КОМПОЗИЦИИ МИНОКСИДИЛА Российский патент 2006 года по МПК A61K31/506 A61Q7/00 A61K9/06 A61K9/08 A61P17/14 

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым композициям миноксидила, способам приготовления композиций и способам индуцирования и/или стимулирования роста волос и/или уменьшения выпадения волос с помощью этих композиций.

Предпосылки создания изобретения

Миноксидил (т.е. 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидин-3-оксид) является активным ингредиентом Loniten® и Rogaine®, выпускаемых Pharmacia & Upjohn в качестве средств для лечения гипертензии и для лечения и предупреждения андрогенной алопеции (облысения по мужскому и женскому типу) соответственно. Получение миноксидила и его применение в качестве лекарственного средства против гипертензии описано в патенте США 3461461. Методы и препараты соединения для местного применения в качестве средства для роста волос и для лечения облысения по мужскому и женскому типу описаны в патентах США 4139619 и 4596812.

Фармацевтические композиции для местного применения, такие как Rogaine®, могут быть в различных формах, включая, например, растворы, гели, суспензии и т.п.Вообще говоря, улучшения всасывания можно достичь, если композиции для местного применения находятся в виде раствора или геля, т.е. если активный ингредиент, например миноксидил, растворен в носителе в качестве растворителя в противоположность композициям для местного применения в виде суспензий, т.е. таких, в которых активный ингредиент просто взвешен в композиции.

Растворы миноксидила, как правило, содержат воду и один или более дополнительный краситель. Однако растворы для местного применения не очень хороши для лечения волосистой части головы, так как они не остаются на месте достаточно долго для того, чтобы всасывалось удовлетворительное количество лекарственного вещества. Также предлагались такие препараты миноксидила, как желе, содержащее лекарственное вещество, и мази. Эти композиции, с фармацевтической точки зрения, возможно, не очень "элегантные" и также могут не подходить для применения в качестве лекарственных препаратов для стимулирования роста волос, особенно, с косметической точки зрения.

Также описано применение полимерных загустителей в качестве составляющего носителя для миноксидила. В патенте GB 2194887, например, описан препарат, содержащий полимер, до 20% растворителя (пропиленгликоля) и до 5% миноксидила. В этом патенте утверждается, что, по меньшей мере, часть миноксидила может быть в виде микрочастиц, однако взвешенных скорее в среде носителя, нежели в растворе. В патенте США 5225189 также описаны препараты, содержащие карбомерный полимер, и даны примеры однофазных препаратов в виде геля, содержащих в себе солюбилизированный миноксидил.

Попыткам создать фармацевтически пригодные более вязкие препараты (с загустителями), содержащие более высокие концентрации солюбилизированного миноксидила, мешают, однако, различные трудности при получении. Например, миноксидил плохо растворим и может выпадать из раствора при добавлении дополнительных ингредиентов, таких как загустители. Соответственно, может потребоваться высокое содержание растворителей, таких как пропиленгликоль и спирт. Однако часто такое высокое содержание растворителя может быть несовместимо со многими фармацевтическими добавками, такими как загустители, и может, как правило, привести к фармацевтически "неудобному" продукту. Например, Carbopol®, карбомерный полимер, применяемый в примерах в патенте США 5225189, при большом содержании растворителя и неадекватных количеств воды дает густую пастообразную массу, с которой трудно работать на оборудовании, обычно применяемом для производства фармацевтических продуктов.

Сохраняется необходимость в новых фармацевтически удобных композициях миноксидила, которые можно приготовить, используя оборудование и технику, обычно применяемые для промышленного получения местных фармацевтических препаратов в широких масштабах. Настоящее изобретение направлено на эти, а также на другие важные цели.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к новым композициям миноксидила. Конкретно, в одном варианте изобретения предлагается композиция в форме однофазного геля, содержащая 3-8 вес.% миноксидила, некарбомерный загуститель и фармацевтически приемлемый растворитель, при этом миноксидил практически солюбилизирован в указанной композиции.

Другой вариант изобретения относится к композиции в форме однофазного геля, содержащей 8% миноксидила, карбомер, толерантный к растворителю, и фармацевтически приемлемый носитель, при этом миноксидил практически солюбилизирован в указанной композиции.

Еще один вариант изобретения относится к композиции, содержащей:

3-8% миноксидила;

30-80% полиола;

10-50% спирта;

0,01-50% некарбомерного полимера;

0-3% нейтрализующего агента и

воду - остальное; при этом указанный миноксидил практически солюбилизирован в указанной композиции.

Изобретение относится также к процессу приготовления указанной композиции, который включает:

(а) приготовление раствора, содержащего указанный миноксидил, указанный полиол, часть указанного спирта и практически основную часть указанного нейтрализующего агента;

(б) приготовление дисперсии, содержащей указанный полимерный загуститель, остальную часть указанного спирта, остаток указанного нейтрализующего агента и указанное количество воды; и

(в) объединение указанного раствора и указанной дисперсии с образованием композиции в виде геля.

Также данное изобретение охватывает способы лечения и/или предупреждения выпадения волос у пациента, причем эти способы включают местное применение композиций по данному изобретению на участке выпадения волос.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым композициям миноксидила (т.е. 2,4-диамино-6-пиперидинилпиримидин-3-оксида) и к их применению для лечения и/или предотвращения выпадения волос. Как отмечено выше, получение и антигипертензивное применение миноксидила описано в патенте США 3461461, а препараты для местного применения и способы, связанные с применением этого соединения для роста волос и для лечения андрогенной алопеции, описаны в патентах США 4139619 и 4596812.

