СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТОВ Российский патент 1998 года по МПК A61K35/78 

Изобретение относится к медицине, конкретно - к способу лечения хронических гепатитов с помощью гепатопротектора растительного происхождения.

Известны способы лечения хронических гепатитов, включающие применение таких гепатопротективных средств, как эссенциале, катерген, легалон, ЛИВ-52, айка-фосфат, трофопар [1].

Из растительных гепатопротекторов наиболее часто используемыми для лечения хронических гепатитов являются следующие: ЛИВ-52, катерген, силибор.

Однако в ряде случаев отмечается сомнительная клиническая эффективность перечисленных препаратов при лечении хронических гепатитов (как персистирующего, так и активного умеренной степени активности). Так, действие катергена сомнительно у больных хроническим гепатитом в отношении гипербилирубинемии, гепатомегалии, геморрагического синдрома. Катерген купирует клинические проявления холестаза при неотчетливой динамике лабораторных показателей, к тому же у препарата отсутствует влияние на антигенемию даже при длительных курсах лечения [2]. Отрицательным моментом является и частота аллергических реакций на прием катергена, которая наблюдается в 15-17% случаев (в виде лихорадки, крапивницы, эозинофилии [1, 2].

ЛИВ-52 нередко отрицательно действует на синдром цитолиза и мезенхимальное воспаление, действие его на синтетическую функцию печени относительно и непостоянно [1, 3]. При лечении хронического гепатита силибором также отмечаются аллергические реакции [4]. Кроме того, при вирусных поражениях печени отмечена низкая терапевтическая эффективность вышеуказанных гепатопротекторов [1].

Наиболее близким к предлагаемому для лечения хронического гепатита является растительный гепатопротектор карсил (легалон, силимарин, силибинин), получаемый из семян растений расторопши пятнистой и являющийся аналогом отечественного препарата силибора. Препарат производится под названием "Легалон" в Югославии и под названием "Карсил" - в Болгарии. Он представляет собой смесь трех флаволигнанов: силидианина, силибина и силихристина. Его гепатозащитное действие обусловлено препятствием разрушению фосфолипидов мембран гепатоцитов, снижением проницаемости мембран печеночных клеток, он обладает также общим поддерживающим и стимулирующим действием на обмен веществ в клетке. Вышеуказанные механизмы гепатопротекции клинически при лечении как хронического персистирующего гепатита (ХПГ), так и хронического активного гепатита умеренной степени (ХАГ) проявляются в положительной динамике субъективных и объективных симптомов: уменьшение болей и тяжести в правом подреберье, уменьшение размеров печени, лабораторно - нормализации белково-синтетической функции печени, концентрацию общего билирубина, снижается активность аминотрансфераз, значение тимоловой пробы, уменьшение содержания малонового диальдегида в печени (МДА), что говорит о снижении процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [1, 3, 5, 6]. Причем более выраженный терапевтический эффект наблюдается при применении жидких лекарственных форм (флабион - суспензия, легалон - сироп) [5, 7]. Однако наряду с положительным действием карсила наблюдается ряд нежелательных моментов при его применении. Так, при коротких курсах (1-2 недели) он мало влияет на синдром цитолиза и может усиливать гипербилирубинемию [8]. Это требует длительных курсов лечения, как только через 2-2,5 месяца достигается "лабораторная" ремиссия [5]. Кроме того, ряд исследователей отмечает непостоянный и относительный эффект на синдром цитолиза и мезенхимального воспаления, белково-синтетическую функцию печени, а также отсутствие действия на холестаз [3].

Целью изобретения является повышение эффективности лечения при уменьшении числа осложнений и расширение арсенала отечественных гепатопротекторов.

Цель достигают новым способом лечения хронических гепатитов, заключающемся в приеме гепатопротектора растительного происхождения, причем в качестве этого гепатопротектора используют лохеин в дохе 3-5 мл в течение 30 дней.

Лохеин представляет собой водно-спиртовой экстракт из наземной части растения солянки холмовой. Химический состав растения характеризуется большим удельным содержанием неорганических солей кальция, кремния, магния, алюминия, калия, натрия и других, в том числе микроэлементов. Солянка холмовая содержит 10,5% белка, включая лизин, гистидин, аргинин, аспарагиновую кислоту, треонин, серин, глютаминовую кислоту, пролин, глицин, аланин, валин, метионин, изолейцин, лейцин, тирозин, фенилаланин. Белок содержит также оксипролин и следы цистеина. Органическая часть представлена стеаринами (холестерин, B-ситостерин, стигмастерин и их производные), жирными кислотами (пальмитиновая, стеариновая, олеиновая), каротиноидами, токоферолами, фенольными соединениями (сложноэфирные производные феруловой кислоты, дубильные вещества пирокатехиновой природы), солями дикарбоновых и кетодикарбональных кислот, алкалоидами, сапонинами [7].

