КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ МЕСТНОГО НАНЕСЕНИЯ ЩЕЛОЧНОГО ПОЛЕЗНОГО АГЕНТА Российский патент 2020 года по МПК A61K8/40 A61K8/25 A61K8/34 A61K8/36 A61Q7/00 A61K31/506 

Настоящее изобретение относится к композициям и способам для повышения эффективности местного применения полезного средства. Композиции представляют собой порошково-жидкостные частицы, содержащие жидкое ядро, которое по существу не содержит воды, а содержит полярную жидкость, которая имеет процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, содержит, по меньшей мере, один щелочной полезный агент или активный агент и по меньшей мере один кислотный повышающий растворимость агент, окруженный оболочкой, содержащей гидрофобные частицы. Частицы стабильны в сухом виде и в то же время быстро переходят в жидкое или кремообразное состояние, когда подвергаются сдвигу. Преимущественно в сочетании с другими ингредиентами, в частности с ингредиентами нестабильными в присутствии воды, они могут входить в состав композиций для личной гигиены.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что в присутствии гидрофобного порошка, такого как гидрофобный порошок диоксида кремния (порошок кремнезема с силиконовым покрытием), вода может быть диспергирована на мелкие капельки и заключена в оболочку гидрофобным материалом, таким образом предотвращая воссоединение каплей. Такой материал был описан как «сухая вода», «порошкообразная вода» или порошкообразный и жидкий материал и может иметь содержание воды более 95%. Его формируют путем интенсивного перемешивания воды с гидрофобным материалом. В ходе этого процесса капли воды заключаются в оболочку твердыми частицами, и предотвращается их стекание. Первые эксперименты по применению «сухой воды» в качестве косметической основы датируются 1960-ми годами. См. документ US 3,393,155. Эти сыпучие мелкие порошки превращаются в жидкость при растирании на коже.

В последнем патенте США 6,290,941 описаны косметические или фармацевтические порошкообразные и жидкие композиции, содержащие частицы кремнезема, покрытые гидрофобной оболочкой, в которые включены вода и водорастворимый полимер, композиция практически не содержит масла. Утверждается, что такие композиции требуют меньше диоксида кремния, одновременно сохраняя способность удерживать воду и допуская существенное выведение добавленного масла из состава.

В патенте WO 2011/075418 раскрывается порошкообразная композиция, содержащая a) по меньшей мере, один порошок в виде частиц со структурой ядро-оболочка, ядро, содержащее жидкую воду или жидкую водную фазу и оболочку, содержащую гидрофобные частицы или гидрофобизированные частицы, и b) по меньшей мере, один порошок, содержащий носитель, и b1) по меньшей мере, частично растворимую в воде жидкость и/или b2) субстрат, вступающий в реакцию с водой, каждый из которых расположен в и/или на носителе.

В публикации Eshtiaghi et al., Powder Technology, Vol.223, 2012, pages 65–76 описано разнообразие порошково-жидкостных материалов и предложены механизмы их формирования. Применяемые материалы оболочки включали в себя гидрофобный (покрытый силиконом) диоксид кремния, гидрофобные стеклянные гранулы и политетрафторэтиленовый (ПТФЭ или Teflon) порошок. Материалы для ядра включали воду, глицерин и полиэтиленгликоль (ПЭГ). Описанные размеры частиц для материалов, содержащих глицерин, составляли 1200 и 3400 мкм.

В документе US 2012/0315312 описаны частицы из ядра/оболочки, оболочка которых включает в себя агрегированные гидрофобизированные частицы диоксида кремния, а ядро которых включает в себя жидкую фазу. Соотношение частиц диоксида кремния и жидкой фазы составляет от 2: 98 до 40: 60 в расчете на общую массу частиц и 60–100% масс. глицерола, присутствующего в жидкой фазе.

В заявке на патент США № 13/719,649, поданной 19 декабря 2012 г., описан порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит: 1) жидкое ядро, которое практически не содержит воды и содержит полярную жидкость с поверхностной полярностью по меньшей мере в 24% и 2) оболочку, содержащую гидрофобные частицы. Частицы могут включать в себя активное вещество.

В патенте США № 6,946,120 описана фармацевтическая композиция для местного нанесения, включающая в качестве фармацевтически активного компонента по меньшей мере 5% масс. миноксидила; кислоту в количестве, достаточном для полного растворения миноксидила; композицию растворителей, включающую в себя, по меньшей мере, два вещества из воды, низшего спирта и сорастворителя, который выбирают из одного или более из группы, состоящей из ароматических и многоатомных спиртов; причем, когда сорастворитель включает в себя пропиленгликоль, он присутствует в количестве менее чем приблизительно 10% масс.

Хотя порошки-жидкости на водной основе хорошо описаны, они не подходят для получения составов с активными агентами, которые неустойчивы или несовместимы с водой, например, с растительными экстрактами, склонными к окислению и/или гидролизу. Кроме того, водосодержащие частицы, как правило, не обладают структурной стабильностью и склонны к коллапсу или утечке во время хранения, а также возможно испарение воды из ядра.

Также существует потребность в композициях, которые улучшают проникновение через кожу полезных средств. В патенте США № 6419913 сообщается о мицеллярных композициях, которые повышают эффективность проникновения через кожу. Несмотря на эффективность, для таких композиций могут возникать сложности при изготовлении, при этом стоимость продуктов является относительно высокой.

Заявители обнаружили композиции для местного применения и способ повышения эффективности местного применения полезных средств. Композиции включают в себя частицы кремообразного порошка, содержащие ядро без воды и, по меньшей мере, один кислотный повышающий растворимость агент. Такие частицы являются стабильными и полезными для создания рецептур с различными активными веществами, даже с такими веществами, которые склонны к окислению и/или гидролизу. Композиции, содержащие такие частицы, также удобно использовать, обеспечивая кремоподобное, приятное ощущение на коже и субстантивность к коже (способность оставаться на коже). Композиции могут использоваться в косметических продуктах, продуктах по уходу за кожей, уходу за ранами, дерматологическими и другими средствами личной гигиены, а также в других отраслях промышленности.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В изобретении предложен порошок, включающий в себя частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит жидкое ядро, которое по существу не содержит воду, а включает в себя A) полярную жидкость, имеющую процентное значение полярности поверхности, по меньшей мере, 24%, B) щелочной активный ингредиент и C) от около 0,1% до около 20% масс. по меньшей мере, одного кислотного повышающего растворимость агента, не являющегося активным ингредиентом; и оболочку, содержащую гидрофобные частицы.

В изобретении также предложен способ местного нанесения активного ингредиента путем растирания порошка на коже человека или животного. Порошок превращается в жидкую, гелеобразную или кремообразную композицию, из которой активное средство или полезный агент абсорбируется в кожу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В контексте настоящего документа, если не указано иное, все проценты представлены по массе в пересчете на общую массу указанной композиции.

Содержание всех упоминаемых в настоящем документе патентов и опубликованных заявок на патент полностью включено в настоящий документ путем ссылки.

Используемый в настоящей заявке термин «практически не содержит» по отношению к ингредиенту означает содержащий около 5% по массе или менее данного ингредиента. Предпочтительно «по существу не содержащий ингредиента» означает содержание около 2% или менее, или около 1% или менее, или около 0,5% или менее, или около 0,1% или менее, или около 0,05% или менее, или около 0,01% или менее по массе такого ингредиента. В некоторых вариантах осуществления «по существу не содержащий ингредиента» означает «совсем не содержащий ингредиента», т. е. отсутствие содержания этого ингредиента.

В настоящем документе «активный агент» или «полезный агент» представляет собой соединение (например, синтетическое соединение или соединение, выделенное из природного источника), которое оказывает косметическое или терапевтическое воздействие на ткань (например, материал, способный оказывать биологическое воздействие на организм человека), такое как терапевтические лекарственные средства или косметические средства. Примеры активных веществ включают в себя маленькие молекулы, пептиды, белки, нуклеиновые кислоты, а также питательные вещества, такие как минералы и экстракты. Количество используемого активного вещества зависит от типа активного вещества и/или от назначения конечного продукта. Активные агенты или полезные агенты могут быть жидкими, твердыми или полутвердыми. Кроме того, активные агенты или полезные агенты могут быть включены в жидкое ядро и/или оболочку частиц из ядра/оболочки.

В настоящем документе «повышающий растворимость агент» означает средство, применяемое для улучшения или повышения растворимости активного агента или полезного агента в композиции.

В контексте настоящего документа термины «фармацевтически приемлемый», «косметически приемлемый» или «дерматологически приемлемый» означают подходящий для применения при контакте с тканями (например, кожей, волосами, слизистой оболочкой, эпителием и т.п.) без чрезмерной токсичности, несовместимости, нестабильности, раздражения или аллергической реакции.

В контексте настоящего документа термин «безопасное и эффективное количество» обозначает количество, достаточное для достижения желаемого положительного эффекта в желаемой степени, но достаточно низкое для предотвращения серьезных побочных эффектов. Безопасное и эффективное количество ингредиента или композиции различается в зависимости от области применения, возраста потребителя, длительности и характера лечения, от отдельных компонентов композиции, от специфики используемых носителей и от прочих подобных факторов.

В контексте настоящего документа термин «обработка» или «лечение» означает снижение или устранение симптомов, излечение, предупреждение или ингибирование заболевания или медицинского состояния или улучшение роста ткани/заживления или косметических состояний, например, уменьшение появления кожных морщин/мелких мимических морщин, мешков под глазами, целлюлита, родимых пятен/гиперпигментации или неровного тона.

Для краткости описания некоторые количественные выражения в данном документе не уточняются модификатором «приблизительно». Подразумевается, что независимо от того, указывается ли модификатор «приблизительно» явным образом или нет, каждое приводимое в настоящей заявке численное значение относится к конкретному приведенному значению, а также к приближению к данному приведенному значению, которое может быть разумным образом оценено любым специалистом в данной области, включая приближения, связанные с условиями проведения эксперимента и/или измерения для подобного приведенного значения.

Чтобы представить более краткое описание, некоторые количественные выражения в настоящем документе перечисляются как диапазон от приблизительно X до приблизительно Y. Понятно, что когда указан диапазон, он не ограничен указанными верхней и нижней границами, а включает полный набор значений от приблизительно X до приблизительно Y, либо любое значение или диапазон между этими значениями.

Частицы с ядром/оболочкой

Порошок согласно изобретению содержит частицы с ядром/оболочкой. Каждая частица содержит жидкое ядро, которое по существу не содержит воды, а содержит полярную жидкость по меньшей мере один щелочной активный агент или полезный агент и от около 0,1% масс. до около 20% масс. по меньшей мере одного кислотного повышающего растворимость агента. Полярная жидкость имеет минимальную поверхностную полярность. Жидкое ядро окружено оболочкой из гидрофобных частиц.

Частицы в соответствии с настоящим изобретением имеют жидкое ядро, окруженное оболочкой из гидрофобных частиц. Ядро включает в себя эмульсию или суспензию, содержащую полярную жидкость в качестве непрерывной (внешней) фазы. Дисперсная (внутренняя) фаза содержит гидрофобный материал и/или твердые частицы.

Гидрофобные частицы оболочки в виде рыхлого порошка удерживаются вместе только слабыми взаимодействиями жидкость-порошок и порошок-порошок путем слабых Ван-дер-Ваальсовых сил. При воздействии на них незначительных усилий, таких как растирание руками, частицы из ядра/оболочки разрушаются, а порошок превращается в жидкость, крем или гель.