Композиции по данному изобретению находятся в форме однофазного геля. Термины "гель" и "гелеобразная композиция", применяемые в данном описании, относятся к коллоидным композициям, предпочтительно являющимся полужидкими системами, которые могут состоять из малых неорганических частиц или могут включать большие органические молекулы с взаимопроникающей жидкостью. Термин "негелеобразные" относится к композициям по данному изобретению, которые не находятся в виде гелей. Примеры негелеобразных композиций включают, например, эмульсии, вязкие растворы и т.п. Термин "вязкий" ("загущенный"), применяемый в данном описании, относится к композициям, вязкость которых повышена до более высокой величины, чем вязкость воды при комнатной температуре. Термин "эмульсия", применяемый в данном описании, относится к смеси двух или более жидкостей, которые могут находиться, например, в виде сплошной фазы (дисперсионной среды) и дисперсной фазы. Эмульсии могут быть, например, в виде кремов или лосьонов и могут включать, например, эмульсии масла в воде, водомасляные эмульсии, многослойные эмульсии и микроэмульсии. Термин "суспензия", применяемый в данном описании, относится к смеси дисперсии тонкоизмельченных частиц, плавающих (взвешенных) в жидкости.

Термин "однофазный гель", применяемый в данном описании, относится к гелям, которые могут включать органические макромолекулы, однородно распределенные в жидкости таким образом, что между диспергированными макромолекулами и жидкостью не наблюдается никаких границ раздела. Однофазные гели могут быть приготовлены из синтетических макромолекул (например, полимеров акриловой кислоты) или из природных смол (например, из смолы трагаканта).

Вязкость композиций по данному изобретению может варьироваться и может зависеть, например, от того, являются композиции гелеобразными или негелеобразными композициями. В случае гелей вязкость композиций может составлять при комнатной температуре от более, примерно, 4000 сантипуаз до, примерно, 5 миллионов сантипуаз и все комбинации и "субкомбинации" интервалов и конкретных значений вязкости внутри этого интервала. Более предпочтительно, когда вязкость гелеобразных композиций по данному изобретению может составлять, примерно, 5000-50000 сантипуаз, при этом еще более предпочтительными являются значения вязкости около 6000-25000 сантипуаз. В случае негелеобразных композиций вязкость этих композиций может составлять при комнатной температуре, примерно, 6-4000 сантипуаз и все комбинации и "субкомбинации" интервалов и конкретных значений вязкости внутри этого интервала. Более предпочтительно, когда негелеобразные композиции по данному изобретению могут иметь величину вязкости, примерно, 50-3000 сантипуаз, при это еще более предпочтительными являются величины вязкости около 100-2000 сантипуаз.

Концентрация миноксидила в композициях по настоящему изобретению может варьироваться. Вообще говоря, миноксидил может присутствовать в композиции по данному изобретению в количестве от 3 до 8% и во всех комбинациях и "субкомбинациях" интервалов и конкретных значений внутри этого интервала. Применяемый в данном описании термин "%" относится к весовым %, если не указано иначе. Помимо этого, общий % (общее процентное содержание) компонентов в композициях по настоящему изобретению не может превышать 100%. В предпочтительных вариантах изобретения концентрация миноксидила составляет более 3%, при этом более предпочтительными являются концентрации около 4-8%, около 5-8%, около 6-8% и около 7-8%. В еще более предпочтительных вариантах по данному изобретению миноксидил может присутствовать в количестве около 4-7% или в количестве около 5-6%, при этом особенно предпочтительной является концентрация около 5%.

Помимо этого, композиции по данному изобретению предпочтительно содержат фармацевтически приемлемый растворитель, и в предпочтительной форме миноксидил может быть практически солюбилизирован в нем. Термин "практически солюбилизирован", применяемый в данном описании, означает, что миноксидил растворен в композициях и присутствует в концентрациях, меньших примерного предела его растворимости в данных композициях. Термин "фармацевтически приемлемый", применяемый в данном описании, относится к материалам, которые, как правило, не являются токсическими или вредными для пациента при применении в композициях по данному изобретению, включая местное применение по способам, представленным в данном описании. Термин "пациент, больной", применяемый в данном описании, относится к животным, включая млекопитающих, предпочтительно человека.

В композициях по данному изобретению может применяться широкий ряд растворителей. Предпочтительно растворитель является полярным растворителем.

Предпочтительными среди этих растворителей являются полярные протонные растворители. Предпочтительно растворитель является гидроксильным соединением, например соединением, содержащим, по меньшей мере, одну гидроксильную (ОН) группу. Предпочтительными среди гидроксильных соединений являются спирты (т.е. соединения, содержащие одну гидроксигруппу) или полиолы (т.е. соединения, содержащие две или более гидроксильных групп), или смеси спиртов и/или полиолов. Примеры спиртов включают этанол, пропанол и бутанол. Применяемый в данном описании термин "этанол" включает абсолютный спирт, а также "спирт USP" и все денатурированные формы 95% этанола. Применяемый в данном описании термин "пропанол" относится ко всем изомерным формам, включая н-пропанол и изопропанол, а термин "бутанол" относится ко всем изомерным формам, включая, например, н-бутанол, изобутанол и вт.-бутанол. Предпочтительными среди этих спиртов являются этанол и пропанол, причем этанол является более предпочтительным. Примеры полиолов включают пропиленгликоль, дипропиленгликоль, гексиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, жидкие полиэтиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль 200 (ПЭГ-200, PEG-200) и полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ-400, PEG-400), и глицерол (последний также иногда называют глицерин). Предпочтительным среди этих полиолов является пропиленгликоль. В особенно предпочтительном варианте изобретения используемый растворитель может представлять собой смесь спирта и полиола.

Количество растворителя, применяемого в композициях по данному изобретению, может варьироваться и зависит, например, от конкретного растворителя и загустителя, количества применяемого миноксидила и т.п. Предпочтительно растворитель применяют в количестве, достаточном для гарантированной солюбилизации миноксидила в данной композиции. Предпочтительно растворитель можно применять в композициях по данному изобретению в примерных количествах 1-99% и во всех комбинациях и " субкомбинациях" интервалов и конкретных значений внутри этого интервала. Более предпочтительно, когда растворитель применяют в количестве, по меньшей мере, около 20%. Еще более предпочтительно, когда растворитель можно применять в композициях по данному изобретению в количествах, примерно, 20-99%, при этом более предпочтительными являются концентрации около 30-80%.

