НОВЫЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ИНДОЛЫ Российский патент 2006 года по МПК C07D209/30 C07D403/12 C07D413/12 C07D417/12 A61K31/405 A61K31/4178 A61K31/4196 A61P11/06 

Настоящее изобретение относится к замещенным индолам, полезным в качестве фармацевтических соединений для лечения дыхательных расстройств, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их получения.

В ЕРА 1170594 раскрыты способы идентификации соединений, полезных для лечения болезненных состояний, опосредованных простагландином D2, лигандом для рецептора орфана CRTh2. В GB 1356834 раскрыта серия соединений, которые, как указано, обладают противовоспалительной, аналгезирующей и жаропонижающей активностью. Неожиданно обнаружено, что некоторые индолуксусные кислоты являются активными при рецепторе CRTh2, и вследствие этого ожидают, что они потенциально полезны для лечения различных респираторных заболеваний, включая астму и ХОБЛ.

Таким образом, в первом аспекте изобретения предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват:

в котором

R¹ представляет собой водород, галоген, CN, нитро, SO₂R⁴, ОН, OR⁴, S(O)_xR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, арил (возможно, замещенный хлором или фтором), С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил или С₁-₆алкил, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R² представляет собой водород, галоген, CN, SO₂R⁴ или CONR⁵R⁶, СН₂ОН, СН₂OR⁴ или С_1-7алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R³ представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, нитро, ОН, SO₂R⁴, OR⁴, SR⁴, SOR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, NHCOR⁴, NHSO₂R⁴, NHCO₂R⁴, NR⁷SO₂R⁴, NR⁷CO₂R⁴, С₂-С₆алкенила, С₂-С₆алкинила, С₁-₆алкила, причем последние три группы возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 0, 1 или 2;

R⁴ представляет собой арил, гетероарил или C₁-₆алкил, все из которых могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, арила, гетероарила, OR¹⁰, ОН, NR¹¹R¹², S(O)_xR¹³ (где x равно 0, 1 или 2), CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, нитро;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода, группу C₁-₆алкил, либо арил или гетероарил, причем последние три из которых могут быть возможно замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, арила, OR⁸ и NR¹⁴R¹⁵, CONR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴COR¹⁵, SO₂NR¹⁴R¹⁵, NR¹⁴SO₂R¹⁵, CN, нитро, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно содержащее один или более чем один атом, выбранный из О, S(O)_x, где x равно 0, 1 или 2, NR¹⁶, и само возможно замещенное С₁-₃алкилом;

R⁷ и R¹³ независимо представляют собой группу С₁-С₆алкил, арил или гетероарил, все из которых могут быть возможно замещены атомами галогена;

R⁸ представляет собой атом водорода, C(O)R⁹, C₁-С₆алкил (возможно замещенный атомами галогена или арилом), арильную или гетероарильную группу (возможно замещенную галогеном);

каждый из R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹⁴, R¹⁵ независимо представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкил, арильную или гетероарильную группу (все из которых могут быть возможно замещены атомами галогена), и

R¹⁶ представляет собой водород, С_1-4алкил, -СОС₁-C₄алкил, COYC₁-С₄алкил, где Y представляет собой О или NR⁷.

В контексте настоящего описания, если не указано иначе, алкильная или алкенильная группа, либо алкильная или алкенильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической.

Арил представляет собой фенил или нафтил.

Гетероарил определен как 5-7-членное ароматическое кольцо или может быть 6,6- или 6,5-конденсированным бициклическим, где каждое кольцо содержит один или более чем один гетероатом, выбранный из N, S и О. Примеры включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1Н-индазол, бензимидазол, бензтиазол, 1,2-бензизотиазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин,хинолон.

Гетероциклические кольца, как определено для R⁵ и R⁶, означают насыщенные гетероциклы, примеры которых включают морфолин, тиоморфолин, азетидин, имидазолидин, пирролидин, пиперидин и пиперазин.

Термин "алкил", один либо в виде части другой группы, включает прямоцепочечные, разветвленные или циклические алкильные группы.

Предпочтительно R¹ представляет собой водород, галоген, нитро, NR⁴R⁵, нитрил, SO₂R⁴, SO₂NR⁵R⁶, ОМе, арил, CO₂R⁸ или C₁-₆алкил, который может быть возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где х равно 0, 1 или 2. Может присутствовать более чем один заместитель R¹, и они могут быть одинаковыми или разными. Более предпочтительно R¹ представляет собой арил, водород, метил, хлоро, фторо, нитрил, нитро, бромо, йодо, SO₂Ме, SO₂Et, NR⁴R⁵, SO₂N-алкил₂, алкил (возможно замещенный атомами фтора). Наиболее предпочтительно R¹ представляет собой водород, метил, фенил, хлоро, фторо, йодо, нитрил, SO₂Me, CF₃, нитрил.

Группа или группы R¹ могут находиться в любом подходящем положении индольного кольца, предпочтительно группа(ы) R¹ находи(я)тся в 4- и (или) 5-положении. Предпочтительно число заместителей R¹, отличных от водорода, равно 1 или 2.

Предпочтительно R² представляет собой С_1-6алкил, более предпочтительно метил.

Соответственно R³ представляет собой фенил или гетероарил. Подходящие гетероарильные группы включают 6,6- или 6,5-конденсированные бициклические ароматические кольцевые системы, возможно содержащие от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, либо 5-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают пиридин, пиримидин, тиазол, оксазол, пиразол, имидазол, фуран, изоксазол, пиррол, изотиазол и азулен, нафтил, инден, хинолин, изохинолин, индол, индолизин, бензо[b]фуран, бензо[b]тиофен, 1H-индазол, бензимидазол, бензтиазол, бензоксазол, пурин, 4Н-хинолизин, циннолин, фталазин, хиназолин, хиноксалин, 1,8-нафтиридин, птеридин, индол, 1,2-бензизотиазол и хинолон.

Предпочтительно R³ представляет собой хинолил, фенил или тиазол, каждый из которых может быть замещен, как определено выше. Более предпочтительно R³ представляет собой фенил или хинолил, каждый из которых может быть замещен, как определено выше.

Группа R³ может быть замещена одним или более чем одним заместителем из галогена, метокси, алкила, CF₃, SO₂алкил, арила или циано. Более предпочтительно заместителями на R³ являются фтор, хлор, метил, этил, изопропил, метокси, SO₂Me, трифторметил или арил. Предпочтительно заместители могут находиться в любом подходящем положении группы R³. Наиболее предпочтительно, когда R³ представляет собой фенил, заместители находятся в 4-м положении.

Когда R³ представляет собой гетероцикл, гетероатом(ы) может находиться в любом положении в кольце.

Предпочтительные соединения по изобретению включают:

3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

4-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

6-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

7-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2-метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

4-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-пиперазинил]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-цианофенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(2-метилфенил)тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2,6-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-(1H-имидазол-2-илтио)-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-(1H-1,2,4-триазол-3-илтио)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(4-метил-2-оксазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[(1-метил-1H-имидазол-2-ил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-3-(8-хинолинилтио)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-цианофенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-3-[(2-метоксифенил)тио]-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-3-[(2-этилфенил)тио]-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(1-метилэтил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(трифторметил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусную кислоту;

2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-3-[(4-фенил-2-тиазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

5-карбокси-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

4-амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этиламино)-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1Н-индол-1-уксусную кислоту;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусную кислоту

и их фармацевтически приемлемые соли.

Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в различных стереоизомерных формах. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.

Приведенное выше соединение формулы (I) можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно в соль присоединения основания, такую как соль аммония, натрия, калия, кальция, алюминия, лития, магния, цинка, бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этаноламина, этилдиамина, меглумина, трометамина или прокаина, или в соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. Предпочтительные соли включают соли натрия и аммония.

Приведенные выше соединения формулы (I) можно превратить в их фармацевтически приемлемую соль или сольват. Предпочтительные соли включают соли натрия.

В следующем аспекте предложен способ получения соединения формулы (I), при котором соединение формулы (II):

в котором R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I), или их защищенными производными,

подвергают взаимодействию с соединением формулы (А):

где R¹⁷ представляет собой группу, образующую эфир, a L представляет собой уходящую группу, в присутствии основания, и, возможно, после этого в любом порядке:

- удаляют любую защитную группу,

- подвергают эфирную группу R¹⁷ гидролизу до соответствующей кислоты,

- образуют фармацевтически приемлемую соль.

Это взаимодействие можно осуществлять в подходящем растворителе, таком как ТГФ, используя основание, такое как гидрид натрия или подобное. Подходящие группы R¹⁷ включают группы C_1-6алкил, такие как метил, этил или трет-бутил. Подходящая L представляет собой уходящую группу, такую как галогено, в частности бромо. Предпочтительно соединение формулы (А) представляет собой этил-, метил- или трет-бутилбромацетат.

Гидролиз эфирной группы R¹⁷ можно осуществлять, используя обычные методики, например путем перемешивания с водным гидроксидом натрия или с трифторуксусной кислотой.

Должно быть понятно, что некоторые функциональные группы может быть необходимо защитить, используя стандартные защитные группы. Защита и удаление защиты функциональных групп, например, описаны в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F.McOmie, Plenum Press (1973) и в "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1999).

Соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (IV):

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I).

Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в уксусной кислоте при нагревании.

Иначе, соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (V) с соединением формулы (IV)

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (I).

Предпочтительно это взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, используя хлорирующий агент, такой как сульфонилхлорид или трет-бутилгипохлорит.

Соединения формул (III), (IV) и (V) имеются в продаже или могут быть получены, используя стандартные химические приемы, хорошо известные в данной области техники.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (VI). Эту реакцию проводят с соединением формулы (В) в присутствии галогенирующего агента, такого как йод, в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ,

где R¹, R², R³ и R¹⁷ являются такими, как определено для формул (I) и (А), или их защищенными производными. Соединение формулы (I) получают путем гидролиза, используя стандартные условия, как изложено выше.

