СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ПЕЧЕНИ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/5375 A61K31/4196 A61K31/714 A61K31/51 A61K36/28 A61K38/57 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности к способам лечения болезней печени, и может быть использовано при лечении алкогольных болезней печени (АБП).

Известно использование при лечении хронических гепатитов печени антиоксидантного, гепатопротекторного лекарственного средства «Силибор» в таблетках (патент Украины №4362, кл. А 61 К 31/41). Использование «Силибора» для лечения болезней печени, в частности хронических гепатитов, дает положительные результаты, но не в достаточной мере, поскольку он имеет узкий спектр фармакологической активности и малоэффективен при лечении алкогольных болезней печени (АБП).

В вышеуказанном патенте приведены данные по результатам эффективности использования «Силибора»» и суппозиторий «Тиотриазолина» при лечении хронических гепатитов.

Как видно из приведенных в описании к патенту результатов, применение суппозиториев тиотриазолина для лечения хронических гепатитов значительно более эффективно, чем применение силибора.

Тиотриазолин - медицинское название морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолин-5-тиоацетата, защищенного патентом Украины №1988, кл. CO 7 D 413/12 является антиоксидантным, гепатопротекторным, кардиопротекторным, противовоспалительным, иммуномодулирующим, противоишемическим, мембраностабилизирующим средством.

Но использование только тиотриазолина при лечении алкогольных болезней печени не обеспечивает полного и стабильного излечения.

Известный способ лечения АБП, который включает комплексную терапию с применением антиоксидантных, гепатопротекторных средств, например силибора или легалона, препаратов, которые содержат витамины группы В, например тиамин бромид и цианокобаламин, а также симптоматическую терапию с применением мочегонных препаратов при наличии отечно-асцитного синдрома. Курс лечения один месяц (Бабак О.Я. Современная гастроэнтерология, 2002 г., №1, стр.33-35).

Недостатком известного способа является малая эффективность лечения и снижение его результатов во времени.

По данным показателям состояние больного возвращается к входным показателям или ухудшается через 12 месяцев после начала лечения.

В основе изобретения лежит задача разработать способ лечения АБП, который обеспечивает максимальную эффективность лечения и сохранения его результатов во времени.

Решение поставленной задачи обеспечивает способ лечения АБП за счет того, что больному комплексно вводят тиамина бромид, цианкобаламин, тиотриазолин, легален и панкреатин в течение месяца, при этом 5% раствор тиамина бромида и 0,05% раствор цианкобаламина вводят внутримышечно по 1,0 мл, чередуя через день, и первые десять дней осуществляют также внутримышечное введение 2,5% раствора тиотриазолина по 2,0 мл два раза в день, а в последующие 20 дней по 100 мг тиотриазолина три раза в день в виде таблеток, кроме того, в течение всего месяца вводят легален по две таблетки три раза в день и панкреатин в дозе 0,25 мг три раза в день, курс лечения повторяют через 6 и 12 месяцев.

КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ОТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Использование способа лечения АБП согласно изобретению способствует определенному уменьшению выразительности всех клинических синдромов в сравнении с традиционной терапией и сохранению результатов лечения во времени.

Сущность изобретения объясняется нижеследующим описанием и результатами клинических исследований.

Обследованы 38 больных с АБП, средний возраст составлял 43,4±3,7 года, причем в исследовании преобладали больные трудоспособного возраста 73,53%. Среди пациентов было 34 мужчины и 4 женщины.

У 8 больных диагностирован хронический алкогольный гепатит (ХАТ) с минимальной активностью процесса, у 22 - алкогольный цирроз печени в стадии субкомпенсации (АЦПс), у 8 - алкогольный цирроз печени в стадии декомпенсации (АЦПд).

Варификацию диагноза проводили по клинико-анамнестическим (наличие абдоминально-болевого, диспептического, желтушного, отечно-асцитного и астено-вегетативного синдрома; злоупотребление алкоголем) и лабораторно-инструментальным (биотехническое обследование с определением каталазы (КТ), маркеров повреждения печени, вирусологическое обследование на маркеры гепатита В и С, ультрозвуковое исследование (УЗИ), в некоторых случаях биопсия печени) данным.

Состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) антиоксидантной защиты (АОЗ) оценивали по концентрации в крови малонового диальдегида (МДА), супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ) до и после лечения.

Больные АБП были разделены на две группы, репрезентативные по возрасту, полу, длительности и тяжести хода заболевания.