В целом, средний размер частиц из ядра/оболочки составляет менее, чем примерно 1000 мкм, обычно составляет примерно от 1 мкм до 1000 мкм, или от примерно 2 мкм до примерно 200 мкм, или от примерно 3 мкм до примерно 100 мкм, или от примерно 5 мкм до примерно 50 мкм. Средний размер частиц из ядра/оболочки можно определить с помощью любого способа измерения размеров частиц для сухих частиц, известных в таких областях, как оптическая микроскопия, электронная микроскопия или ситовый анализ.

Ядро

Жидкое ядро содержит полярную жидкость, не являющуюся водой, от около 0,1% масс. до около 20% масс. по меньшей мере одного кислотного повышающего растворимость агента и по меньшей мере один щелочной активный агент или полезный агент и имеет минимальный полярный компонент общего поверхностного натяжения.

Как известно специалистам в данной области, поверхностное натяжение жидкости (т.е., общее поверхностное натяжение) делится на два компонента, один представляет собой полярный компонент и один неполярный (или дисперсионный) компонент. Полярный компонент, «процентное значение (%) полярности поверхности», определяется методом Фоукса, описанным в публикации Fowkes, Journal of Achievements in Materials and Manufacturing Engineering, 24, 1 (2007) 137–145.

В частности, общее поверхностное натяжение образца измеряют пять раз при помощью метода пластины Вильгельми (описанного в публикации Derelinch et. al. ʺMeasurement of Interfacial Tension in Fluid-Fluid Systemsʺ, in Encyclopedia of Surface and Colloid Science, pages 3152–3166, Ed. By Arthur T. Hubbard, Marcel Dekker, Inc., 2002), при помощи тензиометра Kruss K100. Используемая пластина - стандартная платиновая пластина с размерами 19,9 мм х 0,2 мм по периметру.

Угол смачивания каждого образца также измеряют пять раз на чистом фрагменте поли(тетрафторэтилена) ПТФЭ при помощи системы анализа каплевидной формы Kruss DSA10. Измерение угла смачивания на ПТФЭ проводится в качестве средства разделения общего поверхностного натяжения каждого образца на полярный и дисперсионный компоненты. Согласно теории поверхностной энергии Фоукса, дисперсионный компонент жидкости можно определить, зная его общее поверхностное натяжение и угол смачивания по отношению к ПТФЭ (которой является абсолютно неполярной поверхностью). Уравнение выглядит следующим образом:

где θ_ПТФЭ=угол смачивания, измеренный между ПТФЭ и образцом жидкости. Дисперсионный компонент поверхностного натяжения (σ_L^D) можно определить для любой жидкости, общее поверхностное натяжение (σ_L) которой можно узнать просто путем измерения угла смачивания между этой жидкостью и ПТФЭ (θ_ПТФЭ), с применением приведенного выше уравнения. Затем полярный компонент поверхностного натяжения для жидкости определяется по разности (σ_L^P=σ_L – σ_L^D). Процентное значение полярности поверхности составляет (%=σ_L^P * 100%/σ_L). См. также публикацию F.M. Fowkes, Journal of Physical Chemistry, 67 (1963) 2538–2541.

Полярная жидкость имеет процент полярности поверхности, составляющий, по меньшей мере, 24% или, по меньшей мере, 25%, или, по меньшей мере, 26%, или по меньшей мере 30%.

Жидкое ядро практически не содержит воды. Жидкое ядро может вообще не содержать воды, то есть, быть безводным.

Жидкое ядро содержит безопасное и эффективное количество щелочного активного агента. Щелочной активный агент имеет pH от приблизительно 7 до приблизительно 14. Предпочтительные соединения являются слабощелочными лекарственными средствами или активными агентами. Щелочной активный агент присутствует в композиции в количестве от около 0,001 процента до около 20 процентов, или от около 0,01 процента до около 10 процентов, или от около 1 процента до около 5 процентов масс. композиции.

К соединениям, приемлемым для применения с настоящим изобретением, относятся слабощелочные лекарственные средства, содержащие, по меньшей мере, одну аминную функциональную группу, которая может ионизироваться и нести положительный заряд. Неограничивающие примеры слабощелочных лекарственных средств или активных агентов включают бензокаин, прокаин, лидокаин, кодеин, эфедрин, адреналин, эритромицин, гидрохинон, скополамин, а также любые соединения растительных экстрактов, содержащие, по меньшей мере, одну ионизируемую аминную функциональную группу в молекулярной структуре.

Жидкое ядро содержит от около 0,1% масс. до около 30%, например, от около 0,1% до около 20%, или от около 0,1% до около 10%, или от около 1% до около 10%, или от около 1% до около 5% масс. по меньшей мере одного кислотного повышающего растворимость агента, не являющегося активным ингредиентом или полезным агентом. Это позволяет щелочным активным агентам или щелочным полезным агентам, которые в других условиях нерастворимы или труднорастворимы, растворяться в ядре.

К подходящим повышающим растворимость агентам для щелочных активных агентов или полезных агентов относятся такие кислоты, как соляная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, уксусная кислота, акриловая кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, алкан-сульфоновая кислота, аминокислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, борная кислота, масляная кислота, карбоновая кислота, лимонная кислота, жирная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, глюконовая кислота, гидрохинонсульфоновая кислота, изоаскорбиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, парабромофенилсульфоновая кислота, пропионовая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота, виннокаменная кислота, тиогликолевая кислота, толуолсульфоновая кислота, мочевая кислота и их смеси.

Жидкое ядро практически не содержит консервантов. Жидкое ядро может вообще не содержать консервантов.

Жидкое ядро может быть однофазным. Альтернативно жидкое ядро может содержать несколько фаз, например, жидкое ядро может представлять собой эмульсию или суспензию, а по меньшей мере один щелочной активный агент полностью растворен в полярной жидкости, являющейся непрерывной фазой жидкого ядра. Альтернативно, когда жидкое ядро состоит из эмульсии, по меньшей мере, один щелочной активный агент полностью растворяется в жидкостях, составляющих жидкое ядро, а именно, щелочной активный агент в своей растворенной форме распределен по жидкости внутренней фазы (например, масляной фазы), а внешняя полярная жидкая фаза (например, глицероловая, полиглицероловая или другая полиоловая фаза) представляет собой непрерывную фазу жидкого ядра в виде эмульсии.

В одном варианте осуществления жидкое ядро является по существу или полностью равномерно однофазным, а именно, оно представляет собой однородную прозрачную жидкость, не содержащую видимых неоднородностей, таких как взвешенные капли или частицы, если рассматривать невооруженным человеческим глазом на расстоянии приблизительно 30 сантиметров (12 дюймов). Жидкое ядро в виде однофазного может содержать другие органические жидкости, кроме полярной жидкости, при условии, что такие органические растворители растворимы или практически растворимы, смешиваемые или практически смешиваемые в полярной жидкости для поддержания однородности и прозрачности жидкого ядра. При использовании других органических жидкостей, которые частично растворимы или частично смешиваемые с полярной жидкостью, их количество должно быть меньше их концентрации насыщения, чтобы обеспечить, что жидкое ядро останется прозрачным раствором.

Полярная жидкость может содержать один или несколько многоатомных спиртов. Такие многоатомные спирты включают, помимо прочего, глицерол (глицерин), полиглицерины, гликоли, полигликоли и их смеси.

Примеры полиглицеринов включают, помимо прочего, диглицерол (диглицерин), триглицерин (полиглицерин-3 или полиглицерол-3), тетраглицерин (полиглицерин-4 или полиглицерол-4), другие полиглицерины (полицерол-n, где n> 4), и их смеси.

Примеры гликолей включают в себя, без ограничений, пропиленгликоль, этиленгликоль, бутиленгликоль и его изомеры (например, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол и 2,3-бутандиол), гексиленгликоль и его изомеры, пропандиол, дипропиленгликоль, этоксидигликоль, метилпропандиол, изопентилдиол и их смеси.

Примеры полигликолей включают, помимо прочего, полиэтиленгликоль с различными молекулярными массами, а именно, молекулярными массами в диапазоне от 300 г/моль до 10000000 г/моль (например, PEG-200, PEG-400, PEG-1000, PEG-2000, PEG-4000, PEG-6000), полипропиленгликоль (PPG) различных молекулярных масс и их смеси.

Полярная жидкость может содержать комбинацию из многоатомного спирта с одной или несколькими другими органическими жидкостями. Такие органические жидкости включают, помимо прочего, спирты, изосорбиды, сложные эфиры, простые эфиры, лактоны и любые органических соединения, приемлемые для терапевтических, косметических или личных применений продукта и способные поддерживать процент полярности поверхности полярной жидкости на уровне 24% или выше.

Примеры спиртов включают, помимо прочего, этиловый спирт, н-пропиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, изобутиловый спирт, амиловый спирт, бензиловый спирт, октилдоканол, гексилдеканол, бутилоктанол и их смеси.

Примеры изосорбидов включают, помимо прочего, диметилизосорбид, диэтиловый изосорбид, этилметиловый изосорбид и их смеси. Предпочтительно, изосорбидом является алкиловый эфир изосорбида, как, например, диметил изосорбид.

Примеры сложных эфиров включают в себя, без ограничений, бензилбензоат, триацетин, глицеролтриоктаноат, диэтилфталат и их смеси.

Примеры простых эфиров включают в себя, без ограничений, простой дикаприловый эфир, простой дипропиленгликольмонометиловый эфир и их смеси.

Примеры лактонов включают, помимо прочего, глюконолактон.

В одном из вариантов осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерина или полиглицерина с одним или несколькими гликолями или полигликолями.

В альтернативном варианте осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерина или полиглицерина с одним или несколькими спиртами.

В другом варианте осуществления изобретения полярная жидкость представляет собой смесь глицерина или полиглицерина с одним или несколькими изосорбидами.

Предпочтительно, полярная жидкость содержит глицерин, полиглицерин или их смесь. Количество глицерина, полиглицерина или их смеси может быть от приблизительно 50% до приблизительно 100%, или больше, чем приблизительно 70%, или больше, чем приблизительно 80%, или 85% или более по массе полярной жидкости из жидкого ядра. Остальная часть жидкого ядра может представлять собой одну или несколько органических жидкостей, таких как неглицериновые полиолы, спирты, или изосорбиды.

В одном варианте осуществления жидкое ядро может дополнительно содержать, по меньшей мере, один гидрофильный полимер, например, натуральные или синтетические гидрофильные полимеры. Такой гидрофильный полимер может быть растворимым или частично растворимым в жидком ядре. Подходящие гидрофильные полимеры включают, помимо прочего, гомо- и сополимеры винилпирролидона (например, PVP или сополимер PVP/PVA), гомо- или сополимеры винилового спирта (например, поливинилового спирта или PVA), полиакриламид, гомо- или сополимеры акриловой и/или метакриловой кислот, а также их соли и сложные эфиры (например, CARBOPO/CARBOMER 934, 940, 941, 980, 1342 и 1382, а также ULTREZ 10 и 21), целлюлозные полимеры (например, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиэтилцеллюлозу), полиуретаны, крахмал и его производные, а также синтетические и природные камеди (например, аравийскую камедь или ксантановую камедь). Предпочтительными гидрофильными полимерами являются акрилатные полимеры и сополимеры, в частности полиакрилат, нейтрализованный безводными нейтрализаторами. Сополимер простого поливинилового эфира или простого метилвинилового эфира/малеинового ангидрида (например, Gantrez® AN-119, 139, 149 и т. д.).

Включение таких полимеров в жидкое ядро увеличивает взаимодействие между жидким ядром и гидрофобными частицами оболочки, тем самым облегчая образование частиц из ядра-оболочки и повышая физическую стабильность частиц из ядра/оболочки, которые предотвращают преждевременный разрыв частиц и утечку жидкости во время хранения.

При использовании количество гидрофильного полимера, как правило, составляет приблизительно до 10% или равно, или меньше, чем приблизительно 5%, или равно или меньше, чем приблизительно 3%, или равно или меньше, чем приблизительно 2% по массе жидкого ядра.

