ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Российский патент 2005 года по МПК C07D207/04 C07D207/10 C07D211/06 C07D211/36 C07D295/08 A61K31/40 A61K31/445 A61K31/4523 A61P11/00 A61P31/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в терапии.

В US 5789402 описаны некоторые индольные производные, которые, как утверждается, полезны для лечения заболеваний, которые вызваны или обусловлены нарушениями серотонин-зависимых нервных систем, в особенности систем, связанных с серотониновым рецептором 1_A, и систем, связанных с захватом серотонина.

Хемокины играют важную роль в иммунных и воспалительных ответах при различных заболеваниях и расстройствах, включающих в себя астму и аллергические заболевания, а также аутоиммунных патологиях, таких как ревматоидный артрит и атеросклероз. Эти небольшие секретируемые молекулы представляют собой растущее суперсемейство белков массой 8-14 кДа, характеризуемых консервативным четырехцистеиновым мотивом. Суперсемейство хемокинов может может быть разделено на две основные группы, демонстрирующие характерные структурные мотивы: семейства Cys-X-Cys (C-X-C) и Cys-Cys (C-C). Они отличаются вставкой одной аминокислоты между NH-концевой парой цистеиновых остатков и сходством последовательности.

Хемокины C-X-C включают в себя несколько сильных хемоаттрактантов и активаторов нейтрофилов, таких как интерлейкин-8 (ИЛ-8) и нейтрофил-активирующий пептид-2 (NAP-2).

Хемокины C-C включают в себя сильные хемоаттрактанты моноцитов и лимфоцитов, но не нейтрофилов, такие как хемотаксические белки моноцитов человека 1-3 (МСР-1, МСР-2 и МСР-3), RANTES (Регулируемые при активации, экспрессируемые и секретируемые нормальными Т-лимфоцитами), эотаксин и воспалительные белки макрофагов 1α и 1β (MIP-1α и MIP-1β).

Исследования продемонстрировали, что действия хемокинов опосредованы подсемействами рецепторов, связанных с G-белком, среди которых имеются рецепторы, обозначенные CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 и CXCR4. Эти рецепторы представляют собой хорошие мишени для разработки лекарств, поскольку агенты, которые модулируют эти рецепторы, могут быть полезны при лечении расстройств и заболеваний, таких как расстройства и заболевания, упомянутые ранее.

В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, предложено соединение общей формулы

где R представляет собой или группу

или группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или CH₂, СН(СН₃), ОСН₂, СН₂О, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу CH или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, , ,

, или ;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR¹⁷ или -OR^17,;

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²¹R²², -NR²³C(O)(NH)_vR²⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенные карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может включать в себя по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН₂, Y представляет собой СН, Z¹ и Z² каждый представляет собой группу СН₂ и Q представляет собой атом кислорода, тогда R² отличается от незамещенной индолильной группы;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В контексте настоящего описания алкильная замещающая группа или алкильная группировка в замещающей группе может быть линейной или разветвленной.

В одном аспекте настоящего изобретения предложено соединение общей формулы

где R

представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, С₁С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или CH₂, СН(СН₃), OCH₂, СН₂O, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q представляет собой 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу CH₂ или NH;

R² представляет собой группу

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂ОН или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил С₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17'';

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆ галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), С₁-С₆алкилсульфонил, -C(О)NR²¹R²², -NR²³C(О)(NH)_vR²⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, С₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C¹-С⁶ алкильную группу, возможно замещенную С₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкокси карбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы

где R представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, С₁-С₆-алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, C₁-С₆алкилсульфонил, -C(О)NR¹¹R¹², -NR¹³С(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или С₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы или СН₂, СН(СН₃), OCH₂, CH₂O, CH₂NH, NH или карбонильную группу, и Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН), при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу CH₂O, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу CH₂, при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, ,

, или ;

n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой С₁-С₆алкильную, С₁-С₆алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, С₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆ алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу; и

R¹⁴ представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, С₁-С₆алкокси или С₁-С₆алкоксикарбонилом;

при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или группу СН, Y представляет собой СН, Z¹ и Z² каждый представляет собой группу СН₂, и Q представляет собой атом кислорода, тогда R² не представляет собой незамещенную индолильную группу;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

В еще одном аспекте данного изобретения предложено соединение общей формулы

где

R представляет собой группу

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆галогеноалкил, С₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆ циклоалкиламино, С₁-С₆алкилтио, С₁-С₆ алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо, С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Q представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂ или NH;

R² представляет собой группу

, , ,

, или ;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водороде или C₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₆алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла,

или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂СН₃, NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17'';

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₁-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, C₃-С₆цикпоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), C₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²¹R²², -NR²³C(O)(NH)_vR²⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, C₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу; и

R²⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

Целое число m предпочтительно равно 0, 1 или 2.

Каждый R¹ независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкил (например трифторметил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR⁹R¹⁰, C₃-С₆циклоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилтио (например метилтио или этилтио), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆ алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Наиболее предпочтительно, каждый R¹ независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), циано, нитро, C₁-С₆алкокси (в особенности метокси), C₁-С₆алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил) или C₁-С₆алкилкарбониламино (в особенности метилкарбониламино).

Предпочтительно Х представляет собой атом кислорода или СН₂, ОСН₂, СН₂О, NH или карбонильную группу.

Предпочтительно Y представляет собой атом азота или группу СН.

Предпочтительные комбинации X-Y включают в себя О-СН, ОСН₂-СН, NH-CH, CH₂О-CH, CH₂-N, C(О)-N и CH₂-CH.

Предпочтительные комбинации Y, Z¹ и Z² включают в себя:

YZ¹Z²СНСН₂связьCHсвязьСН₂СНСН₂СН₂CH(СН₂)₂связьNСН₂СН₂

Q предпочтительно представляет собой атом кислорода.

Каждый R³ независимо представляет собой C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), -СН₂ОН или карбоксильную группу. Предпочтительно, чтобы R³ представлял собой метил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, -СН₂OH или карбоксильную группу.

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой C₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла (например циклогексила или предпочтительно циклопентила), или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл (предпочтительно циклопентил).

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил) или связан с R⁴, как определено выше.

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно С₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R¹³ представляет собой атом водорода, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом.

R¹⁵ представляет собой карбоксил, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонил C₁-С₆алкил (например метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(О)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17''.

Предпочтительно, чтобы R¹⁵ представлял собой С₁-С₄алкокси (в особенности метокси), C₁-С₄алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил или этилкарбонил), C₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₄алкил (в особенности метоксикарбонилметил или метоксикарбонилэтил), -NHC(O)СН₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃ или -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸.

Каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (например хлор, фтор, бром или йод), циано, нитро, карбоксил, гидроксил, C₃-С₆циклоалкил (циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси (например метокси, этокси, н-пропокси или н-бутокси), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонил (например метоксикарбонил или этоксикарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкил (например трифторметйл), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆галогеноалкокси (например трифторметокси), -NR¹⁹R²⁰, C₃-С₆цикпоалкиламино (например циклопропиламино, циклобутиламино, циклопентиламино или циклогексиламино), C₁-C₆, предпочтительно C₁-С₆алкилтио (например метилтио или этилтио), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкилкарбонил (например метилкарбонил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил или н-гексилкарбонил), C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилкарбониламино (например метилкарбониламино или этилкарбониламино), сульфонамидо, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкилсульфонил (например метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил или н-гексилсульфонил), -C(О)NR²¹R²², -NR²³C(О)-(NH)_vR²⁴, фенил или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкил (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонилом (например метоксикарбонилом или этоксикарбонилом).

Предпочтительно, каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген (в особенности хлор или фтор), гидроксил, циано, С₁-С₄алкокси (в особенности метокси), C₁-С₄алкоксикарбонил (в особенности метоксикарбонил), C₁-С₆галогеноалкил (в особенности трифторметил), С₁-₄алкилкарбонил (в особенности метилкарбонил), фенил или СгС4алкил (например метил или трет-бутил).

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода или серы (такое как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), трифторметила, карбоксила, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкоксикарбонила, в особенности метоксикарбонила, и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом (например один, два или три гетероатома независимо), выбранный из азота, кислорода и серы (такого как циклопентил, циклогексил, пиролил, имидазолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, тиенил или фуранил), причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем (например одним, двумя или тремя заместителями независимо), выбранным из галогена (например фтора, хлора, брома или йода), метила и трифторметила, или

R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R^17' представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом или, более предпочтительно, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом, в особенности метоксикарбонилом,

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл (предпочтительно пирролидинил или пиперидинил).

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонильной замещающей группой.

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил или н-гексил).

R²⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₆алкильную группу (например метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, Трет-бутил, н-пентил или н-гексил), возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкокси или C₁-С₆, предпочтительно C₁-С₄алкоксикарбонилом.

Предпочтительные соединения по данному изобретению включают в себя:

Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидинил-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

Гидрохлорид N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил)-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-[2-({(1S,2S,R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,

1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-(7-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,

1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-(7-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(5-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-(7-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(4-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,

1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-(7-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,

1-(7-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид,

1-(7-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон,

N-(4-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-{5-Хлор-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

N-{3-Ацетил-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил)ацетамид,

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-фторфенил)ацетамид,

1-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-{7-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон,

N-{4-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил)ацетамид,

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-фторфенил)ацетамид,

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил)ацетамид,

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

N-{5-Хлор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

N-{3-Ацетил-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил)ацетамид,

N-{5-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

1-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол,

1-{7-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон,

N-{4-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил)ацетамид,

N-{4-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид,

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидропиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол,

1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол,

1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

N-[2-(3-{[1-(3,4-Дихлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксипропокси)-4-метилфенил]ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол,

1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

N-(2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

4-{1-[2-Гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрил,

N-(2-{2-Гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]-пропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1 -ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

Метиловый эфир (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-пропан-2-ол,

1-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)-пропан-2-ол,

1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

N-(2-{3-[4-(4-Ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-{1-[3-(2-Ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамид,

N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол,

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон,

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон,

2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид,

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он,

N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамид,

Гидрохлорид метил (2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[3(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3(R)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид,

N-{5-Хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

N-(3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,

Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

N-(3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид,

N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамид,

Трифторацетат N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамид,

N-(5-Хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина,

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния,

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-этилмочевины,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины,

(2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой,

Этил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты,

N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1S*,2S*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(1R*,2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(1R*,2R*,3R*)-3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-[4-Фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

Дигидрохлорид N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

1-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанон,

N-(5-Циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид,

N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида,

Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида,

N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,6-дифторфенил)ацетамида,

N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид,

Трифторацетат N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины,

N-(2-{3-[3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида,

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида,

N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид,

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),

N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамид (диастереоизомерная смесь),

Гидрохлорид N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь),

N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-(4-Гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид,

N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидрокси-циклопентил}окси)фенил]ацетамид,

N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]-ацетамид,

N-{5-Хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамид (рацемическая смесь), и

N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I), как оно определено выше, при котором

(а) соединение общей формулы

где R такой, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I); или

(б) соединение общей формулы

где R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой СН₂), и Q и R² такие, как определено в формуле (I);

и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I).

В одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I'), как оно определено ранее, при котором

(а) соединение общей формулы

где R такой, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I); или

(б) соединение общей формулы

где R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой СН₂), и Q и R² такие, как определено в формуле (I');

и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I'); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').

В еще одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I''), как оно определено ранее, при котором

(а) соединение общей формулы

где R такой, как определено в формуле (I''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I''); или

(б) соединение общей формулы

где R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой CH₂), и Q и R² такие, как определено в формуле (I'');

и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I'') в другое соединение формулы (I''); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I'').

В еще одном аспекте данное изобретение предлагает способ получения соединения формулы (I'''), как оно определено ранее, при котором

(а) соединения общей формулы

где R такой, как определено в формуле (I'''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I'''); или

(б) соединение общей формулы

где R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I'''), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или активирующую группу (например Li, когда Q представляет собой CH₂), и Q и R² такие, как определено в формуле (I''');

и возможно после этого превращают соединение формулы (I''') в другое соединение формулы (I'''); и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I''').

Способ по данному изобретению может быть удобно осуществлен в растворителе, например органическом растворителе, таком как спирт (например метанол или этанол), углеводород (например толуол) или ацетонитрил, при температуре например 15°С или выше, такой как температура в диапазоне от 20 до 120°С.

Соединения формул (II), (II'), (II''), (II'''), (III), (III'), (III''), (III'''), (IV), (IV'), (IV''), (IV'''), (V), (V'), (V'') и (V''') или имеются в продаже, хорошо известны из литературы или могут быть легко получены с использованием известных способов.

Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') могут быть превращены в другие соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') с использованием стандартных способов. Например, соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NHC(O)СН₃, может быть превращено в другое соединение формулы (I), где R¹⁵ представляет собой -NH₂, путем реакции гидролиза в присутствии соляной кислоты.

Специалисту в данной области техники понятно, что в способах по настоящему изобретению в исходных реактивах или промежуточных соединениях может потребоваться защита некоторых функциональных групп, таких как гидроксильная или амино группы, защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') может включать в себя на соответствующей стадии удаление одной или более чем одной защитной группы.

Введение и удаление защиты с функциональных групп описано в "Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J. W.F.McOmie, Plenum Press (1973) и "Protective Groups in Organic Synthesis", 2^nd edition, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, Wiley-lnterscience (1991).

Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') выше могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль или сольват, предпочтительно соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат.

Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') способны существовать в стереоизомерных формах. Понятно, что данное изобретение охватывает применение всех геометрических и оптических изомеров соединений формулы (I), (I'), (I'') или (I''') и их смесей, включая рацематы. Применение таутомеров и их смесей также составляют аспект настоящего изобретения. Энантиомерно чистые формы являются особенно желательными.

Соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') обладают активностью в качестве фармацевтических препаратов, в особенности в качестве модуляторов активности хемокиновых рецепторов (в особенности рецептора хемокина MIP-1α), и могут применяться при лечении аутоиммунных, воспалительных, пролиферативных и гиперпролиферативных заболеваний и иммунологически опосредованных заболеваний, включающих в себя отторжение трансплантированных органов или тканей и синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Примеры этих состояний представляют собой:

(1) (респираторный тракт) заболевания дыхательных путей, включающие в себя хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), такую как необратимая ХОБЛ; астму, такую как бронхиальная, аллергическая, наследственная, приобретенная астма и астма, вызванная пылью, в особенности хроническая или застарелая астма (например поздняя астма и гиперчувствительность дыхательных путей); бронхит; острый, аллергический, атрофический ринит и хронический ринит, включающий в себя хронический ринит с образованием казеозных масс, гипертрофический ринит, гнойный ринит, сухой ринит и лекарственный ринит; мембранный ринит, включающий в себя крупозный, фибринозный и псевдомембранный ринит, и золотушный ринит; сезонный ринит, включающий в себя нервный ринит (сенная лихорадка) и вазомоторный ринит; саркоидоз, экзогенный аллергический альвеолит и связанные заболевания, пневмосклероз и идиопатическая интерстициальная пневмония;

(2) (кости и суставы) ревматоидный артрит, серонегативные спондилоартропатии (включая анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит и болезнь Рейтера), болезнь Бехчета, синдром Шегрена и системный склероз;

(3) (кожа) псориаз, диффузный нейродермит, контактный дерматит и другие отечные дерматиты, себорейная экзема, красный плоский лишай, пузырчатка, буллезная пузырчатка, врожденный буллезный эпидермолиз, крапивница, ангиодерматит, васкулиты, эритемы, кожные эозинофилии, увеит, гнездная алопеция и весенний конъюнктивит;

(4) (желудочно-кишечный тракт) заболевание брюшной полости, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, пищевые аллергии, которые обладают действиями, удаленными от кишечника, например мигрень, ринит и экзема;

(5) (другие ткани и системное заболевание) рассеянный склероз, атеросклероз, синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), красная волчанка, системная красная волчанка, тиреоидит Хашимото, миастения гравис, диабет I типа, нефротический синдром, эозинофильный фасцит, гипер-IgE синдром, лепроматозная лепра, ретикулярная эритродермия и идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

(6) (отторжение трансплантата) острое и хроническое, например, после трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи и роговицы; и хроническая гомологичная болезнь;

(7) злокачественные опухоли, в особенности немелколкеточный рак легкого (NSCLC) и сквамозная саркома;

(8) заболевания, при которых ангиогенез связан с повышенными уровнями хемокина CXCR2 (например NSCLC); и

(9) муковисцидоз, удар, реперфузионное повреждение в сердце, мозге, конечностях и сепсис.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как они определены ранее, для применения в терапии.

В еще одном аспекте настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее, при изготовлении лекарства для применения в терапии.

Если не указано иначе, в контексте настоящего описания термин "терапия" также включает в себя "профилактику". Термины "терапевтический" и "терапевтически" следует интерпретировать соответствующим образом.

Данное изобретение также предлагает способ лечения воспалительного заболевания у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее.

Данное изобретение также предлагает способ лечения заболевания дыхательных путей у пациента, страдающего от указанного заболевания или имеющего риск заболеть указанным заболеванием, при котором пациенту вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее.

Для вышеупомянутых терапевтических применений вводимая доза будет, безусловно, изменяться в зависимости от применяемого соединения, способа ведения, желаемого лечения и указанного расстройства. Суточная доза соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') может находиться в диапазоне от 0,001 мг/кг до 30 мг/кг.

Соединения формулы (I'), (I'), (I'') или (I''') и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты могут применяться сами по себе, но, как правило, вводятся в форме фармацевтической композиции, где соединение формулы (I'), (I'), (I'') или (I'')/соль/сольват (активный ингредиент) находится вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно включает в себя от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.%, и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, причем все проценты по массе основаны на массе всей композиции.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как они определены ранее, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Данное изобретение также предлагает способ приготовления фармацевтической композиции по данному изобретению, при котором смешивают соединение формулы (I), (I'), (I'') или (I''') или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, как они определены ранее, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.

Фармацевтическая композиция может быть введена местно (например в легкие и/или дыхательные пути или на кожу) в форме растворов, суспензий, гептафторалкановых аэрозолей и препаратов в виде сухого порошка; или системно, например путем перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул, или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий, или путем подкожного введения, или путем ректального введения в форме суппозиториев, или трансдермально.

Данное изобретение, кроме того, дополнительно поясняется путем ссылки на следующие иллюстративные примеры, в которых ¹H ЯМР спектры регистрировались с использованием Varian Unity Inova 400. Центральный пик растворителя хлороформа-d (δ_н 7,27 млн^-1) использовался в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры низкого разрешения и точное определение массы регистрировались на системе жидкостный хроматограф-масс-спектрометр (ЖХ-МС) Hewlett-Packard 1100, оборудованной ионизационными камерами химической ионизации при атмосферном давлении (APCI)/ионизация электрораспылением (ESI). Все растворители и имеющиеся в продаже реактивы имели лабораторную чистоту и использовались, как были приобретены. Номенклатура, использованная для соединений, была образована с использованием ACD/IUPAC Name Pro.

Пример 1

Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,5-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

(1) трет-Бутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор пирролидин-3-ола (16,25 г, 186,5 ммоль) и ди-трет-бутил-дикарбоната (40,7 г, 186,5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (50 мл) в атмосфере азота перемешивали в течение ночи. Концентрирование при пониженном давлении и очистка путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc:гептан, 7:3) позволила получить 31,9 г (91%) указанного в подзаголовке соединения.

¹НЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 4,87 (d, 1H, J=3,4 Гц), 4,21 (bs, 1H), 3,31-3,22 (m, 3Н), 3,10 (d, 1H, J=11,5 Гц), 1,83 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).

Химическая ионизация при атмосферном давлении - масс-спектрометрия (APCI-MS): m/z 132 [МН⁺-56]

(2) 3-(4-Хлорфенокси)пирролидин

Третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (2,1 г, 9,9 ммоль) и трифенилфосфин (2,59 г, 9,9 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (35 мл) в атмосфере азота. Раствор охлаждали до 0°С и добавляли 4-хлорфенол (1,28 г, 9,9 ммоль), растворенный в безводном ТГФ (10 мл), а затем диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД) (1,55 мл, 9,9 ммоль). Через 15 минут ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток перемешивали с простым эфиром. Твердый оксид трифенилфосфина отфильтровывали. Раствор промывали три раза гидроксидом натрия (1 M) и концентрировали. Продукт, защищенный бутилоксикарбонилом (БОК), очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве элюента смесь EtOAc/гептан. Его растворяли в дихлорметане (35 мл) и трифторуксусной кислоте (17 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали и очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (МеОН:CHCl₃:NH₃, 100:100:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (1,72 г, 88%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,30 (d, 2Н, J=8,9 Гц), 6,91 (d, 2H, J=8,9 Гц), 4,82 (m, 1Н), 3,03 (dd, 1H, J=12,3, 5,4 Гц), 2,82 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 198 [MH+].

(3) Гидрохлорид N-(2-{3-[3R,S-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Раствор 3-(4-хлорфенокси)-пирролидина (0,059 г, 0,298 ммоль) и N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (0,062 г, 0,299 ммоль) в EtOH (1,5 мл, 99,5%) перемешивали в течение 3 часов при 75°С в герметичном флаконе. Растворитель выпаривали после завершения реакции, и остаток очищали на диоксиде кремния (CH₂Cl₂:MeOH, от 98:2 до 97:3) с получением 88 мг свободного амина указанного в заголовке соединения. Амин растворяли в смеси МеОН:вода 1:1 (30 мл), и раствор подкисляли 2 М соляной кислотой. Метанол выпаривали и оставшийся водный раствор лиофилизировали с получением 92 мг (70%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

APCI-MS: m/z 405,2 407,2 [МН⁺] изотопная картина]

Пример 2

Гидрохлорид N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

(1) N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)ацетамид

Раствор 4-амино-2-хлорфенола (2,0 г, 13,9 ммоль) и ацетангидрида (1,77 г, 17,3 ммоль) в воде (40 мл) тщательно перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при перемешивании до 60°С в течение 30 минут и затем давали возможность охладиться. Образовывалось розовое твердое вещество и осадок собирали путем фильтрации, дважды промывали водой и сушили с получением 1,8 г (70%) указанного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,09 (1H, s); 9,25 (1H, bs); 7,93 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J 8,8, 2,7 Гц); 6,84 (1H, d, J 8,6 Гц); 2,09 (3H, s).