Первая группа (18 лиц) получала лечебный комплекс, который включал силибор или легален в таблетках, витамины группы В - растворы тиамина бромида и цианокобаломина, мочегонную терапию при наличии отечно-асцитного синдрома.

Вторая группа (20 лиц), кроме указанной терапии, получала тиотриазолин, первые 10 дней 2,5% раствор препарата вводили в/м по 2,0 мл дважды на день, следующие 20 дней - таблетки по 100 мг трижды на день. Указанные терапевтические комплексы назначали повторно через 6 и 12 месяцев от начала лечения. Соответственно эффективность лечения оценивали после каждого курса.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При первичном осмотре основными жалобами больных были неприятные ощущения или боль в правом подреберье, тошнота, вздутие живота, общая слабость. При объективном осмотре выявлена гепатомегалия у 100% больных, спленомегалия - у 21%, явления асцита - у 20%. Выраженность клинических симптомов у обследованных больных оценивали в баллах (от 1 до 3) (табл. 1 )

Таблица 1Оценка клинических симптомовКлинические симптомыБаллыХАГ, п=8АЦПс, п=22АЦПд, п=8АБП, п=38Абдоминально-болевой2,82,12,32,3Диспепсический2,52,62,82,6Отечно-асцитный01,33,01,7Астено-вегетативный2,83,03,02,9

Оценка лабораторных показателей выявила наличие гипербилирубинемии у 32 (84,2%), гипопротеинемии - у 11 (28,9%), повышение уровня трансаминаз у 34 (89,4%), щелочной фосфатазы - у 21 (55%) больных. При этом уровень указанных показателей существенно не отличался у больных ХАТ, АЦПс и АЦПд.

Изучение состояния показателей ПОЛ-АОЗ показало статистически достоверное повышение уровня МДА до 4,93±0,39 мкмоль/л (р<0,001), снижение активности каталазы до 16,16±2,89%, СОД до 39,43±2,43 усл.ед. (р<0,05). У больных АЦПд уровень МДА и СОД существенно отличался от аналогичных показателей у больных на ХАГ и АЦПс, что подтверждало более выраженные изменения паренхимы печени с декомпенсированным циррозом.

При ультразвуковом исследовании у всех больных выявлена гепатомегалия разной степени выраженности с признаками фиброза, у 52,94% - спленомегалия. Расширение портальной вены отмечено у 52,3% больных.

Оценка результатов лечения по клинической симптоматике показала положительную динамику у больных обеих групп, но более выраженную у пациентов второй группы. Сравнительная характеристика основных клинических симптомов приведена в табл.2.

Таблица 2Динамика клинических симптомов у больных АБП после леченияКлинические симптомыВыразительность симптомов в баллах после леченияЧерез 1 месяцЧерез 12 месяцев1 группа, п=182 группа, п=201 група, п=182 група, п=20Абдоминально-болевой0,90,51,20,6Диспепсический1,40,71,60,7Отечно-асцитный0,80,60,80,7Астено-вегетативный1,91,62,01,7

Приведенные данные свидетельствуют, что комплексная терапия с использованием тиотриазолина способствовала достоверному уменьшению выразительности всех клинических симптомов по сравнению с традиционной терапией, сохранению стабильности состояния больных на протяжении 12 месяцев. У 16 (80,0%) пациентов второй группы полностью возобновлена работоспособность, что свидетельствует о значительном улучшении качества жизни.

Результаты лабораторных исследований также выявили достоверное снижение основных биохимических показателей у больных обеих групп через 1 месяц, но последующие наблюдения зафиксировали стабильность показателей во второй группе и повышение их уровня через 1 год у пациентов первой группы.

Таблица 3Динамика лабораторных показателей до и после лечения больных АБППоказательДо леченияПосле леченияЧерез 1 месяцЧерез 12 месяцев1 гр., п=182 гр., п=201 гр., п=182 гр., п=20Билирубин общий, мкмоль/л60,3±16,942,4±9,4*29,2±9,4**41,9±12,4*29,3±8,1**ACT, мкмоль/ч.л1,84±0,381,21 ±0,22*0,81±0,29**1,45±0,39*0,73±0,38**Щелочная фосфатаза, ммоль/л3240±1112304±103*2152±112*2613±115*2230±120**Примечание: * - достоверная разница показателей до и после лечения (р<0,001); ** - достоверная разница показателей 1 и 2 групп (р<0,05)

Приведенные данные свидетельствуют об улучшении функциональных возможностей печеночной ткани, то есть о высоких гепатопротекторных свойствах тиотриазолина, которые наблюдаются согласно полученным результатам как при ХАГ, так и при АЦП.