В целом жидкое ядро может содержать любые дополнительные ингредиенты (например, активные агенты или эксципиенты в составе), растворимые или диспергируемые в полярной жидкости или ее компонентах, при условии, что дополнительные ингредиенты не снижают процентное значение полярности поверхности жидкого ядра. Могут быть использованы фармацевтически или косметически приемлемые активные вещества или вспомогательные вещества, такие как экстракты растений или минералов, природных или синтетических соединений с малой молекулярной массой или полимеры, кислоты или основания (в частности слабые кислоты или основания) для регулировки кислотности, буферы, хелаторы, антиоксиданты, загустители или желирующие агенты.

В частности, в жидком ядре присутствуют активные агенты или полезные агенты. Жидкое ядро может также содержать одно или более эмульгирующих поверхностно-активных веществ (эмульгаторов), обычно применяемых в фармацевтических или косметических продуктах.

В одном варианте осуществления жидкое ядро содержит эмульсию (например, простую эмульсию, мультиэмульсию или наноэмульсию), в которой имеется, по меньшей мере, одна внутренняя фаза (например, масляная фаза) и, по меньшей мере, одна внешняя полярная жидкая фаза (например, глицероловая, полиглицероловая фаза или другая полиоловая фаза) в качестве непрерывной фазы жидкого ядра. Внутренняя фаза включает в себя, по меньшей мере, одно липофильное вещество, являющееся жидким при температуре окружающей среды и по существу несмешиваемым с внешними полярными жидкими фазами. К не имеющим ограничительного характера примерам масел относятся масла растительного происхождения (например, растительные масла и масляные экстракты растений – семян, бобов или плодов), минеральные масла, силиконовые масла/жидкости и их производные и любые липофильные растворители, приемлемые для фармацевтических продуктов, продуктов для местного нанесения или косметических продуктов.

Масла, применяемые для внутренней масляной фазы жидкого ядра, могут быть по своей природе летучими или нелетучими. Гидрофобные растворители, приемлемые для применения в летучем гидрофобном компоненте-растворителе, выбирают из группы, состоящей из углеводородов с разветвленной цепью, силиконов, сложных эфиров жирных кислот, жидких жирных спиртов с разветвленной цепью и триглицеридов (например, каприловый/каприновый триглицерид), изопропилмиристата, изопропилпальмитата и их смесей. Предпочтительные гидрофобные углеводороды с разветвленной цепью, используемые в качестве компонента-растворителя в настоящем документе, содержат от около 7 до около 14, более предпочтительно от около 10 до около 13, а наиболее предпочтительно от около 11 до около 12 атомов углерода. Насыщенные углеводороды являются предпочтительными, хотя не предполагается исключать ненасыщенные углеводороды. Примеры таких предпочтительных углеводородов с разветвленной цепью включают в себя изопарафины с вышеуказанными размерами цепи. Изопарафины доступны в продаже от компании Exxon Chemical Co; примеры включают в себя Isopar E (изопарафины C.sub.8–C.sub.9), Isopar™ H и K (изопарафины C.sub.11–C.sub. 12) и Isopar™ L (изопарафины C.sub. 11–C.sub.13) или их смеси. Другие приемлемые углеводороды с разветвленной цепью включают в себя изододекан и изоундекан. Изододекан является предпочтительным и доступен в продаже от компании Presperse, Inc. (г. Саут-Плейнфилд, штат Нью-Джерси, США) как Permethyl™ M 99A.

К предпочтительным силиконам, используемым в качестве летучего гидрофобного компонента-растворителя, относятся летучие силоксаны, такие как фенилпентаметилдисилоксан, фенилэтилпентаметилдисилоксан, гексаметилдисилоксан, метоксипропилгептаметилциклотетрасилоксан, хлорпропилпентаметилдисилоксан, гидроксипропилпентаметилдисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан и их смеси. Более предпочтительными среди силиконов являются циклометиконы, к примерам которых относятся гексаметилдисилоксан, октаметилциклотетрасилоксан, декаметилциклопентасилоксан и циклогексасилоксан, обычно называемые циклометиконами D4, D5 и D6 соответственно.

Внутреннюю фазу масла (масел) в эмульсионном жидком ядре физически стабилизируют при помощи поверхностно-активных веществ в эмульсионном жидком ядре. В одном варианте осуществления, жидкое ядро содержит, по меньшей мере, одно полимерное вещество, имеющее молекулярную массу в диапазоне от примерно 1000 дальтон до 50 000 дальтон, включая, помимо прочего, гомополимеры, такие как поли(этиленоксид), поли(винилпирролидон) и поли(виниловый спирт), блок-сополимер и привитый сополимер и полимерные поверхностно-активные вещества, такие как диблок или триблок полимерные поверхностно-активные вещества, известные как PLURONICS производства компании BASF (Германия) или Synperonic PE производства компании ICI (Великобритания), состоящие из двух поли-А блоков поли(этиленоксида) (ПЭО) и одного блока поли(пропиленоксида) (ППО), и диблоков полистирола блок-поливинилового спирта, триблоков поли(метилметакрилат)-блока поли(этиленоксид)-блока поли(метилметакрилата), диблоков из полистирол оксида блок-полиэтилена и триблоков из полиэтиленоксида-блока оксида полистирол-полиэтилена, а также амфипатического привитого сополимера, состоящего из полимерного скелета В (полистирол или полиметилметакрилат), а также могут быть использованы несколько цепей A («зубцы»), такие как полиэтиленоксид, называемый также «гребенчатый» стабилизатор.

В одном варианте осуществления, жидкое ядро содержит, по меньшей мере, один гидрофобно модифицированный полисахарид. Используемые полисахариды включают в себя сахара (например, инулин), аналоги сахара (например, декстраны), крахмалы (например, крахмалы из картофеля или тапиоки), водорастворимые целлюлозы (например, гидроксипропилцеллюлоза), гидрофобно-модифицированный инулин (полифруктоза), как раскрыто в документе US 6,534,647 (включая доступный в продаже INUTEC SP1 (ORAFTI, г. Тинен, Бельгия), гидрофобно-модифицированный декстран, как раскрыто в публикации O. Carrier et al. («Inverse emulsions stabilized by a hydrophobically modified polysaccharide», Carbohydrate Polymers, 84(2011)599-604), гидрофобно модифицированные крахмалы из картофеля или тапиоки, как описано в патенте США 8,258,250, патенте США 7,417,020, патенте США 20110082105A1 и патенте США 20110082290A1, (включая коммерчески доступный NATURASURFTM PS-111, AKZO NOBEL CHEICALS INTERNATIONAL, B.V.), а также гидрофобно модифицированную водорастворимую гидроксипропилцеллюлозу, как описано в публикации C. Claro et al. («Surface tension and rheology of aqueous dispersed systems containing a new hydrophobically modified polymer and surfactants», International Journal of Pharmaceutics, 347(2008)45-53). Другие примеры гидрофобно-модифицированных полисахаридов включают в себя, без ограничений, PEMULEN TR-1, PEMULEN TR-2, ETD 2020, CARBOPOL 1382 (сшитый полимер акрилаты/c10–30 алкилакрилат, производства компании Noveon/Lubrizol, г. Kливленд, штат Oгайо, США), NATROSOL CS Plus 330, 430, POLYSURF 67 (цетилгидроксиэтилцеллюлоза, Hercules, г. Уилмингтон, штат Делавэр, США), ACULYN 22 (сополимер акрилаты/стеарет-20 метакрилат, Rohm & Haas, г. Филадельфия, штат Пенсильвания, США), ACULYN 25 (сополимер акрилаты/лаурет-25 метакрилат, Rohm & Haas), ACULYN 28 (сополимер акрилаты/бегенет-25 метакрилат, Rohm & Haas), ACULYN 46 (сополимер PRG-150/стеариловый спирт/SMDI, Rohm & Haas), STABYLEN 30 (акрилаты/винилизодеканоат, 3v-sigma, г. Джорджтаун, штат Южная Каролина, США), STRUCTURE 2001 (сополимер акрилаты/стеарет-20 итаконат, National Starch), Structure 3001 (сополимер акрилаты/цетет-20 итаконат, National Starch), Structure Plus (сополимер акрилаты/аминоакрилаты/c10-30 алкил-пэг-20 итаконат, National Starch), Quatrisoft LM-200 (поликватерний-24, Amerchol, г. Гринсбург, штат Луизиана, США), CAPSULE, HI-CAP 100, N-CREAMER 46, CAPSUL TA и N-LOK-1930 (все производства компании Ingredion Incorporated, ранее – National Starch или Corn Products International, Inc.), г. Вестчестер, штат Иллинойс, США.

Количество гидрофобно модифицированного полисахарида поверхностно-активного вещества, как правило, составляет от около 0,01% до около 20%, или от около 0,1% до около 10%, или от около 0,5% до около 5%, или от около 0,1% до около 1% по массе жидкого ядра.

Другие полезные поверхностно-активные вещества описаны в публикации T. Tadros («Polymeric Surfactants in Disperse Systems», Advances in Colloid and Interface Science, 147-148,2009, page 281-299) и R.Y. Lochhead and S. Jones («Polymers in Cosmetics: Recent Advances», Article 2004/07, Happi.com).

В одном варианте осуществления композиция содержит по меньшей мере одно поверхностно-активное вещество, как правило, используемое для приготовления эмульсий типа масло в воде (м/в), как описано в патенте США 6,174,533.

Жидкое ядро составляет от приблизительно 0,05% до приблизительно 5%, или от приблизительно 0,05% до приблизительно 1% по массе такого поверхностно-активного вещества. Без намерения ограничиваться теорией, полагают, что поверхностно-активное вещество помогает в диспергировании гидрофобного компонента в полярной жидкости. Поверхностно-активное вещество, как минимум, должно быть достаточно гидрофильным, чтобы диспергироваться в гидрофильном компоненте. Предпочтительные поверхностно-активные вещества - это вещества, имеющие ГЛБ по меньшей мере около 8. Точный выбор поверхностно-активного вещества будет зависеть от рН композиции и других присутствующих компонентов.

Поверхностно-активным веществом может быть любое из анионных поверхностно-активных веществ, неионных поверхностно-активных веществ, амфотерных поверхностно-активных веществ, цвиттерионных поверхностно-активных веществ, катионных поверхностно-активных веществ и их смесей, как хорошо известно в данной области техники.

Примерами неионных поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем документе, являются те вещества, которые могут быть широко определены как продукты конденсации длинноцепочечных спиртов, например, спиртов C8–30, с полимерами сахара или крахмала, т. е. гликозиды. Эти соединения можно представить формулой (S)_n–O–R, где S представляет собой фрагмент сахара, например, глюкозы, фруктозы, маннозы и галактозы; n представляет собой целое число от около 1 до около 1000, а R представляет собой группу C8–30 алкил. Примеры длинноцепочечных спиртов, из которых может быть получена алкильная группа включают дециловый спирт, цетиловый спирт, стеариловый спирт, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, и тому подобное. Примеры таких поверхностно-активных веществ включают в себя те, в которых S представляет собой фрагмент глюкозы, R представляет собой алкильную группу С8-20, а n представляет собой целое число от приблизительно 1 до приблизительно 9. Коммерчески доступные примеры таких поверхностно-активных веществ включают в себя децилполиглюкозид (поставляется в качестве АПГ 325 CS от Henkel) и лаурилсульфат полиглюкозида (в качестве АПГ 600 CS и 625 CS от Henkel).