APCI-MS: m/z 186,0 [MH+].

(2) N-(5-Хлор-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид

Раствор N-(5-хлор-2-гидроксифенил)ацетамида (0,499 г, 2,68 ммоль), К₂СО₃ (0,60 г, 4,35 моль) и эпибромгидрина (0,405 г, 2,95 ммоль) в диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) нагревали при перемешивании при 50°С в течение 2 часов. Эту смесь затем распределяли между EtOAc и водой 40+40 мл. Органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом и наконец концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан:EtOAc, 1:1) с получением 0,43 г (66%) белого твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃):δ 8,46 (1Н, d, J 2,3 Гц); 7,90 (1Н, bs); 6,98 (1Н, dd, J 8,7 2,4 Гц); 6,83 (1Н, d, J 8,8 Гц); 4,36 (1Н, dd, J 11,5 2,4 Гц); 3,94 (1Н, dd, J 11,6, 6,0 Гц); 3,41-3,36 (1Н, m); 2,97 (1Н, dd, J 4,7, 4,2 Гц); 2,80 (1Н, dd, J 4,6, 2,6 Гц); 2,23 (3Н, s)

(3) Гидрохлорид N-(5-Хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Получали способом, аналогичным способу, описанному в Примере 1, стадия (3).

Пример 3

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

Получали в соответствии со способами, описанными в Примере 1. Очистили и выделили в виде свободного амина с 73% выходом путем хроматографии на колонке C₁₈ (Н₂O:СН₃CN, буфер 0,1 M NH₄OAc, градиент от 30% до 95% СН₃CN).

APCI-MS: m/z 453, 455 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,32 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,85-8,80 (m, 2H), 6,78-6,69 (m, 3H), 4,31 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 4,18-3,18 (bs, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,35 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).

Пример 4

Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид (1,418 г, 3,13 ммоль) растворяли в 50 мл HCl (35%/водн., puriss) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Продукт осаждали и отфильтровывали и сушили с получением 0,835 г (65%) указанного в заголовке соединения.

APCI-MS: m/z 411,413 [MH+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,39-3,31 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,01-6,98 (m, 3Н), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,92 (dd, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 2H), 2,46 (dd, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,18 (s, 3Н), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 2H).

Пример 5

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Получали в соответствии со способами, описанными в Примере 1, с получением 68 мг (68%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

APCI-MS: m/z 439, 441 [МН+].

Пример 6

Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты

(1) Метиловый эфир 2-оксиранилметоксибензойной кислоты

Получали аналогично способу, описанному в Примере 2, стадия (2).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,81 (1H, dd, J 7,7, 1,7 Гц); 7,46 (1H, dt, J 7,7, 1,7 Гц); 7,05-6,98 (2H, m); 4,33 (1H, dd, J 11,3, 3,0 Гц); 4,11 (1H, dd, J 11,3, 4,8 Гц); 3,90 (3Н, s); 3,43-3,37 (1H, m); 2,93-2,90 (2H, m).

(2) Метиловый эфир 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты

Получали аналогично способу, описанному в Примере 1, стадия (2). Выделили в виде свободного амина.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,81 (1H, dd, J 8,1, 1,8 Гц); 7,46 (1H, dt, J 7,8, 1,7 Гц); 7,03-6,91 (4Н, m); 6,86-6,82 (2H, m); 4,28-4,10 (3Н, m); 4,08-4,00 (1H, m); 3,88 (3Н, s); 2,92-2,84 (1H, m); 2,83-2,76 (1H, m); 2,66-2,53 (2H, m); 2,46 (1H, t, J 10,2 Гц); 2,36 (1H, t, J 10,2 Гц); 2,02-1,92 (2H, m); 1,86-1,74 (2H, m); 1,63 (1H, bs)

APCI-MS: m/z 404,2 [MH+].

Пример 7

Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

(1) Метил 2-[(2-гидроксибензоил)амино]-2-метилпропаноат

К раствору 2-(хлоркарбонил)фенилацетата (20 ммоль, 3,96 г) в толуоле (50 мл) добавляли N-этил-N,N-диизопропиламин (22 ммоль, 2,84 г) и 2-метилаланин (22 ммоль, 2,27 г). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи смесь разбавляли 250 мл толуола и промывали 1,8% водн. HCl (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в МеОН (50 мл) и добавляли 3 капли конц. H₂SO₄. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 250 мл EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Оставшееся в результате неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS m/z: 238 [МН+].

(2) Метил-2-метил-2-{[2-(2-оксиранилметокси)бензоил]амино}-пропаноат

Раствор метил 2-[(2-гидроксибензоил)амино]-2-метилпропаноата, К₂СО₃ (20 ммоль, 2,68 г) и 2-(хлорметил)оксирана (22 ммоль, 2,03 г) в ацетонитриле (60 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали 1,8% водн. HCl (250 мл) и насыщ. водн. NaCl (250 мл). Органическую фазу сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на колонке C₁₈ (H₂O:CH₃CN, 0,1 М буфер NH₄OAc, градиент от 10% до 95% CH₃CN) с получением указанного в подзаголовке соединения (244 мг, выход 5%, две стадии).

APCI-MS: m/z 294 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,40 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,41 (dt, 1H), 7,07 (t, 1Н), 6,90 (d, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,74 (s, 3Н), 3,45 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,84 (dd, 1H), 1,64 (d, 6H).

(3) Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метил-пропионовой кислоты

Толуоловый раствор 4-(3,4-дифторфенокси)пиперидина (0,03 мл, 0,5 М) смешивали с толуоловым раствором метил-2-метил-2-{[2-(оксиранилметокси)бензоил]амино}пропаноата (0,03 мл, 0,5 М). Смесь разбавляли 0,20 мл толуола и 0,05 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в герметичных сосудах. Продукт концентрировали в вакууме и использовали без какой-либо очистки.

APCI-MS: m/z 507 [МН+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,13 (s, 1Н), 7,90 (dd, 1H), 7,33 (dt, 1H), 7,07-6,96 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,68 (m, 1H), 6,58-6,55 (m, 1H), 4,77-4,72 (m, 1H), 4,49 (bs, 1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,69 (s, 3Н), 3,58-3,44 (m, 2H), 3,39-3,26 (m, 4H), 2,54-2,40 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,60 (d, 6Н).

Пример 8

N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид и

N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

(1) N-[2-(2-циклопентен-1-илокси)фенил]ацетамид

К суспензии гидрида натрия (60 проц. в парафине; 297 мг, 7,43 ммоль, 1,1 эквив.) в ДМФ (3 мл) по каплям при 0°С добавляли раствор 2-ацетамидофенола (1,02 г, 6,75 ммоль, 1,0 эквив.) в ДМФ (12 мл). Через 30 минут через шприц добавляли хлорциклопент-2-ен (R.Moffett, Organic Synthesis, Wiley: New York 1963, Collect. Vol.IV, p.238-241) (762 мг, 0,76 мл, 7,43 ммоль, 1,1 эквив.) и перемешивание продолжали в течение ночи. За водной обработкой следовала флэш-хроматография на силикагеле (гептан/этилацетат, 2:1, затем 1:1) с получением 992 мг (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде темного желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,35 (1H, d, J 8,0 Гц), 7,73 (1H, bs), 7,00 (1H, td, J 7,9, 1,5 Гц), 6,90-6,95 (2H, m), 6,17 (1H, m), 5,95 (1H, m), 5,36 (1H, d, J 5,9 Гц), 2,59 (1H, m), 2,38 (2H, m), 2,17 (3Н, s), 1,97 (1H, m).

MS-ESI+: m/z 218,1 [MH+].

(2) N-{2-(6-Оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси)фенил}ацетамид

К охлажденному на ледяной бане раствору N-[2-(2-циклопентен-1-илокси)фенил]ацетамида (149 мг, 686 мкмоль, 1,0 эквив.) в дихлорметане (4 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (85 проц.; 146 мкмоль, 1,1 эквив.). После перемешивания в течение ночи при медленном нагревании до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли трет-бутилметиловым эфиром, последовательно промывали насыщ. раствором бисульфата натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат/гептан, 2:3, затем этилацетат) позволили получить 93 мг (58%) указанного в подзаголовке соединения в виде смеси транс (второстепенный) и цис (основной) диастереоизомерных эпоксидов в виде бледно-желтого масла. Соотношение цис/транс было определено как 2:1 путем ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,39 (1Н [A], m), 8,34 (1Н [В], d, J 8,2 Гц), 7,91 (1Н [A], bs), 7,59 (1Н, [В], bs), 6,92-7,25 (3Н [А]+3Н [В], m), 4,89 (1Н [В], d, J 5,2 Гц), 4,77 (1Н [A], td, J 8,0, 1,3 Гц), 3,66 (1Н [В], m), 3,64 (1Н [В], m), 3,60 (1Н, [А], m), 3,54 (1Н [А], m), 2,23 (1Н [В], d, J 8,4 Гц), 2,21 (3Н [A], s), 2,19 (3Н [В], s), 2,10 (2Н [А], m), 1,72-1,92 (m), 1,53-1,63 (m) (2Н [А]+3Н [В]). (А = транс, В = цис)

MS-ESI+: m/z 234,1 [МН+].

(3) N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид и

N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

N-{2-(6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси)фенил}ацетамид (рацемическая смесь транс и цис диастереоизомеров) (87 мг, 373 мкмоль, 1,0 эквив.) и 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин (92 мг, 394 мкмоль, 1,06 эквив.) растворяли в 2 М перхлорате лития в ацетонитриле (3 мл) и нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 85°С. Водная обработка и флэш-хроматография неочищенного материала на силикагеле (гептан/этилацетат/метанол/аммиак =1:3:0:0 затем 0:90:10:1, затем 0:80:20:3) привели к разделению двух диастереоизомерных дополнительных продуктов с получением 24 мг (14%) диастереоизомера (1S,2S,3R) (элюируется первым) и 75 мг (42%) элюируемого вторым дистереоизомера (1R,2S,3R).

Для диастереоизомера (1S,2S,3R):

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,27 (1Н, dd, J 7,6, 1,7 Гц), 7,91 (1Н, s), 7,29 (1Н, d, J 8,9 Гц), 6,88-7,00 (4Н, m), 6,73 (1Н, dd, J 8,9, 2,8 Гц), 4,45 (1H, m), 4,28 (1Н, гепт, J 3,6 Гц), 4,18 (1Н, dd, J 7,1, 4,6 Гц), 2,87 (3Н, m), 2,71 (1Н, q, J 7,5 Гц), 2,15 (3Н, s), 2,11 (1Н, m), 1,78-2,02 (7H, m).

MS-APCI+: m/z 479,1 [МН+].

Для диастереоизомера (1R,2S,3R):

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20-8,25 (2Н, m), 7,29 (1Н, d, J 8,9 Гц), 6,91-7,00 (4Н, m), 6,74 (1Н, dd, J 8,9, 2,8 Гц), 4,46 (1Н, bq, J 4,8 Гц), 4,29 (1Н, m), 4,13 (1Н, d, J 7,2 Гц), 2,95 (2Н, m), 2,84 (2Н, m), 2,50 (2Н, m), 2,15 (3Н, s), 1,93-2,07 (5Н, m), 1,82 (2Н, m), 1,58 (1Н, m).