Изучение системы показателей системы ПОЛ-АОЗ после лечения выявило у больных первой группы тенденцию к нормализации уровня МДА, уровень КТ и СОД не изменились (табл.4). Одновременно у пациентов второй группы зарегистрирована существенная положительная динамика показателей ПОЛ-АОЗ: через 1 месяц у больных на ХАГ и АЦПс, через 6 месяцев у всех больных группы, через 12 месяцев у больных 2 группы отмечена нормализация уровня МДА и КТ.

Таблица 4Динамика показателей системы ПОЛ-АОЗ у больных на АБП после леченияПоказателиДо леченияПосле леченияЧерез 1 месяцЧерез 12 месяцев1 гр., п=182 гр., п=201 гр., п=182 гр., п=20МДА, мкмоль/л4,93±16,94,63+0,41*3,98±0,39**4,69+0,42*3,36+0,11**СОД, усл.ед.39,4±32,4341,51+2,23*52,11+3,81**40,36±2,1154,12+2,1**Каталаза, %12,16±2,8916,22±1,03*21,52±1,12*26,13±1,15*22,30+1,41**Примечание: * - достоверная разница показателей до и после лечения (р<0,001); ** - достоверная разница показателей 1 и 2 групп (р<0,05)

Таким образом, тиотриазолин проявляет высокие антиоксидантные, гепатопротекторные, мембраностабилизующие свойства при АБП, тем самым способствует улучшению состояния больных с АБП, стабилизирует функциональные процессы печени.

Кроме проведения клинических исследований эффективности использования известной комплексной терапии при лечении АБП и предложенной, проведено лечение двух эквивалентных по возрасту и состоянию больных АБП.

Для примера приводим истории болезней.

1. Больной А., 1955 года рождения. Диагноз: алкогольный цирроз печени, активная фаза, минимальная активность, стадия декомпенсации. Печеночно-клеточная недостаточность, портальная гипертензия II, печеночно-почечная недостаточность.

Поступил в гастроэнтерологическую клинику (Тернопольская городская больница №2) 20.11.2001 года с жалобами на выраженную общую слабость, увеличение живота в объеме, вздутие живота, плохой аппетит и сон. Пациент на протяжении многих лет злоупотреблял алкоголем. 1,5 года назад был установлен диагноз цирроз печени, лечился стационарно (растительные гепатопротекторы, мочегонная, дезинтоксикационная, симптоматическая терапия). Состояние больного прогрессивно ухудшалось, он постоянно принимал 20-40 мг фуросемида в комбинации с верошпироном без надлежащего эффекта, был признан инвалидом 2 группы.

При объективном исследовании: общее состояние средней тяжести; склера субиктеричная, кожные покровы бледные, живот значительно увеличен в размерах. Пульс 72 удара в 1 мин, артериальное давление - 115/75 мм рт.ст. Тоны сердца ослаблены, деятельность ритмична, в легких жесткое дыхание. Живот увеличен в размерах, из-за свободной жидкости пропальпировать органы брюшной полости не удалось. Отеки на ногах отсутствуют. Суточный диурез без мочегонных средств 400 мл.

Основные клинические симптомы в баллах: абдоминально-болевой - 2 балла, диспепсический - 2,5 балла, отечно-асцитный - 3 балла, астено-вегетативный - 3 балла.

Общий анализ крови: гемоглобин - 90 г/л, эритроциты - 3,1·10¹²/л, лейкоциты - 3,9·10⁹/л, скорость осаждения эритроцитов (СОЭ) - 36 мм/час; биохимический анализ крови: билирубин - 47,1 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза (АЛТ) - 1,20 мкмоль/ч.л, аспартатаминотрансфераза (ACT) - 1,83 мкмоль/л. Показатели системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты: малоновый диальдегид (МДА) - 5,113 мкмоль/л, супероксиддисмутаза (СОД) - 30,18 усл.ед., каталаза - 12,16%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлен асцит, печень уменьшена в размерах, плотная, бугристая, селезенка 150×80 мм, диаметр портальной вены - 14 мм.

Назначено лечение: полный отказ от приема алкоголя, легалон по 2 табл. 3 раза в сутки, 5% раствор тиамина бромида по 1 мл в/м через день, 0,05% раствор цианокобаламина по 1 мл в/м через день, панкреатин по 0,25 три раза в сутки, верошпирон - 200 мг в сутки, фуросемид - 80 мг в сутки, тиотриазолин первые 10 дней 2,5% раствор по 2,0 мл в/м дважды в сутки, следующие 20 дней - таблетки по 100 мг трижды на день.