Другие полезные неионные поверхностно-активные вещества включают продукты конденсации алкиленоксидов с жирными кислотами (т.е. эфиры алкиленоксида жирных кислот). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOH, где R представляет собой группу C10–30 алкил, Х представляет собой --OCH₂CH₂-- (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или --OCH₂CHCH₃-- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 200. Другие неионные поверхностно-активные вещества являются продуктами конденсации алкиленоксидов с 2 молями жирных кислот (т.е. диэфиры алкиленоксида жирных кислот). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOOCR, где R представляет собой группу C10–30 алкил, Х представляет собой –OCH₂CH₂– (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или –OCH₂CHCH₃– (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 100.

Другие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой продукты конденсации алкиленоксидов с жирными спиртами (т.е. эфиры алкиленоксида жирных спиртов). Эти материалы имеют общую формулу R(X)nOR', где R представляет собой группу C10–30 алкил, Х представляет собой --OCH₂CH₂-- (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или --OCH₂CHCH₃-- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), n представляет собой целое число от около 6 до около 100, а R' представляет собой Н или группу C10–30 алкил. Другие неионные поверхностно-активные вещества представляют собой продукты конденсации алкиленоксидов как с жирными кислотами, так и с жирными спиртами (т. е. где часть полиалкиленоксида этерифицируют на одном конце с жирной кислотой и этерифицируют (т. е. соединяют простой эфирной связью) на другом конце с жирным спиртом). Эти материалы имеют общую формулу RCO(X)nOR', где R и R' представляют собой группы C10–30 алкил, Х представляет собой --OCH₂CH₂ (т. е. получен из этиленгликоля или оксида) или --OCH₂CHCH₃-- (т. е. получен из пропиленгликоля или оксида), а n представляет собой целое число от около 6 до около 100. Неограничивающие примеры этих неионных поверхностно-активных веществ производных алкиленоксида включают в себя цетет-6, цетет-10, цетет-12, цетеарет-6, цетеарет-10, цетеарет-12, стеарет-6, стеарет-10, стеарет-12, ПЭГ-6 стеарат, ПЭГ-10 стеарат, ПЭГ-100 стеарат, ПЭГ-12 стеарат, ПЭГ-20 стеарат глицерина, ПЭГ-80 глицерил талловат, ПЭГ-10 стеарат глицерина, ПЭГ-30 глицерил кокоат, ПЭГ-80 глицерил кокоат, ПЭГ-200 глицерил талловат, ПЭГ-8 дилаурат, ПЭГ-10 дистеарат, а также их смеси.

Другие неионные поверхностно-активные вещества, пригодные для использования в контексте настоящего изобретения включают сложные эфиры сахаров и сложные полиэфиры, алкоксилированные сложные эфиры сахара и сложные полиэфиры, сложных эфиров жирных кислот С1-С30 жирных спиртов C1-C30, алкоксилированные производные эфиров жирных кислот С1-С30 жирных спиртов C1-C30, алкоксилированные простые эфиры жирных спиртов С1-С30, полиглицериловые сложные эфиры жирных кислот С1-С30, простые эфиры С1-С30 полиолов, сложные эфиры С1-С30 полиолов, алкилфосфаты, фосфаты полиоксиалкиленовых жирных эфиров, амиды жирных кислот, ациллактилаты и их смеси. Не имеющие ограничительного характера примеры этих не содержащих силикон эмульгаторов включают в себя следующие: полиэтиленгликоль 20 сорбитана монолаурат (полисорбат 20 или TWEEN 20), полиэтиленгликоль 5 соевый стерол, стеарет-20, цетеарет-20, ППГ-2 метилглюкозаэфирдистеарат, цетет-10, полисорбат 80 (TWEEN 80), полисорбат 40 (TWEEN 40), цетилфосфат, калия цетилфосфат, диэтаноламинцетилфосфат, полисорбат 60 (TWEEN 60), глицерилстеарат, полиоксиэтилен 20 сорбитана триолеат (полисорбат 85), сорбитана монолаурат, полиоксиэтилен 4 лаурилэфира стеарат натрия, полиглицерил-4 изостеарат, гексиллаурат, ППГ-2 метилглюкозаэфирдистеарат, ПЭГ-100 стеарат, а также их смеси.

Другие эмульгаторы, используемые в настоящем документе, представляют собой смеси сложного эфира жирной кислоты на основе смеси сложного эфира сорбитана или сорбитола и жирной кислоты и сложного эфира сахарозы и жирной кислоты, причем жирной кислотой в каждом случае предпочтительно является С8–С24, более предпочтительно – С10–C20. Предпочтительным эмульгатором, который представляет собой сложный эфир жирной кислоты, является смесь сложного эфира сорбитана или сорбитола и жирной кислоты C16–C20 со сложным эфиром сахарозы и жирной кислоты С10–С16, в особенности стеарат сорбитана и кокоат сахарозы. Они доступны в продаже от компании ICI под торговым названием Arlatone 2121.

Поверхностно-активные вещества, используемые в контексте данного документа, могут альтернативно или дополнительно включать в себя любой из широкого разнообразия катионных, анионных, цвиттерионных и амфотерных поверхностно-активных веществ, которые известны в данной области техники. Катионные поверхностно-активные вещества, используемые в контексте данного документа, включают катионные соли аммония, такие как четвертичные аммониевые соли и амино-амиды. Не имеющие ограничительного характера примеры анионных поверхностно-активных веществ включают в себя алкоилизетионаты (например, С12–С30), сульфаты алкила и простого алкилового эфира и их соли, фосфаты алкила и простого алкилового эфира и их соли, алкилметилтаураты (например, С12–С30) и мыла (например, соли щелочных металлов, например, натриевые или калиевые соли) жирных кислот.

Амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества также используются в данном документе. Примерами амфотерных и цвиттерионных поверхностно-активных веществ, которые могут применяться в композициях настоящего изобретения, являются те вещества, которые широко описываются как производные алифатических вторичных и третичных аминов, в которых алифатический радикал может иметь прямую или разветвленную цепь, и при этом один из алифатических заместителей содержит от около 8 до около 22 атомов углерода (предпочтительно С8–С18), а один содержит анионную группу, способствующую растворению в воде, например, карбоксильную, сульфонатную, сульфатную, фосфатную или фосфонатную. Примерами являются алкильные имино ацетаты и иминодиалканоаты и аминоалканоаты, имидазолиний и производные аммония. Другие приемлемые амфотерные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества представляют собой те вещества, которые выбирают из группы, состоящей из бетаинов, сультаинов, гидроксисультаинов, алкилсаркозинатов (например, С12–С30) и алканоилсаркозинатов.

Композиции жидкого ядра в соответствии с настоящим изобретением могут включать в себя эмульгатор или поверхностно-активное вещество, содержащее силикон. В настоящем документе используется широкое разнообразие силиконовых эмульгаторов. Эти силиконовые эмульгаторы обычно представляют собой органически-модифицированные полиорганосилоксаны, также известные специалистам в данной области как силиконовые поверхностно-активные вещества. Используемые силиконовые эмульгаторы включают в себя диметиконсополиолы. Эти материалы являются полидиметилсилоксанами, которые были модифицированы, чтобы включать в себя боковые цепи полиэфира, такие как цепи полиэтиленоксида, цепи оксида полипропилена, смеси этих цепей и полиэфирные цепи, содержащие фрагменты, образованные из окиси этилена и окиси пропилена. Другие примеры включают алкильные модифицированные диметиконсополиолы, т.е. соединения, содержащие С2-С30 подвесные боковые цепи. Другие используемые диметиконсополиолы включают материалы, имеющие различные катионные, анионные, амфотерные, цвиттерионные боковые остатки.

Могут также применяться диметиконсополиоловые эмульгаторы. Не имеющие ограничительного характера примеры диметиконсополиолов и других силиконовых поверхностно-активных веществ, используемых в настоящем документе в качестве эмульгаторов, включают в себя сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксанов с подвешенными боковыми цепями полиэтиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями полипропиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными смешанными боковыми цепями полиэтиленоксида и полипропиленоксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными смешанными боковыми цепями поли(этилен)(пропилен)оксида, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями органобетаина, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями карбоксилата, сополимеры простых полиэфиров полидиметилсилоксана с подвешенными боковыми цепями четвертичного аммония; а также дополнительные модификации предыдущих сополимеров, содержащие подвешенные алкильные фрагменты C2–C30 с прямой, разветвленной или циклической цепью. Примеры коммерчески доступных диметикон сополиолов, используемые в контексте данного документа, продаваемые компанией Dow Corning Corporation - это DOW CORNING 190, 193, Q2-5220, воск 2501, жидкости 2-5324 и 3225C (более поздний материал продается в виде смеси с циклометиконом). Цетилдиметикон сополиол коммерчески доступен в виде смеси с полиглицерил-4 изостеаратом (и) гексиллауратом и продается под торговым названием ABIL® WE-09 (доступный от компании Goldschmidt). Цетилдиметикон сополиол также имеется в продаже в виде смеси с гексиллауратом (и) полиглицерил-3 олеатом (и) цетилдиметиконом и продается под торговой маркой ABIL® WS-08 (также выпускается компанией Goldschmidt). Другие неограничивающие примеры диметикон сополиолов также включают лаурил диметикон сополиол, диметиконкополиол ацетат, диметиконкополиол адипат, диметикон сополиамин, диметиконкополиол бегенат, диметиконкополиол бутиловый эфир, диметиконкополиол гидрокси стеарат, диметиконкополиол изостеарат, диметиконкополиол лаурат, диметиконкополиол метиловый эфир, диметиконкополиол фосфат, диметиконкополиол стеарат.

Оболочка

Оболочка содержит гидрофобные частицы. В настоящем документе «гидрофобный» включает в себя как гидрофобные частицы per se, так и гидрофобизированные частицы, полученные в результате реакции на поверхности гидрофильных частиц с гидрофобным модифицирующим поверхность средством.

Используемые гидрофобизированные частицы включают, помимо прочего, порошки с покрытием из силикона или силана или порошки с покрытием из фторполимеров, таких как тальк, каолин, слюда, серицит, доломит, флогопит, синтетическая слюда, лепидолит, биотит, слюда лития, вермикулит, карбонат магния, карбонат кальция, силикат алюминия, силикат бария, силикат кальция, силикат магния, силикат стронция, соли металлов тунгстеновой кислоты, магний, кремний, цеолит, сульфат бария, кальцинированный сульфат кальция, фосфат кальция, фторапатит, гидроксиапатит, оксид титана, коллоидальный диоксид титана, оксид цинка, оксид алюминия и коллоидный оксид алюминия. Другие гидрофобные частицы включают в себя, без ограничений, частицы гидрофобных соединений или полимеров, такие как твердые длинноцепочечные жирные кислоты и их сложные эфиры, спирты и соли металлов (например, стеариновую кислоту, стеариловый спирт и стеарат магния), гидрофобные воски (например, парафин и пчелиный воск) и фторполимеры (например, поливинилфторид, поливинилиденфторид, политетрафторэтилен, полихлортрифторэтилен, перфторалкоксиполимер, фторированный этилен-пропилен, полиэтилентетрафторэтилен, полиэтиленхлортрифторэтилен, перфторированный эластомер, фторуглерод, хлортрифторэтиленвинилиденфторид и перфторполиэфир).

Среди них гидрофобизированные частицы диоксида кремния, образующие трехмерную сеть, агрегированную структуру, являются предпочтительным материалом оболочки. Диоксидом кремния может быть осажденный кремнезем или коллоидный диоксид кремния, причем предпочтительным является последний. Коллоидный диоксид кремния получают в процессе гидролиза или окисления в пламени. Его чистота выше 99% по массе, как правило, выше, чем 99,8% по массе. Мелкодисперсный диоксид кремния обычно образует трехмерную сеть из агрегированных первичных частиц и является пористым. В коллоидном диоксиде кремния первичные частицы несут гидроксильные группы на своей поверхности и не являются пористыми.

