РАНОЗАЖИВЛЯЮЩИЕ СУППОЗИТОРИИ Российский патент 2003 года по МПК A61K31/5375 A61K31/4196 A61K9/02 A61P1/04 A61P1/16 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам, используемым для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек прямой кишки и влагалища, а также гепатитов разной этимологии,
Известно средство "силибор" (в таблетках), обладающее антиоксидантным, гепатопротекторным, иммуномодулирующим свойствами и производимое ФФ "Дарница", Украина.

В качестве активного компонента силибора используются флавоноиды плодов расторопши пятнистой.

Использование силибора для лечения хронических гепатитов дает положительные результаты, но не в достаточной мере, так как он имеет узкий спектр фармакологической активности, а также по причине низкой (16,9%) биологической доступности активной основы при использовании таблеток. Кроме того, таблетки неприменимы для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек.

Известно кардиопротекторное, гепатопротектроное, антиоксидатное, противовоспалительное, иммуномодулирующее, противовирусное, противоишемическое, мембраностабилизирующее средство "тиотриазолин", химическое название - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, патент Украины 1988, кл. А 61 К 31/41.

"Тиотриазолин" в качестве активной основы и его лекарственные формы в виде растворов для инъекций и таблетки зарегистрированы МОЗ Украины 31 мая 1994 г., регистрационные свидетельства 94/85/1, 94/85/2, 94/85/3 и 94/85/4.

Недостатком указанных лекарственных форм с тиотриазолином является недостаточная доступность активной основы при использовании таблеток при лечении гепатитов у людей пожилого возраста и невозможность их применения для лечения эрозивно-язвенных заболеваний слизистых оболочек.

Известны ранозаживляющие суппозитории, в которых в качестве активного компонента используется метилурацил, а в качестве основы - жир (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. Изд. 14. Том 2. М., 2000, с. 160-161).

Суппозитории с метилурацилом достаточно эффективны при их использовании в качестве ранозаживляющего средства, но не обладают гепатопротекторными свойствами и соответственно не используются для лечения гепатитов.

Эту форму лекарственного средства принимаем за прототип, как наиболее близкую по форме и основным фармакологическим признакам.

В основу изобретения поставлена задача разработки лекарственной формы для лечения гепатитов и эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек, обеспечивающей высокую фармакотерапевтическую эффективность и сокращение продолжительности лечения.

Решение поставленной задачи обеспечивает ранозаживляющие суппозитории, содержащие активный компонент и жировую основу, за счет того, что в качестве активного компонента содержат тиотриазолин, а в качестве жировой основы - твердый жир, например гидрогенизированное подсолнечное масло, при следующем соотношении компонентов; г на один суппозиторий: тиотриазолин - 0,18-0,22; жир - остальное до получения суппозитория массой 2,28-2,52 г.

Клинический эффект от использования изобретения.

Суппозитории тиотриазолина при ректальном и вагинальном введении в 3,5 раза повышают биологическую доступность (60%) в сравнении с таблетками и приведенными аналогами и расширяют спектр использования предлагаемых суппозиториев в сравнении с прототипом.

Кроме того, суппозитории тиотриазолина не вызывают побочных явлений, легко переносимы и не токсичны.

Сущность изобретения поясняется нижеприведенным описанием и примерами его клинических испытаний.

Для изготовления суппозиториев по изобретению в количестве 1000 свечей отвешивают 0,2 кг тиотриазолина и 2,2 кг твердого жира, например гидрогенизированного подсолнечного масла.

В исходном положении тиотриазолин имеет вид бесцветного кристаллического порошка, и для приготовления суппозиториев по изобретению этот порошок размалывают на шаровой мельнице. Жир нагревают до полного таяния (55-60^oС), вносят туда полученный порошок тиотриазолина, тщательно перемешивают его до получения однородной массы при температуре, указанной выше.

Из полученной массы изготавливают свечи массой 2,4 г методом выливания или прессования. Готовые свечи помещают в контурную упаковку по 5 штук.

Примеры клинических испытаний суппозиториев по изобретению.

Согласно решению Государственного Фармакологического центра МОЗ Украины, клинические исследования суппозиториев по 0,2 г тиотриазолина проведены на базе кафедры гастроэнтерологии и диетотерапии КМАПО им. П.Шупика при лечении больных хроническим гепатитом и на кафедре акушерства и гинекологии при неспецифических эрозивно-язвенных заболеваниях слизистой влагалища и шейки матки.