Через 4 недели от начала лечения отмечено улучшение состояния (аппетита, сна, работоспособности), существенно уменьшился в объеме живот, суточный диурез - до 1000 мл (без мочегонных). Больной был выписан домой с рекомендациями по приему мочегонных: фуросемид 20 мг через день, верошпирон 100 мг на сутки, гипотиазид 50 мг 1 раз в 5 дней. Через 1 месяц доза фуросемида уменьшена до 20 мг 1 раз в 3 дня. На протяжении 6 месяцев от начала лечения состояние больного осталось относительно удовлетворительным, явления асцита стабильными.

21.05.2002 года назначен повторный курс вышеприведенной терапии. После лечения проведенные лабораторные обследования выявили улучшение показателей общего: гемоглобин - 99 г/л, эритроциты - 3,5·10¹²/л, лейкоциты - 4,8·10⁹/л, СОЭ - 15 мм/час и биохимического анализов крови: билирубин - 21,3 мкмоль/л, АЛТ - 0,59 мкмоль/ч.л, ACT - 0,77 мкмоль/ч.л, МДА - 4,455 мкмоль/л, СОД - 33,18 усл.ед., каталаза - 14,08%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено уменьшение явлений асцита. 12.11.2002 г. назначен третий курс терапии, по окончании которого при объективном исследовании состояние больного оценено как удовлетворительное, склера и кожа бледно-розовые, пульс 72 в 1мин, АД - 120/75 мм рт.ст. Тоны сердца ослаблены, деятельность ритмична, в легких везикулярное дыхание. Живот обычных размеров, свободная жидкость пальпаторно не определялась. Суточный диурез без мочегонных средств 1000 мл. Основные клинические симптомы в баллах: абдоминально-болевой - 0 баллов, диспепсический - 0,5 баллов, отечно-асцитный - 1 балл, астено-вегетативный - 1 балл.

Зафиксировано существенное по сравнению с состоянием на начало исследования улучшение лабораторных показателей: гемоглобин - 112 г/л, эритроциты - 3,8·10¹²/л, лейкоциты - 5,4·10⁹/л, СОЭ - 13 мм/час; билирубин - 19,8 мкмоль/л, АЛТ - 0,51 мкмоль/ч.л, ACT - 0,62 мкмоль/ч.л, МДА - 4,024 мкмоль/л, СОД - 49,33 усл.ед., каталаза - 16,54%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено незначительное количество свободной жидкости.

2. Больной Б., 1956 года рождения. Диагноз: алкогольный цирроз печени, активная фаза, минимальная активность, стадия декомпенсации. Печеночно-клеточная недостаточность. Поступил в гастроэнтерологическую клинику (Тернопольская городская больница №2) 21.03.2001 года с жалобами на выраженную общую слабость, увеличение живота в объеме, боль в правом подреберье, плохой аппетит и сон. На протяжении многих лет злоупотреблял алкоголем. 1,5 года назад был установлен диагноз: цирроз печени, лечился амбулаторно (растительные гепатопротекторы, мочегонные, дезинтоксикационная и симптоматическая терапия). Состояние больного прогрессивно ухудшалось, был признан инвалидом II группы.

При объективном исследовании: общее состояние средней тяжести склеры и кожа субиктеричные. Пульс 64 удара в мин, АД - 110/70 мм рт.ст. Тоны сердца ослаблены, деятельность ритмична, в легких жесткое дыхание. Живот значительно увеличен в размерах за счет свободной жидкости, пропальпировать органы брюшной полости не удалось. Отеки на ногах отсутствуют. Суточный диурез без мочегонных средств 500 мл.

Основные клинические симптомы в баллах: абдоминально-болевой - 2 балла, диспепсический - 2,5 балла, отечно-асцитный - 3 балла, астено-вегетативный - 3 балла.

Общий анализ крови: гемоглобин - 82 г/л, эритроциты - 2,67·10¹²/л, лейкоциты - 4,6·10⁹/л, СОЭ - 29 мм/час; биохимический анализ крови: билирубин - 52,4 мкмоль/л, АЛТ - 1,31 мкмоль/ч.л, ACT - 1,45 мкмоль/ч.л. Показатели системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты: МДА - 5,191 мкмоль/л, СОД - 29,78 усл.ед., каталаза - 11,60%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлен асцит, печень незначительно уменьшена в размерах, плотная, бугристая, селезенка 140×80 мм, диаметр портальной вены - 15 мм.