Соединения формулы (VI) могут быть получены из соединений формулы (VII) путем взаимодействия с соединением формулы (А), как изложено выше

Некоторые соединения формулы (VII) имеются в продаже или могут быть получены из соединений формулы (VIII) путем взаимодействия с соединением формулы (В). Это взаимодействие осуществляют в присутствии тиола, предпочтительно тиосалициловой кислоты, в трифторуксусной кислоте

Соединения формулы (VIII) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (IV) с соединением (IX), как описано для получения соединений формулы (II) выше, в котором R¹, R² и R³ являются такими, как определено в формуле (II), или их защищенными производными. R¹⁸ представляет собой C₁-С₆алкил (например, метил) или эквивалент R³

Иначе, соединения формулы (VII) можно превратить в соединения формулы (I) путем взаимодействия с соединением формулы (В). Это взаимодействие осуществляют в присутствии йода в подходящем органическом растворителе, таком как ДМФ. Иногда эту реакцию проводят в присутствии основания, такого как гидрид натрия, после периода перемешивания реакционную смесь обрабатывают соединением формулы (А), после чего подвергают гидролизу. Альтернативно промежуточное соединение формулы (VIII) можно выделить, а затем подвергнуть взаимодействию с соединением формулы (А) с последующим гидролизом.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (X) путем взаимодействия с соединениями формулы (XI)

где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), a R¹⁷ является таким, как определено в формуле (А), или их защищенными производными. Y представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя условия реакции Бухвальда, используя палладиевый катализ. Более предпочтительно используемый катализатор представляет собой Pd₂(dba)₃ с BINAP в качестве лиганда. Эту реакцию проводят в толуоле в присутствии основания, такого как трет-бутоксид натрия, при 110°С. Эфирную группу R¹⁷ после этого подвергают гидролизу, как изложено выше.

Иначе, соединения формулы (I) могут быть получены из соединений формулы (X) путем взаимодействия с соединением формулы (XII)

где R¹, R², R³, R⁵ и R⁶ являются такими, как определено в формуле (I), a R¹⁷ является таким, как определено в формуле (А), или их защищенными производными. Y представляет собой галоген, предпочтительно бром или йод. Предпочтительно эту реакцию проводят, используя условия реакции сочетания Сузуки, используя палладиевый катализ, причем используемый катализатор представляет собой Pd(PPh₃)₄. Эту реакцию проводят в этаноле и толуоле в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия, при кипячении с обратным холодильником. Эфирную группу R¹⁷ после этого подвергают гидролизу, как изложено выше.

Соединения формулы (X) получают из соединений формулы (II) путем взаимодействия с соединением формулы (А), как изложено выше.

Соединения формулы (XI) и (XII) имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными в данной области техники.

Некоторые соединения формул (II), (VI), (VIII) и (X) считаются новыми и образуют дополнительный аспект изобретения.

В следующем аспекте изобретения предложено соединение формулы (IA), которая представляет собой подкласс формулы (I):

где R¹ и R² независимо представляют собой водород, галоген, CN, амино, нитро, С₁-₆алкил, C₁-₆алкокси, SO₂С₁-₆алкил или CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-₆алкил, и

R³ представляет собой фенил или гетероарил, причем каждая из этих групп возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогена, С₁-₆алкила, С₁-₆алкокси, SO₂С₁-₆алкила, CN, амино или CONR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ независимо представляют собой водород или С₁-₆алкил,

и его фармацевтически приемлемые соли.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I), его пролекарства, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для использования в терапии.

Соединения формулы (I) обладают активностью в качестве фармацевтических агентов, в частности в качестве модуляторов активности рецептора CRTh2, и могут применяться при лечении (терапевтическом или профилактическом) состояний/заболеваний у человека и животных, обострение или причина которых вызваны интенсивным и нерегулируемым продуцированием PGD₂ и его метаболитов. Примеры таких состояний/заболеваний включают:

(1) (дыхательные пути) обструктивные заболевания дыхательных путей, включая: астму (такую, как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и пневмокониоз, в частности хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма или повышенная реактивность дыхательных путей)); хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ) (такую, как необратимая ХОБЛ); бронхит (включая эозинофильный бронхит); острый, аллергический, атрофический ринит или хронический ринит (такой, как хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит), медикаментозный ринит, мембранный ринит (включая крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит), туберкулезный ринит, круглогодичный аллергический ринит, сезонный ринит (включая нервный ринит (сенную лихорадку) и вазомоторный ринит); носовой полипоз; саркоидоз; легкие фермера и родственные заболевания; пневмосклероз; идиопатическую интерстициальную пневмонию; муковисцидоз; противокашлевую активность; лечение хронического кашля, связанного с воспалением или с ятрогенной индукцией;

(2) (кости и суставы) артриты, включая ревматические, инфекционные, аутоиммунные, серонегативные, спондилоартропатии (такие, как анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит или болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена или системный склероз;

(3) (кожа и глаза) псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, другие экзематозные дерматиты, себорейную экзему, плоский лишай, пузырчатку, буллезную пузырчатку, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивницу, воспаление кожных сосудов, васкулиты, эритемы, кожную эозинофилию, хронические кожные язвы, увеит, гнездную алопецию, язву роговицы и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) глютеновую болезнь, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное кишечное заболевание; пищевые аллергии, которые обладают удаленными от кишечника эффектами (такими, как мигрень, ринит и экзема);

(5) (центральная и периферическая нервная система) нейродегенеративные заболевания и расстройства типа деменции (такие, как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз и другие заболевания моторных нейронов, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и другие прионные заболевания, ВИЧ энцефалопатию (комплекс деменции, связанный со СПИД), болезнь Гентингтона, лобно-височную деменцию, деменцию телец Леви и сосудистую деменцию), полиневропатии (такие, как синдром Гийена-Баре, хронический воспалительный демиелинизирующий полирадикулоневрит, многоочаговую моторную невропатию), плексопатии, демиелинизацию ЦНС (такую, как рассеянный склероз, острый диссеминированный/геморрагический энцефаломиелит и подострый склерозирующий панэнцефалит), нервно-мышечные расстройства (такие, как тяжелая миастения и Синдром Ламберта-Итона), спинальные расстройства (такие, как тропический спастический парапарез и синдром застывшего человека), паранеопластические синдромы (такие, как дегенерация мозжечка и энцефаломиелит), травму ЦНС, мигрень и удар;

(6) (заболевания других тканей и систем) атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), волчаночный эритематоз, системную красную волчанку, тиреоидит Хасимото, диабет типа I, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, синдром повышенного IgE, лепроматозную лепру, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; послеоперационные спайки, сепсис и ишемическое/реперфузионное повреждение в сердце, головном мозге, периферических конечностях, гепатит (алкогольный, жировой и хронический вирусный), гломерулонефрит, почечную недостаточность, хроническую недостаточность почек и других органов;

(7) (отторжение аллотрансплантата) острые и хронические последствия, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническую болезнь трансплантат против хозяина;

(8) заболевания, связанные с повышенными уровнями PGD₂ или его метаболитов.

Таким образом, в изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, как определено выше, для применения в терапии.

Предпочтительно соединения по изобретению применяют для лечения заболеваний, при которых рецептор хемокинов принадлежит к подсемейству рецепторов CRTh2.

Конкретными состояниями, которые можно лечить соединениями по изобретению, являются астма, ринит и другие заболевания, при которых повышены уровни PGD₂ или его метаболитов. Предпочтительно соединения по изобретению применяют для лечения астмы.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для применения в терапии.

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для применения в терапии в комбинации с лекарствами, применяемыми для лечения астмы и ринита (такими, как ингаляционные и пероральные стероиды, ингаляционные агонисты β2-рецептора и пероральные антагонисты рецепторов лейкотриенов).

В следующем аспекте в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше, в производстве лекарства для лечения заболеваний или состояний человека, при которых полезно модулирование активности рецепторов CRTh2.

В контексте настоящего описания термин "терапия" также включает "профилактику", если нет специальных противоречащих указаний. Термин "терапевтический" и "терапевтически" следует понимать соответственно.

Далее в изобретении предложен способ лечения заболеваний, опосредованных PGD₂ или его метаболитами, где простаноид связывается с его рецептором (в частности, с рецептором CRTh2), при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства, как определено выше.

В изобретении также предложен способ лечения воспалительного заболевания, в частности псориаза, у пациента, страдающего указанным заболеванием или имеющим риск заболеть, при котором этому пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как определено выше.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая дозировка будет, конечно, варьироваться в зависимости от применяемого соединения, способа введения, желаемого лечения и конкретного расстройства.

Соединение формулы (I), его пролекарства, а также фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно применять сами по себе, но обычно их будут вводить в форме фармацевтической композиции, в которой соединение формулы (I)/соль/сольват (активный ингредиент) находится в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от режима введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% мас./мас. (процентов по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80% мас./мас., еще более предпочтительно от 0,10 до 70% мас./мас. и даже более предпочтительно от 0,10 до 50% мас./мас. активного ингредиента, где все проценты по массе основаны на суммарной композиции.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтические композиции можно вводить местно (например, в легкое и/или дыхательные пути, либо на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и сухих порошкообразных препаратов или системно, например, путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, либо путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, либо путем подкожного введения, либо путем ректального введения в форме суппозиториев, либо чрескожным путем. Предпочтительно соединение по изобретению вводят перорально.