Могут также применяться другие гидрофобные мелкодисперсные оксиды металлов, например, гидрофобный мелкодисперсный оксид титана и оксид алюминия, такие как Aeroxide.TiO₂ T805 и Aeroxide Alu C805 (оба производства компании Evonik, г. Пискатауэй, штат Нью-Джерси, США).

Осажденные частицы и частицы коллоидного диоксида кремния, а также другие гидрофильные частицы могут быть гидрофобизированы на последующем этапе. Процедуры этого этапа известны специалисту в данной области.

В патенте WO2011/076518 описываются эти и другие гидрофобные или гидрофобизированные частицы диоксида кремния, пригодные для использования в качестве материала оболочки по настоящему изобретению.

Гидрофобные агенты модифицирования поверхности включают силаны, в том числе органосиланы, голоорганосиланы и цикличные полисилоксаны, которые можно применять по отдельности или в виде смеси. Примеры гидрофобных модифицирующих поверхность средств включают в себя октилтриметоксисилан, октилтриэтоксисилан, гексаметилдисилазан, гексадецилтриметоксисилан, гексадецилтриэтоксисилан, диметилполисилоксан, нонафторгексилтриметоксисилан, тридекафтороктилтриметоксисилан и тридекафтороктилтриэтоксисилан. Особенно предпочтительно можно применять гексаметилдисилазан, октилтриэтоксисилан и диметилполисилоксаны.

Гидрофобные частицы могут быть гидрофобизированы частицами диоксида кремния, имеющими площадь поверхности BET от 30 м²/г до 500 м²/г или от 100 м²/г до 350 м²/г. Благодаря реакции с агентом модифицирования поверхности эти частицы могут содержать 0,1-15% по массе, обычно 0,5-5% по массе углерода.

К примерам используемых гидрофобных частиц относятся AEROSIL® R104 (октаметилциклотетрасилоксан; 150 м²/г; 55); AEROSIL® R106 (октаметилциклотетрасилоксан; 250 м²/г; 50), AEROSIL® R202 (полидиметилсилоксан; 100 м²/г; 75), AEROSIL ® R805 (октилсилан; 150 м²/г; 60), AEROSIL® R812 (гексаметилдисилазан; 260 м²/г; 60), AEROSIL® R812S (гексаметилдисилазан; 220 м²/г; 65) и AEROSIL® R8200 (гексаметилдисилазан; 150 м²/г; 65). Значения, приведенные в скобках, относятся к агенту модифицирования поверхности, приближенной площади поверхности БЭТ и приближенной смачиваемости метанола.

Также может быть выгодно использовать гидрофобизированные частицы коллоидной двуокиси кремния в уплотненной форме или в виде гранул.

Другие подходящие гидрофобные частицы включают тонкодисперсные неорганические, органические или полимерные мелкие порошки, покрытые силиконом, силаном или соединениями фтора, которые можно использовать по отдельности или в смеси с гидрофобным диоксидом кремния или гидрофобным коллоидным порошком диоксида кремния.

Количество гидрофобных частиц в порошке находится в диапазоне приблизительно от 2 до 30%, приблизительно от 2,5 до 20%, приблизительно от 3 до 10% или приблизительно от 3% до 8% в расчете на общий вес порошка (содержащего частицы из ядра/оболочки).

В одном варианте осуществления оболочка состоит из частиц гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния, полученных путем взаимодействия гидрофильного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющего площадь поверхности BET от 30 до 500 м²/г.

В другом варианте осуществления частицы гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния получают путем взаимодействия гидрофильного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющего площадь поверхности BET от 270 до 330 м²/г, с гексаметилдисилазаном с получением частиц гидрофобизированного мелкодисперсного диоксида кремния, имеющих площадь поверхности BET от 200 до 290 м²/г, с содержанием углерода от 2 до 4% масс. и смачиваемостью метанолом по меньшей мере 50.

В одном варианте осуществления активные агенты и/или дополнительные ингредиенты присутствуют в оболочке.

Второй порошок

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки можно смешивать со вторым порошком. Процесс смешивания обычно проводится в ходе производственного процесса продукта. Тем не менее, процесс смешивания может быть также проведен после завершения процесса производства пользователем перед применением. В этом случае второй порошок и порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно упаковывать в контейнере с двойной камерой или в отдельных контейнерах.

В одном варианте осуществления второй порошок содержит одно или несколько твердых активных веществ, жидкие активные вещества, пропитанные в абсорбирующих порошковых материалах, вспомогательные вещества твердых косметических/фармацевтических препаратов или вспомогательные вещества жидких косметических/фармацевтических препаратов, пропитанные в абсорбирующих порошковых материалах.

Твердые активные агенты, которые могут применяться во втором порошке, включают в себя неустойчивые активные агенты, такие как некоторые витамины (например, аскорбиновая кислота), и натуральные экстракты, содержащие антиоксиданты, приемлемые для применения в композициях настоящего изобретения, включают в себя, без ограничений, растительные экстракты, содержащие флавоноиды, фенольные соединения, флавоны, флаваноны, изофлавоноиды, моно-, ди- и тритерпены, стеролы и их производные. Примеры таких растительных экстрактов включают в себя экстракты виноградных косточек, зеленого чая, сосновой коры, прополиса и экстракты бобовых и т. п.

Впитывающие порошковые материалы включают фармацевтически или косметически приемлемые пористые порошки, такие как оксид кремния и коллоидный диоксид кремния, порошки крахмалов, глин, синтетические и натуральные волокна, а также материалы, описанные как полезные для гидрофобных частиц оболочки.

Способ изготовления частиц из ядра/оболочки

Однофазное жидкое ядро можно получить путем простого смешивания или перемешивания жидких ингредиентов до однородности. Высокий сдвиг не требуется для этого этапа, а смешивание смешиваемых жидкостей не требует высоких затрат энергии. Смешивание жидкости на этом этапе можно проводить при помощи оборудования, такого как смесители, смесители лабораторного масштаба или гомогенизаторы. Образец можно нагревать в тех случаях, когда активное вещество, содержащееся в нем, требует более высоких значений температуры для растворения в жидкой смеси. Полученную однородную жидкость можно преобразовать в порошок путем смешивания с гидрофобными частицами оболочки при высоком сдвиге, например, в смесителе или роторно-статорном смесителе или других встроенных смесителях с высокой скоростью вращения. Предпочтительно выполнить этап преобразования в порошок со всем содержимым при комнатной температуре или ниже.

В случае жидкого ядра, содержащего эмульсию, ингредиенты жидкого ядра, включая несмешивающиеся жидкости и/или активные вещества и эмульгаторы, смешивают при высокой скорости сдвига до тех пор, пока не образуется эмульсия. Смешивание на этом этапе можно проводить при помощи оборудования, такого как смесители или гомогенизаторы. Образец можно нагревать в тех случаях, когда активное вещество требует более высоких температур для растворения в жидкой смеси. Полученную эмульсию можно преобразовать в порошок путем смешивания с гидрофобными частицами при высоком сдвиге, например, в смесителе или роторно-статорном смесителе или других встроенных смесителях с высокой скоростью вращения. Предпочтительно выполнить этап преобразования в порошок со всем содержимым при комнатной температуре или ниже.

Методы использования смесителей с высокой скоростью вращения для смешивания порошка и жидкости для приготовления композиций из ядра/оболочки известны в данной области. Энергия смешивания должна быть достаточно высокой для разрывания жидкости на мелкие капельки, которые будут покрыты или инкапсулированы в гидрофобную оболочку порошка. В публикации L. Forny et. al. («Influence of mixing characteristics for water encapsulation by self-assembling hydrophobic silica nanoparticles» Powder Technology 189, 2009, pages 263-269) описан метод и требования для такого приготовления, который полностью включен в данный документ путем ссылки.

Применение

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки имеет очень широкое применение и могут использоваться во многих бытовых продуктах и медицинских продуктах, предназначенных для человека и животных, например, в препаратах для внутреннего употребления (в виде таблеток или капсул), в препаратах местного применения (кремах, лосьонах, гелях, шампунях, моющих средствах, спонжах для пудры, перевязочных материалах, масках для наложения на кожу или слизистую оболочку), в одежде (нательном белье, нижнем белье, бюстгальтерах, сорочках, трусах, колготках, носках, головных уборах, масках, перчатках, рукавицах), в белье (полотенцах, наволочках и простынях), дезинфицирующих средствах бытового и клинического применения, микроцидах для растений, а также в средствах личного пользования (зубных щетках, нитках для чистки зубов, периодонтальных имплантах или вставках, ортодонтических скобках, средствах для обертывания/фиксации суставов, внутриротовых накладках, глазных вставках или имплантах типа контактных линз, носовых имплантах или вставках, предметах для чистки контактных линз, перевязочных материалах, пеленках, гигиенических салфетках, влажных салфетках, тампонах, ректальных и вагинальных суппозиториях, в составе поверхности медицинских устройств, а также в прочих поверхностях, для которых желательным является антимикробный или иной полезный эффект).

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может быть включен в волокна, нетканые материалы, гидроколлоиды, связующие материалы, пленки, полимеры и другие субстраты. В одном варианте осуществления порошок может контактировать с поверхностью живой ткани. Способы нанесения порошка на субстраты включают электростатическое напыление, механическое просеивание, выдавливание биметаллического профиля, клеевое напыление.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может содержать широкий диапазон активных веществ, используемых для различных применений, как описано в следующих разделах.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно вводить местно, локально (посредством буккального, назального, ретального или вагинального способа введения) или системно (например, пероральным способом введения) субъекту (например, человеку), нуждающемуся в лечении состояния или заболевания, или для обеспечения терапевтического эффекта иным образом. Такие терапевтические эффекты помимо прочего включают: противомикробные эффекты (например, антибактериальные, фунгицидные, противовирусные и противопаразитарные эффекты); противовоспалительные эффекты, включающие эффекты в поверхностных или глубоких тканях (например, уменьшение или устранение отека мягких тканей или покраснения); устранение или уменьшение боли, зуда или другого дискомфорта, относящегося к ощущениям; повышение эффективности регенерации или заживления костных тканей (например, повышение скорости роста ногтей или отрастания волос после выпадения вследствие алопеции) или увеличение объема мягких тканей (например, повышение уровня коллагена или эластина в коже или губах); ускорение метаболизма адипоцитов или улучшение внешнего вида тела (например, эффекты в отношении контура тела или формы и уменьшение целлюлита); и улучшение циркуляции крови или лимфоцитов.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки можно комбинировать с одним или несколькими другими активными веществами, не содержащимися во втором порошке.

Препараты местного применения для нанесения на кожу

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции для местного применения, содержащей порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, который подходит для нанесения на кожу млекопитающих, например, на кожу человека. В одном из вариантов осуществления такие препараты местного применения содержат безопасное и эффективное количество (i) порошка, содержащего частицы из ядра/оболочки и (ii) фармацевтически приемлемого носителя.

Препараты местного применения могут быть добавлены в широкий ассортимент продуктов, включая, помимо прочего, наносимые на тело продукты (например, лосьоны, кремы, гели, пластырь, аэрозоли, мази), очищающие кожу вещества (например, жидкие моющие средства, мыло и влажные салфетки), средства для волос (например, шампуни, кондиционеры, аэрозоли и муссы), кремы для бритья, пленкообразующие вещества (например, маски для лица), косметика (например, кремы для макияжа, карандаши для подводки для глаз и тени для век), дезодоранты и композиции-антиперспиранты и т.п. Такие продукты могут содержать любой из нескольких косметически или фармацевтически приемлемых носителей, включая, в том числе, растворы, суспензии, эмульсии, например, микроэмульсии и наноэмульсии, гели, а также твердые носители. Другие формы веществ могут быть приготовлены специалистами в данной области.