Получено разрешение Министерства здравоохранения СССР за N 143-9/36-8 от 22.02.91 на применение лохеина в качестве пищевой добавки в виде водного рациона к пищевому рациону в спецпитании при работе с вредными факторами, вызывающими токсические гепатиты.

Способ осуществляют следующим образом.

Начальным этапом является диагностика форм хронического гепатита и степени его активности путем:
1. Субъективного и объективного исследования пациентов.

2. Изучения функционального состояния печени (определения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглютаминтранспептидазы (ГГТ), содержания общего белка крови и его фракций, значений тимоловой и сулемовой проб, B-липопротеидов, холестерина, фибриногена, протромбинового индекса (ПТИ), активности щелочной фосфотазы (ЩФ), содержания общего и прямого билирубина в крови.

3. Определения процессов перекисного липидов по уровню содержания малонового диальдегида в сыворотке крови.

4. Определения маркеров вирусного гепатита (НВсАг, антиНВсАг, антиНУА, НВеАг, НВАг, антиНУС, анти-НУДельта).

5. Изучения состояния клеточного и гуморального иммунитета.

6. Кровообращения в печени с помощью тетраполярной реогепатографии.

7. Оценки функционального состояния паренхиматозных клеток печени с помощью динамической гепатобилисцинтиграфии.

8. Чрезкожной пункционной биопсии печени с морфологическим анализом биоптата.

9. Ультразвукового исследования печени и селезенки.

Вышеуказанные методы проводятся в динамике после полного курса лечения. Режим применения лохеина подобран на основании экспериментальных и клинических наблюдений [7].

1. Кратность применения (3 раза в день) является унифицированной для большинства гепатопротекторов и приближена к стандартному пищевому режиму пациентов.

2. Доза 3-5 мл является лечебной. Меньшая дозировка лохеина (1-2 мл) эффективна лишь с профилактической целью, в то время как доза 3-5 мл является полной терапевтической, а ее увеличение может повлечь нежелательные побочные эффекты (в виде углубления синдрома холестаза и повышения риска аллергических реакций).

3. Целесообразность применения лохеина за 30-40 мин до еды обусловлена физиологической подготовкой всей пищеварительной системы для усвоения относительно малого (3-5 мл) количества препарата, и, следовательно, наименьшей эффективностью всасывания и малой вероятностью смешивания с пищей, что может снизить терапевтическую эффективность препарата.

4. Курс лечения в течение 30 дней связан с особенностью протекания хронических гепатитов, так как максимальное восстановление функциональной активности наблюдается именно к этому сроку при лечении растительными гепатопротекторами.

Пример 1. Больная Хардикова Т.Н., 37 лет, поступила в клинику 26.06.93 с диагнозом: хронический активный гепатит умеренной степени активности. Больна в течение 4 лет. Раннее лечение растительными гепатопротекторами не проводилось. Этиология гепатита оставалась неуточненной, анамнез по вирусному гепатиту не отягощен. Но у пациентки имелись профвредности (работает инженером отделения гипербарической оксигенации, имеет постоянный контакт с кислородом под повышенным давлением). Алкоголь употребляет умеренно, курит по 2-3 сигареты в день.

На момент поступления больная отмечала слабость, понижение аппетита, тошноту, чувство тяжести в правом подреберье, периодически легкий кожный зуд. Объективно отмечалась гепатомегалия (размеры печени по Курлову 12x11x9 см) с плотноватым, умеренно чувствительным краем печени при пальпации, субиктеричность склер.

В лабораторных анализах - повышение уровня трансфераз (АСТ до 1,2 мкмоль/л•ч. , АЛТ до 2,8 мкмоль/л•ч), снижение уровня протрамбинового индекса до 68%, активация процессов перекисного окисления липидов в виде повышения содержания уровня малонового диальдегида в сыворотке крови до 6,3 мкм/л, диспротеинемия (повышение содержания гамма-глобулинов до 24%). Ультразвуковое сканирование выявило гепатомегалию и диффузное усиление эхо-сигналов от перензимы печени. Снижение печеночного кровотока отмечено по данным реогепатографии. Выявлено выраженное нарушение поглотительной и выделительной функции печени, по данным динамической гепатобилисцинтиграфии. При морфологическом исследовании биоптата печени отмечалось расширение портальных трактов за счет разрастания соединительной ткани и густая лимфоцитарная инфильтрация в трактах. Были выявлены интралобулярные некрозы с лимфоидной инфильтрацией внутри долек.