В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Теперь изобретение будет проиллюстрировано приведенными ниже не ограничивающими примерами, в которых, если не указано иное:

(1) соединения, указанные в заголовках и подзаголовках примеров и способов, были названы, используя программу ACD labs/name (версия 6.0) от Advanced Chemical Development Inc., Canada;

(2) если не указано иное, препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой проводили, используя колонку силикагеля с обращенной фазой Symmetry, NovaPak или Ex-Terra;

(3) колоночная флэш-хроматография относится к хроматографии на силикагеле с нормальной фазой;

(4) растворители высушивали MgSO₄ или Na₂SO₄;

(5) выпаривания проводили путем роторного выпаривания в вакууме и процедуры обработки проводили после удаления остаточных твердых веществ, таких как осушающие агенты, путем фильтрования;

(6) если не указано иное, операции проводили при температуре окружающей среды, то есть в интервале 18-25°С, и в атмосфере инертного газа, такого как аргон или азот;

(7) значения выхода даны только для иллюстрации и не обязательно являются максимально достижимыми;

(8) структуры конечных продуктов формулы (I) подтверждали с помощью ядерного (как правило, протонного) магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектральных методик; значения химического сдвига протонного магнитного резонанса измеряли на дельта-шкале, и пиковые множества показаны следующим образом: s - синглет; d - дублет; t - триплет; m - мультиплет; br - широкий; q - квартет; quin - квинтет;

(9) промежуточные соединения, как правило, не полностью охарактеризованы, и их чистоту оценивали с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), масс-спектрометрии (МС), инфракрасного (ИК) или ЯМР анализа;

(10) масс-спектры (МС): как правило, где они приведены, даны только ионы, которые указывают исходную массу; данные ¹Н ЯМР приведены в форме дельта-значений для главных диагностических протонов, даны в миллионных долях (млн^-1) относительно тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта;

(11) использовали следующие сокращения:

EtOAcЭтилацетатДМФN-диметилформамидNMPN-метилпирролидинТГФтетрагидрофуранКТкомнатная температураТФУтрифторуксусная кислота

Пример 1

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты

Перемешанный раствор 3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индола (300 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (42 мг 60% дисперсии в минеральном масле). Через 10 мин эту реакционную смесь обрабатывали этилбромацетатом (116 мкл) и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Эту реакционную смесь наливали в дистиллированную воду (200 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (MgSO₄), выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя 10% этилацетатом в изогексане. Соединение, указанное в подзаголовке, получили в виде желтого твердого вещества (выход 130 мг).

¹H ЯМР CDCl₃: δ (1Н, m), 7.17-7.03 (4Н, m), 6.94 (2H, m), 4.85 (2H, s), 4.22 (2H, q), 2.46 (3Н, s), 2.40 (3Н, s), 1.26 (3H, t).

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Раствор соединения со стадии (1) (120 мг) в этаноле (5 мл) обрабатывали водой (5 мл) и 2,5 н. раствором гидроксида натрия (1 мл). Полученную в результате суспензию перемешивали при 70°С в течение 1 часа и этанол удаляли в вакууме. Водный остаток подкисляли 2 н. соляной кислотой и осадок отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке, в виде беловатого твердого вещества (выход 102 мг).

¹H ЯМР d₆-ДМСО: δ 13.12 (1Н, br s), 7.41 (1Н, d), 7.27 (1Н, m), 7.24 (1Н, m), 7.15 (1Н, m), 7.01-6.94 (3Н, m), 5.08 (2H, s), 2.39 (3Н, s), 2.34 (3Н, s).

Т.пл. 219-221°С.

Примеры 2-10 являются примерами соединений формулы (I) и были получены общим способом, приведенным ниже.

К раствору соответствующего арилтиола (1 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли триэтиламин (1 молярный эквивалент), а затем 1-хлорацетон (1 молярный эквивалент). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Эту реакционную смесь промывали водой, высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали. К продукту добавляли гидрохлорид 1-(4-метилфенил)гидразина (1 молярный эквивалент) и уксусную кислоту (15 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 часов. В результате выпаривания растворителя и очистки ВЭЖХ с обращенной фазой с градиентом системы элюентов (от 25% MeCN/NH₃ (водн.) (0,1%) до 95% MeCN/NH₃ (водн.) (0,1%)) получили приведенные ниже промежуточные соединения таблицы 1.

Таблица 1Промежуточное соединениеНазваниеМС: ES(-ve) (M-H)(1)3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол304(2)3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол304(3)3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол282(4)3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол270(5)3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол280(6)3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол286(7)3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол320(8)3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол270(9)3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол300

Затем эти промежуточные соединения подвергали N-алкилированию и эфир подвергали гидролизу подобно примеру 1. Таким образом, получили примеры 2-10 таблицы 2.

Таблица 2ПримерНазваниеМС: ES(-ve) (M-H)23-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота36233-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота36243-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота34053-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусная кислота32863-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота33873-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота34483-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота37893-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота328103-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота358

Пример 11

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-4-карбонитрил

Перемешанный раствор 1-[(4-хлорфенил)тио]-ацетона (6,14 г) в безводном дихлорметане (150 мл) при -78°С обрабатывали сульфонилхлоридом (2,25 мл). Через 30 мин добавляли по каплям приготовленный раствор N,N,N',N'-тетраметил-1,8-нафталиндиамина (6,01 г) и 5-амино-2-хлор-бензонитрила (3,89 г) в сухом дихлорметане (80 мл) в течение 30 мин. Эту смесь перемешивали в течение следующих 2 часов, после чего добавляли триэтиламин (4,26 мл) и реакционной смеси давали достичь комнатной температуры. Эту реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (200 мл), промывали водой, 1 н. HCl и рассолом. Органическую фазу высушивали (MgSO₄), выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя изогексаном и этилацетатом (1:1), с получением соединения, указанного в подзаголовке (1 г).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 12.52 (s, 1Н), 7.74 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.29 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 3.29 (s, 3Н).

Был также получен региоизомер 5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-6-карбонитрил (600 мг).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.68 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.15 (2H, dt), 6.91 (2H, dt), 2.57 (3Н, s).

2) Метиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты

К перемешанному раствору гидрида натрия (96,1 мг 60% дисперсии в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (15 мл) добавляли 3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-4-карбонитрил (400 мг) в безводном тетрагидрофуране (5 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь обрабатывали метилбромацетатом (177 мкл) и перемешивание продолжали в течение 4 часов. Растворитель удаляли в вакууме, остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO₄), выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 1:1 этилацетата и изогексана. Соединение, указанное в подзаголовке, получили в виде желтого твердого вещества (360 мг).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.37 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.18-7.13 (2H, m), 7.00-6.96 (2H, m), 4.92 (2H, s), 3.80 (3Н, s), 2.55 (3Н, s).

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Продукт стадии (2) (0,1 г) растворяли в ТГФ (5 мл) и NaOH (200 мкл, 1,25 M раствор). Через 3 часа добавляли дополнительное количество NaOH (200 мкл, 1,25 М раствор) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Этот раствор подкисляли разбавленной HCl. Полученный в результате осадок отфильтровывали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (86 мг).

¹H ЯМР ДМСО: δ 7.99 (1Н, d), 7.47 (1Н, d), 7.38 (2Н, dt), 7.3 (2Н, dt), 6.98 (2Н, dt), 5.25 (2Н, s), 2.49 (3H, s).

MC APCI+[M+H] 390

Т.пл. 237-238°С.

Пример 12

5-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Метиловый эфир 5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2), используя продукт примера 11 стадия (1).

2) 5-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 11 стадия (3), используя продукт стадии (1).

¹H ЯМР ДМСО: δ 8.42 (1Н, s), 7.59 (1Н, s), 7.3 (2Н, dt), 6.99 (2Н, dt), 5.24 (2Н, s), 2.46 (3H, s).

Пример 13

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (1) из 3-амино-4-метоксифенилэтилсульфона.

¹H ЯМР CDCl₃: δ 9.00 (1Н, s), 7.91 (1Н, d), 7.12 (1Н, dd), 6.86 (2Н, m), 6.73 (1Н, d), 4.05 (3H, s), 4.05 (3H, s), 3.46 (2Н, q), 2.46 (3H, s) и 1.16 (3H, t).

2) Метиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2) из продукта стадии (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.92 (1Н, d), 7.13 (2Н, dt), 6.85 (2Н, dt), 6.73 (1Н, d), 5.27 (2Н, s), 3.98 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.48 (2Н, q), 2.38 (3H, s) и 1.18 (3H, t).

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (3) из продукта стадии (2).

¹H ЯМР ДМСО: δ 7.72 (1Н, d), 7.24 (2Н, m), 6.96 (1H, d), 6.86 (2H, dt), 5.29 (2H, s), 5.27 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.41 (2H, q), 2.34 (3H, s) и 1.01 (3Н, t).

Пример 14

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-N,N-диэтил-7-метокси-2-метил-1H-индол-4-сульфонамид

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (1) из 3-амино-N,N-диэтил-4-метокси-бензолсульфонамида.

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.80 (1H, d), 7.88 (1H, s), 7.08 (2H, d), 6.85 (2H, d), 6.66 (1H, d), 4.04 (3H, s), 3.25 (4H, q), 3.79 (3H, s), 2.43 (3Н, s) и 0.98 (6Н, t).

2) Метиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2) из продукта стадии (1), используя его непосредственно без дальнейшей очистки.

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (3) из продукта стадии (2).

Т.пл. 247-249°С.

¹H ЯМР ДМСО: δ 7.56 (1H, d), 7.18 (2H, dt), 6.85-6.79 (3Н, m), 5.13 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.14 (4H, q), 2.29 (3Н, s) и 0.88 (6Н, t).

Пример 15

4-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 4-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол

К суспензии гидрохлорида (3-хлорфенил)-гидразина (2 г) в уксусной кислоте (30 мл) добавляли 1-[(4-хлорфенил)тио]-ацетон (2,24 г), ацетонитрил (20 мл) и воду (10 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в EtOAc, промывали раствором гидрокарбоната натрия, рассолом, высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и нагревали до 80°С в течение ночи. Эту реакционную смесь наливали в воду, подщелачивали NaOH и органические вещества экстрагировали в EtOAc. EtOAc промывали рассолом, высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (10% EtOAc/гексан в качестве элюента) получили соединение, указанное в подзаголовке (0,816 г).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.38 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.14-7.07 (m, 4H), 6.96 (dt, 2H), 2.52 (s, 3Н).