Предпочтительно композиции по настоящему изобретению могут содержать около 30-80% полиола и около 10-50% спирта. Более предпочтительно, когда композиции по данному изобретению содержат около 40-70% полиола и около 20-30% спирта. Еще более предпочтительно, когда композиции по данному изобретению содержат около 50-60% полиола и 25-30% спирта. Еще более предпочтительно, когда композиции по данному изобретению содержат около 53% полиола и около 26% спирта.

Также в предпочтительной форме соотношение растворителя и миноксидила в композициях по данному изобретению составляет около 10:1. Соотношения (отношения), указанные в данном описании, представляют собой (со-)отношения вес:вес. Предпочтительное отношение растворителя к миноксидилу в композициях по данному изобретению составляет около 12:1, при этом наиболее предпочтительным является отношение 15:1. Также в предпочтительной форме отношение полиола к миноксидилу в композициях по данному изобретению составляет, по меньшей мере, около 5:1. Предпочтительно отношение полиола к миноксидилу в композициях по данному изобретению составляет, по меньшей мере, около 8:1, при этом более предпочтительным является отношение около 10:1. Помимо этого, в предпочтительной форме отношение спирта к миноксидилу в композициях по данному изобретению составляет, по меньшей мере, около 3:1. Предпочтительно отношение спирта к миноксидилу в композициях по данному изобретению составляет, по меньшей мере, около 4:1, при этом более предпочтительным является отношение около 5:1.

Согласно предпочтительным вариантам по данному изобретению, более высокие значения вязкости композиций по данному изобретению можно получить с помощью загустителей. Термин "загуститель", применяемый в данном описании, относится к любому из ряда обычных гидрофильных материалов, которые, при введении их в композиции по данному изобретению, могут вести себя как агенты, модифицирующие вязкость, эмульгаторы, гелеобразующие агенты, суспендирующие агенты и/или стабилизирующие агенты. Рассматривается, что благодаря таким свойствам загустители могут способствовать стабилизации композиции. Если требуется, в композициях по данному изобретению можно применять два или более загустителей.

Специалистам в данной области техники известен широкий ряд загустителей. Подходящие полимерные загустители в композициях по данному изобретению включают, например, крахмала, смолы, пектин, казеин, желатин, фикоколлоиды и синтетические полимеры. Примерами вышеуказанных материалов являются альгинаты и соли и их производные, включая, например, альгинат натрия и альгинат пропиленгликоля, аравийскую камедь, карраген, камедь гвара, камедь karaya, камедь робинии, трагакант, камедь ксантана, гиалуроновую кислоту и ее соли, такие, например, как гиалуронат натрия, желатин и полидекстрозу.

Другие полимерные загустители, которые можно использовать, включают, например, полимеры акриловой кислоты, такие как сшитые гомополимеры акриловой кислоты, сшитые сополимеры акриловой кислоты, сшитые интерполимеры акриловой кислоты, полиакриловая кислота и ее соли, акрил/акрилатные сополимеры - кополиолы диметикона, полиакриламид, сополимер этилена с акрилатом натрия, сополимер акриламида с акрилатом натрия, сополимер акрилата натрия с виниловым спиртом, полиметакрилат натрия полистиролсульфонат натрия, повидон и его производные, соединения поликватерниума, такие как поликватерниум 10, поливиниловый спирт, полиэтиленоксид и полоксамеры.

Любой из вышеперечисленных загустителей можно применять в композициях по данному изобретению. В некоторых предпочтительных вариантах изобретения загустители могут быт некарбомерными загустителями. Некарбомерный загуститель не является гетеробиополисахаридом или производным целлюлозы. Термин "карбомер", по определению Ассоциации косметических, парфюмерных и душистых веществ (CTFA) и применяемый в данном описании, относится к синтетическим высокомолекулярным сшитым гомополимерам акриловой кислоты. Примеры карбомеров включают, например, Carbopol, такой как Carbopol 940, Carbopol 980, Carbopol 981 и Carbopol® Ultrez™ 10, промышленно выпускаемый B.F. Goodrich (Cleveland, ОН). Термин "некарбомерный", применяемый в данном описании, относится к загустителям, не являющимся карбомерами.

Некоторые карбомеры особенно применимы в композициях, содержащих повышенные количества растворителя, например протонных растворителей, таких как спирты и полиолы, и пониженные количества воды. Такие карбомеры называются в данном описании "карбомеры, толерантные к растворителю", и включают такие карбомеры, как, например, Carbopol® Ultrez™ 10 и Carbopol® 940, 941, 980 и 981 (все выпускаются в промышленных масштабах фирмой B.F.Goodrich). В композициях с высоким содержанием растворителя/низким содержанием воды, таких как композиции, содержащие, например, более 50% растворителя и/или менее 25% воды, эти толерантные к растворителю карбомеры могут быть особенно полезны в качестве модификаторов вязкости, т.е. их можно преимущественно применять для эмульгирования, желирования, суспендирования и/или стабилизации композиций. Напротив, другие карбомеры не особенно приспособлены для модификации вязкости композиций с высоким содержанием растворителя/низким содержанием воды, но их преимущественно употребляют в композициях, содержащих пониженные количества растворителя и/или повышенные количества воды. Такие карбомеры, не особенно применимые в композициях с высоким содержанием растворителя/низким содержанием воды, включают, например, Carbopol® 934Р. Следовательно, Carbopol® 934P не является толерантным к растворителю карбомером в контексте настоящего изобретения и не пригоден для вариантов по данному изобретению, которые характеризуются высоким содержанием растворителя/низким содержанием воды.

