. Congress Envirom.Med, 1994, p.208-215; Weden R.P.// Environmental renal disease: Pb, Cd and Balkan nephropathy// Kidney Int., Suppl. 1991, v.34, p.84-88).

В связи с указанными недостатками известных препаратов продолжается поиск новых эффективных малотоксичных лекарственных средств для лечения хронических интоксикаций тяжелыми металлами при профпатологических и экопатологических состояниях. К таким малотоксичным эффективным лекарственным препаратам относится фармацевтический препарат ксидифон (К+, Na+ соль оксиэтилиденбисфосфоновой кислоты). Данный препарат используют для лечения нарушений обмена кальция, для лечения эконефропатий (гематурия, интерстициальный небрит) у детей из региона, загрязненного солями тяжелых металлов (кадмий, свинец, хром, мышьяк) (Трухина О.Н., Автореф. канд. дисс., M., 1993, 23 с.). Для выведения тяжелых металлов ксидифон назначают из расчета 10 мг/кг массы в сутки. Однако применение одного ксидифона, относящегося к категории мягких комплексообразователей /К_уст 5-10/, по известной схеме недостаточно для устранения максимального количества тяжелых металлов и не устраняет полностью все признаки интоксикации. Для этих же целей применяется препарат сукцимер, имеющий иные торговые названия (Chemet, тримеркаптол, производство фирмы Джонсон и Джонсон, США). Сукцимер используется в основном при острых отравлениях тяжелыми металлами (ртуть, свинец, кадмий, хром) в дозе - 200-300 мг в сутки.

Установлен сходный эффект обоих препаратов на выведение тяжелых металлов: после 7 дней лечения у детей из загрязненного региона с эконефропатией отмечено увеличение выведения с мочой мышьяка, хрома, сурьмы, кадмия, более выраженное при использовании сукцимера. Однако у детей, получавших один сукцимер, оставались патологические изменения в моче, в отличие от больных, получавших один ксидифон (Трухина О.Н., Автореф.канд.дисс., M., 1993, 23 с.).

Таким образом, применение для указанных целей одного ксидифона, относящегося к категории "мягких" комплексообразователей (К_уст 5-10), в ряде случаев может оказаться недостаточным для устранения максимального количества тяжелого металла и ликвидации признаков интоксикации, а применение только сукцимера возможно только короткими курсами и нежелательно длительное использование из-за побочных действий на функцию печени и т.д. Для исключения вышеуказанных недостатков, повышения эффективности лечения и снижения риска осложнений при лечении хронической интоксикации тяжелыми металлами у больных профпатологией и экопатологией разработан способ лечения интоксикации тяжелыми металлами поэтапным введением в организм больного сначала ксидифона, а затем коротким прерывистым курсом комплексообразующего фармацевтического препарата с константой устойчивости на уровне 15-20, по следующей схеме: вводят ксидифон в виде 2%-ного раствора из расчета 10-20 мг на кг массы в течение 21-30 дней и затем последующим прерывистым курсом вводят в терапевтических дозах комплексообразующий фармацевтический препарат с константой устойчивости 15-20 в течение 2-7 дней. Продолжительность курса лечения в указанных пределах зависит от клинических проявлений интоксикации. В качестве комплексообразующего фармацевтического препарата с высокой константой комплексообразования (15-20) применяют такие препараты, как сукцимер, тетацин, пентацин, пеницилламин, что не ограничивает применение других сильных комплексообразователей по новой схеме (в 2 этапа). Существенным признаком нового способа лечения хронической интоксикации тяжелыми металлами у больных профпатологией и экопатологией является определенная последовательность введения применяемых ранее препаратов, позволяющая с минимальным побочным эффектом проводить курс лечения хронической интоксикации тяжелыми металлами, снизив при этом дозу и длительность приема сильных комплексообразующих агентов, обладающих достаточно сильными побочными эффектами. Для иллюстрации эффективности и безопасности нового способа лечения, снижающего риск осложнений по сравнению с одноэтапным непрерывным способом лечения хронической интоксикации тяжелыми металлами, приводятся примеры, описывающие новый способ, и для сравнения известные способы лечения только ксидифоном и только сильным комплексообразователем на примере сукцимера. Применение комплексообразующего фармацевтического препарата с низкой константой устойчивости - ксидифона, так называемого «мягкого» комлексообразователя ин виво и/или ин витро на первом этапе, обеспечивает выведение слабо фиксированных ионов тяжелых металлов, а также обеспечивает мембраностабилизирующий эффект на почечные ткани, что подтверждено дополнительными исследованиями, доказывающими элиминирующий эффект ксидифона на ионы свинца, закрепленные на белковых молекулах, помещенных на кремниевые подложки после инкубации их в растворе уксусно-кислого свинца.