Назначено лечение: отказ от алкоголя, легалон по 2 табл. 3 раза в сутки, 5% раствор тиамина бромида по 1 мл в/м через день, 0,05% раствор цианокобаламина по 1 мл в/м через день, панкреатин по 0,25 три раза в сутки, верошпирон - 200 мг в сутки, фуросемид - 100 мг в сутки.

Через 4 недели от начала лечения отмечено незначительное улучшение состояния (аппетита, сна), живот незначительно уменьшился в объеме, суточный диурез - до 800 мл. Больной был выписан домой с рекомендациями по приему мочегонных: фуросемид 40 мг через день, верошпирон 150 мг в сутки, гипотиазид 50 мг 1 раз в 5 дней. На протяжении 6 месяцев от начала лечения дозу мочегонных не удалось уменьшить, так как явления асцита сохранились. Через 6 месяцев от начала лечения назначен повторный курс вышеприведенной терапии. После лечения проведены лабораторные обследования, которые выявили незначительное улучшение показателей общего: гемоглобин - 85 г/л, эритроциты - 3,0·10¹²/л, лейкоциты - 4,9·10⁹/л, СОЭ - 15 мм/час и биохимического анализов крови: билирубин - 43,7 мкмоль/л, АЛТ - 0,89 мкмоль/ч.л, ACT - 1,49 мкмоль/ч.л, МДА - 4,423 мкмоль/л, СОД - 34,09 усл.ед., каталаза - 14,07%. При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости выявлено незначительное уменьшение количества свободной жидкости. Третий курс терапии назначен 30.03.2002 года. По окончании терапии при объективном исследовании состояние больного оценено как средне-тяжелое, склера и кожа субиктеричные, пульс 68 ударов в мин, АД - 105/70 мм рт.ст. Тоны сердца ослаблены, деятельность ритмична, в легких жесткое дыхание. Живот увеличен в объеме. Суточный диурез без мочегонных средств 500 мл.

Основные клинические симптомы в баллах: абдоминально-болевой - 1,5 балла, диспепсический - 2,0 балла, отечно-асцитный - 2,5 балла, астено-вегетативный - 2,5 балла.

По сравнению с состоянием на начало исследования лабораторные показатели без существенных изменений: гемоглобин 88 г/л, эритроциты - 2,8·10¹²/л, лейкоциты - 4,4·10⁹/л, СОЭ - 25 мм/час; биохимический анализ крови: билирубин - 42,3 мкмоль/л, АЛТ - 0,97 мкмоль/ч.л, ACT - 1,38 мкмоль/ч.л, МДА - 5,636 мкмоль/л, СОД - 32,13 усл.ед., каталаза - 13,12%. При ультразвуковом исследовании установлено, что органы брюшной полости в результате лечения существенно не улучшились.

Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения алкогольных болезней печени, включающий комплексное введение тиамина бромида, цианкобаламина, тиотриазолина, легалона и панкреатина. Для этого через день внутримышечно вводят в дозе 1,0 мл 5% раствор тиамина бромида и 0,05% раствор цианкобаламина. Курс лечения один месяц. При этом в течение первых десяти дней осуществляют также внутримышечное введение 2,5% раствора тиотриазолина по 2 мл два раза в день, а в последующие двадцать дней по 100 мг тиотриазолина три раза в день в виде таблеток. Кроме того, в течение всего месяца вводят легалон по две таблетки три раза в день и панкреатин в дозе 0,25 мг три раза в день. Курс лечения повторяют через 6 и 12 месяцев. За счет взаимопотенциирующего действия препаратов при их определенных дозировках, последовательности и продолжительности введения способ обеспечивает достоверное улучшение клинико-лабораторных показателей и восстановление трудоспособности больных в течение 6-12 месяцев. 4 табл.

Способ лечения алкогольных болезней печени, включающий комплексное введение тиамина бромида, цианкобаламина, тиотриазолина, легалона и панкреатина в течение месяца, причем чередуют через день внутримышечное введение 5% раствора тиамина бромида и 0,05% раствора цианкобаламина, которые используют в дозе 1,0 мл, при этом в течение первых десяти дней осуществляют также внутримышечное введение 2,5% раствора тиотриазолина по 2 мл два раза в день, а в последующие двадцать дней по 100 мг тиотриазолина три раза в день в виде таблеток, кроме того, в течение всего месяца вводят легален по две таблетки три раза в день и панкреатин в дозе 0,25 мг три раза в день, курс лечения повторяют через 6 и 12 месяцев.