2) Метиловый эфир 4-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты

К раствору продукта стадии (1) (0,2 г) в ТГФ (5 мл) добавляли 1,0 М раствор бис(триметилсилил)амида в ТГФ (0,65 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 мин, после чего добавляли метилбромацетат (62 мкл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительно 0,3 мл 1,0 М раствора бис(триметилсилил)амида в ТГФ и 30 мкл метилбромацетата и смесь перемешивали в течение следующих 3 часов. Затем эту смесь очищали колоночной флэш-хроматографией (14% этилацетат/гексан в качестве элюента) с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,21 г).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.17-7.11 (m, 5H), 6.95 (dt, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.78 (s, 3Н), 2.49 (s, 3Н).

3) 4-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта со стадии (2) (0,11 г) в ТГФ (5 мл) добавляли 1,25 М раствор NaOH (водный) (0,25 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли/суспендировали в воде. Доводили рН до 2, используя разбавленную HCl (водную), и органические вещества экстрагировали в EtOAc, промывали рассолом, высушивали над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали твердофазной экстракцией, используя NH₂ сорбент (2 г), элюируя ацетонитрилом, а затем смесью 10% трифторуксусная кислота/ацетонитрил, с получением соединения, указанного в заголовке (0,06 г).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.54 (dd, 1Н), 7.27 (dt, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95 (dt, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).

MC APCI-[M-H] 364

Т.пл. 184-187°С.

Пример 16

5-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 5-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (1), используя гидрохлорид (4-хлорфенил)-гидразина. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (20% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.31 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 3Н), 6.93 (m, 2H), 2.51 (s, 3Н).

2) Метиловый эфир 5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (2), используя продукт со стадии (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.52 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.20-7.10 (m, 3Н), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.80 (d, 2H), 3.79 (d, 3Н), 2.47 (d, 3Н).

3) 5-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта со стадии (2) (0,11 г) в ТГФ (5 мл) добавляли 1,25 М раствор NaOH (водный) (0,25 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли/суспендировали в воде. Доводили рН до 2, используя разбавленную HCl (водную), и твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием и высушивали в вакууме при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке.

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.60 (d, 1H), 7.32-7.26 (m, 3Н), 7.19 (dd, 1H), 6.98 (dt, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.42 (s, 3Н).

MC APCI-[M-H] 364

Т.пл. Разлагается >211°С.

Пример 17

6-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

1) 6-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.27 (s, 2Н), 7.39 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.92 (m, 2Н), 2.50 (s, 3H).

2) Метиловый эфир 6-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (2), используя продукт со стадии (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.43 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 3H), 6.92 (dd, 2Н), 4.85 (s, 2Н), 3.80 (d, 3H), 2.46 (d, 3H).

3) 6-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 16 стадия (3), используя продукт со стадии (2).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.71 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (dt, 2Н), 7.09 (dd, 1H), 6.96 (dt, 2Н), 5.08 (s, 2Н), 2.40 (s, 3H).

MC APCI-[M-H] 364

Т.пл. Разлагается >189°С.

Пример 18

7-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

1) 7-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (1), используя гидрохлорид (2-хлорфенил)-гидразина. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (14% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.48 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 2Н), 7.06 (t, 1H), 6.96-6.92 (m, 2Н), 2.55 (s, 3H).

2) Метиловый эфир 7-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (2), используя продукт со стадии (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.44 (d, 1H), 7.08-7.19 (m, 3H), 7.03 (td, 1H), 6.92 (dd, 2H), 5.37 (2H, d), 3.81 (3H, d), 2.46 (3H, d).

3) 7-Хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 16 стадия (3), используя продукт со стадии (2).

¹H ЯМР ДМСО: δ 7.35 (dd, 1 H), 7.28 (dt, 2H), 7.20 (dd, 1 H), 7.07 (t, 1 H), 6.98 (dt, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).

MC APCI-[M-H] 364

Т.пл. Разлагается >207°С.

Пример 19

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1H-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (1), из гидрохлорида 4-метилсульфонил-анилина.

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.78 (1H, s), 8.16 (1H, d), 7.74 (1H, dd), 7.47 (1H, d), 7.13 (2H, dt), 6.92 (2H, dt), 3.06 (3H, s), 2.55 (s, 3H).

2) Метиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2) из продукта стадии (1).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.20 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 7.14 (1H, dd), 6.92 (2H, dd), 4.96 (2H, s), 3.79 (3H, d), 2.52 (3H, s).

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

Продукт стадии (2) (190 мг) обрабатывали метанолом (10 мл), LiOH (18,9 мг) и водой (2 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде, подкисляли HCl с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (44 мг).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 8.19 (1H, d), 7.79 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 7.13 (1H, dd), 6.91 (2H, dd), 4.98 (2H, s), 3.04 (3H, s), 2.53 (3H, s).

Т.пл. 185-187°С.

Пример 20

2,5-Диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-(метилсульфонил)-1H-индол и 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 19 стадия (1) из гидрохлорида 3-(метилсульфонил)анилина с получением смеси 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-6-(метилсульфонил)-1H-индола и 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-(метилсульфонил)-1H-индола. Эту смесь очищали колоночной флэш-хроматографией со смесью 50% EtOAc/гексан в качестве элюента. Таким образом, получили продукт:

¹H ЯМР ДМСО: δ 7.77 (2Н, ddd), 7.33 (2Н, t), 7.24 (2H, dt), 6.87 (2H, dt), 3.32 (3H, s), 2.40 (3H, s).

Кроме того, также выделили 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол. Этот изомер использовали в примере 2 стадия (1).

¹H ЯМР ДМСО: δ 12.30 (1Н, s), 7.93 (1Н, d), 7.50-7.59 (2H, m), 7.27 (2H, dd), 6.95-7. (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.52 (3H, s).

2) 2,5-Диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

К продукту примера 21 стадия (1) (0,28 г), растворенному в ТГФ (5 мл), добавляли NaH (63 мг 60% дисперсии в масле) и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться на 10 мин. Добавляли этилбромацетат (0,13 мл) и реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 3 часов. Добавляли EtOH (2 мл) и NaOH (2 мл, 10% водный) и реакционную смесь оставляли перемешиваться на 30 мин. В результате выпаривания EtOH с последующим добавлением HCl (1 M) получили белый осадок. Этот осадок фильтровали и промывали диэтиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке, в виде твердого вещества (0,351 г).

¹H ЯМР ДМСО: δ 13.33 (1Н, s), 8.02 (1Н, dd), 7.81 (1Н, dd), 7.40 (1Н, t), 7.24 (2H, dt), 6.89 (2H, dt), 5.29 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.39 (3H, s).

MC APCI+[М+ДМСО] 488.

Пример 21

2-Метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Этиловый эфир 2-метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусной кислоты

К перемешанному раствору гидрида натрия (45 мг 60% дисперсии в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-6-(метилсульфонил)-1Н-индол (160 мг) (продукт примера 20 стадия (1)). Через 30 мин эту реакционную смесь обрабатывали этилбромацетатом (78 мкл) и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Эту реакционную смесь гасили этанолом, растворитель удаляли в вакууме, остаток повторно растворяли в этилацетате, промывали водой, высушивали (MgSO₄) и выпаривали в вакууме и остаток очищали колоночной флэш-хроматографией, элюируя смесью 30% этилацетата и изогексана. Соединение, указанное в подзаголовке, получили в виде белого твердого вещества (180 мг).

МС: ES+[M+H] 438.

2) 2-Метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусная кислота

Продукт стадии (1) (180 мг) растворяли в этаноле (5 мл) и добавляли NaOH (1 мл 10% раствора). Через 1 час реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде. Раствор подкисляли водной HCl (1 М) и экстрагировали этилацетатом, промывали водой, высушивали (MgSO₄) и выпаривали в вакууме. Остаток очищали, используя NH₂ смолу (0,5 г), загружали в MeCN и высвобождали смесью 5% уксусная кислота/MeCN, с получением 30 мг продукта в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР ДМСО: δ 8.11 (1Н, s), 7.50-7.62 (2Н, m), 7.24-7.29 (2Н, m), 6.98 (2H, dd), 4.96 (2Н, s), 3.21 (3Н, s), 2.48 (3Н, s).

МС: APCI-[М+ДМСО] 488.

Пример 22

4-Бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 4-Бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (1), используя гидрохлорид (3-бромфенил)-гидразина. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (10% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.31 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.13 (2H, dt), 7.02 (1H, t), 6.94 (2H, dt), 2.52 (3Н, s).

2) 1,1-Диметилэтиловый эфир 4-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2), используя продукт стадии (1) и трет-бутилбромацетат. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (10% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.31 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.05 (t, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 2.49 (s, 3Н), 1.43 (s, 9H).

3) 4-Бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта со стадии (2) (0,09 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием, промывали гексаном и высушивали в течение ночи в вакууме при 40°С с получением соединения, указанного в заголовке (0,025 г).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.59 (dd, 1H), 7.29-7.25 (m, 3Н), 7.08 (t, 1H), 6.94 (dt, 2H), 5.16 (s, 2H), 2.43 (s, 3Н).

MC: APCI+[M+H] 411

Т.пл. Разлагается >213°С.

Пример 23

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-[4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-пиперазинил]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

В сухую колбу загружали продукт из примера 22 стадия (2) (1 г), N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (0,48 г), Pd₂(dba)₃ (3 мг), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил BINAP (10 мг) и толуол (5 мл). Эту реакционную смесь нагревали до 110°С в течение 1 часа, затем давали охладиться. Эту смесь разбавляли EtOAc, промывали водой, высушивали над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (элюент 25% EtOAc/гексан, затем 50% EtOAc/гексан/1% уксусная кислота). В результате дальнейшей очистки, используя ВЭЖХ с обращенной фазой (элюент MeCN/NH₃ (водный)), получили соединение, указанное в заголовке (0,021 г).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.22 (dt, 2Н), 7.12 (d, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.93 (dt, 2H), 6.66 (d, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.33 (s, 4H), 2.79 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).