В качестве модельной системы используется пленка на основе Се-АТФазы, нанесенной на кремниевую подложку вместе с фосфолипидом. Методом стоячих рентгеновских волн и с помощью атомного силового микроскопа определено месторасположение ионов свинца на органических молекулах (фермент-фосфолипид) до и после инкубации со свинцом, а также после элиминирующего действия ксидифона. Метод основан на одновременном измерении рентгеновского отражения и интенсивности выхода флуоресцентного излучения, возникающего при неупругом рассеивании рентгеновских лучей. Используемый метод дает возможность напрямую определять расположение ионов тяжелых металлов внутри молекулярной пленки. Обнаружено, что ксидифон эффективно удаляет лабильно связанные ионы свинца, фиксированные функциональными (SH-) группами Са-АТФазы в процессе преинкубации в растворе уксусно-кислого свинца. В местах более прочного связывания (активный центр молекул Са-АТФазы) ионы свинца оказались недоступны для действия бисфосфоната. Результаты исследований показывают также, что после предварительной инкубации Са-АТФазы с ксидифоном ионы свинца не встраиваются в молекулы белка. Полученные результаты позволяют сделать вывод, что применение бисфосфоната ксидифона обеспечивает массивное, но не полное удаление ионов свинца, фиксирование на молекулах Са-АТФазы. Благодаря своим комплексообразующим свойствам ксидифон удаляет легко фиксированные ионы свинца путем связывания их в водорастворимые хелатные комплексы, которые затем удаляют последующим промыванием образца. В местах более прочного связывания (активный центр молекулы Са-АТФазы, расположенный у нижней границы пленки) ионы свинца оказываются недоступны для действия ксидифона, что обусловливает необходимость применения более сильных комплексонов на втором этапе.

Выявлен дополнительный положительный эффект ксидифона: оказалось, что белок, проинкубированный с ксидифоном и в дальнейшем иммобилизованный на кремниевой подложке, покрытой монослоем фосфолипида DPPE, не связывает свинец, что возможно обусловлено экранизирующим (защитным) действием присоединенных к белковой молекуле молекул ксидифона.

Изобретение иллюстрируется нижеприведенными результатами конкретных исследований на примере суммарного последовательного применения комплексообразующих фармацевтических препаратов: ксидифона («мягкого» комплексообразователя) и сукцимера («сильного» комплексообразователя) - (ин виво) у детей с эконефропатией из региона, загрязненного солями тяжелых металлов.

Ксидифон и сукцимер применяли в разных группах больных детей со стандартными курсовыми сроками лечения, в том числе для ксидифона в течение 21, 30 дней, а для сукцимера в течение не более 7 дней (в течение 2, 4, 7 дней). Для сравнения эффективности 2-этапного метода лечения с последовательным применением ксидифона и суцимера, а также 1-этапного метода применения комплексообразующих фармацевтических препаратов были проведены исследования динамики экскреции тяжелых металлов в каждом отдельном случае, отраженном в таблице 1.