MS-APCI+: m/z 479,1 [МН+].

Пример 9

N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид

(1) N-[2-(2-циклогексен-1 -илокси)фенил]ацетамид

2-Циклогексенол (491 мг, 0,49 мл, 5,00 ммоль, 1,0 эквив.), 2-ацетамидофенол (756 мг, 5,00 ммоль, 1,0 эквив.) и трифенилфосфин (1,44 г, 5,50 ммоль, 1,1 эквив.) растворяли в ТГФ (10 мл) и выдерживали при температуре окружающей среды на водяной бане. После добавления по каплям диэтилазодикарбоновой кислоты (871 мг, 0,78 мл, 5,00 ммоль, 1,0 эквив), растворенной в ТГФ (3 мл), реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Экстракционная обработка и флэш-хроматография на силикагеле (гептан/трет-бутилметиловый эфир =1:1) позволили получить 224 мг (19%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла.

MS-ESI+: m/z 232,2 [МН+].

(2) N-[2-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илокси)фенил]ацетамид

К раствору N-[2-(2-циклогексен-1-илокси)фенил]ацетамида (76 мг, 329 мкмоль, 1,0 эквив.) в дихлорметане (5 мл) при 0°С добавляли мета-хлорбензойную кислоту (85 проц.; 121 мг, 559 мкмоль, 1,7 эквив.). Перемешивание продолжали в течение ночи, пока реакционной смеси давали возможность медленно нагреваться до комнатной температуры. Гетерогенную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщ. сульфитом натрия, 5% гидроксидом натрия и рассолом. Высушивание над сульфатом натрия, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле позволили получить 59 мг (73%) указанного в заголовке соединения в виде смеси диастереоизомеров (отношение А:В = транс:цис =5:3 ¹Н-ЯМР]).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,35 (1Н [A]+1H [В], m), 8,02 (1Н [A], bs), 7,70 (1Н [В], bs), 6,95-7,04 (3Н [А]+3Н [В], m), 4,62 (1Н [A], dd, J 8,4, 5,5, 2,1 Гц), 4,55 (1Н [В], dd, J 7,5, 6,7 Гц), 3,30-3,36 (2Н [А]+1Н [В], m), 3,19 (1Н [В], t, J 3,6 Гц), 1,26-2,23(1 ОН [А]+10Н [В], m).

ЖХ/S-ESI+: m/z 248,1 [МН+(А)], 248,2 [МН+(В)].

(3) N-[2-({2,3-транс)-3-(4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамид

Диастереоизомерную смесь N-[2-(7-оксабицикло[4.1.0]гепт-2-илокси)фенил]ацетамида (59 мг, 239 мкмоль, 1,0 эквив.) и 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидина (56 мг, 239 мкмоль, 1,0 эквив.) растворяли в 2 М перхлорате лития в ацетонитриле (2 мл) и нагревали в запаянной пробирке в течение ночи при 85°С. Водная обработка и флэш-хроматография на силикагеле (гептан/этилацетат/метанол =50:100:3) позволили получить 86 мг (75%) в виде желтого масла в диастереоизомерном отношении 69:31=А:В (¹H-ЯМР). Не могли наблюдать никакого разделения диастереоизомеров на колонках с обращенной фазой. Относительную стереохимию основного и второстепенного диастереоизомеров соответственно не смогли определить вследствие сложного спектра смеси.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,48 (1Н [А], bs), 9,25 (1Н [В], bs), 8,46 (1Н [A]+1Н [В], t, J 9,1 Гц), 7,22-7,32 (2Н [А]+1Н [В], m), 6,93-7,08 (4Н [А]+5Н [В], m), 6,72-6,76 (1Н [А]+1Н [В], m), 4,08-4,30 (3Н [А] +3Н [В], m), 3,55-3,64 (2Н [A]+1H [B], m), 2,96-3,07 (2Н [А]+2Н [В], m), 2,71 (2Н [А]+3Н [В], m), 2,19 (3Н [A], s), 2,16 (3Н [В], s), 1,47-2,37 (1 ОН [А]+10Н [В], m).

MS-ESI+: m/z 493,1 [МН+(А,В)].

Следующие соединения были получены с использованием способов, аналогичных описанным в предшествующих Примерах.

Пример 10

N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 473,1 475,1 [МН+].

Пример 11

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 495,1 497,1 [МН+].

Пример 12

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН+].

Пример 13

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [МН+].

Пример 14

1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 421,1 423,1 [МН+].

Пример 15

1-(7-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 463,1 465,1 [МН+].

Пример 16

N-(4-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 515,1 517,1 [МН+].

Пример 17

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 457,1 459,1 [МН+].

Пример 18

N-(2-[3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН+].

Пример 19

N-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [МН+].

Пример 20

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 439,1 441,1 [МН+].

Пример 21

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 461,1 [MH+].

Пример 22

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 419,1 [MH+].

Пример 23

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [MH+].

Пример 24

1-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 387,1 [MH+].

Пример 25

1-(7-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 429,1 [MH+].

Пример 26

N-(4-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 481,1 [MH+].

Пример 27

N-(2{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [МН+].

Пример 28

N-(2{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 419,1 [МН+].

Пример 29

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 405,1 [MH+].

Пример 30

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [MH+].

Пример 31

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 445,3 [MH+].

Пример 32

N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 403,3 [MH+].

Пример 33

N-(5-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 407,1 [MH+].

Пример 34

1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 371,1 [MH+].

Пример 35

1-(7-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 413,1 [MH+].

Пример 36

N-(4-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 465,3 [MH+].

Пример 37

N-(4-Фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 407,1 [MH+].

Пример 38

N-(2-(3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 403,1 [MH+].

Пример 39

N-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 389,1 [MH+].

Пример 40

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 441,1 [MH+].

Пример 41

N-(3-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 463,3 [MH+].

Пример 42

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 421,1 [MH+].

Пример 43

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 425,1 [МН+].

Пример 44

1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 389,1 [МН+].

Пример 45

1-(7-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 431,1 [МН+].

Пример 46

N-(4-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 483,3 [МН+].

Пример 47

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 425.1 [МН+].

Пример 48

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 421,1 [МН+].

Пример 49

N-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 407,1 [МН+].

Пример 50

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 487,1 489,1 [МН+].

Пример 51

N-(3-Ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 509,3 511,1 [МН-].

Пример 52

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [МН+].

Пример 53

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [МН+].

Сравнительный Пример 54

1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 435,1 437,1 [МН+].

Пример 55

1-(7-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 477,1 479,1 [МН1.

Пример 56

N-(4-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 429,1 431,1 [МН-]

Пример 57

N-(243-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 471,1 473,1 [МН+].

Пример 58

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 467,1 469,1 [МН-]

Пример 59

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН-]

Пример 60

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 453,1 455,1 [МН-]

Пример 61

N-{3-Ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 475,3 [МН+].

Пример 62

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 433,1 [МН+].

Пример 63

N-(243-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 437,1 [МН+].

Сравнительный Пример 64

1-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 401,1 [МН+].

Пример 65

1-(7-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}индол-1-ил)этанон

APCI-MS: m/z 443,1 [МН+].

Пример 66

N-(4-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамид

APCI-MS: m/z 495,3 [МН+].

Пример 67

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 437,1 [МН+].

Пример 68

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 433,1 [MH+].

Пример 69

N-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 419,1 [MH+].

Пример 70

N-{5-Хлор-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 448,1 450,1 [МН-]

Пример 71

N-{3-Ацетил-2-[3-(8-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 470,1 [MH+].

Пример 72

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 428,1 [MH+].

Пример 73

N42-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-фторфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 432,1 [MH+].

Пример 74

1-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 396,1 [МН-]

Пример 75

1-{7-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}этанон

APCI-MS: m/z 438,1 [МН-]

Пример 76

N-{4-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил}ацетамид

APCI-MS: m/z 490,1 [МН-]

Пример 77

N-(2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-фторфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 432,1 [МН-]

Пример 78

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 428,1 [МН-]

Пример 79

N-{2-[3-(8-Хлор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 414,1 [МН+].

Пример 80

N(5-Хлор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 432,1 [МН-]

Пример 81

N-{3-Ацетил-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 454,3 [МН-]

Пример 82

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-4-метилфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 412,1 [МН-]

Пример 83

N-[5-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 416,1 [MH-]

Пример 84

1-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-3-(1Н-индол-7-илокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 380,1 [MH-]

Пример 85

1-{7-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]индол-1-ил}-этанон

APCI-MS: m/z 422,1 [MH-]

Пример 86

N-{4-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]бифенил-3-ил}ацетамид

APCI-MS: m/z 474,3 [MH-]

Пример 87

N-{4-Фтор-2-[3-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси}фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 416,1 [МН+].

Пример 88

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-5-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 412,1 [МН+].

Пример 89

N-{2-[3-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-пиридо[4,3-b]индол-2-ил)-2-гидроксипропокси]-фенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 398,1 [MH+].

Пример 90

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+].

Пример 91

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 482, 484 [МН+].

Пример 92

1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 456, 458 [МН+].

Пример 93

1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 426, 428 [МН+].

Пример 94

2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 467, 469 [МН+].

Пример 95

1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 452, 454 [МН+].

Пример 96

1-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 438, 440 [МН+].

Пример 97

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 418 [МН+].

Пример 98

1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 392 [МН+].

Пример 99

1-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 362 [MH+].

Пример 100

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 447 [MH+].

Пример 101

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 491 [MH+].

Пример 102

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 475 [MH+].

Пример 103

2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 403 [MH+].

Пример 104

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 404 [MH+].

Пример 105

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 388 [MH+].

Пример 106

1-(2-{3-[3-(4-Фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 374 [MH+].

Пример 108

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 436 [МН+].

Пример 109

1-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 380 [МН+].

Пример 110

Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 465 [МН+].

Пример 111

2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 421 [МН+].

Пример 112

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 422 [МН+].

Пример 113

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 406 [МН+].

Пример 114

1-(2-{3-[3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 392 [МН+].

Пример 115

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 452,1 [МН+].

Пример 116

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 434 [МН+].

Пример 117

1-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)-пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 408 [МН+].

Пример 118

1-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)-пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 378 [МН+].

Пример 119

Метиловый эфир (2-(3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 463 [МН+].

Пример 120

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 491 [МН+].

Пример 121

2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 419 [МН+].

Пример 122

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 420 [МН+].

Пример 123

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 404 [MH+].

Пример 124

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 390 [MH+].

Пример 125

N-(2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 396 [MH+].

Пример 126

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 425 [MH+].

Пример 127

Метиловый эфир (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 454 [MH+].

Пример 128

2-{3-[3-(4-Цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 410 [MH+].

Пример 129

4-{1-[2-Гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрил

APCI-MS: m/z 395 [MH+].

Пример 130

N-(2-{2-Гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 401 [MH+].

Пример 131

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 486 [MH+].

Пример 132

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 468, 470 [MH+].

Пример 133

1-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 412, 414 [MH+].