Предпочтительными загустителями являются сополимеры акриловой кислоты, причем более предпочтительными являются сшитые сополимеры акриловой кислоты. Особенно предпочтительными среди этих загустителей являются кроссполимеры акрилат/С_10-30 алкилакрилат. Примерами кроссполимеров акрилат/С_10-30 алкилакрилат, которые могут быть пригодны для применения в композициях по данному изобретению, являются полимерные эмульгаторы Pemulen®, включая Pemulen® TR1 и Pemulen® TR2, выпускаемые в промышленном масштабе фирмой B.F. Goodrich (Cleveland, ОН).

В альтернативном предпочтительном варианте изобретения композиции по данному изобретению могут включать неорганические загустители. Подходящие неорганические загустители включают, например, бентонит, магния алюминия силикат и коллоидный диоксид кремния.

Количества загустителя, применяемого в композициях по данному изобретению, могут варьироваться и зависят, например, от конкретного применяемого полимера и растворителя, количества миноксидила, заданной вязкости конечной композиции и т.п. Вообще говоря, загуститель можно применять в количествах, обеспечивающих заданную вязкость композиции. Предпочтительно загуститель можно применять в количестве, примерно, 0,01-50% и в комбинациях и "субкомбинациях" интервалов и конкретных количеств в этом интервале. Более предпочтительно загустители можно применять в количестве около 0,1-3%, причем более предпочтителен интервал около 0,15-0,6%.

Помимо этого, композиции по данному изобретению могут содержать один или более нейтрализующих агентов, которые можно применять для корректировки значения рН. Термин "нейтрализующий агент", применяемый в данном описании, относится к материалу (веществу), которое можно применять для модификации рН композиции по данному изобретению, например, от кислого рН среды до более щелочного рН или щелочного (основного) рН до более кислого рН. Компоненты композиций по данному изобретению, такие как некоторые загустители, могут быть кислыми и могут быть предпочтительно нейтрализованы для достижения желаемой вязкости. Соответственно, нейтрализующие агенты представляют собой предпочтительно такие вещества, которые можно применять для модификации рН композиций по данному изобретению от кислого рН до более основного рН.

Широкий ряд нейтрализующих агентов известен специалистам в данной области техники и может использоваться при практическом применении настоящего изобретения. Примеры нейтрализующих агентов включают, например, гидроксид аммония, аргинин, 2-амино-2-метил-1-пропанол (AMP-95® (Angus)), диметаноламин, дибутаноламин, диизобутаноламин, трибутаноламин, триизобутаноламин, три-вт.-бутаноламин, трипропиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, PEG-15 кокамин, диизопропиламин, метилэтаноламин, диизопропиламин, дипропилентриамин, трометамин, изопропиламин этилендиамин, триизопропаноламин, тетрагидроксипропилэтилендиамин, триметамин, 2-аминобутанол, аминоэтилпропандиол, аминометилпропандиол, аминометилпропанол, гидроксид натрия, гидроксид калия и их смеси.

Предпочтительно нейтрализующий агент выбирают из 2-амино-2-метил-1-пропанола, диизопропиламина, триизопропиламина и тетрагидроксипропил этилендиамина и их смесей. Более предпочтительным нейтрализующим агентом является 2-амино-2-метил-1-пропанол.

Количество нейтрализующего агента, применяемого в композициях по данному изобретению, может варьироваться и зависит, например, от конкретных применяемых нейтрализующего агента и загустителя, количества загустителя, который надо нейтрализовать, требуемого рН и т.п. Предпочтительно нейтрализующий агент можно применять в композициях по данному изобретению в количествах в интервале около 0-5% (и во всех комбинациях и "субкомбинациях" интервалов и конкретных количеств в этом интервале) от общего веса композиции. Более предпочтительно нейтрализующий агент можно применять в композициях по данному изобретению в количестве около 1-3%. Еще более предпочтительно нейтрализующий агент можно применять в композициях по данному изобретению в количестве около 0,03-1%, причем еще более предпочтительными являются концентрации около 0,15-0,6%. Количество нейтрализующего агента можно также выражать в виде отношения загустителя к нейтрализующему агенту. Отношения, указанные в данном описании, представляют собой весовые отношения (вес:вес). Более предпочтительными соотношениями загустителя и нейтрализующего агента являются соотношения, примерно, 2:1-1:2, при этом еще более предпочтительным является соотношение 10:6.

Помимо миноксидила, загустителя и фармацевтически приемлемого растворителя композиции по данному изобретению могут предпочтительно содержать воду. Найдено, что желательные фармацевтически приемлемые характеристики можно получить, вводя воду в композиции по данному изобретению. Термин "фармацевтически приемлемый", применяемый в данном описании, обозначает, что композиции предпочтительно являются на ощупь однородными, не жирными и не содержащими твердых примесей. Предпочтительно воду можно добавлять в композиции по данному изобретению в количестве не более 80%. Более предпочтительно воду можно применять в композициях по данному изобретению в количестве около 0,1-70% и во всех комбинациях и "субкомбинациях" интервалов и конкретных количеств в этом интервале. Еще более предпочтительно воду можно применять в композициях по данному изобретению в количестве около 10-25%, при этом еще более предпочтительными являются количества около 14-16%.

Композиции по данному изобретению можно вводить местно на участок (поверхности) пациента для предупреждения или лечения выпадения волос. Соответственно, как очевидно для специалиста в данной области техники, "вооруженного" руководством в данном описании, композиции могут, при необходимости, содержать фармацевтически приемлемые добавки и ингредиенты, например кондиционеры для волос, такие как витамин В5/пантенол, панотеноат кальция или другие производные пантенола, красители, ароматизаторы, модификаторы запахов, другие витамины, такие как витамин Е, модификаторы проницаемости, такие как азон и DEET, поверхностно-активные вещества, такие как Cremophor® (BASF), косметические агенты для кожи или скальпа, такие как эфиры жирных кислот, экстракты трав, таких как хна, другие вещества, повышающие вязкость, или загустители, масла, эмульгаторы, увлажняющие агенты, вещества, защищающие от солнца (кремы и лосьоны от загара), и вещества, уменьшающие раздражение.