MC: APCI+[M+H] 516

Т.пл. 173°С.

Пример 24

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-пиперазинил]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 23. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент 25% EtOAc/гексан).

¹H ЯМР (ДМСО) 90°С: δ 7.21-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.81 (t, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.40 (s, 18H).

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-(1-пиперазинил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта со стадии (1) (0,34 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли 4 М HCl в диоксане (1,3 мл), эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием, суспендировали в дихлорметане (20 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 18 часов. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с эфиром с получением твердого вещества. Это твердое вещество высушивали в течение ночи при 40°С в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (0,02 г).

¹H ЯМР (ДМСО) 90°С: δ 7.28-7.20 (m, 3H), 7.12 (t, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.08 (d, 4H), 3.00 (d, 4H), 2.42 (s, 3H).

MC: APCI-[M-H] 414

Т.пл. Разлагается >249°С.

Пример 25

5-Бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

1) 5-Бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 15 стадия (1), используя гидрохлорид (4-бромфенил)-гидразина. Продукт очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент 10% EtOAc/гексан).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.31 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.28 (dd, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.13 (m, 2H), 6.93 (dt, 2H), 2.51 (s, 3Н).

MC: APCI-[M+H] 352

2) 1,1-Диметилэтиловый эфир 5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2), используя продукт стадии (1) и трет-бутилбромацетат. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (10% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.54 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34-7.25 (m, 3Н), 6.97 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 2.41 (s, 3Н), 1.41 (s, 9H).

В результате добавления этанола к остатку после выпаривания получили побочный продукт - этиловый эфир 5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты, также полученный после хроматографии.

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.56 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34-7.27 (m, 3Н), 6.97 (dd, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 2.41 (s, 3Н), 1.21 (t, 3Н).

3) Натриевая соль 5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

К раствору побочного продукта со стадии (2) (0,2 г) в этаноле (10 мл) добавляли 1 М раствор NaOH (водный) (0,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из кипящей воды. Твердое вещество выделяли фильтрованием, высушивали в течение ночи при 40°С в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (0,13 г).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.39 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.21 (dd, 1H), 6.97 (dt, 2H), 4.47 (s, 2H), 2.38 (s, 3Н).

Пример 26

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1H-индол-1-уксусной кислоты

К раствору продукта примера 25 стадия (2) (0,5 г) в этаноле (0,8 мл) и толуоле (3 мл) добавляли 2 М раствор карбоната натрия в воде (1,4 мл), фенилбороновую кислоту (0,131 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,2 г). Эту реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,4 г). Это соединение использовали на стадии (2) без дальнейшей характеристики.

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 26 стадия (3). В результате очистки препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой получили соединение, указанное в заголовке.

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.61-7.53 (4Н, m), 7.46-7.38 (3Н, m), 7.31-7.22 (3H, m), 7.01 (2H, dd), 4.91 (2H, s), 2.42 (3H, s).

МС: APCI-[М-Н] 406

Пример 27

3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1Н-индол

К перемешанному раствору 4-аминобензонитрила (5 г) в дихлорметане (150 мл), охлажденному до -70°С, добавляли трет-бутилгипохлорит (4,6 г) по каплям в течение 5 минут. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли 1-[(4-хлорфенил)тио]-2-пропанон (8,49 г) в виде раствора в дихлорметане (20 мл). Через 1 час добавляли триэтиламин (5,9 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, промывали HCl (водной), рассолом, высушивали над MgSO₄ и концентрировали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. В результате перекристаллизации из метанола получили соединение, указанное в подзаголовке (7,5 г).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8.61 (s, 1Н), 7.84 (s, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.93 (dd, 2H), 2.56 (s, 3H).

2) Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2), используя продукт со стадии (1). Использовали без дальнейшей очистки в стадии (3).

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили, используя способ примера 16 стадия (3), используя продукт со стадии (2).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 13.34 (s, 1Н), 7.82-7.77 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.29 (dt, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 2.46 (s, 3Н).

МС: APCI-[M-H] 355

Пример 28

Аммонийная соль 3-[(4-цианофенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

1) (2,5-Диметил-1Н-индол-1-ил)уксусная кислота

60% Гидрид натрия/масло (0,64 г) добавляли к раствору 2,5-диметил-1Н-индола (2,0 г) в ДМФ (15 мл). Через 15 мин быстро добавляли этилбромацетат (2,7 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь гасили 1% водной уксусной кислотой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×100 мл) и промывали водой (2×50 мл) и рассолом (20 мл). Экстракты высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением коричневого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в EtOH (20 мл) и добавляли водный гидроксид натрия (1 M, 10 мл). Через 1 час рН этого раствора доводили до рН 6 водной соляной кислотой (1 M, ˜10 мл), а затем выпаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (градиент 1-10% метанол в дихлорметане). Соединение, указанное в подзаголовке, получили в виде красного твердого вещества (1,3 г).

МС: APCI+204 [М+Н]⁺

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.22-7.17 (2H, m), 6.85 (1H, d), 6.11 (1H, s), 4.87 (2H, s), 2.34 (3Н, s), 2.30 (3Н, s).

2) Аммонийная соль 3-[(4-цианофенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-ил-уксусной кислоты

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 4-цианобензолтиола (0,27 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,25 г).

МС: APCI-[(М-NH₄)-Н]^- 334

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.62 (2Н, а), 7.35 (1Н, d), 7.10 (1Н, s), 7.08 (2Н, d), 6.97 (1Н, d), 4.80 (2Н, s), 2.36 (3Н, s), 2.32 (3Н, s).

Пример 29

3-[(3-Метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 3-метоксибензолтиола (0,25 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,22 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 340

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.40 (1Н, d), 7.16 (1Н, s), 7.11 (1Н, t), 6.98 (1Н, d), 6.63 (1Н, d), 6.55 (1Н, d), 6.45 (1Н, s), 5.08 (2Н, s), 3.61 (3Н, s), 2.39 (3Н, s), 2.34 (3Н, s).

Пример 30

Аммонийная соль 3-[(4-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 4-метоксибензолтиола (0,25 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,27 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 340

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.24 (1Н, d), 7.15 (1Н, s), 6.95 (2Н, d), 6.90 (1Н, d), 6.78 (2Н, d), 4.60 (2Н, s), 3.66 (3Н, s), 2.38 (3Н, s) и 2.33 (3Н, s).

Пример 31

Аммонийная соль 3-[(3-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,44 г) добавляли к раствору 2-этилбензолтиола (0,32 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,18 г).

МС: APCI-[(М-NH₄)-Н]^- 338

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.26 (1Н, а), 7.16 (1Н, а), 7.08 (1Н, s), 7.01-6.85 (3Н, m), 6.48 (1Н, d), 4.57 (2Н, s), 2.83 (2H, q), 2.34 (3Н, s), 2.31 (3Н, s), 1.31 (3Н, t).

Пример 32

2,5-Диметил-3-[(2-метилфенил)тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,29 г) добавляли к раствору 2-метилбензолтиола (0,16 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,16 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 324

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.24 (1Н, d), 7.15 (1Н, d), 7.07 (1Н, s), 6.97-6.86 (3Н, m), 6.47 (1Н, d), 4.49 (2H, s), 2.42 (3Н, s), 2.33 (3Н, s), 2.31 (3Н, s).

Пример 33

Натриевая соль 3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,29 г) добавляли к раствору 3-хлорбензолтиола (0,175 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в EtOH (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла. Затем это масло растворяли в метаноле (10 мл), обрабатывали водным гидроксидом натрия (1 M, 0,52 мл) и выпаривали в вакууме с получением натриевой соли в виде белого твердого вещества (0,19 г).

МС: APCI-[(M-Na)-H]^- 344

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.28-7.15 (2H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.97-6.88 (3Н, m), 4.42 (2H, s), 2.36 (3Н, s), 2.33 (3Н, s).

Пример 34

Натриевая соль 3-[(2-Фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 2-фторбензолтиола (0,26 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме с получением продукта в виде бесцветного масла. Затем это масло растворяли в МеОН (10 мл), обрабатывали водным гидроксидом натрия (1 М, 0,52 мл) и выпаривали в вакууме с получением натриевой соли в виде белого твердого вещества (0,08 г).

МС: APCI-[(M-Na)-H]^- 328

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.24 (1Н, d), 7.18 (1Н, m), 7.10 (1H, s), 7.09 (1H, m), 6.91 (1H, d), 6.56 (1H, m), 6.56 (1H, m), 4.42 (2H, s), 2.35 (3Н, s), 2.33 (3Н, s).

Пример 35

3-[(2,6-Дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 2,6-дихлорбензолтиола (0,36 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,22 г).

МС: APCI-[M-H]^- 378

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.49 (2H, d), 7.29 (1H, m), 7.24 (1H, d), 7.13 (1H, s), 6.88 (1H, d), 4.81 (2H, s), 2.44 (3Н, s), 2.29 (3Н, s).

Пример 36

Аммонийная соль 3-(1Н-имидазол-2-илтио)-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 1H-имидазол-2-тиола (0,20 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,23 г).

МС: APCI-[M-H]^- 300

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8.15 (1Н, s), 7.21 (1H, d), 7.21 (2H, s), 6.90 (1H, d), 4.51 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s).

Пример 37

2,5-Диметил-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-илтио)-1H-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 1Н-1,2,4-триазол-3-тиола (0,20 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,24 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 301

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8.15 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.20 (1H, s), 6.90 (1H, d), 4.49 (2H, s), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s).

Пример 38

2,5-Диметил-3-[(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-тиола (0,20 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,21 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 315

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8.44 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.19 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.46 (2H, s), 3.52 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.35 (3H, s).