Проведенное курсовое лечение лохеином в дозе 3 мл за 30 мин до еды полностью купировало диспептический симптомокомплекс, исчезла слабость, нормализовались размеры печени. В биохимическом анализе крови отмечалось снижение активности процесса в печени в виде нормализации уровня трансфераз (АСТ-0,3 мкмоль/л•ч. , АЛТ - 0,1 мкмоль/л•ч) и гамма-глобулинов (20%). Нормализовались показатели свертывания крови (ПТИ - 85%), показатели ПОЛ/МДА снизились до 4,9 мкмоль/л и кровообращения в печени.

Пример 2. Больной Соболь П.М., 43 года, поступил 30.03.93 с диагнозом: хронический активный гепатит умеренной степени, алкогольного генеза. Анамнестически - болен около 15 лет, часто злоупотребляет алкоголем. Ранее гепатопротекторами не лечился. В 1989 г. после очередного употребления алкоголя отмечалась выраженная желтушность кожи, потемнение мочи (диагноз ОВГ был снят). Последнее ухудшение состояния около недели после очередного злоупотребления алкоголем.

Субъективно на момент поступления отмечалась выраженная слабость, тошнота, периодические боли в правом подреберье, потливость, снижение аппетита. Объективно выражена астенизация, субиктеричность склер и кожных покровов, гепатомегалия с уплотнением, умеренно чувствительным при пальпации краем печени (размеры печени по Курлову 12,5x10x10).

В биохимических анализах был выражен синдром цитолиза (АЛТ - 1,6 мкмоль/л•ч, АСТ - 1,2 мкмоль/л•ч, общий билирубин - 29,4 мкмоль/л, прямой - 5,4 мкмоль/л. Содержание общего белка было в норме - 70 г/л, но отмечалась диспротеинемия: альбумины составляли 52%, гамма-глобулины - 23%). Активация процессов ПОЛ выражалась в повышении содержания уровня МДА до 6,9 мкмоль/л. Серологические маркеры вирусного поражения печени не были выведены. Динамическая гепатобилисцинтиграфия показала увеличение печени в размерах, умеренное нарушение поглотительной и выраженное нарушение экскреторной функции печени. При морфологическом исследовании биоптата - выраженная дистрофия печени, негустая лимфоцитарная инфильтрация портальных полей с умеренным их расширением за счет фиброза. В пограничной пластинке встречались небольшие участки некрозов гепатитов и диффузная интралобулярная лимфоцитарная инфильтрация.

В динамике к 30-му дню лечения лохеином в дозе 3 мл за 30 мин до еды отмечалось исчезновение тошноты, болей в правом подреберье, значительное уменьшение слабости, улучшение аппетита. Размеры печени по Курлову составляли 11x9x9 см. Положительная динамика прослеживалась и в функциональном состоянии печени в виде нормализации следующих биохимических показателей: уменьшения активности АСТ до 0,2 мкмоль/л•ч, АЛТ до 0,6 мкмоль/л•ч, общего билирубина до 8,4 мкмоль/л, отсутствия прямого билирубина, исчезновения диспротеинемии - альбумины составляли 64%, гамма-глобулины - 14%. Уменьшилась и активность ПОЛ: уровень МДА снизился до 4,7 мкмоль/л. Проведенная в динамике пункционная биопсия печени свидетельствовала о значительном уменьшении лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов и внутри долек, также об исчезновении некрозов в пограничной пластинке.

Пример 3. Киселева В.А., 52 лет, поступила на лечение 13.04.93 с диагнозом: хронический персистирующий гепатит. Страдает ХПГ в течение 8 лет. Гепатопротекторами лечились дважды (в 1987 и 1990 гг.), последнее ухудшение состояния с апреля 1993 г. Этиологию гепатита выявить не удалось, анамнестически не сложилось мнение о наличии вирусного поражения печени, а также не было токсических воздействий, злоупотребления алкоголем и лекарственными препаратами. Не курит.

При поступлении беспокоит слабость, утомляемость, снижение аппетита, непереносимость жирной и острой пищи, неприятные ощущения в виде "тяжести" в правом подреберье. Объективно обнаружена субиктеричность склер, умеренная гепатомегалия (размеры печени по Курлову 11x10x9 см), небольшая болезненность края печени при пальпации. Лабораторно регистрировался умеренный синдром цитолиза в виде повышения активности АСТ и АЛТ (0,82 и 0,94 мкмоль/л•ч соответственно), уровня общего и прямого билирубина (28,6 и 2,2 мкмоль/л•ч соответственно). Также отмечалось небольшое повышение активности щелочной фосфатазы (3,1 мккат/л) и холестерина (6,9 мм/л). Динамическая гепатобилисцинтиграфия выявила нарушение поглотительной и выделительной функции паренхимы печени умеренной степени. В биоптате печени отмечалась негустая очаговая инфильтрация портальных полей, отсутствие повреждений пластинки и некрозов гепатитов.