В одном варианте осуществления препараты местного применения используют для лечения патологических состояний кожи. Примеры таких состояний кожи включают, помимо прочего акне (например, угревую сыпь и белые угри), розацеа, кистозные узелки и другие микробные инфекции кожи; видимые признаки старения кожи (например, морщины, дряблость, желтизна и старческие пятна); вялую или дряблую кожу, фолликулит и Pseudofolliculitis barbae; избыток кожного сала (например, для уменьшения количества кожного сала или замедления или контроля появления жирной/лоснящейся кожи); пигментация (например, для уменьшения гиперпигментации, такой как лентиго, меланодермия, актиниевый и старческий лентигиноз, старческие пятна, поствоспалительный гипомеланоз, невус Беккера, и меланоз лица или усиление пигментации светлой кожи); рост лишних волос (например, на коже на ноге) или недостаточный рост волос (например, в волосистой части кожи головы); дерматит (например, атопический, контактный или себорейный дерматит), экзема, темные круги под глазами, растяжки, целлюлит, чрезмерная потливость (например, гипергидроз) и/или псориаз.

(a) Препараты местного применения для лечения угревой болезни и розовых угрей

В одном варианте осуществления препарат для местного применения может содержать активное вещество для лечения угревой болезни и/или розовых угрей. Примеры средств против акне и розацеа включают, помимо прочего: ретиноиды, такие как третиноин, изотретиноин, мотретинид, адапален, тазаротен, азелаиновую кислоту и ретинол; салициловую кислоту; резорцинол; сульфацетамид; мочевину; антибиотики, такие как тетрациклин, клиндамицин, метронидазол и эритромицин; противовоспалительные средства, такие как /кортикостероиды (например, гидрокортизон), ибупрофен, напроксен и кетопрофен; и имидазолы, такие как кетоконазол и элубиол; а также их соли и пролекарства. Другие примеры средств против акне включают эфирные масла, альфа-бисаболол, дикалийглицирризинат, камфара; β-глюкан, аллантоин; пиретрум девичий, флавоноиды типа соевых изофлавонов, пальма сереноа, хелатирующие агенты типа этилендиаминтетрауксусной кислоты (EDTA), ингибиторы липазы типа серебра и ионов меди, гидролизованные растительные белки, неорганические ионы хлорида, иодида, фторида и другие их неионогенные производные хлора, йода, фтора, синтетические и натуральные фосфолипиды Arlasilk™ CDM, SV, EFA, PLN и GLA (коммерчески доступны от компании Уникема, группа компаний ICI, Уилтон, Великобритания).

(b) Препараты местного применения, замедляющие старение

В одном варианте осуществления композиция местного применения содержит компонент, замедляющий процессы старения. Примеры подходящих средств, замедляющих процессы старения, включают, помимо прочего: ретиноиды; диметиламиноэтанол (DMAE), содержащие медь пептиды, витамины, такие как витамин E, витамин A (ретинол и его производные, например, ретинилпальмитат), витамин C (аскорбиновая кислота и ее производное, например, 2-глюкозид/AA2G аскорбиновой кислоты), и витамин B (например, ниацинамид, ниацин), и соли витаминов или производные, такие как диглюкозид аскорбиновой кислоты и ацетат или пальмитат витамина E; альфа-гидроксикислоты и их предшественники, такие как гликолевая кислота, лимонная кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота, альфа-гидроксимасляная кислота, альфа-гидроксиизомасляная кислота, альфа-гидроксиизокапроновая кислота, атролактиновая кислота, альфа-гидроксиизовалериановая кислота, этилпируват, галактуроновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюкогептоно-1,4-лактон, глюконовая кислота, глюконолактон, глюкуроновая кислота, глюкуронолактон, изопропилпируват, метилпируват, муциновая кислота, пировиноградная кислота, сахарная кислота, сахарная кислота 1,4-лактон, винная кислота и тартроновая кислота; бета-гидроксикислоты, такие как бета-гидроксимасляная кислота, бета-фенил-молочная кислота и бета-фенилпировиноградная кислота; тетрагидроксипропил-этилендиамин, N,N,N′,N′-тетракис(2-гидроксипропил)этилендиамин (THPED) и растительные экстракты, такие как экстракт зеленого чая, сои, расторопши, морских водорослей, алоэ, дягиля, горького апельсина, кофе, коптиса, грейпфрута, пории, жимолости, кукушкиных слезок, воробейника, шелковицы, пиона, пуэрарии лопастной, риса и сафлора; а также их соли и пролекарства.

(c) Препараты местного применения от пигментации

В одном варианте осуществления препарат местного применения содержит депигментирующее вещество. Примеры подходящих депигментирующих средств включают, помимо прочего: соевый экстракт; изофлавоны сои; ретиноиды, такие как ретинол; койевую кислоту; койевый дипальмитат; гидрохинон; арбутин; транексамовую кислоту; витамины, такие как ниацинамид, ниацин и витамин C (аскорбиновая кислота и AA2G; азелаиновую кислоту; линоленовую кислоту и линолевую кислоту; плацертию; лакрицу и экстракты, такие как экстракты ромашки, косточек винограда и зеленого чая; а также их соли и пролекарства.

(d) Препараты местного применения от псориаза

В одном варианте осуществления препарат местного применения может содержать антипсориазный активный агент. Примеры активных агентов для лечения псориаза (например, для лечения себорейного дерматита или экземы) включают в себя, без ограничений, кортикостероиды (например, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазола пропионат, дифлоразона диацетат, галобетазола пропионат, триамцинонид; дексаметазон, флуоцинонид, флуоцинолона ацетонид, гальцинонид, триамцинолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона верлерат, гидрокортизона бутират, аклометазона дипропионат, флурандренолид, мометазона фуроат, метилпреднизолона ацетат), метотрексат, циклоспорин, кальципотриен, антралин, сланцевое масло и его производные, элубиол, кетоконазол, деготь, салициловую кислоту, цинка пиритион, селена сульфид, гидрокортизон, серу, ментол и прамоксина гидрохлорид, а также их соли и пролекарства.

(e) Прочие местные ингредиенты

В одном варианте осуществления композиция для местного применения содержит растительный экстракт, который является активным компонентом. Примеры растительных экстрактов включают в себя, без ограничений, экстракт пиретрума девичьего, сои, глицинии, овса, чернильного орешка, алоэ вера, клюквы, гамамелиса, ольхи, арники, полыни, корня азиазарума, березы, календулы, ромашки, жгун-корня, окопника лекарственного, фенхеля, галлы китайской, боярышника, хауттюйнии, зверобоя, ююбы, киви, солодки, магнолии, оливкового дерева, масло ши, кокоса, перечной мяты, филодендрона, шалфея, сазы белоокаймленной, натуральные изофлавоноиды, изофлавоны сои, а также натуральные эфирные масла.

В одном варианте осуществления композиция для местного нанесения содержит одно или более буферных средств, таких как цитратный буфер, фосфатный буфер, лактатный буфер, малатный буфер, глюконатный буфер, а также гелеобразующиее средство, загуститель или полимер.

Композиция или продукт может содержать аромат, действующий как антистрессовое средство, как успокоительное и/или снотворное средство типа аромата лаванды и ромашки.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, может быть включен в состав средств для лечения периодонтальной болезни типа миноциклина.

Композиции местного применения для заживления ран, поражений и рубцов

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки включен в раневые повязки или бинты для обеспечения повышения заживления или профилактики образования рубцов. Раны или повреждения, которые можно лечить, включают, помимо прочего, острые раны, а также хронические раны, включая диабетическую язву, венозную язву, пролежни.

В одном варианте осуществления раневая повязка или бинт могут содержать активный агент, обычно применяемый для локального лечения ран и рубцов, например, антибиотики, противомикробные средства, средства для заживления ран, противогрибковые препараты, противопсориатические и противовоспалительные лекарства.

Примерами противогрибковых лекарственных средств являются, помимо прочего, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, тольнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Также лекарствами от грибков могут служить азол, аллиламин или их смесь.

Примеры антибиотиков (или антисептиков) включают, помимо прочего, мупироцин, неомицинсульфат, бацитрацин, полимиксин B, 1-офлоксацин, тетрациклины (хлортетрациклина гидрохлорид, окситетрациклина-10 гидрохлорид и тетракциклина гидрохлорид), клиндамицина фосфат, гентамицина сульфат, метронидазол, гексилрезорцин, метилбензетония хлорид, фенол, четвертичные соединения аммония, масло чайного дерева, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Примерами противомикробных средств являются, помимо прочего, соли хлоргексидина, например, йодопропинилбутилкарбамат, диазолидинил-мочевина, хлоргексидина диклюконат, хлоргексидина ацетат, хлоргексидина изетионат и хлоргексидина гидрохлорид. Также могут использоваться другие катионные противомикробные средства, например, бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, триклокарбон, полигексаметиленбигуанид, цетилпиридиния хлорид, метил и бензэтония хлорид. Другие противомикробные средства включают, помимо прочего: галогенированные фенольные соединения, такие как 2,4,4′,-трихлор-2-гидроксидифениловый эфир (триклозан); парахлорметаксиленол (PCMX); а также спирты с короткой цепью, такие как этанол, пропанол и т. п. В одном варианте осуществления спирт присутствует в низкой концентрации (например, менее приблизительно 10% по весу носителя, например, менее 5% по весу носителя) таким образом, что он не вызывает нежелательного пересыхания барьерной мембраны.

Примерами противовирусных веществ для лечения вирусных инфекций типа герпеса и гепатита являются, помимо прочего, имиквимод и его производные, подофилокс, подофиллин, интерферон альфа, ацикловир, фамцикловир, валцикловир, ретикулос и цидофовир, а также их соли и пролекарства.

К примера м противовоспалительного вещества относятся, помимо прочего, соответствующие стероидные противовоспалительные препараты, например, кортикостероиды, такие как гидрокортизон, гидрокситриамцинолон, альфа-метилдексаметазон, дексаметазонфосфат, беклометазондипропионат, клобетазолвалерат, дезонид, дезоксиметазон, дезоксикортикостерона ацетат, дексаметазон, дихлоризона диацетат, дифлукортолона валерат, флуадренолон, флукаролонацетонид, флудрокортизон, флуметазонпивалат, флуозинолонацетонид, флуоцинонид, бутиловый эфир флукортина, флукортолон, флупреднидена (флупреднилидена) ацетат, флурандренолон, гальцинонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират, метилпреднизолон, триамцинолона ацетонид, кортизон, кортодоксон, флуцетонид, флудрокортизон, дифлуорозона диацетат, флурадреналона ацетонид, медризон, амциафел, амцинафид, бетаметазон, хлопреднизон, хлорпреднизона ацетат, хлокортелон, клесцинолон, дихлоризон, дифлупреднат, флукоронид, флунизолид, флуорометалон, флуперолон, флупреднизолон, гидрокортизона валерат, гидрокортизона циклопентилпропионат, гидрокортамат, мепреднизон, параметазон, преднизолон, преднизон, беклометазона дипропионат, бетаметазона дипропионат, триамцинолон и их соли и пролекарства. В одном варианте осуществления в качестве стероидного противовоспалительного средства в настоящем изобретении используется гидрокортизон. Во второй класс противовоспалительных средств, применяемых в настоящем изобретении, входят нестероидные противовоспалительные вещества.

Примерами ранозаживляющего агента являются рекомбинантный человеческий тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и другие факторы роста, кетансерин, илопрост, простагландин E1 и гиалуроновая кислота, а также вещества, способствующие уменьшению рубцов и следов от ран типа манноза-6-фосфата, болеутоляющие и анестезирующие средства, средства для роста волос типа миноксадила, средства, сдерживающие рост волос, типа эфлорнитина гидрохлорида, гипотензивные средства, лекарства для лечения заболевания коронарной артерии, противораковые агенты, эндокринные и метаболические лекарственные средства, неврологические лекарственные средства, лекарственные средства, используемые при прекращении приема химических добавок, от морской болезни, белковые и пептидные лекарства.