Для приготовления композиций по данному изобретению можно применять большой ряд способов. Вообще говоря, композиции можно получать, объединяя компоненты композиций, представленных в данном описании, при температуре и в течение времени, достаточного для того, чтобы создать предпочтительно фармацевтически приемлемую композицию. Термин "объединение (объединяя) (вместе)", применяемый в данном описании, обозначает, что все компоненты композиций можно объединять и смешивать примерно одновременно.

Предыдущим попыткам приготовить из миноксидила фармацевтически элегантные полимерные гели обычными способами мешали трудности процесса, включающие (1) плохую растворимость миноксидила, (2) трудности получения действительной эффективной дисперсии из загустителя и хранения раствора полимера и (3) выпадение миноксидила из раствора. Эти проблемы часто усугублялись применением более высоких концентраций миноксидила. Например, большее количество миноксидила может потребовать соответственно больших количеств растворителя. Однако применение больших количеств растворителей вызывает необходимость применять воду в количествах, которых может быть недостаточно, чтобы создать подходящую дисперсию загустителя. С другой стороны, применение повышенных количеств воды может вызвать осаждение миноксидила.

Помимо этого, доказано, что обычные методы приготовления лекарственных препаратов в виде гелей, которые могут включать, например, последовательное смешение растворителя, загустителя, лекарственного вещества и нейтрализующего агента, дают в случае миноксидила неудовлетворительные результаты, так как обычное объединение (смешение) компонентов приводит к образованию белого осадка. Анализ этого осадка показывает наличие как загустителя, так и миноксидила.

Неожиданно (и это поразительный факт) было найдено, однако, что композицию полимерного геля по данному изобретению, включая гели, содержащие около 3-8% миноксидила, около 30-80% полиола; около 10-50% спирта, около 0,01-3% некарбомерного полимера, около 0-3% нейтрализующего агента и достаточное количество воды, можно удобно и эффективно приготовить по способам, включенным в данное описание. В предпочтительной форме способ может включать получение раствора, содержащего миноксидил, фармацевтически приемлемый полиол, часть спирта и нейтрализующий агент (стадия а). Помимо этого, способ предпочтительно включает приготовление дисперсии, содержащей загуститель, оставшуюся часть спирта и воду (стадия б). Как раствор, так и дисперсию можно получать, например, объединяя вместе различные компоненты раствора и дисперсии, соответственно. Затем раствор и дисперсию можно смешивать до тех пор, пока не образуется однородная гелеобразная композиция (стадия в).

В зависимости от выбранного загустителя можно добавлять весь спирт к дисперсии на стадии (б), а не добавлять часть спирта к миноксидилу на стадии (а). Однако некоторые загустители могут быть неустойчивыми в среде, имеющей высокое содержание спирта/низкое содержание воды, или не дают удовлетворительной или действенной дисперсии. Кроме этого, найдено, что добавление некоторого количества спирта на стадии (а) может стимулировать растворение миноксидила в полиоле, и это помогает избежать нагревания раствора и позволяет проводить стадию (а) при комнатной температуре. Следовательно, предпочтительно, чтобы 50% спирта применяли в растворе на стадии (а), а оставшиеся 50% использовали для дисперсии на стадии (б).

Практически основную часть любого нейтрализующего агента предпочтительно вводить в раствор на стадии (а), хотя небольшой процент от общего количества нейтрализующего агента можно добавлять в дисперсию на стадии (б). Применяемый в данном описании термин "практически основная часть" относится к количеству, составляющему более 80% от общего количества нейтрализующего агента, причем более предпочтительным является количество около 90%. Варианты способа, в которых нейтрализующий агент практически целиком добавляют к раствору на стадии (а), являются еще более предпочтительными. Применяемый в данном описании термин "практически целиком" обозначает более 99% от общего количества нейтрализующего агента.

Композиции по данному изобретению можно преимущественно применять для лечения и/или предупреждения выпадения волос на волосистой части тела больного или алопеции. Вообще говоря, способы могут включать местное применение на участке композиции по данному описанию. Жизнь волос подчиняется циклу, называемому циклом развития волос, в течение которого волосы растут (анаген), регрессируют (катаген) и выпадают (телоген) перед тем, как смениться новыми волосами, которые появляются в той же луковице (фолликуле), и цикл повторяется. Этот постоянный процесс обновления претерпевает естественное изменение с возрастом. Цикл развития волос становится короче, приводя к появлению более тонких, более коротких волос. Выпадение волос происходит, когда этот процесс ускоряется или прекращается, т.е. фазы роста становятся короче, переход волос в стадию телогена наступает раньше и выпадает все больше волос. Постепенно укорачивающиеся циклы роста могут привести в результате к чрезвычайно тонким и коротким волосам, которые медленно превращаются в пух. Это явление может привести к прогрессирующему утончению волос и, в конечном счете, к облысению.

Дерматологи признают многие различные типы выпадения волос, причем наиболее обычным является андрогенная алопеция (также называемая "облысение по мужскому типу"), при которой человек теряет волосы на голове, когда они стареют. Хотя этот тип выпадения волос является наиболее обычным для мужчин, он встречается также и у женщин. Этот тип алопеции может характеризоваться прогрессирующим утончением, как обсуждается выше, или может характеризоваться выпадением волос с утончением их на небольшом участке, как, например, фронтальное выпадение волос, лысина на темени, лысеющие виски и/или лысина на макушке. Гнездная алопеция, анагенное выпадение волос и диффузная алопеция, например, телогенное выпадение волос и другие типы выпадения волос отличаются от андрогенной алопеции. Эти другие формы выпадения волос можно также лечить местным применением миноксидила.

Изобретение далее описывается с помощью нижеприведенных примеров. Все эти примеры представляют собой реальные примеры. Эти примеры приводятся только в целях иллюстрации и не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения.