Пример 134

Метиловый эфир (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 497, 499 [MH+].

Пример 135

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 525, 527 [MH+].

Пример 136

2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+].

Пример 137

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 454,456 [MH+].

Пример 138

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 438, 440 [MH+].

Пример 139

1-(2-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 424,426 [MH+].

Пример 140

N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 421 [MH+].

Пример 141

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 450 [MH+].

Пример 142

2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 435 [MH+].

Пример 143

1-(2-{3-[4-(3,4-Дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 420 [MH+].

Пример 144

Метиловый эфир (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 479 [MH+].

Пример 145

N-(2-(3-[3-(3,4-Дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 435 [MH+].

Пример 146

N-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 403 [MH+].

Пример 147

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 432 [МН+].

Пример 148

1-(2,6-Диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 406 [МН+].

Пример 149

1-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 376 [МН+].

Пример 150

1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 388 [МН+].

Пример 151

2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 417 [МН+].

Пример 152

1-(2-{3-[4-(4-Фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 402 [МН+].

Пример 153

Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 461 [МН+].

Пример 154

N-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 417 [МН+].

Пример 155

Метиловый эфир 3-(2-(3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 446 [МН+].

Пример 156

1-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 390 [МН+].

Пример 157

1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)этанон

APCI-MS: m/z 402 [МН+].

Пример 158

Метиловый эфир 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 503 [МН+].

Пример 159

2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 431 [МН+].

Пример 160

1-(2-{3-[3-(4-Фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 432 [МН+].

Пример 161

N-(2-{3-[4-(4-Ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 442 [МН+].

Пример 162

N-(4-{1-[3-(2-Ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 427 [МН+].

Пример 163

N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 477 [MH+].

Пример 164

Метиловый эфир 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 448 [MH+].

Пример 165

1-[4-(4-Хлорфенокси)-пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ол

APCI-MS: m/z 392 [MH+].

Пример 166

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 404 [MH+].

Пример 167

Метиловый эфир 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 505 [MH+].

Пример 168

2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 433 [MH+].

Пример 169

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанон

APCI-MS: m/z 434 [MH+].

Пример 170

1-(2-{3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 418 [MH+].

Пример 171

Метиловый эфир (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты

APCI-MS: m/z 477 [МН+].

Пример 172

N-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 433 [МН+].

Пример 173

Метиловый эфир 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты

APCI-MS: m/z 462 [МН+].

Пример 174

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанон

APCI-MS: m/z 418 [МН+].

Пример 175

2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамид

APCI-MS: m/z 447 [МН+].

Пример 176

1-(2-{3-[3-(4-Хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-он

APCI-MS: m/z 432 [МН+].

Пример 177

N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамид

Пример 178

Гидрохлорид метил-(2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата

Примеры 179-189

Исходные вещества:

А) (3,4-Дихлорфенил)пиперидин-4-иламин

В заполненном азотом реакционном сосуде растворили трет-бутиловый эфир 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,46 г, 12,3 ммоль) и 3,4-дихлорфениламин (1,0 г, 6,17 ммоль) в дихлорметане (28 мл) и уксусной кислоте (2,12 мл). При комнатной температуре добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,67 г, 17,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем выливали в раствор гидрокарбоната натрия (5%). Водную фазу три раза встряхивали с этилацетатом (EtOAc). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, упаривали и очищали путем флэш-хроматографии (EtOAc:гептан 3:7) с получением 1,7 г, 81% очищенного соединения. Указанное в заголовке соединение, защищенное бутилоксикарбонилом (БОК), растворяли в дихлорметане (26 мл) и трифторуксусной кислоте (13 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, упаривали и растворяли в диэтиловом эфире и гидроксиде натрия (1 М). Органический слой отделяли и водную фазу дважды промывали простым эфиром. Объединенный органический слой промывали небольшим количеством рассола, сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением 1,15 г (76%) указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,20 (d, 1Н, J=8,9 Гц), 6,73 (d, 1H, J=2,7 Гц), 6,54 (dd, 1H, J=8,8, 2,7 Гц), 5,95 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,22 (m, 1H), 2,91 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,51 (m, 2H), 2,02 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J=12,4 Гц), 1,18 (m).

APCI-MS: m/z 245 [М+].

Б) (4-Хлорфенил)пиперидин-4-иламин

Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 4-хлорфениламина (1,15 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,5 г, 79%.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃): δ 7,40 (d, 2H, J=8,9 Гц), 6,55 (d, 2H, J=8,9 Гц), 5,62 (d, 1H, J=8,1 Гц), 3,18 (m, 1H), 2,92 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,50 (m, 2H), 1,99 (bs, 1H), 1,82 (d, 2H, J=12,7 Гц), 1,18 (m, 2H).

APCI-MS: m/z 211 [MH+].

В) (4-Фторфенил)пиперидин-4-иламин

Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 4-фторфениламина (1,0 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,1 г, 63%.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 6,85 (t, 2Н, J=9,0 Гц), 6,51 (dd, 2Н, J=9,1, 4,6 Гц), 5,27 (d, 1H, J=8,2 Гц), 3,13 (m, 1Н), 2,89 (bd, 2H, J=12,5 Гц), 2,48 (m, 2H), 1,80 (bd, 2H, J=12,3 Гц), 1,14 (m, 2H).

APCI-MS: m/z 195 [MH+].

Г) (3,4-Дифторфенил)пиперидин-4-иламин

Синтезировали так же, как (А), из трет-бутилового эфира 4-оксо-пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,59 г, 18,0 ммоль), 3,4-дифторфениламина (1,16 г, 9,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (5,34 г, 25,2 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и уксусной кислоте (3,1 мл). Удаление защиты проводили в дихлорметане (37 мл) и трифторуксусной кислоте (18 мл). Выход 1,26 г, 66%.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,05 (dt, 1H, J=10,8, 9,2 Гц), 6,50 (ddd, 1H, J=14,1, 7,0, 2,8 Гц), 6,32 (bd, 1H, J=9,20 Гц), 5,64 (d,1H, J=8,14 Гц), 3,17 (m, 1H), 2,90 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 2,50 (m, 2H), 2,00 (bs, 1H), 1,81 (bd, 2H, J=12,6 Гц), 1,16 (m, 2H).

APCI-MS: m/z 213[MH+].

Пример 179

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 466 [MH+].

Пример 180

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 418 [MH+].

Пример 181

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 452 [MH+].

Пример 182

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 443 [MH+].

Пример 183

N-(2-{3-[4-(4-Хлоранилин)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 432 [МН+].

Пример 184

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 436 [МН+].

Пример 185

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 454 [МН+].

Пример 186

N-(5-Циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 427 [МН+].

Пример 187

N-(5-Циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 445 [МН+].

Пример 188

N-(2-{3-[4-(4-Фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 416 [МН+].

Пример 189

N-(2-{3-[4-(3,4-Дифторанилин)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 434 [МН+].

Пример 190

N-(2-{3-[3(S)-{4-Хпорфенокси)пмрропмдмн-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамид

1) 3-(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин CF₃СООН

К раствору трифенилфосфина (4,2 г, 16,02 ммоль) в ТГФ (75 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксалат (2,52 мл), через 15 мин добавляли 4-хлорфенол (2,05 г, 16,02 ммоль), и еще через 10 мин медленно добавляли трет-бутиловый эфир 3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты (3,0 г, 16,02 ммоль) в ТГФ (20 мл). После окончания добавления ледяную баню убирали и реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перемешивали с диэтиловым эфиром, твердый трифенилфосфин отфильтровывали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-0,5% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в подзаголовке соединения (3,65 г, 76%), которое растворяли в дихлорметане (60 мл), и добавляли трифторуксусную кислоту (15 мл). Реакционную смесь в течение 30 мин поддерживали при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане, добавляли диэтиловый эфир и гексан. Твердое вещество отфильтровывали с получением 3,70 г, 97%, указанного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 10,20 (s, 1Н), 9,99 (s, 1H), 7,25 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 6,78 (d, J 8,8 Гц, 2Н), 4,99 (m, 1H), 3,41 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 198 (MH⁺).

2) N-(2-{3-[3(S)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамид

Смесь 3-(S)-(4-хлорфенокси)пирролидина CF₃COOH (312 мг, 1,0 ммоль), N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (207 мг, 1,0 ммоль), К₂СО₄ (560 мг) в EtO (10 мл) перемешивали при 65°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водным раствором NHCl, затем водой. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-3% МеОН в CHCl₃) с получением смеси диастереоизомеров (310 мг, 77%). Диастереоизомеры разделяли путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с получением N-(2-{3-[3(S)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропоксифенил)ацетамида (57 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,36 (m, 1Н), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5, Гц, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, ЗН), 2,01 (m, 1H). APCI-MS: m/z 405 (MH⁺).

Пример 191

Гидрохлорид N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,35 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, ЗН), 2,52 (dd, 3,4, 12,2 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 405 (МН*).

Пример 192

N-(2-{3-[3(R)-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц):δ 8,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,51 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,19 (s, ЗН), 2,01 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 405 (MH⁺).

Пример 193

N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,36 (br. S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3Н), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m,1H).

APCI-MS: m/z 439 (MH⁺).

Пример 194

N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1Н), 8,36 (br. S, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 3H), 2,49 (dd, J 3,2, 12,0 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 439 (MH⁺).

Пример 195

N-[5-Хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 439 (МН⁺).

Пример 196

N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид

Реакцию осуществляли аналогично Примеру 190.

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,45 (m, 1H), 8,34 (br. S, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,80 (m. 1H), 4,08 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,11 (dd, J 5,9, 10,5 Гц, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,81 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,49 (dd, J 3,5, 12,1 Гц, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,01 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 439 (MH⁺).

Пример 197

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид

1) 4,5-Дифтор-2-нитрофенол

В колбе растворяли 3,4-дифторфенол (3,10 г, 23,7 моль) в уксусной кислоте (15 мл). К перемешиваемому раствору по каплям добавляли раствор дымящейся HNO₃ (1,25 г, 29,7 ммоль) в уксусной кислоте (6 мл). Температуру поддерживали ниже 50°С в течение всего добавления. После завершения добавления смесь перемешивали в течение еще одного часа. Реакционную смесь затем выливали в смесь лед-вода, что приводило к осаждению желтоватого твердого вещества. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Твердое вещество очищали на диоксиде кремния (гептан:EtOAc 5:1) с получением указанного в подзаголовке соединения (2,05 г, 50%) в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизовалось.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 10,61 (1Н, s); 8,00 (1Н, dd, J 9,6, 8,2 Гц); 7,00 (1H, dd, J 10,4, 6,8 Гц).

2) N-(4,5-Дифтор-2-гидроксифенил)ацетамид

В колбу добавляли продукт, полученный на стадии (1) (0,59 г, 3,37 ммоль), и уксусную кислоту (10 мл). Раствор нагревали при перемешивании до 90°С и добавляли олово (порошок, 1,60 г, 13,5 ммоль). Колбу закупоривали и нагревали при перемешивании в течение еще одного часа и горячий раствор фильтровали через целит. Фильтр затем промывали еще 10 мл горячей уксусной кислоты. К фильтрату добавляли воду (25 мл) и ацетангидрид (0,5 мл, 5,29 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при перемешивании при 60°С в течение 20 минут. Смеси давали охладиться и распределяли между EtOAc и водой. Органическую фазу собирали и промывали водой и рассолом. Органическую фазу упаривали с получением 0,63 г (100%) указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,25 (1Н, s); 9,31 (1Н, bs); 7,88 (1Н, dd, J 12,8, 7,9 Гц); 6,83 (1Н, dd, J 12,1, 7,7 Гц); 2,08 (3Н, s).