Пример 39

2,5-Диметил-3-[(4-метил-2-оксазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 4-метил-2-оксазолтиола (0,23 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,23 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 315

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.69 (1Н, s), 7.29 (1H, d), 7.22 (1H, s), 6.95 (1H, d), 4.78 (2Н, s), 2.42 (3Н, s), 2.36 (3Н, s), 1.99 (3Н, s).

Пример 40

2,5-Диметил-3-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Йод (0,51 г) добавляли к раствору 1-метил-1H-имидазол-2-тиола (0,23 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества. Фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,21 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 314

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.37 (1Н, s), 7.29 (1Н, d), 7.15 (1Н, s), 6.93 (1Н, d), 6.84 (1Н, s), 4.97 (2Н, s), 3.60 (3Н, s), 2.49 (3Н, s), 2.36 (3Н, s).

Пример 41

Аммонийная соль 2,5-диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусной кислоты

1) 4-(Метилсульфонил)-бензолтиол

1-Фтор-4-(метилсульфонил)-бензол (1,74 г) и гидрат гидросульфида натрия (0,67 г) растворяли в ДМФ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили водой, подкисляли 2 М соляной кислотой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Затем объединенные экстракты промывали водой (2×25 мл) и рассолом (20 мл). Органический раствор высушивали (MgSO₄), фильтровали и выпаривали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, в виде белого твердого вещества (1,8 г).

MC: ES1+: [M+H] 188

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.99 (2Н, d), 7.27 (2Н, d), 3.05 (3Н, s).

2) Аммонийная соль 2,5-диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,51 г) добавляли к раствору продукта из примера 41 стадия (1) (0,565 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,2 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества, которое фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке (0,25 г).

МС: APCI-[М-Н] 388

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.69 (2Н, d), 7.31 (1Н, d), 7.15 (2H, d), 7.11 (1H, s), 6.95 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.13 (3Н, s), 2.36 (3Н, s), 2.33 (3Н, s).

Пример 42

Геми-аммонийная соль 2,5-диметил-3-(8-хинолинилтио)-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Йод (0,25 г) добавляли к раствору 8-хинолинилтиола (0,16 г) и продукта из примера 28 стадия (1) (0,1 г) в ДМФ (5 мл). Через 1 час этот раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой. Растворитель выпаривали в вакууме и маслянистый остаток обрабатывали эфиром с получением твердого вещества, которое фильтровали и высушивали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (0,08 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 361

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8.97 (1H, s), 8.37 (1H, d), 7.62 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.27 (1H, t), 7.08 (1H, s), 6.94 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.69 (2H, s), 2.36 (3Н, s), 2.30 (3Н, s).

Пример 43

3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 7-Хлор-5-фтор-2,4-диметил-3-метилтио-1Н-индол

Перемешанный раствор 2-хлор-4-фтор-5-метиланилина (1,65 г) в метиленхлориде (100 мл) в атмосфере азота обрабатывали при -65°С раствором трет-бутилгипохлорита (1,13 г) в метиленхлориде (5 мл), перемешивали при -65°С в течение 10 мин, обрабатывали при -65°С раствором метилтиоацетона (1,080 г) в метиленхлориде (5 мл), перемешивали при -65°С в течение 1 часа, обрабатывали при -65°С триэтиламином (1,05 г) и давали достичь температуры окружающей среды. Раствор промывали, высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 25% ацетон в изогексане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке (1,7 г).

МС: APCI-[М-Н]^- 242

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 11.67 (1Н, s), 7.07 (1Н, d), 2.71 (3H, d), 2.48 (3H, s), 2.19 (3H,s).

2) 7-Хлор-5-Фтор-2,4-диметил-1Н-индол

Раствор продукта со стадии (1) (1,13 г) и тиосалициловой кислоты (1,43 г) в трифторуксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов и выпаривали. Остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия, затем водой, высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 10% этилацетат в изогексане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке (0,82 г).

MC: ES1 197 [М+Н]

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 11.25 (1Н, s), 6.97 (1Н, d), 6.28 (1Н, q), 2.40 (3H, d), 2.30 (3H, d)

3) 5-Фтор-2,4-диметил-1Н-индол

Перемешанную суспензию 10% палладия на углероде (200 мг) в этаноле (50 мл) обрабатывали раствором формиата аммония (2,3 г) в воде (2 мл), перемешивали в течение 1 мин, обрабатывали раствором продукта со стадии (2) (721 мг) в этаноле (10 мл), перемешивали в течение 2 суток, обрабатывали дополнительным количеством 10% палладия на углероде (500 мг), перемешивали при 40°С в течение 2 часов и фильтровали. Твердые вещества промывали этанолом и объединенные фильтраты выпаривали. Остаток растворяли в эфире, промывали, высушивали (MgSO₄) и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке.

МС: ES1+[M+H] 163

¹H ЯМР CDCl₃: δ 7.82 (1Н, s), 7.04-7.01 (1Н, m), 6.82 (1Н, dd), 6.21-6.21 (1Н, m), 2.45 (3H, s), 2.40-2.40 (3H, m).

4) Метил-5-фтор-2,4-диметил-1H-индол-1-ил-ацетат

Перемешанную суспензию продукта со стадии (3) (2 г) и карбоната цезия (4,8 г) в ацетоне (100 мл) обрабатывали метилбромацетатом (4,22 г), нагревали с обратным холодильником в течение ночи, обрабатывали дополнительным количеством карбоната цезия (2,4 г) и метилбромацетата (1,3 мл), нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов и выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, промывали рассолом (3x), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, используя 20% ацетон в изогексане в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (2,57 г).

МС: APCI-[М-Н] 253

Т.кип. 176°С.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 6.92-6.83 (2Н, m), 6.30 (1Н, s), 4.76 (2H, s), 3.74 (3Н, s), 2.40-2.39 (6H, m).

5) 5-Фтор-2,4-диметил-1H-индол-1-ил-уксусная кислота

Перемешанный раствор продукта со стадии (4) (2,51 г) в ТГФ (50 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (894 мг) в воде (10 мл), перемешивали в течение ночи и концентрировали для удаления большей части ТГФ. Остаток подкисляли 1 н. соляной кислотой и экстрагировали метиленхлоридом, промывали и высушивали (MgSO₄) и выпаривали экстракт с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого твердого вещества (2,33 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 12.98 (1Н, s), 7.16 (1Н, dd), 6.83 (1Н, dd), 6.27 (1Н, s), 4.92 (2H, s), 2.32-2.32 (6H, m).

МС: APCI-[М-Н] 220

6) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Перемешанный раствор продукта со стадии (5) (221 мг) и йода (508 мг) в ДМФ (2 мл) обрабатывали раствором 4-хлортиофенола (288 мг) и перемешивали в течение ночи. Раствор очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке (50 мг).

МС: APCI-[М-Н] 362

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.30-7.25 (3Н, m), 6.97-6.89 (3Н, m), 4.74 (2H, s), 2.44 (3Н, d), 2.36 (3Н, s).

Пример 44

3-[(4-Цианофенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 4-тиобензонитрила (270 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 353

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.68-7.63 (2Н, m), 7.33-7.29 (1Н, m), 7.12-7.08 (2H, m), 6.98-6.92 (1Н, m), 4.78 (2H, s), 2.40 (3H, d), 2.35 (3H, s).

Пример 45

3-[(2-Хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 2-хлортиофенола (289 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 362

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.45-7.42 (1Н, m), 7.25-7.21 (1Н, m), 7.13-7.06 (2H, m), 6.94-6.87 (1Н, m), 6.53-6.50 (1Н, m), 4.53 (2H, s), 2.39 (3H, d), 2.33 (3H, s).

Пример 46

5-Фтор-3-[(2-метоксифенил)тио]-2,4-диметил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 2-метокситиофенола (280 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 358

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.39-7.34 (1Н, m), 7.08-6.93 (3H, m), 6.74-6.69 (1Н, m), 6.33 (1Н, dd), 5.09 (2H, s), 3.89 (3H, s), 2.40 (3H, d), 2.34 (3H, s).

Пример 47

5-Фтор-3-[(2-этилфенил)тио]-2,4-диметил-1H-индол-1-уксуснаякислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 2-этилтиофенола (276 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 356

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.28-7.23 (1Н, m), 7.18 (1 H, dd), 7.03-6.87 (3H, m), 6.47 (1H, dd), 4.71 (2H, s), 2.80 (2H, q), 2.40 (3H, d), 2.35 (3H, s), 1.29.

Пример 48

5-Фтор-2,4-диметил-3-[[2-(1-метилэтил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 2-изопропилтиофенола (304 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 370

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.29-7.25 (2H, m), 7.03 (1H, td), 6.95-6.88 (2H, m), 6.47 (1H, dd), 4.78 (2H, s), 3.44 (1H, quintet), 2.40 (3H, d), 2.35 (3H, s), 1.30 (6H, d).

Пример 49

5-Фтор-2,4-диметил-3-[[2-(трифторметил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили из продукта примера 49 стадия (5) (221 мг), йода (508 мг) и 2-трифторметилтиофенола (356 мг) способом примера 49 стадия (6).

МС: APCI-[М-Н] 396

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.70 (1H, d), 7.38 (1H, t), 7.27-7.23 (2H, m), 6.91 (1H, t), 6.76 (1H, d), 4.57 (2H, s), 2.38 (3H, d) и 2.35 (3H, s).

Пример 50

2,5-Диметил-4-(метилсульфонил)-3-[(4-фенил-2-тиазолил)тио]-1Н-индол-1-уксусная кислота

а) 2,5-Диметил-4-(метилсульфонил)-3-(метилтио)-1Н-индол

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 43 стадия (1), используя 4-метил-3-(метилсульфонил)-бензоламин.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 11.94 (1H, s), 7.49 (1H, d), 7.01 (1H, d), 3.51 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.19 (3H, d).