Пример I

Гелеобразную композицию, входящую в объем настоящего изобретения и содержащую 5% миноксидила, получают следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP50,7 мгПропиленгликоль USP526 мгСпирт USP130 мгАМР-95® (2-амино- 2-метил-1-пропанол) 1,5 мгЧасть II Дисперсия Pemulen® TR-1 NF2,5 мгОчищенная вода USP153 мгСпирт USP136,5 мг

Методика

Смешивают спирт и пропиленгликоль в Части I и в полученной смеси растворителей растворяют миноксидил. Добавляют АМР-95® к раствору и перемешивают до полного растворения. Спирт и воду в Части II объединяют. Pemulen® постепенно прибавляют в смесь спирт/вода и перемешивают до получения однородной дисперсии. Затем раствор из Части I постепенно прибавляют к дисперсии из Части II при постоянном перемешивании до получения однородного геля. Полученный гель имеет приятный вид, однородную консистенцию, исключительную прозрачность и умеренную вязкость.

Пример II

Гель миноксидила получен как описано в Примере I, за исключением того, что в растворе Части I спирт не используют совсем. Необходимо нагревать пропиленгликоль для растворения миноксидила, который остается в растворе по охлаждении до комнатной температуры. Затем к раствору прибавляют спирт и готовят гель как в Примере I. Этот пример показывает, что смешение спирта и пропиленгликоля перед добавлением миноксидила позволяет избежать нагревания раствора перед растворением миноксидила.

Пример III

5%-ный гель миноксидила готовят следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP22,14 мгПропиленгликоль USP526 мгЧасть II Дисперсия Pemulen® TR-1 NF5 мгОчищенная вода USP153 мгСпирт USP260,7 мгЧасть III Нейтрализатор АМР-95® (2-амино- 2-метил-1-пропанол)5 мг

Методика

Смешивают пропиленгликоль и миноксидил и нагревают, чтобы растворить миноксидил, как в Примере II. Смешивают спирт и воду из Части II, добавляют раствор миноксидила и перемешивают до однородной массы. Pemulen® постепенно добавляют к раствору миноксидила, полученному при смешении Частей I и II. Гель начинает образовываться, как только начинают прибавлять Pemulen® к раствору миноксидила. Непрерывное прибавление Pemulen® дает неоднородную смесь недиспергированных маленьких комочков сухого Pemulen® и "рыбьи глаза" (т.е. отдельные частично гидратированные желатинообразные массы Pemulen®). При непрерывном перемешивании разрушаются комки сухого Pemulen®, но "рыбьи глаза" остаются. Сделан вывод, что это неподходящий способ производства геля, так что процесс прерывают, не добавляя AMP. Этот пример демонстрирует необходимость раздельного приготовления раствора миноксидила и дисперсии Pemulen®.

Пример IV

5%-ный гель миноксидила готовят следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP175 гПропиленгликоль USP1,75 кгСпирт USP770 гDIPA17,5 гЧасть II Дисперсия Carbopol® 934P17,5 гОчищенная вода USP770 г

Методика

Дисперсия из Части II имеет очень густую тестообразную консистенцию, которая не пригодна для использования в планетарных смесителях, применяемых обычно в производстве гелей. Попытки использовать различные соотношения воды и спирта для дисперсии в Части II не привели к улучшению. В обоих случаях комбинация Части I и Части II приводит к высаживанию как миноксидила, так и Carbopol® 934P. Этот пример показывает, что гели по данному изобретению нельзя приготовить с применением Carbopol® 934P в качестве загустителя.

Пример V

Гелеобразную композицию, содержащую 5% миноксидила, готовят следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP50,7 мгПропиленгликоль USP473 мгСпирт USP130 мгАМР-95® (2-амино- 2-метил-1-пропанол)3 мгЧасть II Дисперсия Pemulen® TR-1 NF5 мгПропиленгликоль USP52,6 мгОчищенная вода USP153 мгСпирт USP130 мг

Методика

Пропиленгликоль, спирт и миноксидил из Части I смешивают при комнатной температуре. После соответствующего периода смешения становится ясно, что миноксидил не удается растворить, поэтому пропиленгликоль, предназначавшийся для Части II, добавляют к Части I. Затем готовят дисперсию Части II, как описано в Примере I. Приготовление геля завершают как описано в Примере I. Полученный гель сравним с гелем, полученным в Примере I. Этот пример демонстрирует важность добавления всего количества пропиленгликоля к Части I.

Пример VI

Гелеобразную композицию, входящую в объем изобретения и содержащую 5% миноксидила, готовят следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP50,7 мгПропиленгликоль USP526 мгСпирт USP130 мгДиизопропиламин (DIPA)1,5 мгЧасть II Дисперсия Carbopol®981NF4,0 мгОчищенная вода USP153 мгСпирт USP134,8 мг

Методика

Спирт и пропиленгликоль из Части I смешивают и миноксидил растворяют в полученной смеси растворителей. К раствору добавляют диизопропиламин (DIPA) и перемешивают до полного растворения. Смешивают спирт и воду из Части II. Постепенно при перемешивании к смеси спирт/вода добавляют Carbopol® 981 NF, перемешивают до образования однородной дисперсии. Затем постепенно при постоянном перемешивании к дисперсии Части II прибавляют раствор Части I и перемешивают до образования однородного геля. Полученный гель имеет приятный вид, однородную консистенцию, исключительную прозрачность и умеренную вязкость. Этот пример демонстрирует, что можно приготовить гель, содержащий толерантные к действию растворителя карбомеры и меняющиеся нейтрализующие агенты.