К окончанию лечения лохеином в дозе 5 мл за 40 мин до еды полностью купированы проявления диспептического симптомокомплекса наряду с отчетливой нормализацией всех биохимических показателей функционального состояния печени и улучшения ее поглотительно-выделительной функции, по данным динамической гепатобилисцинтиграфии.

Таким образом, вышеуказанные клинические наблюдения говорят о том, что в результате применения предлагаемого способа лечения хронического гепатита гепатопротектором растительного происхождения лохеином получен положительный клинический эффект. Причем предлагаемый способ лечения дал положительные результаты при различном клиническом течении гепатита (ХАГ умеренной степени и ХПГ) и разных этиологических факторах (алкогольном, вирусном, токсическом и неуточненном) и в достаточно короткие (30 дней) по сравнению с карсилом сроки лечения. Клиническая эффективность препарата выражалась в полном исчезновении или уменьшении диспептического симптомокомплекса, астено-вегетативного синдрома, нормализации размеров печени, в уменьшении активности процесса (полностью купировался или уменьшался синдром цитолиза и холестаза), улучшении белково-синтетической функции печени, а также в улучшении ее поглотительной и выделительной функций, по данным динамической гепатобилисцинтиграфии. Важным свойством предлагаемого способа лечения является и антиоксидантный эффект, о чем говорит уменьшение активности процессов ПОЛ, что проявилось в снижении уровня МДА в сыворотке крови.

Каких-либо побочных эффектов в процессе лечения выявлено не было.

Предлагаемым способом лечения к настоящему времени пролечено 70 человек (из них 62 - мужчины, 8 - женщины), которые были разделены на 2 группы, согласно нозологическим формам заболевания: I группа с хроническим гепатитом активным умеренной степени и II группа - с хроническим персистирующим гепатитом.

Предлагаемый способ лечения обладает универсальностью в отношении различных по степени активности и этиологии форм хронических гепатитов при достаточно коротком сроке курса терапии без каких-либо побочных эффектов.

Список литературы
1. Яковенко Э.П., Щербатых С.И., Григорьев П.Я. и др. Эффективность терапии у больных хроническими гепатитами гепатопротекторами//Тезисы итоговой научно-практической конференции "Вопросы клинической медицины", Изд-во здравоохранения РСФСР, М., 1989, с. 228-231.

2. Семендяева М.Е., Еремеева Е.П., Кодрян А.А. и др. Катерген в терапии хронических заболеваний печени//Советская медицина, 1986, N 9, с. 47-50.

3. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение хронического гепатита и цирроза печени//Советская медицина, 1985, N 12, с. 61-67.

4. Бондаренко И.П., Харлампиева В.А., Шкляревская В.Л. Айка-фосфат в терапии больных хроническими заболеваниями печени//Актуальные вопросы гепатологии: Сб. статей, Харьков, изд-во Харьковского мединститута, 1989, с. 48-50.

5. Пасиешвили Л.М., Хименко П.Л., Дьяконова И.Г. Опыт применения новой лекарственной формы препарата карсил при хронических заболеваниях печени//Актуальные вопросы гепатологии: Сб. статей, Харьков, изд-во Харьковского мединститута, 1989, с. 35-38.

6. Логинов А.С., Радбиль О.С., Алексеев О.Ф. Фармакотерапия в клинической гастроэнтерологии//ВНИИМИ. Обзорная информация, медицина и здравоохранение, Серия "Терапия", М., 1981, N 3, с. 3-12.

7. Чучалин В.С. Гепатозащитный препарат из солянки холмовой: Дис.... канд.мед.наук, Томск, 1989, с. 168.

8. Блинков А.А., Чехмакина О.В. Опыт клинического применения гепатопротективного средства - легалона//Симпозиум "Клиническое значение препарата легалон", М., 1981, с. 113-123.

Изобретение относится к медицине, конкретно - к способу лечения хронических гепатитов с помощью гепатопротектора растительного происхождения. Сущность состоит в том, что для уменьшения числа осложнений и расширения арсенала отечественных гепатопротекторов принимают лохеин в дозе 3-5 мл 3 раза в день за 30-40 мин до еды в течение 30 дней. Данный способ обладает универсальностью в отношении различных по степени активности и этиологии форм хронических гепатитов при достаточно коротком курсе терапии без каких-либо побочных эффектов.

Способ лечения хронических гепатитов, заключающийся в приеме гепатопротектора растительного происхождения 3 раза в день за 30 - 40 мин до еды, отличающийся тем, что в качестве гепатопротектора используют лохеин в дозе 3 - 5 мл в течение 30 дней.