I. Клинические испытания проводились в двух группах больных хроническим гепатитом. Всего было обследовано 45 человек в возрасте от 20 до 65 лет.

Основную группу составляли 30 человек, из них 24 мужчины и 6 женщин. Контрольную группу составили 15 человек, из них 10 мужчин и 5 женщин.

Больные основной группы получали суппозитории по изобретению с содержанием 0,2 г тиотриазолина, которые вводились в прямую кишку по одной свече два раза в сутки с интервалом 12 ч в течение 21 дня.

Больным контрольной группы давали силибор по 2 таблетки 0,04 г 2 раза в сутки также в течение 21 дня.

Длительность заболевания у обследованных больных составляла от 2 до 11 лет. Больные основной группы и контрольной группы были адекватны по возрасту, длительности и тяжести заболевания. До лечения у всех 45 обследованных больных отмечалось проявление астеновегетивного синдрома. Все больные жаловались на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение работоспособности, сухость и горечь во рту, тошноту, отрыжку, снижение аппетита, метеоризм, нарушение испражнения, чувство тяжести и боли в правом подреберье и эпигастральной области.

Анализ биохимических показателей функции печени выявил повышение уровня аминотрансфераз и глутаминтрансферазы сыворотки крови, что обусловлено развитием синдрома цитолиза и отражает степень развития хронического гепатита, а также повышение активности щелочной фосфатазы и уровня билирубина, что свидетельствует о наличии у больных холестатического синдрома (табл. 1).

При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости у всех больных было выявлено увеличение размеров печени и повышение эхогенности ее структуры.

Результаты динамики клинических проявлений у больных обеих групп на фоне проводимого лечения отражены в табл. 2.

Анализ полученных результатов показал, что под влиянием лечения суппозиториями с тиотриазолином наблюдалась выраженная положительная динамика клинических симптомов заболевания по сравнению с контрольной группой. Так, после приема суппозиториев по изобретению проявления астенического синдрома (общая слабость, утомляемость) сохранялись через 5 дней от начала лечения у 17 больных (56,6%), а после проведенного курса лечения - у 5 больных (16,7%).

В контрольной группе, на фоне приема силибора, через 5 дней от начала лечения общая слабость и утомляемость сохранялась у 13 больных (86,7%), а после окончания лечения - у 9 больных (60%).

Прием суппозиториев по изобретению способствовал также снижению выраженности и частоты таких проявлений диспепсичекого синдрома, как чувство горечи во рту, метеоризм, нарушение испражнения (табл. 2), что обусловлено улучшением процессов желчеобразования и желчеотделения, а также нормализацией пищеварения.

У всех больных основной группы на фоне приема суппозиториев по изобретению отмечено уменьшение болезненности в правом подреберье и размеров печени. Стабилизировалась пигментообразующая функция печени, что проявлялось в виде статистически достоверного снижения уровня общего, прямого и непрямого билирубина, снизилась ферментативная активность щелочной фосфатазы.

У больных основной группы было также отмечено более выраженное снижение активности гаммаглутаминтрансферазы, аминотрансфераз.

Использование суппозиториев по изобретению способствовало также повышению содержания альбумина в сыворотке крови и снижению показателей тимоловой пробы (табл. 1).

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости также показало более выраженную положительную динамику у основной группы больных, что проявлялось в уменьшении размеров печени на 1-2 см и понижении ее эхогенности.

Оценка эффективности влияния суппозиториев по изобретению на динамику клинических проявлений хронического гепатита.

1. Значительное улучшение у 20 больных.

2. Незначительные улучшения у 9 больных.

3. Без изменений у одного больного.

4. Ухудшений не отмечено.

Анализ проведенных исследований позволил сделать следующие выводы по оценкам исследователей и больных.

1. Суппозитории по изобретению являются эффективным средством лечения больных хроническим гепатитом с умеренной активностью в фазе обострения.

2. Исследование суппозиториев на больных сопровождалось улучшением клинической картины, значительным уменьшением проявлений астенического синдрома.

3. Суппозитории по изобретению способствуют нормализации показателей пигментного обмена и снижению лабораторных показателей цитолитического синдрома.

4. Суппозитории по изобретению отличаются хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов.

II. Клинические испытания проводились в двух группах больных с неспецифическими эрозивно-язвенными поражениями слизистой влагалища и шейки матки.