Пример VII

Гелеобразную композицию, входящую в объем изобретения и содержащую 5% миноксидила, готовят следующим образом:

Часть I Раствор Миноксидил USP50,7 мгПропиленгликоль USP526 мгСпирт USP130 мгАМР-95® (2-амино- 2-метил-1-пропанол)1,5 мгЧасть II Дисперсия Carbopol® Ultrez™ 102,5 мгОчищенная вода USP153 мгСпирт USP136,3 мг

Методика

Спирт и пропиленгликоль из Части I смешивают и миноксидил растворяют в полученной смеси растворителей. К раствору добавляют АМР-95® и перемешивают до полного растворения. Смешивают спирт и воду из Части II. Постепенно при перемешивании к смеси спирт/вода добавляют Ultrez™ 10, перемешивают до образования однородной дисперсии. Затем постепенно при постоянном перемешивании к дисперсии Части II прибавляют раствор Части I и перемешивают до образования однородного геля.

Полученный гель имеет приятный вид, однородную консистенцию, исключительную прозрачность и умеренную вязкость. Этот пример демонстрирует, что для получения гелей с вязкостью, меняющейся в широком интервале, можно использовать различные толерантные к действию растворителя карбомеры.

Пример VIII

Гелеобразную композицию, входящую в объем изобретения и содержащую 5% миноксидила, готовят следующим образом:

Миноксидил USP50,7 мгПропиленгликоль USP526 мгСпирт USP260,3 мгОчищенная вода USP153 мгГидроксипропилцеллюлоза NF10 мг

Методика

Пропиленгликоль, спирт, воду и миноксидил объединяют и перемешивают до полного растворения миноксидила. Постепенно при перемешивании к раствору миноксидила прибавляют гидроксипропилцеллюлозу и продолжают перемешивать до образования однородного геля. Полученный гель прозрачен, не содержит воздуха и имеет умеренную вязкость. Этот пример демонстрирует применение некарбомерных загустителей и пригодного альтернативного способа получения.

Настоящее изобретение относится к новым композициям в форме однофазного геля, содержащим миноксидил, загуститель и фармацевтически приемлемый растворитель. Композиция содержит 3-8 вес.% миноксидила. Некарбомерный загуститель не является гетеробиополисахаридом или производным целлюлозы. Карбомерный загуститель, толерантный в отношении растворителя, не является карбомером марки Carbopol 934Р. Миноксидил практически солюбилизирован в композиции. Также описан способ приготовления композиции, содержащей миноксидил. Также данное изобретение охватывает способы лечения или предупреждения выпадения волос у пациента, причем эти способы включают местное применение композиций по данному изобретению на участке выпадения волос. Изобретением решена задача получения однофазной по консистенции композиции умеренной вязкости, которая может быть получена на обычно используемом оборудовании. 7 н. и 76 з.п. ф-лы.