3) N-(4,5-Дифтор-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид

В сосуд добавляли соединение, полученное на стадии (2) (0,4 г, 2,137 ммоль), эпибромгидрин (0,35 г, 2,55 ммоль), К₂СО₃ (0,6 г, 4,4 ммоль) и ДМФ (2 мл). Сосуд укупоривали и нагревали при перемешивании (2 часа, 60°С). Смесь затем распределяли между EtOAc и водой и органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом, и, наконец, упаривали с получением коричневого твердого вещества. Неочищенный эпоксид очищали на диоксиде кремния с получением 0,27 г (52%) указанного в подзаголовке соединения в виде слегка розового твердого вещества.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,37 (1Н, dd, J 12,2, 8,8 Гц); 7,85 (1Н, bs), 6,78 (1Н, dd, J 11,2, 7,1 Гц); 4,34 (1Н, dd, 11,5, 2,2 Гц); 3,90 (1Н, dd, 11,6, 6,3 Гц); 3,40-3,36 (1Н, m); 2,98 (1Н, t, J 4,5 Гц); 2,81 (1Н, dd, J 4,7, 6,3 Гц); 2,22 (3Н, s).

4) N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамид

В сосуд добавляли соединение, полученное на стадии (3) (0,059 г, 0,24 ммоль), 3-(4-хлорфенокси)пирролидин (0,048 г, 0,24 ммоль) и этанол (2 мл, 99,5%). Сосуд укупоривали, и содержимое нагревали при перемешивании до 75°С в течение 2 часов. Неочищенный раствор упаривали и полученное масло очищали на диоксиде кремния до указанного в заголовке соединения, которое лиофилизировали в виде гидрохлорида. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого твердого вещества (0,075 г, 65%). Это соединение представляло собой смесь четырех стереоизомеров, которые оказывали действие на ЯМР-спектры.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,78-10,30 (1Н, m); 9,30 (1Н, s); 8,07 (1Н, dd, J 12,8, 9,3 Гц); 7,40-7,34 (2Н, m); 7.23 (1Н, dd, J 12,7, 7,5 Гц); 7,05-6,99 (2Н, m); 6,19 (1Н. bs); 5,23-5,11 (1Н, m); 4,35 (1Н, bs); 4,08-3,97 (1,5H, m); 3,96-3,90 (1Н, m); 3,84-3,70 (1,5H, m); 3,63-3,23 (4Н, m); 2,66-2,00 (5Н, m).

APCI-MS: m/z 411,1 [MlH⁺].

Пример 198

N-{5-Хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамид

Соединение получали аналогично Примеру 197.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,80-10,36 (1Н, m); 9.26 (1Н, s); 8,14 (1Н, s); 7,32 (2Н, t, J 8,35 Гц); 7,11-6,95 (5Н, m); 6,31-6,02 (1Н, m); 5,24-5,12 (1Н, m); 4,37 (1Н, bs); 4,10-3,97 (1,5Н, m); 3,95-3,88 (1Н, m); 3,84-3,68 (1,5H, m); 3,64-3,26 (4Н, m); 2,65-2,52 (0,5H, m); 2,35-2,02 (4,5H, m).

APCI-MS: m/z 405,2 [MH⁺].

Пример 199

N-(5-Хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси]фенил)ацетамид

Соединение получали аналогично Примеру 197.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,95-10,48 (1Н, m); 9,26 (1Н, s); 8,24 (2Н, d, J 9,6 Гц); 8,13 (1Н, bs); 7,23-7,17 (2Н, m); 7,12-7,02 (2Н, m); 6,20 (1Н, bs); 5,43-5,30 (1Н, m); 4,38 (1Н, m); 4,18-4,06 (0,5H, m); 4,05-3,97 (1Н, m); 3,95-3,87 (1Н, m); 3,86-3,72 (1,5H, m); 3,69-3,27 (4Н, m); 2,73-2,60 (0,5H, m); 2,46-2,08 (4,5H, m).

APCI-MS: m/z 450,1 [MH⁺].

Пример 200

N-(5-Ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

Соединение получали аналогично Примеру 197.

APCI-MS: m/z 481,2, 483,2 [МН⁺].

Пример 201

Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты

Соединение получали аналогично Примеру 197.

APCI-MS: m/z 497,1, 499,2 [MH⁺].

Пример 202

N-(3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид

Соединение получали аналогично Примеру 197.

APCI-MS: m/z 489,2, 491,2 [MH⁺].

Пример 203

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.

APCI-MS: m/z 430,2 [МН⁺].

Пример 204

Метиловый эфир 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты

Соединение получали аналогично Примеру 197.

APCI-MS: m/z 463,2 [MH⁺].

Пример 205

N-(3-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}нафталин-2-ил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.

APCI-MS: m/z 455,2 [MH⁺].

Пример 206

N-(5-Циано-2-[3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.

APCI-MS: m/z 478,2, 480,1 [MH⁺].

Пример 207

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.

APCI-MS: m/z 521,1, 523,2 [MH⁺].

Пример 208

Трифторацетат N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом в Примере 197.

APCI-MS: m/z 423,1, 424,9 [MH⁺].

Пример 209

Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

1) N-(5-Ацетил-2-оксиранилметоксифенил)ацетамид

К раствору 4-ацетил-2-нитрофенола (0,50 г, 2,76 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 10% Pd/C (0,15 г). Полученную в результате смесь гидрировали Н₂ при давлении 1,01325×10⁵ Па (1 атм.) в течение 5 часов, затем фильтровали через целит и упаривали с получением 0,63 г красного масла. Добавляли воду (20 мл) и ацетангидрид (0,35 г, 3,44 ммоль), и смесь тщательно перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при перемешивании до 60°С в течение 30 минут и затем давали возможность охладиться. Образовывалось красное твердое вещество, и осадок собирали путем фильтрации, промывали водой и сушили с получением 0,27 г (1,40 ммоль) N-(5-ацетил-2-гидроксифенил)ацетамида. Его растворяли в ДМФ (5 мл). Добавляли K₂CO₃ (0,34 г, 2,45 ммоль) и эпибромгидрин (0,21 г, 1,54 ммоль), и полученную в результате смесь нагревали при перемешивании при 50°С в течение 3 часов. Смесь распределяли между EtOAc и водой 40+40 мл. Органическую фазу дважды промывали водой и один раз рассолом и, наконец, концентрировали в вакууме с получением красного масла. Неочищенный продукт очищали на диоксиде кремния (гептан/EtOAc, 1:2-1:4) с получением 110 мг (16%) указанного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 9,03 (1Н, d, J 1.9 Гц), 7,81 (1Н, bs), 7,74 (1Н, dd, J 8,6, 2,3 Гц), 6,96 (1Н, d, J 8,6 Гц), 4,48 (1Н, dd, J 11,3, 2,4 Гц), 4,00 (1Н, dd, J 11,4, 6,4 Гц), 3,45-3,40 (1Н, m), 2,99 (1Н, t, J 4,4 Гц), 2,79 (1Н, dd, J 4,7, 2,6 Гц), 2,59 (3Н, s), 2,26 (3Н, s).

2) Трифторацетат N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 197.

APCI-MS: m/z 447, 449 [MH⁺].

Пример 210

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамид

1) Дигидрохлорид 1-(2-аминофенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанола

Смесь N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида (0,95 г, 2,34 ммоль) и концентрированной соляной кислоты (25 мл) нагревали (100-105°С) в течение 3 часов, затем давали возможность стоять при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали при пониженном давлении до трети от ее объема, подщелачивали насыщенным гидрокарбонатом натрия. Полученную в результате суспензию дважды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили, растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением бледно-коричневого масла. Масло растворяли в минимальном количестве метанола, разбавленного этиловым эфиром, и продукт осаждали путем добавления этилового эфира, насыщенного HCl. Продукт фильтровали с получением указанного в подзаголовке продукта (0,93 г, 91,2%).

APCI-MS: m/z 363 [MH⁺] для свободного основания.

2) N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансльфонамид

Метансульфонилхлорид (35 мг, 0,3 ммоль) добавляли к охлажденной (0°С) перемешиваемой смеси вышеуказанного амина (110 мг, 0,25 ммоль) и пиридина (0,4 мл) в безводном дихлорметане (10 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем концентрировали. Остаток распределялся между этилацетатом и водой. Органическую фазу концентрировали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (силикагель, дихлорметан-метанол, 25:1) с получением указанного в заголовке соединения (68 мг, 61,8%) в виде пены.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,51 (dd, 1H, J=1,4 и 8,0 Гц), 7,22 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 6,92 (d, 1H, J=9,0 Гц), 6,76 (m, 2H), 5,78 (очень bs, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,74 (m, M), 2,68 (dd, 1H, J=4,0 и 12,2 Гц), 2,3 (m, 1Н), и 2,02 (m, 1Н).

¹³C-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 155,9, 149,4, 129,4, 126,9, 125,8, 125,77, 125,75, 122,29, 122,26, 122,17, 115,5, 113,52, 113,50, 76,52. 76,49, 72,15, 72,09, 67,18, 67,08, 60,24, 60,07, 57,96, 57,94, 53,18, 52,98, 39,1, 31,92, 31,90.

APCI-MS: m/z 441 [МН⁺].

Пример 211

N-(5-хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина

1) N-(5-Хлор-2-гидроксифенил)мочевина

Раствор цианата калия (6,14 г, 75,6 ммоль) в воде (50 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии 2-амино-4-хлорфенола (5,00 г, 34,8 ммоль) в смеси уксусной кислоты (350 мл) и воды (250 мл) и полученный в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь три раза экстрагировали этиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяли и концентрировали до вязкого масла. К вышеуказанному маслу добавляли 10% раствор гидрокарбоната натрия (250 мл). Твердый продукт фильтровали и несколько раз промывали водой и перекристаллизовывали (толуол, содержащий небольшое количество метанола) с получением указанного в подзаголовке соединения (3,27 г, 50,4%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 10,1 (s, 1Н), 8,07 (d, 1H, J=2,2 Гц), 8,04 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 6,29 (bs, 2H).

¹³С-ЯМР: δ 156,0, 144,1, 130,0, 122,5, 120,2, 117,5, 115,2.

2) N-[5-Хлор-2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевина

Суспензию N-(5-хлор-2-гидроксифенил)мочевины (53 мг, 0,28 ммоль), карбоната цезия (92 мг, 0,28 ммоль) и эпибромгидрина (49 мг, 0,36 моль) в безводном ДМФ (0,6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Смесь затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу три раза промывали водой, сушили и концентрировали до твердого остатка. Неочищенный продукт перекристаллизовывали (этиловый эфир и гептан) с получением указанного в подзаголовке соединения (18 мг, 26,5%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,20 (d, 1H, J=2,2 Гц), 8,00 (s, 1H), 7,00 (d, 1H, J=8,8 Гц), 6,88 (dd, 1H, J=2,4 и 8,6 Гц), 6,40 (bs, 2H), 4,40 (dd, 1H, J=2,2 и 12,0 Гц), 3,90 (dd, 1H, J=6,6 и 12,0 Гц), 3,37 (m, 1H), 2,88 (t, 1H, Н=4,8 Гц), 2,74 (m, 1H).