б) 2,5-Диметил-4-(метилсульфонил)-1Н-индол

Раствор продукта со стадии (а) (1,00 г) и тиосалициловой кислоты (1,15 г) в трифторуксусной кислоте (20 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метиленхлориде, промывали 1 н. водным раствором гидроксида натрия, а затем водой, высушивали (MgSO₄) и выпаривали с получением соединения, указанного в заголовке (0,47 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 11.36 (1Н, s), 7.46 (1Н, d), 6.99 (1H, d), 6.64 (1H, d), 3.33 (3Н, s), 3.10 (3Н, s), 2.66 (3Н, s).

в) 2,5-Диметил-4-(метилсульфонил)-3-[(4-фенил-2-тиазолил)тио]-1H-индол-1-уксусная кислота

Перемешанный раствор продукта со стадии (б) (200 мг) и йода (210 мг) в ДМФ (2 мл) обрабатывали 2-тиазолтиолом, 4-фенил - (300 мг) и перемешивали в течение 1 часа. Этот раствор обрабатывали 60% гидридом натрия (4,0 молярных эквивалента) и перемешивали в течение ночи. Добавляли метилбромацетат (0,30 г) с последующим добавлением после 30 минут перемешивания воды (2 мл), тетрагидрофурана (2 мл) и гидроксида лития (0,20 г). После перемешивания в течение следующих 30 минут эту реакционную смесь подкисляли (2 М HCl, 5 мл) и экстрагировали в этилацетат (3×10 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным рассолом (3×10 мл), высушивали (MgSO₄) и выпаривали. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке (172 мг).

МС: APCI-[М-Н] 471

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.94-7.69 (4Н, m), 7.49-7.24 (3Н, m), 7.19 (1H, d), 5.05 (2H, s), 3.57 (3Н, s), 3.34 (3Н, s), 2.80 (3Н, s).

Пример 51

3-[(3-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили с помощью методики примера 50 стадия (3), используя продукт со стадии (2) (200 мг) и 3-хлорбензолтиол (0,3 г).

Соединение очищали препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с получением соединения, указанного в заголовке (40 мг).

МС: APCI-[М-Н] 422

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.83-7.69 (1Н, m), 7.26-6.97 (ЗН, m), 6.88-6.73 (2H, m), 5.01 (2H, d), 3.57 (3Н, s), 3.32 (3Н, s), 2.69 (3Н, s).

Пример 52

3-[(2-Хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке (55 мг), получили способом примера 57 стадия (3), используя продукт со стадии (2) (200 мг) и 2-хлорбензолтиол (0,3 г).

МС: APCI-[М-Н] 422

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.76 (1Н, d), 7.39 (1Н, m), 7.21-6.95 (3Н, m), 6.34 (1Н, m), 4.93 (2H, s), 3.64 (3Н, s), 3.29 (3Н, s), 2.69 (3Н, s).

Пример 53

3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

(1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-5-карбоновая кислота

К раствору продукта со стадии 27 (1) (2 г) в этаноле (20 мл) добавляли 12,5 М раствор гидроксида натрия (5 мл). Эту смесь нагревали до образования флегмы в течение 4 суток. После охлаждения смесь выливали в воду и доводили рН до 2, используя концентрированную HCl (водную). Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием, а затем перекристаллизовали из кипящего метанола с получением соединения, указанного в подзаголовке (2 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 12.51 (1Н, s), 12.05 (1Н, s), 7.96 (1Н, d), 7.75 (1Н, dd), 7.46 (1Н, dd), 7.27 (1Н, dd), 6.97 (2H, dd), 2.47 (3Н, s).

(2) Метиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-5-карбоновой кислоты

К раствору/суспензии продукта со стадии (1) (1 г) в метаноле (50 мл) добавляли триметилсилилхлорид (12,6 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи эту смесь концентрировали в вакууме с получением соединения, указанного в подзаголовке, при количественном выходе.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 12.12 (1Н, s), 7.97 (1Н, d), 7.77 (1Н, dd), 7.49 (1Н, dd), 7.27 (2H, dt), 6.97 (2H, dt), 3.80 (3Н, s), 2.47 (3Н, s).

(3) 1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2), используя продукт стадии (2) и трет-бутилбромацетат. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (14% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 8.01 (1Н, d), 7.82 (1Н, dd), 7.67 (1Н, d), 7.28 (2Н, m), 6.97 (2Н, dt), 5.20 (2Н, s), 3.81 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.42 (9H, s).

(4) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили способом примера 22 стадия (3), используя продукт со стадии (3).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 13.28 (1Н, s), 8.01 (1Н, d), 7.81 (1Н, dd), 7.68 (1Н, d), 7.28 (2Н, d), 6.98 (2Н, d), 5.20 (2Н, s), 3.82 (3H, s), 2.45 (3H, s).

MC: APCI-[M-H] 388

Т.пл. 221-223°С

Пример 54

5-Карбокси-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

(1) 5-Карбокси-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Суспензию продукта из примера 53 (0,5 г) в 1 M гидроксиде натрия (водном) (3 мл) нагревали в запаянной пробирке при 100°С, используя микроволновую печь, в течение 10 минут. Эту смесь наливали в воду и доводили рН до 2, используя 2 M HCl (водную). Твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием, высушивали в течение ночи в вакууме при 50°С с получением соединения, указанного в заголовке (0,1 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.99 (1Н, d), 7.79 (1Н, dd), 7.64 (1Н, d), 7.28 (2Н, dd), 6.99 (2Н, dt), 5.19 (2Н, s), 2.45 (3H, s).

MC: APCI-[M-H] 374

Т.пл. разлагается >302°С

Пример 55

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол

К перемешанному раствору 3-нитроанилина (8 г) в ТГФ (700 мл), охлажденному до -78°С, добавляли трет-бутилгипохлорит (6,3 г) по каплям в течение 5 минут. Этой реакционной смеси давали нагреться до -65°С в течение 20 минут, после чего добавляли 1-[(4-хлорфенил)тио]-2-пропанон (11,6 г) в виде раствора в тетрагидрофуране (20 мл). Через 2 часа добавляли триэтиламин (8,1 мл) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли 2 М HCl (водную), после чего концентрировали в вакууме. Остаток суспендировали в метаноле и твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием с получением соединения, указанного в подзаголовке (5,8 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 12.55 (s, 1Н), 7.76 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.31-7.22 (m, 3Н), 6.91 (dd, 2H), 2.47 (s, 3Н).

2) Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1H-индол-1-уксусной кислоты

К перемешанной суспензии гидрида натрия, 60% дисперсии в минеральном масле (0,85 г), в ТГФ (100 мл) добавляли продукт со стадии (1) (5,6 г) в виде раствора в ТГФ (50 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин добавляли этилбромацетат (2,3 мл) по каплям в течение 10 минут. Через 2 часа эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в этилацетате, промывали водой, рассолом, высушивали (MgSO₄) и концентрировали в вакууме. В результате перекристаллизации из кипящего этанола получили соединение, указанное в подзаголовке (5 г).

¹H ЯМР AMCO-d₆: δ 7.97 (dd, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.26 (dt, 2H), 6.92 (dt, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.19 (q, 2H), 2.45 (s, 3Н), 1.22 (t, 3Н).

3) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта стадии (2) (0,1 г) в ТГФ (5 мл) добавляли 1 М раствор NaOH (водный) (0,25 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли/суспендировали в воде. Доводили рН до 2, используя разбавленную HCl (водную), и твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием, высушивали в вакууме при 50°С с получением соединения, указанного в заголовке (0,07 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 13.37 (s, 1Н), 7.97 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (dt, 2H), 6.92 (dt, 2H), 5.28 (s, 2H), 2.45 (s, 3Н).

MC: APCI-[M-H] 375

Т.пл. разлагается >198°С

Пример 56

4-Амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) Этиловый эфир 4-амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты

Суспензию продукта из примера 55 стадия (2) (2,25 г) в этаноле (170 мл) перемешивали в присутствии 5% Pt/C (0,5 г) под давлением Н₂ 2 бар. После перемешивания в течение ночи катализатор удаляли фильтрованием и фильтраты концентрировали в вакууме. В результате очистки колоночной флэш-хроматографией (14% EtOAc/гексан в качестве элюента) получили соединение, указанное в подзаголовке (1,4 г).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.30 (dd, 2H), 7.00 (dt, 2H), 6.85 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.23 (dd, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 2.33 (s, 3Н), 1.21 (t, 3Н).

Этиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этиламино)-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты также выделили из этой реакционной смеси в виде побочного продукта (0,33 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.32 (dd, 2H), 7.01 (dd, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.16 (d, 1H), 5.70 (t, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.05 (dt, 2H), 2.34 (s, 3Н), 1.21 (t, 3H), 1.02 (t, 3H).

2) 4-Амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в заголовке, получили, используя способ примера 1 стадия (3) (0,03 г).

¹H ЯМР (ДМСО): δ 7.29 (dt, 2H), 7.01 (dt, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.33 (s, 3Н).

MC: APCI-[M-H] 345

Т.пл. разлагается >235°С

Пример 57

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-(этиламино)-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

Это соединение получили, используя способ примера 55 стадия (2), используя побочный продукт из примера 2 стадия (1). Очистка препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой.

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.29 (dt, 2Н), 7.02 (m, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.11 (d, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.04 (dt, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.01 (t, 3Н).

MC: APCI+[М+Н] 375

Пример 58

3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1Н-индол

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 27 стадия (1), используя 3-йодоанилин. Продукт очищали, используя колоночную флэш-хроматографию (14% EtOAc/гексан в качестве элюента).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 11.99 (1H, s), 7.50 (1H, dd), 7.44 (1H, dd), 7.26 (2H, m), 6.92-6.84 (3H, m), 2.43 (3Н, s).

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1H-индол-1-уксусная кислота

Соединение, указанное в подзаголовке, получили способом примера 11 стадия (2) и стадия (3), используя продукт со стадии (1).