1. Композиция для лечения или предупреждения выпадения волос в форме однофазного геля, содержащая 3-8 вес.% миноксидила, некарбомерный загуститель и фармацевтически приемлемый растворитель, причем некарбомерный загуститель не является гетеробиополисахаридом или производными целлюлозы и миноксидил практически солюбилизирован в композиции.2. Композиция по п.1, содержащая 5-6% миноксидила.3. Композиция по п.2, содержащая около 5% миноксидила.4. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов и полиолов.5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой спирт.6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из этанола, пропанола и бутанола.7. Композиция по п.6, отличающаяся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из этанола и изопропанола.8. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой полиол.9. Композиция по п.8, отличающаяся тем, что полиол представляет собой гликоль.10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что гликоль выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, дипропиленгликоля, гексиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, ПЭГ-200, ПЭГ-400 и глицерина.11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что гликоль представляет собой пропиленгликоль.12. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой смесь спирта и гликоля.13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой смесь этанола и пропиленгликоля.14. Композиция по п.1, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.15. Композиция по п.14, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из гидроксида аммония, аргинина, 2-амино-2-метил-1-пропанола, диметаноламина, дибутаноламина, диизобутаноламина, трибутаноламина, триизобутаноламина, три-вт.-бутаноламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, ПЭГ-15 кокамина, диизопропаноламина, метилэтаноламина, диизопропиламина, дипропилентриамина, трометамина, изопропиламинэтилендиамина, триизопропаноламина, тетрагидроксипропил этилендиамина, триметамина, 2-аминобутанола, аминоэтилпропандиола, аминометилпропиндиола, аминометилпропанола, гидроксида натрия и гидроксида калия.16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из 2-амино-2-метил-1-пропанола, диизопропаноламина, триизопропаноламина и тетрагидроксипропилэтилендиамина.17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент представляет собой 2-амино-2-метил-1-пропанол.18. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что растворитель присутствует в композиции в количестве, по меньшей мере, около 20%.19. Композиция по п.18, содержащая 20%-99% растворителя.20. Композиция по п.1, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые добавки и ингредиенты, выбираемые из группы, состоящей из кондиционеров для волос, производных пантенола, пантеноата кальция, красителей, душистых веществ, модификаторов душистых веществ, витамина Е, модификаторов всасывания (проницаемости), поверхностно-активных веществ, косметических агентов, жирных кислот и эфиров жирных кислот, экстрактов трав, хны, масел, эмульгаторов, смачивателей, лосьонов от загара (солнца) и веществ, снимающих раздражение.21. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что некарбомерный загуститель выбирают из группы, состоящей из органических загустителей и неорганических загустителей.22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что некарбомерный загуститель представляет собой органический загуститель, который является полимером.23. Композиция по п.22, отличающаяся тем, что полимер выбирают из группы, состоящей из крахмалов, смол (камедей), пектина, казеина, желатина, фикоколлоидов и синтетических полимеров.24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что полимер выбирают из группы, состоящей из альгинатов и их солей и производных, аравийской камеди, карагена, камеди гвара, камеди карайа, камеди плодов робинии, трагаканта, камеди ксантана, гиалуроновой кислоты и ее солей и полидекстрозы.25. Композиция по п.24, отличающаяся тем, что полимер выбирают из группы, состоящей из сшитых сополимеров акриловой кислоты, сополиолов диметикона, акрил/акрилатных сополимеров, полиакриламида, сополимера этилена с акрилатом натрия, сополимера акриламида с акрилатом натрия, сополимера акрилата натрия с виниловым спиртом, полиметакрилата натрия, полистиролсульфоната натрия, повидона и его производных, соединений поликватерния, поливинилового спирта, полиэтиленоксида и полоксамеров.26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что полимер представляет собой сшитый сополимер акриловой кислоты.27. Композиция по п.26, отличающаяся тем, что сшитый сополимер акриловой кислоты представляет собой кроссполимер акрилата и С_10-30-алкилакрилата.28. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что в ней использован неорганический загуститель.29. Композиция по п.28, отличающаяся тем, что неорганический загуститель выбирают из группы, состоящей из бентонита, силиката магния-алюминия и коллоидного диоксида кремния.30. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что загуститель представляет собой сшитый сополимер акриловой кислоты.31. Композиция по п.30, отличающаяся тем, что сшитый сополимер акриловой кислоты представляет собой кроссполимер акрилата и С_10-30-алкилакрилата.32. Композиция по п.30, отличающаяся тем, что растворитель присутствует в композиции в количестве, по меньшей мере, около 20%.33. Композиция для лечения или предупреждения выпадения волос в форме однофазного геля, содержащая 3-8 вес.% миноксидила, фармацевтически приемлемый растворитель и толерантный в отношении растворителя карбомер, не являющийся карбомером марки Carbopol 934Р, причем миноксидил практически солюбилизирован в композиции.34. Композиция по п.33, содержащая 4-7% миноксидила.35. Композиция по п.33, содержащая 5-6% миноксидила.36. Композиция по п.35, содержащая около 5% миноксидила.37. Композиция по п.33, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый растворитель выбирают из группы, состоящей из спиртов и полиолов.38. Композиция по п.37, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой спирт.39. Композиция по п.38, отличающаяся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из этанола, пропанола и бутанола.40. Композиция по п.39, отличающаяся тем, что спирт выбирают из группы, состоящей из этанола и изопропанола.41. Композиция по п.37, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой полиол.42. Композиция по п.41, отличающаяся тем, что полиол представляет собой гликоль.43. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что гликоль выбирают из группы, состоящей из пропиленгликоля, дипропиленгликоля, гексиленгликоля, 1,3-бутиленгликоля, ПЭГ-200, ПЭГ-400 и глицерина.44. Композиция по п.43, отличающаяся тем, что гликоль представляет собой пропиленгликоль.45. Композиция по п.44, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой смесь спирта и гликоля.46. Композиция по п.45, отличающаяся тем, что растворитель представляет собой смесь этанола и пропиленгликоля.47. Композиция по п.33, дополнительно содержащая нейтрализующий агент.48. Композиция по п.47, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из аргинина, 2-амино-2-метил-1-пропанола, диметаноламина, дибутаноламина, диизобутаноламина, трибутаноламина, триизобутаноламина, три-вт.-бутаноламина, трипропиламина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, ПЭГ-15 кокамина, диизопропаноламина, метилэтаноламина, диизопропиламина, дипропилентриамина, трометамина, изопропиламинэтилендиамина, триизопропаноламина, тетрагидроксипропил этилендиамина, триметамина, 2-аминобутанола, аминоэтилпропандиола, аминометилпропандиола и аминометилпропанола.49. Композиция по п.48, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент выбирают из группы, состоящей из 2-амино-2-метил-1-пропанола, диизопропаноламина, триизопропаноламина и тетрагидроксипропилэтилендиамина.50. Композиция по п.49, отличающаяся тем, что нейтрализующий агент представляет собой 2-амино-2-метил-1-пропанол.51. Композиция по п.33, отличающаяся тем, что растворитель присутствует в указанной композиции в количестве, по меньшей мере, около 20%.52. Композиция по п.51, содержащая 20-90% растворителя.53. Композиция по п.52, отличающаяся тем, что соотношение растворителя и миноксидила составляет 10:1.54. Композиция по п.52, отличающаяся тем, что соотношение растворителя и миноксидила составляет 12:1.55. Композиция по п.52, отличающаяся тем, что соотношение растворителя и миноксидила составляет 15:1.56. Композиция по п.33, дополнительно содержащая фармацевтически приемлемые добавки и ингредиенты, выбираемые из группы, состоящей из кондиционеров для волос, производных пантенола, пантеноата кальция, красителей, душистых веществ, модификаторов душистых веществ, витамина Е, модификаторов всасывания, поверхностно-активных веществ, косметических агентов, жирных кислот и эфиров жирных кислот, экстрактов трав, хны, масел, эмульгаторов, смачивателей, лосьонов от загара (солнца) и веществ, снимающих раздражение.57. Композиция для лечения или предупреждения выпадения волос в форме однофазного геля, содержащая

3-8% миноксидила;

30-80% полиола;

10-50% спирта;

0,01-50% некарбомерного полимера, который не является гетеробиополисахаридом и производным целлюлозы;

0-3% нейтрализующего агента и

остальное воду,

причем миноксидил практически солюбилизирован в композиции.

4-7% миноксидила;

40-70% полиола;

20-30% спирта;

0,05-3% некарбомерного полимера и

0,03-1% нейтрализующего агента.

5-6% миноксидила;

50-60% полиола;

25-30% спирта.

5% миноксидила;

53% полиола;

26% спирта;

0,25-1% некарбомерного полимера и

0,15-0,6% нейтрализующего агента.

(а) приготовление раствора, содержащего указанный миноксидил, указанный полиол, часть указанного спирта и практически основную часть указанного нейтрализующего агента;

(б) приготовление дисперсии, содержащей указанный полимерный загуститель, остальную часть указанного спирта, при необходимости любой остаток указанного нейтрализующего агента и достаточное количество воды; и

(в) объединение указанного раствора и указанной дисперсии с целью получения указанной композиции.