3) N-(5-Хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирродинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевина

Раствор указанного в подзаголовке соединения (2) (16 мг, 0,07 ммоль) и 3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидина (17 мг, 0,07 ммоль) в абсолютном этаноле (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (дихлорметан-метанол, 15:1) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 33%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃): δ 8,18 (d, 1H, J=2,6 Гц), 7,94 (s, 1H), 7,5 (d, 1H, J=0,0 Гц), 7,16 (d, 1H, J=2,1 Гц), 6,82-6,98 (m, ЗН), 6,33 (bs, 2H), 4,98 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,85-4,07 (m, 3Н), 2,63-2,93 (m, 5H), 2,21-2,30 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 198 [MH⁺].

Пример 212

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-(2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния

1) N-(2-Гидроксифенил)мочевина

Раствор цианата калия (3,94 г, 48,6 ммоль) в воде (30 мл) в течение 15 мин добавляли к суспензии 2-аминофенола (2,41 г, 22,1 ммоль) в 50% водной уксусной кислоте (160 мл). Полученному раствору давали возможность стоять при комнатной температуре в течение ночи и затем экстрагировали этиловым эфиром (3 раза). Объединенные органические экстракты концентрировали до небольшого объема и выливали в охлажденный насыщенный водный гидрокарбонат натрия. Твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением указанного в подзаголовке соединения (1,61 г, 47,9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 9,88 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (bd, 1H), 6.77 (m, 1Н), 6,68 (m, 1H), 6,17 (s, 2H).

2) N-[2-(2-Оксиранилметокси)фенил]мочевина

Раствор эпибромгидрина (0,94 г, 6,84 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии N-(2-гидроксифенил)мочевины (0,65 г, 4,27 ммоль) и карбоната цезия (2,22 г, 6,84 ммоль) в ДМФ (8 мл). Через 2 часа смесь распределяли между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали водой (3 раза), сушили и концентрировали. Полутвердый остаток растворяли в смеси дихлорметан/этиловый эфир, фильтровали и добавляли гептан до помутнения. После стояния при комнатной температуре в течение ночи твердое вещество фильтровали с получением указанного в подзаголовке соединения (0,28 г, 32%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 8,07 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,24 (bs, 2H), 4,37 (dd, 1H, J=2,5 и 11,6 Гц), 3,89 (dd, 1H, J=6,4 и 11,6 Гц), 3,38 (m, 1H), 2,87 (t, 1H, J=4,6 Гц), 2,75 (dd, 1H, J=2,6 и 5,2 Гц).

APCI-MS: m/z 209 [MH⁺].

2) 2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния

Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (78 мг, 0,37 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (70 мг, 0,36 ммоль) в абсолютном этаноле (4 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Смесь затем концентрировали и остаток очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 54,5%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₂O): δ 7,98 (bd, 1Н, J=7,2 Гц), 7,36 (d, 2H, J=8,8 Гц), 6,95-7,02 (m, 3H), 6,88 (m, 2H), 5,15 (bd, 1H). 4,26 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,04 и 4,04.

APCI-MS: m/z 406 [MH+] и 408 [MH⁺+2] свободного основания.

Пример 213

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния

Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (описан в примере 212, стадия (2); 69 мг, 0,33 ммоль) и 3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидина (77 мг, 0,33 моль) в абсолютном этаноле (4,5 мл) нагревали при 70°С в течение 2 часов. Остаток после выпаривания растворителя очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 72,3%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆+D₃О): δ 7,96 (bd, 1H, J=7,4 Гц), 7,54 (bd, 1H, J=9,0 Гц), 7,27 (bs, 1H), 6,84-7,00 (m, 4H), 5,20 (bd, 1H), 4,26 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,05 и 4,03.

APCI-MS: m/z 439,9 [M] и 442 [М+2] для свободного основания.

Пример 214

2,2,2-Трифторацетат 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния

Раствор N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]мочевины (описан в примере 212, стадия (2); 47 мг, 0,22 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (41 мг, 0,2 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл) нагревали при 70°С в течение 1,5 часов. Растворитель затем выпаривали и остаток очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (67 мг, 60,9%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 8,04 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J=8,6 Гц), 6,94-6,98 (m, 4H), 5,20 (bs, 1H), 4,40 (m, 1H). Оставшиеся 10 алифатических протонов появляются как сложные перекрывающиеся мультиплеты между δ 2,25 и 4,13.

APCI-MS: m/z 440,1 [М] и 442,1 [М+2] для свободного основания.

Пример 215

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N-этилмочевины

Эфирный раствор N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)мочевины [полученный из гидрохлорида (110 мг, 0,25 ммоль) путем обработки 1 М NaOH и экстракции простым эфиром] обрабатывали этилизоцианатом (16 мкл, 0,2 ммоль) в герметичном сосуде в течение 15 ч при температуре окружающей среды. После упаривания и очистки путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (EtOAc/МеОН/ 100/5) соответствующие фракции подкисляли 1 М HCl и лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (35 мг, 37%). Вещество представляет собой смесь двух диастереоизомерных пар.

APCI-MS: m/z 434 [МН+].

Пример 216

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины

К раствору N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)мочевины [полученному из гидрохлорида (44 мг, 0,1 ммоль) путем обработки 1 М NaOH и экстракции простым эфиром] в дихлорметане (ДХМ) (3 мл) добавляли ди(трет-бутил)трикарбонат (26 мг, 0,1 ммоль), и раствор оставляли на 15 мин. Добавляли метиламин (2 М в ДХМ, 100 мкл, 0,2 ммоль), и раствор оставляли стоять в течение ночи. После упаривания неочищенный продукт очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% трифторуксусную кислоту (ТФУ). Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме и экстрагировали 1 М NaOH и простым эфиром. Остаток после органической фазы подкисляли 1 М HCl и лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (15 мг, 30%). Вещество представляет собой смесь двух диастереоизомерных пар.

APCI-MS: m/z 420 [МН+].

Пример 217

(2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой

(1) Гидрохлорид метил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилата

Метил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат (370 мг, 1,0 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид (207 мг, 1,0 ммоль), растворенный в трет-бутаноле (7 мл), перемешивали в герметичном сосуде при 100°С в течение ночи. Обработка неочищенного материала путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ/МеОН 100/2), подкисление соответствующих фракций 1 М HCl и лиофилизация из уксусной кислоты позволили получить указанное в подзаголовке соединение в виде белого аморфного твердого вещества (360 мг, 72%). Вещество представляет собой диастереоизомерную смесь.

APCI-MS: m/z 463 [МН+].

2) (2S,4S)-1-{3-[2-(Ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой. Соединение (1) (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и воде (3 мл). Добавляли растворенный в воде (0,5 мл) гидрат гидроксида лития (8 мг, 0,2 ммоль). Реакция завершалась через 0,5 ч, что определяли путем аналитической ВЭЖХ. Смесь подкисляли ТФУ и очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Соответствующую фракцию концентрировали в вакууме и остаток лиофилизировали из уксусной кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (27 мг, 48%). Вещество представляет собой диастереоизомерную смесь.

APCI-MS: m/z 449 [МН⁺], 431 [МН⁺], лактон, незначительное количество].

Пример 218

Этил (2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты

1) Метил-(2S,4S)-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат

Соединение получали по аналогии с Примером 217(2) из метилового эфира N-Бок-цис-4-гидрокси-L-пролина и 3,4-дихлорфенола.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₃): δ 9,64 (bs, 2Н); 7,58 (d, 1Н); 7,25 (d, 1H); 6,94 (dd, 1H); 5,24 (m, 1H); 4,66 (dd, 1H); 3,76 (s, 3Н); 3,55 (dd, 1H); 3,47 (d, 1H); 2,67-2,58 (m, 1H); 2,38 (d, 1H).

APCI-MS: m/z 290, 292 [МН⁺, изотопная картина].

2) Этил-2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат; соль трифторуксусной кислоты

Соединение получали по аналогии с Примером 217 из соединения (1) (404 мг, 1,0 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида (207 мг, 1,0 ммоль) за исключением того, что в качестве растворителя использовался этанол. Происходила переэтерификация, и после обработки и очистки указанное соединение было выделено в виде белого твердого вещества (209 мг, 33%).

Вещество представляет собой диастереизомерную смесь.

APCI-MS: m/z 511, 513 [МН⁺, изотопная картина].

Пример 219

N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты и

N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

1) [(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]метанол

Метил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилат (полученный из метилового эфира цис-4-гидрокси-L-пролина в соответствии с Примером 217(2)) (850 мг, 3,32 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли в течение 40 мин к смеси алюмогидрида лития (505 мг, 13,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре добавляли декагидрат сульфата натрия (1 г) с последующим добавлением по каплям воды (0,5 мл), гидроксида натрия (15% мас./об., 0,5 мл) и воды (1,5 мл). Фильтрование и упаривание позволили получить сироп, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол/концентрированный аммиак 100/20/1) с получением указанных в подзаголовке соединений (0,60 г, 79%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,22 (m, 2H), 6,78 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,23 (bd, 1H), 3,14 (dd, 1H, J 5,0 Гц, 12,2 Гц), 2,28 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).

APCI-MS: m/z 228 [MH⁺].

2) N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты и

N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]метанол (380 мг, 1,67 ммоль) и N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамид (414 мг, 2,00 ммоль) растворяли в трет-бутаноле (5 мл) и перемешивали в герметичном сосуде при 100°С в течение 3 ч. Раствор концентрировали и остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 13/1) с последующей препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонирил/вода, содержащая 0,1% трифторуксусную кислоту. Соответствующие фракции лиофилизировали с получением указанных в заголовке соединений (эпимер А: 248 мг, 27%, эпимер Б: 115 мг, 13%; стереохимия в эпимерном центре не определена).

Эпимер А:

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,82 (dd, 1H, J 1,3 Гц, 8,0 Гц), 7,31 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,11 (bd, 2H), 3,79-4,05 (m, 5H), 3,73 (dd, 1H, J 5,2 Гц, 12,5 Гц), 3,43 (dd, 1H, J 2,6 Гц, 13,0 Гц), 2,80 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,12 (m, 1H).

APCI-MS+: m/z 435 [МН⁺].

Эпимер Б:

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,79 (dd, 1H, J 1,3 Гц, 7,9 Гц), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,97 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 3,83-4,19 (m, 7Н), 3,69 (dd, 1H, J 4,8 Гц, 13,2 Гц), 3.34 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,07 (m, 1H).

APCI-MS+: m/z 435 [МН⁺].

Пример 220

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида

1) N-{2-[(2-Метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамид

Соединение (1,74 г, 85%) получали из 3-хлор-2-метилпропена (1,09 г, 11,9 ммоль) и 2-ацетамидофенола (1,50 г, 9,92 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 8 (1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,36 (dd, 1H, J 1,7 Гц, 7,8 Гц), 7,80 (bs, 1H), 6,98 (m, 2Н), 6,87 (dd, 1H, J 1,6 Гц, 7,9 Гц), 5,08 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).