Местное лечение микробных инфекций тела

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, применяется с противогрибковыми активными агентами или без них для лечения или профилактики грибковых инфекций (например, вызванных дерматофитами, такими как trichophyton mentagrophytes), включая, без ограничений, онихомикоз, споротрихоз, дерматофитный онихомикоз, дерматофитию стопы (ступня спортсмена), паховый дерматомикоз (жокейский зуд), дерматомикоз гладкой кожи (стригущий лишай), глубокая трихофития, отрубевидный лишай, а также инфекционные заболевания, вызываемые грибками рода candida (например, candida albicans), такие как опрелости, оральный кандидоз, кожный и вагинальный кандидоз, генитальная сыпь, заболевания, вызываемые дрожжевым грибком Malassezia furfur («шелуха Малассеза»), такие как отрубевидный лишай, питириазный фолликулит, себорейный дерматит, экзема и перхоть.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки применяется совместно с антибактериальными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики бактериальных инфекций, включая, помимо прочего, угревую болезнь, целлюлит, рожу, импетиго, фолликулит, фурункулы и карбункулы, также как острые и длительно незаживающие раны (венозные и диабетические язвы, пролежни).

В другом варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки применяется совместно с противовирусными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики вирусных инфекций кожи и слизистой оболочки, включая, помимо прочего, контагиозный моллюск, бородавки, герпетические вирусные инфекции типа простого герпеса, афтозных язв и генитального герпеса.

В другом варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки применяется совместно с противопаразитарными активными агентами или отдельно для лечения и профилактики паразитических инфекций, включая, помимо прочего, анкистоломоз, вшей, чесотку, сыпь после купания в морской воде и шестосомный дерматит.

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки применяется для оказания помощи при лечении ушных инфекций (например, инфекций, вызванных стрептококковой оневмонией), ринита и/или синусита (например, вызванного гемофильной инфекцией, моракселлой катаральной, золотистым стафилококком и стрептококковой пневмонией) и острого фарингита (например, вызванного пиогенным стрептококком).

В одном варианте осуществления порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, перорально вводится животному (например, с кормом для животного) или человеку (например, в виде пищевой добавки) для профилактики вспышек пищевых инфекций (например, вызываемых такими пищевыми патогенами, как Campylobacter jejuni, Listeria monocytogenes и Salmonella enterica).

Местное лечение ногтей

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может также применяться для стимуляции роста ногтей, усиления их прочности, снижения возможности инфекции или изменения цвета ногтей. Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может входить в состав композиций для лечения онихомикоза, содержащих такие активные компоненты как, помимо прочего, миконазол, эконазол, кетоконазол, сертаконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол, клиохинол, бифоконазол, терконазол, бутоконазол, тиоконазол, оксиконазол, сульконазол, саперконазол, клотримазол, ундециленовая кислота, галопрогин, бутенафин, толнафтат, нистатин, циклопирокс оламин, тербинафин, аморолфин, нафтифин, элюбиол, гризеофульвин и другие фармацевтически приемлемые соли и пролекарства вышеуказанных лекарственных средств. Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может входить в состав препаратов для улучшения внешнего вида и состояния ногтей со следующими ингредиентами, помимо прочего: биотин, пантотенат кальция, токоферола ацетат, пантенол, фитантриол, холекальциферол, хлорид кальция, алоэ барбадосское (сок листьев), протеин шелка, соевый белок, пероксид водорода, пероксид карбамида, экстракт зеленого чая, ацетилцистеин и цистеин.

Местное лечение волос, волосяных фолликул и кожи головы

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки, можно комбинировать с некоторыми активными агентами для роста волос или улучшения состояния или утолщения волос на волосистой части головы, бровей, ресниц или бороды, может применяться для местного лечения состояния волос. Можно использовать композиции, содержащие лекарственное(-ые) средство(-а) и/или активные агенты для стимуляции роста волос и/или предотвращения выпадения волос, включая, без ограничений, миноксидил, финастерид, лития хлорид или люмиган.

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки имеет уникальное преимущество по сравнению с обычными композициями для ухода за волосами благодаря его превосходной текучести. Например, порошок может легко достигнуть кожи головы через тонкие волосы в случае лечения облысения. Порошок легко разрушается при осторожном растирании рукой или расческой, высвобождая активный агент (например, миноксидил, финастерид, биматопрост) на кожу волосистой части головы около корней волосяных фолликулов (т. е. волосяной луковицы, которая является мишенью при местном лечении средствами для роста волос) без потери активного агента на стержнях волос, не изменяет стиль прически или не вызывает нежелательного ухудшения внешнего вида волос так, как обычный жидкий гель, аэрозоль, пена или продукты в виде спреев.

Композиции для местного применения для лечения боли и зуда

Порошок, содержащий частицы из ядра/оболочки может содержать определенные обезболивающие активные вещества и поэтому, его можно готовить для местного лечения боли, такой как боли в спине, плечах, суставах, мышечной боли, менструальных болей, болей от герпеса или стоматита. Активные агенты для облегчения боли включают в себя, без ограничений, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС), такие как ибупрофен, напроксен, салициловая кислота, кетопрофен и диклофенак, а также их фармацевтически приемлемые соли. Другие местные обезболивающие активные средства для лечения боли и зуда включают, помимо прочего, метилсалицилат, ментол, троламин салицилат, капсаицин, лидокаин, бензокаин, прамоксин гидрохлорид и гидрокортизон.

Препараты для внутреннего применения

Готовые к употреблению композиции, пригодные для приема внутрь млекопитающими, такими как человек, могут быть приготовлены при помощи порошка по данному изобретению.

В одном варианте осуществления такая композиция для внутреннего употребления содержит безопасное и эффективное количество (i) по меньшей мере, активного агента или лекарственного средства и (ii) порошка, содержащего частицы из ядра/оболочки, внутри которых или с которыми находится активный агент или лекарственное средство. Активное вещество может относиться к любой категории лекарственных средств для любого вида лечения, включая пероральные лекарственные средства, или может быть пищевой добавкой. В одном варианте осуществления композиция для внутреннего употребления содержит на единицу дозы (например, порошок, капсулу, чайную ложку или т. п.) количество активного агента, необходимое для доставки эффективной дозы, необходимой для лечения.

В одном варианте осуществления композиция включает в себя твердую желатиновую капсулу, заполненную порошком по изобретению, в которой одно или несколько активных веществ загружены в жидкое ядро, оболочку и/или находятся вне порошка, но внутри твердой оболочки желатиновой капсулы. В одном варианте осуществления композиция представляет собой стандартную лекарственную форму, такую как единица упакованных капсул, порошков, или гранул.

В другом варианте осуществления композиция для внутреннего употребления содержит два или более порошков изобретения, каждый из которых содержит активный агент, загруженный в жидкое ядро или оболочку каждого порошка. Эта композиция особенно подходит для активных веществ, которые являются химически несовместимыми.

Композиции для приема внутрь, содержащие активные вещества, содержащиеся в порошках по данному изобретению имеют преимущество в том, что: (a) часть или весь активный агент может быть растворен в жидком ядре частиц из ядра/оболочки, таким образом обеспечивая более быструю абсорбцию в желудочно-кишечном тракте по сравнению с твердыми дозированными формами, такими как таблетки, сухие порошки или традиционные твердые желатиновые капсулы, заполненные сухими частицами; и (b) химически несовместимые активные агенты можно растворять в отдельных порошках во избежание нежелательного химического взаимодействия/реакций, но при этом обеспечивать удобство и безопасность отдельного продукта (такого как продукт, находящийся в твердой желатиновой капсуле) для пациента.

Примеры процедур с использованием композиций для приема внутрь, содержащие порошок по изобретению и активные вещества включают следующие.

(а) Препараты для применения при лечении желудочно-кишечных расстройств

В одном варианте осуществления препараты для внутреннего применения по данному изобретению, предназначены для лечения таких желудочно-кишечных заболеваний и расстройств, как язвы, диареи, а также болей в желудочно-кишечном тракте.

Активные вещества для лечения диареи, включая, помимо прочего, соединения висмута (например, субсалицилат висмута), лоперамид, симетикон, нитазоксанид, ципрофлоксацин, рифаксимин, а также соли и пролекарства (например, сложные эфиры) перечисленных препаратов.

Активные вещества для лечения язвы желудка, включают, помимо прочего: Лансопразол, напроксен, эзомепразол, фамотидин, низатидин, ранитидин, омепразол, а также их соли и пролекарства.

Активные вещества для лечения внутрибрюшной инфекции включают, помимо прочего: моксифлоксацин, ципрофлоксацин, цефтазидим, гентамицин, эртапенем; цефепим, цефокситин, циластатин, имипенем; цефтриаксон, клавуланат и тикарциллин, а также их соли и пролекарства.

(б) Лечение боли или кашля композициями для приема внутрь

В одном варианте осуществления препараты внутреннего применения, по данному изобретению, могут использоваться для снятия боли (например, боли в горле). Пероральные лекарственные формы для этой цели могут быть в форме, помимо прочего, твердых желатиновых капсул, пастилок или распылителя порошка. Активные вещества, известные для лечения боли в горле, включают, помимо прочего: Ацетаминофен, декстрометорфан, псевдоэфедрин, хлорфенирамин, псевдоэфедрин, гуафенизин, доксиламин, цинк и ибупрофен, а также их соли и пролекарства.

(c) Пероральные добавки и медицинские пищевые композиции для внутреннего употребления

В одном варианте осуществления, композиции для внутреннего применения в соответствии с изобретением, такие как твердые желатиновые капсулы или порошкообразные лекарственные формы используются для пероральных добавок. Активные вещества для этой цели включают в себя витамины и минералы, которые включают, помимо прочего: Двухосновный фосфат кальция, оксид магния, хлорид калия, микрокристаллическую целлюлозу, аскорбиновую кислоту (витамин С), фумарат железа, карбонат кальция, дл-альфа токоферола ацетат (витамин Е), гуммиарабик; аскорбил пальмитат, бета-каротин, биотин, бутилированный гидрокситолуол, пантотенат кальция, стеарат кальция, трихлорид хрома, лимонную кислоту, кросповидон, оксид меди, цианокобаламин (витамин B 12), эргокальциферол (витамин фолиевую кислоту, желатин, гипромеллозу, лютеин, ликопин, борат магния, стеарат магния, сульфат марганца, никотинамид, ниацин, сульфат двухвалентного никеля, фитонадион (витамин К), иодид калия, гидрохлорид пиридоксина (витамин B), рибофлавин (витамин B 2 ), диоксид кремния, алюмосиликат натрия, аскорбонат натрия, бензоат натрия, борат натрия, цитрат натрия, метаванадат натрия, молибдат натрия, селенат натрия, сорбиновая кислота, хлорид олова, сахароза, мононитрат тиамина (витамин B 1), диоксид титана, трикальцийфосфат, витамин А ацетат (витамин A), оксид цинка, а также соли и пролекарства перечисленных веществ.

Для композиций для внутреннего применения, содержащих порошок по изобретению, гидрофобный коллоидальный диоксид кремния, Aerosil 972 Pharma, производства компании EVONIK DEGUSSA CORPORATION, особенно подходит для использования в качестве гидрофобных частиц оболочки.