Табл.1.
Динамика экскреции тяжелых металлов с мочой у детей с эконефропатиями при применении сукцимера и ксидифона в течение 7 дней.Препарат, группыМышьяк, мкг/лХром, мкг/лСурьма, мкг/лКадмий, мкг/лКсидифон до леч.01,1±0,10,2±0,00,01±0,001(n=20) после леч.1,1±0,12,2±0,10,5±0,10,01±0,001Сукцимер до леч.3,5±0,11,8±0,20,5±0,10,01±0,001(n=20) после леч.13,2±1,23,6±0,31,0±0,10,02±0,001p 1-2<0,001<0,001<0,001>0,05p 3-4<0,001<0,001<0,001<0,001

При исследовании экскреции металлов с мочой в динамике на 2, 4, 7 дни лечения, когда показано, что наибольшее количество тяжелых металлов, включая свинец и хром, выделялось на вторые сутки после начала лечения, более выраженный эффект отмечался при применении сукцимера. В дальнейшем элиминация тяжелых металлов снижалась до нормы или до исходных величин.

Характерный эффект отмечается в группе детей (16), получающих ксидифон в течение 21 и 30 дней. В начале процесса лечения имеет место увеличение элиминации свинца, хрома и алюминия (второй и четвертый дни лечения). К концу лечения не отмечается повышенного выделения как тяжелых, так и эссенциальных (железо, медь, цинк) металлов с мочой. Назначение в этой группе детей сукцимера на 4 дня в терапевтической дозе обуславливает достоверное повышение экскреции мышьяка, хрома, свинца, алюминия и умеренное повышение экскреции цинка на второй день после приема сукцимера, и снижение экскреции этих элементов на четвертый день лечения, что свидетельствует о дополнительной мобилизации прочно фиксированных ионов тяжелых металлов на втором этапе лечения комплексообразующими фармацевтическими препаратами (см. табл.2).

Табл.2.
Экскреция элементов с мочой при использовании двухэтапного способа применения комплексообразующих фармацевтических препаратов.МеталлыMgCrSiCuAsPbZnAlFeПрепараты         Ксидифон11,00,81,9сл.00,30,154,50,121 день лечения         30 дней лечения17,01,12,4сл.00,50,297,00,2I этап         Сукцимер,         2 этапа31,02,534,70,041,11,70,4310,80,412 день лечения         4 день лечения23,01,353,2сл.0,031,00,36,50,37 день лечения13,00,52,5сл.сл.0,03сл.3,70,01

Изобретение относится к медицине, к токсикологии и может быть использовано для лечения хронической интоксикации тяжелыми металлами. Лечение проводят в 2 этапа, причем на первом этапе вводят препарат ксидифон из расчета 10-20 мг на кг массы в сутки непрерывным курсом в течение 21-30 дней, а на втором этапе вводят в терапевтических дозах комплексообразующий фармацевтический препарат с константой устойчивости 15-20 дробным курсом в течение 2-7 дней. Данное изобретение способствует полному выведению солей тяжелых металлов из организма за счет выведения слабо и сильно фиксированных ионов тяжелых металлов, обеспечиваемого последовательным введением ксидифона и комплексообразующего фармацевтического препарата, а также обеспечивает мембраностабилизирующий эффект на почечные ткани, что в свою очередь предупреждает возникновение возможных ятрогенных осложнений. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Способ лечения хронической интоксикации тяжелыми металлами введением в организм больного комплексообразующих фармацевтических препаратов, отличающийся тем, что лечение проводят в 2 этапа, причем на первом этапе непрерывным курсом в течение 21-30 дней вводят препарат ксидифон из расчета 10-20 мг на 1 кг массы в сутки, а на втором этапе дробным курсом в течение 2-7 дней вводят в терапевтических дозах комплексообразующий фармацевтический препарат с константой устойчивости 15-20.2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве комплексообразующего фармацевтического препарата на 2-м этапе предпочтительно вводят сукцимер.3. Способ по п.1, отличающийся тем, что курс лечения проводят повторно через 3-4 месяца.