¹H ЯМР AMCO-d₆: δ 7.52 (2H, d), 7.25 (2H, dt), 6.93-6.86 (3Н, m), 4.86 (2H, s), 2.40 (3Н, s).

MC: APCI-[M-H] 456

Пример 59

3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусная кислота

1) 1,1-Диметилэтиловый эфир 3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

К раствору продукта примера 22 стадия (2) (0,5 г) в этаноле (0,8 мл) и толуоле (3 мл) добавляли 2 М раствор карбоната натрия в воде (1,4 мл), фенилбороновую кислоту (0,131 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (1,2 г). Эту реакционную смесь нагревали до образования флегмы в течение 2 часов, охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией с получением соединения, указанного в подзаголовке (0,4 г). Это соединение использовали в стадии (2) без дальнейшей характеристики.

2) 3-[(4-Хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусная кислота

К раствору продукта со стадии (1) (0,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл), реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли/суспендировали в воде. Доводили рН до 2, используя 2 М HCl (водную), и твердое вещество, которое выпало в осадок, выделяли фильтрованием. Это вещество очищали, используя препаративную ВЭЖХ с обращенной фазой (MeCN/NH₃ (водный) в качестве элюента) с получением твердого вещества. Это твердое вещество суспендировали в воде и доводили рН до 2, используя 2 М HCl (водную), твердое вещество выделяли фильтрованием, растирали с гексаном и высушивали в течение ночи при 40°С в вакууме с получением соединения, указанного в заголовке (0,15 г).

¹H ЯМР ДМСО-d₆: δ 7.55 (d, 1Н), 7.26-7.07 (m, 8H), 6.87 (d, 1H), 6.56 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).

MC: APCI+[М+Н] 408

Фармакологические данные

Анализ связывания лиганда

[³H]PGD₂ покупали у Perkin Elmer Life Sciences со специфичной активностью 100-210 Кюри/ммоль. Все остальные химические реактивы имели аналитическую степень очистки.

Клетки НЕК, экспрессирующие rhCRTh2/Gα16, рутинно поддерживали в DMEM, содержащей 10% фетальной сыворотки теленка (HyClone), 1 мг/мл генетицина, 2 мМ L-глутамина и 1% несущественных аминокислот. Для приготовления препаратов мембран прикрепленные к субстрату трансфецированные клетки НЕК выращивали до конфлюентности в двухслойных культиваторах для тканевых культур (Fisher, номер по каталогу ТКТ-170-070Е). Максимальные уровни экспрессии рецептора индуцировали добавлением 500 мМ бутирата натрия в течение последних 18 часов культивирования. Прикрепленные к субстрату клетки промывали один раз физиологическим раствором, забуференным фосфатом (ФСБ, 50 мл на культиватор клеток) и отсоединяли путем добавления 50 мл на культиватор клеток охлажденного во льду буфера гомогенизации мембран [20 мМ ГЭПЭС (рН 7,4), 0,1 мМ дитиотрейтол, 1 мМ ЭДТА, 0,1 мМ фенилметилсульфонилфторид и 100 мкг/мл бацитрацин]. Клетки осаждали центрифугированием при 220xg в течение 10 минут при 4°С, ресуспендировали в половине исходного объема свежего буфера гомогенизации мембран и разрушали, используя гомогенизатор Polytron, в течение 2×20 секундных циклов разрушения, держа пробирку все время во льду. Неразрушенные клетки удаляли центрифугированием при 220xg в течение 10 минут при 4°С и мембранную фракцию осаждали центрифугированием при 90000xg в течение 30 минут при 4°С. Конечный осадок ресуспендировали в 4 мл буфера гомогенизации мембран на используемый культиватор клеток и определяли содержание белка. Мембраны хранили при -80°С в подходящих аликвотах.

Все анализы проводили в белых 96-луночных NBS планшетах с прозрачным дном Coming (Fisher). Перед анализом мембраны клеток НЕК, содержащие CRTh2, наносили в виде покрытия на гранулы SPA PVT WGA (Amersham). Для покрытия мембраны инкубировали с гранулами при типичной концентрации мембранного белка 25 мкг на мг гранул при 4°С и постоянном встряхивании в течение ночи (оптимальные концентрации покрытия определяли для каждой партии мембран). Гранулы осаждали центрифугированием (800xg в течение 7 минут при 4°С), промывали один раз аналитическим буфером (50 мМ ГЭПЭС рН 7,4, содержащий 5 мМ хлорида магния) и, наконец, ресуспендировали в аналитическом буфере при конечной концентрации гранул 10 мг/мл.

Каждый анализ содержал 20 мкл 6,25 нМ [³H]PGD₂, 20 мкл насыщенных мембранами гранул SPA, и то и другое в аналитическом буфере, и 10 мкл раствора соединения или 13,14-дигидро-15-кетопростагландина D₂ (DK-PGD₂ для определения неспецифического связывания, химическая фирма Cayman). Соединения и DK-PGD₂ растворяли в ДМСО и разбавляли в том же растворителе до 100x необходимой конечной концентрации. Аналитический буфер добавляли до получения конечной концентрации 10% ДМСО (теперь соединения находились в 10x необходимой конечной концентрации) и этот раствор добавляли в аналитический планшет. Аналитический планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 часов и считали на счетчике жидкостной сцинтилляции Wallac Microbeta (1 минута на лунку).

Соединения формулы (I) имели значения IC₅₀ менее чем 10 мкМ.

Конкретно пример 23 имел pIC₅₀=6,05, пример 50 имел pIC₅₀=7,2 и пример 29 имел pIC₅₀=8,35.

Изобретение относится к новым замещенным индолам или их фармацевтически приемлемым солям формулы:

где R¹ означает Н, галоген, CN, нитро, SO₂R⁴, ОН, OR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, СООН, COOCH₃, NR⁵R⁶, фенил, нафтил или C_1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 2;

R² означает С_1-7алкил; R³ означает фенил, нафтил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из Н, галогена, CN, ОН, SO₂R⁴, OR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, фенила, нафтила, C_1-6алкила, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 2; R⁴ означает C_1-6алкил; R⁵ и R⁶ независимо означают Н, C_1-6алкил, или R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом, выбранный из NR¹⁶; R⁷ означает C₁-С₆алкил; R⁸ означает Н, C₁-С₆алкил; R¹⁶ означает Н, COYC_1-C₄алкил, где Y означает О; и где алкильная группа либо алкильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической, и где гетероарил означает 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из N, О, S, или означает 6,6-конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один атом азота. Соединения формулы I могут быть использованы для применения в производстве лекарства для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:

в котором

R¹ представляет собой водород, галоген, CN, нитро, SO₂R⁴, ОН, OR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, COOH, COOCH₃, NR⁵R⁶, фенил, нафтил или C_1-6алкил, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 2;

R² представляет собой С_1-7алкил;

R³ представляет собой фенил, нафтил или гетероарил, каждый из которых возможно замещен одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из водорода, галогена, CN, ОН, SO₂R⁴, OR⁴, SO₂NR⁵R⁶, CONR⁵R⁶, NR⁵R⁶, фенила, нафтила, C_1-6алкила, причем последняя группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из атомов галогена, OR⁸ и NR⁵R⁶, S(O)_xR⁷, где x равно 2;

R⁴ представляет собой C_1-6алкил;

R⁵ и R⁶ независимо представляют собой атом водорода или группу C_1-6алкил, или

R⁵ и R⁶ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 6-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее один атом, выбранный из NR¹⁶;

R⁷ представляет собой группу C₁-C₆алкил;

R⁸ представляет собой атом водорода или C₁-C₆алкил;

R¹⁶ представляет собой водород или COYC₁-C₄алкил, где Y представляет собой О,

и где алкильная группа либо алкильная группировка в группе заместителя может быть нормальной, разветвленной или циклической,

и где

гетероарил представляет собой 5-6-членное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, или 6,6-конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую один атом азота.

3-[(4-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-хлор-4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2,5-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлор-2-метилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-циано-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-6-циано-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этилсульфонил)-7-метокси-2-метил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[(диэтиламино)сульфонил]-7-метокси-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

4-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

6-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

7-хлор-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2-метил-3-[(4-метилфенил)тио]-6-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусной кислоты;

4-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-[4-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1-пиперазинил]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-(1-пиперазинил)-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-бром-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-5-фенил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-циано-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-цианофенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-метоксифенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-этилфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-[(2-метилфенил)тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-фторфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2,6-дихлорфенил)тио]-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-(1H-имидазол-2-илтио)-2,5-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-(1H-1,2,4-триазол-3-илтио)-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-[(4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-ил)тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-[(4-метил-2-оксазолил)тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-[[4-(метилсульфонил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-3-(8-хинолинилтио)-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-цианофенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-хлорфенил)тио]-5-фтор-2,4-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-фтор-3-[(2-метоксифенил)тио]-2,4-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-фтор-3-[(2-этилфенил)тио]-2,4-диметил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(1-метилэтил)фенил]тио]-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

5-фтор-2,4-диметил-3-[[2-(трифторметил)фенил]тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-3-[(4-фенил-2-тиазолил)тио]-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(3-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(2-хлорфенил)тио]-2,5-диметил-4-(метилсульфонил)-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-5-(метоксикарбонил)-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

5-карбокси-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-нитро-1Н-индол-1-уксусной кислоты;

4-амино-3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-(этиламино)-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-4-йод-2-метил-1H-индол-1-уксусной кислоты;

3-[(4-хлорфенил)тио]-2-метил-4-фенил-1Н-индол-1-уксусной кислоты

и их фармацевтически приемлемых солей.

где R¹, R² и R³ являются такими, как определено в п.1, или их защищенными производными, подвергают взаимодействию с соединением формулы (А):

где R¹⁷ представляет собой C_1-6алкил, a L представляет собой галогено,

в присутствии основания, и, возможно, после этого в любом порядке: удаляют любую защитную группу, подвергают эфирную группу R¹⁷ гидролизу до соответствующей кислоты, образуют фармацевтически приемлемую соль.