ПРИМЕРЫ

Ниже приведены примеры, чтобы дополнительно проиллюстрировать сущность изобретения и способ его реализации. Вместе с тем приведенные примеры ни в коей мере не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. Получение 5% порошка миноксидила

Порошок с общей массой 200 г получали, используя приведенные ниже процедуры и композицию (в % мас):

1. 5% лимонной кислоты, 82% глицерина и 5% порошка миноксидила помещали в стеклянный контейнер и перемешивали до тех пор, пока раствор не становился прозрачным, при комнатной температуре.

2. Вышеуказанную жидкую смесь добавляли в высокоскоростной смеситель (например, Oster Blender, модель BCBG08). При комнатной температуре добавляли 8% мелкодисперсного диоксида кремния (например, AEROSIL R812S, Evonik Degussa) и смесь перемешивали при максимальных настройках в течение около 10–20 секунд с получением порошка грязно-белого цвета.

Пример 2 - проницаемость через кожу in vitro для композиций с 5% миноксидила через кожу с трупа человека

В исследовании проникновения в кожу оценивали проникновение миноксидила в различные слои кожи для образца кремообразного порошка, обладающего признаками изобретения, полученного так, как раскрыто в примере 1, по сравнению с образцом доступного в продаже 5% раствора миноксидила (Men's Rogaine Extra Strength Hair Regrowth Treatment, 5% раствор миноксидила).

Применяли известный способ с диффузионной ячейкой Франца (описанный в документе US20020006418 A1, который включен в настоящий документ путем ссылки). Ячейки Франца имели диаметр 0,5 см² и объем приемника для жидкости 5 мл. Добавляли магнитное перемешивающее устройство в донорное отделение. Приемник для жидкости заполняли физиологическим раствором с фосфатным буфером (PBS). Удаляли пузырьки воздуха в донорном отделении. Систему термостатировали при температуре выше 37°C, с помощью магнитной мешалки обеспечивали однородность в приемнике для жидкости в ходе эксперимента. Образец кожи трупа из банка тканей (Ohio Valley Tissue and Skin Center, Цинциннати, Огайо, с размером после дерматома до приблизительно 0,4 мм) обрезали для подгонки в соответствии со стеклянной диффузионной ячейкой и закрепляли кожу в ячейке Франца. Наносили на поверхность кожи 20 микролитров образца для испытания. Образцы собирали из приемного отделения в определенные моменты времени 0, 1, 3 и 6 часов.

В конце исследования поверхность кожи промывали ватным тампоном жидкого приемника (PBS). После промывки выполняли экстракцию кожи либо по всей коже, либо на отделенных слоях эпидермиса и дермы. Образцы, собранные из приемного отделения и при экстракции кожи, анализировали на уровни миноксидила с применением системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) компании Waters с помощью процедуры, указанной ниже. Результаты представлены в таблице 1. Окончательные средние уровни миноксидила в различных слоях кожи приведены в микрограммах (мкг) для 3-х различных повторностей. Также проводили исследование вещественного баланса миноксидила, и доля извлечения миноксидила в % составляла более чем 95% как для контроля, так и для состава, обладающего признаками изобретения.

Таблица 1

Время (ч) Коммерчески доступный
5% раствор миноксидила (микрограмм) Порошково-жидкостная композиция с 5% миноксидила
Пример 1 (микрограмм) Соотношение миноксидила:
порошок-жидкость/коммерческий раствор Общий миноксидил в приемнике 0 0,0 0,0 – 3 26,5 37,8 1,4 6 48,5 92,1 1,9 Дерма 6 8,7 17,5 2,0 Эпидермис 6 14,8 18,9 1,3 Липкие ленты 6 18,5 13,5 – Промывка 6 737,0 629,9 – % извлечения 6 95,5 95,3 –

Поскольку тканью-мишенью при местной доставке миноксидила являются волосяные фолликулы («корни» волос), находящиеся глубоко в дерме, только тот миноксидил, который проник внутрь и через слой дермы, может достигать волосяных фолликул, и, следовательно, имеет практическое значение. Неожиданно было обнаружено, что порошково-жидкостная композиция настоящего изобретения существенно повысила эффективность доставки миноксидила глубоко в кожу человека (т. е. на около 100% в дерму, где и находится волосяная луковица) по сравнению с коммерческим раствором миноксидила с той же концентрацией лекарственного средства, как демонстрируют результаты в таблице 1. Данный факт является неожиданным, так как коммерческий раствор миноксидила содержит значительное количество двух известных усилителей проникновения в кожу, этанол (30%) и пропиленгликоль (50%), тогда как порошково-жидкостная композиция настоящего изобретения не содержит ни один из этих усилителей проникновения в кожу, а только глицерин. Глицерин по существу не считается усилителем проникновения в кожу.

Процедура HPLC для количественной оценки миноксидила

Применяли систему HPLC (систему HPLC от Waters Alliance®) для измерения количества миноксидила в зависимости от отклика УФ-поглощения при 286 нм. Применяли колонки для HPLC Luna 5 мкм С18 (2) 250×4,6 мм (Phenomenex) для отделения аналита миноксидила от других примесей в образцах экстракта для промывочной жидкости поверхности, отделенной липкой ленты, эпидермиса, дермы и раствора в приемнике. Подвижная фаза была изократической, 80% (70:29:1 вода /метанол/уксусная кислота – pH 3,3): 20% метанол.

Пример 3. Исследование роста шерсти у мышей

Процедура

Провели исследование роста шерсти in vivo в мышиной модели, аналогичной описанной в документе US6419913 B1. Для каждого тестового изделия использовали пять самок мышей (мыши C3H, Charles River Breeding Laboratories, г. Кингстон, штат Нью-Йорк, США). В начале исследования мышей обрили машинкой с короткой насадкой до полного отсутствия шерсти на спине (площадь 2×5 см²). Тестовые изделия наносили на обритые области на теле мышей ежедневно по 0,2 мл на дозу. Фазу активного роста шерсти (анагенная фаза) и волосяное покрытие наблюдали визуально и регистрировали ежедневно для каждого состояния шерсти у мышей (телогенная фаза: фаза покоя в цикле роста волос – на бритой коже не видны темные волосяные луковицы/корни; анагенная фаза: анагенные фолликулы, т. е. фолликулы в состоянии роста из цикла роста волос – на бритой коже видны темные волосяные луковицы/корни).

Как показано в таблице 2, композиция в соответствии с настоящим изобретением привела к переходу волосяных фолликулов из состояния покоя в состояние роста приблизительно на четыре дня раньше, чем доступная в продаже композиция.

Как показано в таблице 3, композиция в соответствии с настоящим изобретением запускала рост шерсти раньше, а шерсть росла в большем объеме, чем при использовании доступной в продаже композиции.

Таблица 2. Журнал анагенной фазы

Время после обработки Без обработки Сравнительный образец (5% раствор) Кремообразный порошок (Пример 1) Сутки 1 Телоген Телоген Телоген Сутки 2 Телоген Телоген Анаген Сутки 3 Телоген Телоген Анаген Сутки 6 Телоген Анаген Анаген Нед. 2 Телоген Анаген Анаген Нед. 3 Телоген Анаген Анаген Нед. 4 Телоген Анаген Анаген Нед. 5 Телоген Анаген Анаген Нед. 6 Телоген Анаген Анаген

Система оценки волосяного покрытия

Оценка Описание

0 Шерсть отсутствует

1 Небольшие фрагменты роста шерсти, менее чем ¼ площади спины

2 Рост шерсти покрывает около ¼ площади спины

3 Рост шерсти покрывает около ½ площади спины

4 Рост шерсти покрывает более ¾ площади спины

5 Рост шерсти покрывает всю обработанную площадь

Таблица 3. Таблица оценки волосяного покрова после сбривания шерсти у мышей (n=5 на ячейку таблицы в начале исследования)

Недель Без обработки Сравнительный образец (5% раствор миноксидила) 5% композиция жидкого порошка миноксидила (Пример 1) Индивидуальная оценка Средняя оценка Индивидуальная оценка Средняя оценка Индивидуальная оценка Средняя оценка Нед. 1 0,0,0 0 0 0 1,1,1,1,1 1 WK2 0,0,0 0 1,1,1,1,1 1 1,1,1,1,1 1 Wk3 0,0,0 0 1,1,1,1,1 1 1,1,1,1,1 1 Wk4 0,0,0 0 1,1,1,1,1 1 1,1,2,2,2 1,6 Wk5 0,0 0 1,1,1,1,1 1 2,2,2,2,2 2 Wk6 0,0,0 0 1,2,3* 2 1,2,2,4,4 2,6 WK7 1,1,1 1 1,4,4* 3 3,4,5,5,5 4,4

*Две тестовые мыши были умерщвлены после оценки через 5 недель для гистологического анализа.

Пример 4 - Порошкообразный ибупрофен

Препарат 200 г ибупрофена, имеющего формулу А и формулу В соответственно, готовили с композициями, показанными в таблице 4 ниже, с применением процесса, описанного в примере 1. Хотя первоначально были приготовлены порошковые композиции типа порошка-жидкости, порошки этих композиций начали слипаться друг с другом и образовывать агрегаты через одни сутки, и это указывает на то, что эти порошково-жидкостные композиции в виде текучего порошка были неустойчивы вследствие присутствия большого количества неполярных компонентов (DMI и/или Neutrol TE в дополнение к лекарственному средству - ибупрофену) в жидком ядре.

Таблица 4. (В частях)

Химическое название Формула A Формула B Ибупрофен 5 5 Глицерин 72 76 Диметилизосорбид (DMI) 5 0 Тетрагидроксипропилэтилендиамин (NEUTROL TE) 10 11 Мелкодисперсный гидрофобный диоксид кремния (AEROSIL R812S) 8 8 Итого 100 100

Препарат 215 г ибупрофена, имеющего формулу С и формулу D соответственно, готовили с композициями, показанными в таблице 5 ниже, с применением процесса, описанного в примере 1. В отличие от формул A и B, порошковые структуры порошков-жидкостей с формулами C и D оставались устойчивыми и обладали прекрасным свойством текучести.

Таблица 5 (В частях)

Химическое название Формула C Формула D Ибупрофен 5 5 Глицерин 90 83 Натрия гидроксид (50% масс./масс. в воде) 2 2 Вода 3 10 Мелкодисперсный гидрофобный диоксид кремния (AEROSIL R812S) 7,5 7,5 Итого 107,5 107,5

Несмотря на то, что настоящее изобретение описано выше со ссылкой на его конкретные варианты осуществления, очевидно, что допускается множество изменений, модификаций и вариаций без отступления от сущности изобретения, описанной в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что настоящее изобретение охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые попадают под сущность и широкую область применения прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области косметики и фармацевтики. Первое изобретение представляет собой порошок для повышения эффективности местного нанесения миноксидила, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит: 1) жидкое ядро, которое по существу не содержит воды и содержит глицерин в количестве около 82 мас.%, миноксидил в количестве около 5 мас.%, от около 1 мас.% до около 5 мас.% лимонной кислоты; 2) оболочку, содержащую коллоидный диоксид кремния. Второе изобретение – способ повышения эффективности местного нанесения миноксидила, который включает в себя местное введение человеку или животному указанного порошка. Группа изобретений обеспечивает повышенную эффективность доставки миноксидила. 2 н.п. ф-лы, 5 табл., 3 пр.

1. Порошок для повышения эффективности местного нанесения миноксидила, содержащий частицы из ядра/оболочки, имеющие средний размер частиц менее чем 1000 мкм, причем каждая частица содержит:

жидкое ядро, которое по существу не содержит воды и содержит:

A) глицерин в количестве около 82 мас.%,

B) миноксидил в количестве около 5 мас.%, и

C) от около 1 мас.% до около 5 мас.% лимонной кислоты; и

оболочку, содержащую коллоидный диоксид кремния.

2. Способ повышения эффективности местного нанесения миноксидила, который включает в себя местное введение человеку или животному порошковой композиции по п.1.