Всего обследовано 45 человек в возрасте от 18 до 60 лет с наличием неспецифических эрозивно-язвенных проявлений. Основную группу составили 30 женщин, контрольная группа - 15 женщин. По нозологии больные основной группы были распределены следующим образом:
- с атрофическим кольпитом - 12 человек
- острым вирусным вульвовагинитом - 6 человек
- неспецифическим кольпитом - 3 человека
- эндоцервицитом - 3 человека
- послеродовой язвой влагалища - 4 человека
- эрозией шейки матки, кольпитом - 2 человека.

Средний возраст больных составлял 50 лет, из них:
- 20-30 лет - 9 человек
- 31-40 лет - 3 человека
- 41-50 лет - 3 человека
- 51-60 лет - 9 человек
- старше 60 лет - 6 человек.

Эквивалентно приведенным клиническим и возрастным показателям формировалась и контрольная группа.

Оценка субъективных жалоб больных проводилась по следующим параметрам:
- жжение и зуд во влагалище,
- наличие выделений из влагалища,
- характер выделений.

При осмотре влагалищной части шейки матки, стенок влагалища и вульвы оценивали цвет и рельеф слизистой оболочки, размеры и глубину язвенного дефекта, состояние близлежащих тканей, наличие и характер выделений, степень эпителизации дефекта слизистой.

При обследовании больных до лечения у женщин с атрофическим кольпитом выявлена атрофия слизистой влагалища, очаговая гиперемия шейки матки, легкая травматизация слизистой при исследовании с помощью зеркал, дефекты слизистой влагалища.

Субъективно больные отмечали сухость во влагалище, зуд, жжение, у четырех больных был диагностирован гнойный кольпит с гнойными выделениями из влагалища.

Больным контрольной группы проводили лечение по общепринятой методике с применением эстрогенсодержащих препаратов.

Больным основной группы вводили во влагалище суппозитории с тиотриазолином в течение 14 дней. В случае полной эпителизации дефектов лечение прекращалось.

Перед введением препаратов больным обеих групп проводили санацию влагалища антисептиками (этоний, фурацилин, КМnO₄, отвары трав).

Высокая еффективность суппозиториев по изобретению имела место у 19 женщин основной группы с атрофическим кольпитом и послеродовой язвой влагалища.

В процессе лечения суппозиториями по изобретению исчезли субъективные ощущения на 3-й день от начала лечения, полная эпителизация язвенных дефектов наблюдалась к 7-10 дню от начала лечения.

В контрольной группе (применение эстрогенсодержащнх препаратов) длительность лечения составляла 11 дней.

В группе женщин с послеродовыми язвами влагалища в результате применения суппозиториев по изобретению отмечено исчезновение отека тканей, эпителизация раневой поверхности на 5-6 день, что значительно уменьшает сроки их пребывания в стационаре.

На основании субъективных симптомов и ощущений, а также на основании объективных данных, полученных в процессе клинических испытаний, отмечена хорошая переносимость суппозиториев по изобретению и отсутствие побочного эффекта.

Как видно из приведенных выше примеров клинических испытаний, суппозитории по изобретению имеют более широкий спектр применения, повышают эффективность лечения и сокращают продолжительность лечения в сравнении с известными лекарственными препаратами того же назначения.

Ранозаживляющие суппозитории в качестве активного компонента содержат тиотриазолин - морфолиний 3-метил-1,2,4-триазолил-5-тиоацетат, в качестве жировой основы - твердый жир, например гидрогенизированное подсолнечное масло. Суппозиторий массой 2,28-2,52 г содержит 0,18-0,22 г тиотриазолина и жир - остальное. Суппозитории используют для лечения эрозивно-язвенных поражений слизистых оболочек прямой кишки и влагалища, а также гепатитов разной этимологии. Использование суппозиториев с тиотриазолином повышает эффективность и уменьшает продолжительность лечения за счет широкого спектра биологической активности тиотриазолина и его высокой биологической доступности. 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Ранозаживляющий суппозиторий, содержащий активный компонент и жировую основу, отличающийся тем, что в качестве активного компонента содержит тиотриазолин, а в качестве жировой основы - твердый жир, например гидрогенизированное подсолнечное масло, при следующем соотношении компонентов, г на один суппозиторий:
Тиотриазолин - 0,18-0,22
Жир - Остальное
2. Суппозиторий по п. 1, отличающийся тем, что содержит указанную жировую основу в количестве, достаточном для получения суппозитория массой 2,28-2,52 г.