2) N-{2-[(2-Метил-2-оксиранил)метокси]фенил}ацетамид

Соединение (0,56 г, 65%) получали из N-{2-[(2-метил-2- пропенил)окси]фенил}ацетамида (800 мг, 3,90 ммоль) и мета- хлорпербензойной кислоты (80%, 1,10 г, 5,22 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 8 (2).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,36 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,01 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 2,96 (d, 1H, J 4,8 Гц), 2,79 (d, 1H, J 4,8 Гц), 2,22 (s, 3H), 1,49 (s, 3H).

3) Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида

Указанное в заголовке соединение (255 мг, 110%) получали из N-{2-[(2-метил-2-оксиранил)метокси]фенил}ацетамида (123 мг, 0,577 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (100 мг, 0,506 ммоль) по аналогии с соединением, описанным в Примере 1 (3).

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD):δ 7,61 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 5,18 (m, 1H), 3,91-4,22 (m, 4H), 3,37-3,76 (m, 4H), 2,66 (m, ¹/₂Н), 2,37 (m, 1H), 2,25 (m, ¹/₂Н), 2,15 (m, 3H), 1,45 (m, 3H).

APCI-MS+: m/z 419 [MH⁺].

Общие способы и получение исходных веществ для Примеров 221-230

Получение эпоксидов:

А) N-(2-[[2S*,3S*)-3-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

1) N-{2-[(Е)-1-Пропенилокси]фенил}ацетамид

Гетерогенную смесь имеющихся в продаже 1-хлор-2-бутена (Aldrich, преимущественно транс) (453 мг, 0,49 мл, 5,00 ммоль), 2-ацетамидофенола (756 мг, 5,00 ммоль) и карбоната калия (691 мг, 5,00 ммоль) в ацетоне (10 мл) нагревали до температуры дефлегмации в течение ночи. После выпаривания растворителя остаток смывали этилацетатом и водой. Промывание органической фазы водой, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и выпаривание растворителя позволили получить неочищенный материал, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/EtOAc=3:2). Выход 732 мг (71%) коричневато-желтого твердого вещества. Транс-цис=81:19 (отношение определяли путем ¹H-ЯМР; 400 МГц, CDCl₃):

APCI-MS+: m/z 206,1 [MH⁺].

2) Мета-хлорпербензойную кислоту (70 проц.; 270 мг, 1,92 ммоль, 2,0 эквив.) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору соединения (1) (112 мг, 546 мкмоль), растворенному в дихлорметане (3 мл), и перемешивали без дополнительного охлаждения в течение ночи. После добавления этилацетата смесь промывали насыщ. сульфитом натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом. Сушка над сульфатом натрия, выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле позволили получить 86 мг (71%) продукта в виде бежевого твердого вещества в соотношении транс:цис 83:17, что определяли путем ¹H-ЯМР.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃; приведены лишь сигналы основного изомера): δ 8,35 (1Н, m), 7,90 (1Н, br.s), 7,00 (2Н, m), 6,88 (1Н, m), 4,30 (1Н, dd, J 11,4, 2,5 Гц), 3,96 (1Н, dd, J 11,4, 5,7 Гц), 3,08 (2Н, m), 2,21 (3Н, s), 1,40 (3Н, d, J 5,2 Гц).

APCI-MS+: m/z 222,1 [МН+].

Б) N-(2-{[(2S,3R)-3-Метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамид

1) N-[2-(2-Бутинилокси)фенил]ацетамид

Смесь 1-бром-2-бутина (1,39 г, 10,4 ммоль), 2-ацетамидофенола (1,58 мг, 10,4 ммоль), безводного карбоната калия (1,44 г, 10,4 ммоль) и иодида натрия (30 мг) в бутаноне (50 мл) нагревали в течение ночи до температуры дефлегмации. После фильтрования реакционной смеси фильтрат выпаривали и полученный в результате остаток смывали этилацетатом. Полученный раствор промывали 5 проц. гидроксидом натрия, рассолом и водой, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный материал перекристаллизовывали из смеси гептан/метил-трет-бутиловый эфир (МТБ) (1:1) с получением 1,57 г (74%) светло-коричневых игольчатых кристаллов.

APCI-MS+: m/z 204,1 [МН+].

2) N-{2-[(Z)-2-Бутенилокси]фенил}ацетамид

Смесь алкина (1) (357 мг, 1,76 моль) и 5% Pd/BaSO₄ (22 мг) в пиридине (2,0 мл) гидрировали в течение 2 ч 30 мин при атмосферном давлении при комнатной температуре. В это время исходное вещество полностью потреблялось, но некоторое избыточное восстановление до соответствующего алкана наблюдалось с использованием ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтровали на целите, который тщательно промывали этилацетатом. После этого фильтрат промывали 1 н. HCI для подкисления реакционной смеси и, наконец, промывали рассолом до нейтрального рН. Сушка над сульфатом натрия, выпаривание растворителя позволили получить 318 мг (88%) неочищенного материала, который содержал в себе помимо желаемого Z-олефина также некоторое количество E-олефина и соответствующий алкан в качестве побочных продуктов. Отношение, определенное путем ¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃), составляло Е:Z:алкан =83:10:7. Неочищенный материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

APCI-MS+: m/z 206,1 [МН+].

3) Олефин (2) (310 мг, 1,51 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл), и при 0°С добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (80 проц.; 587 мг, 2,72 ммоль, 1,8 эквив.). За перемешиванием в течение ночи при комнатной температуре следовало выпаривание растворителя и смыв полученного в результате остатка этилацетатом, промывание насыщ. сульфитом натрия, 5% гидроксидом натрия и рассолом и сушка над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя и флэш-хроматография на силикагеле (этилацетат/гептан =2:1 с последующим этилацетатом) позволили получить 269 мг (81%) эпоксида в отношении E:Z. составляющем 82:18 (определено путем ¹H-ЯМР), в виде белого порошка.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃; приведены лишь сигналы основного изомера): 5 8,37 (1Н, dd, J 7,5, 2,1 Гц), 7,81 (1Н, br.s), 7,02 (2Н, m), 6,91 (1Н, dd, J 7,4, 1,7 Гц), 4,32 (1Н, dd, J 11,1, 3,6 Гц), 4,03 (1Н, dd, J 11,1, 6,9 Гц), 3,33 (1Н, dt, J 7,0, 4,0 Гц), 3,24 (1Н, dt, J 9,9, 5,5 Гц), 2,21 (3Н, s), 1,38 (3Н, d, J 5,7 Гц),

APCI-MS+: m/z 222,1 [МН+].

В) N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-Оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид

1) (2-Циклопентен-1-илокси)(триизопропил)силан

Раствор 2-циклопентенола (К.Alder, F.H.Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 1732.) (2,31 г, 27,5 ммоль), (триизопропил)хлорсилан (5,30 г, 5,9 мл, 27,5 ммоль), имидазол (2,06 г, 30,2 ммоль) в ДМФ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и в течение еще одного часа при 50°С. Затем раствор разбавляли этилацетатом, 4 раза промывали водой и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя позволило получить 6,32 г (96%) силилового эфира 513/13 в виде бесцветной жидкости. В соответствии с ¹H-ЯМР спектром значительных примесей не обнаружено.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 5,88 (1Н, m), 5,76 (1Н, m), 4,98 (1Н, m), 2,48 (1Н, m), 2,27-2,17 (2Н, m), 1,70 (1Н, m), 1,12-1,05 (21Н, m).

2) Триизопропил[(1R,2R,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]силан

Мета-хлорпербензойную кислоту (70%; 5,41 г, 21,9 ммоль, 1,7 эквив.) добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору соединения (1) (3,10 г, 12,9 ммоль), растворенному в дихлорметане (25 мл), и перемешивали без дополнительного охлаждения в течение еще 90 мин. После фильтрации реакционной смеси, выпаривания фильтрата остаток растворяли в этилацетате, промывали насыщ. сульфитом натрия, 5 проц. гидроксидом натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Выпаривание растворителя позволило получить неочищенный материал в виде смеси диастереоизомерных эпоксидов в отношении транс/цис, составляющем 78:22 (¹Н-ЯМР). Разделение путем флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат =95:5 с последующим 90:10) позволило получить 1,65 г (50%) желаемого транс-эпоксида (1R,2R,5R)* в качестве элюируемого первым диастереоизомера. Общий выход обоих диастереоизомерных эпоксидов составил 2,86 г (87%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,39 (1Н, d, J 3,4 Гц), 3,54 (1Н, d, J 2,5 Гц), 3,37 (1Н, d, J 2,5 Гц), 1,94 (1Н, m), 1,84 (dtd, J 13,7, 9,3, 1,1 Гц), 1,60-1,55 (2Н, m), 1,13-1,04 (21H, m).

3) [(1S,2R,5R)*-6-Оксабицикло[3.10]гексан-2-ол

К раствору силилового эфира (2) (280 мг, 1,09 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М в ТГФ; 1,2 мл, 1,20 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре смесь разбавляли этилацетатом, промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Хроматографическая фильтрация на силикагеле (гептан/трет-бутилметиловый эфир 2:1 с последующим этилацетатом) позволила получить 79 мг (72%) в виде бледно-желтого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 4,36 (1Н, d, J 5,1 Гц), 3,55 (1Н, s), 3,42 (1Н, d, J 1,5 Гц), 1,99 (1Н, m), 1,84 (1Н, dddd, J 13,9, 10,1, 9,0, 1,1 Гц), 1,69-1,53 (3Н, m).

4) Указанное в заголовке соединение получали в соответствии с общим протоколом (I), приведенным ниже.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38 (1Н, m), 7,91 (1Н, br.s), 7,02-6,98 (2Н, m), 6,94 (1Н, m), 4,78 (1Н, td, J 8,0, 1,2 Гц), 3,61 (1Н, m), 3,54 (1Н, d, J 2,7 Гц), 2,21 (3Н, s), 2,21 (1Н, m), 2,10 (1Н, dt, J 12,8, 12,0 Гц), 1,76 (1Н, dtd, J 14,3, 10,4, 1,4 Гц), 1,58 (1Н, m).

APCI-MS+: m/z 234,1 [MH+].

Общий протокол (I) для получения N-{2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамидов

Стадия 1 - присоединение Митсунобу (Mitsunobu):

К охлажденному на ледяной бане раствору эпоксидного спирта 546/16 (1,0 эквив.), трифенилфосфина (1,2 эквив.) и 2-нитрофенола (1,0 эквив.) в безводном ТГФ (2 мг/ммоль) по каплям добавляли диэтилдиазодикарбоновую кислоту (1,2 эквив.). Перемешивание продолжали в течение ночи без дополнительного охлаждения. Водная основная обработка с последующей флэш-хроматографией на силикагеле (типичный элюент:гептан/этилацетат =1:1) позволили получить 2-нитрофеноловые сложные эфиры, которые часто содержали эквимолярное количество побочного продукта диэтил 1,2-гидразиндикарбоксилата.

Стадия 2 - гидрирование:

Смесь 2-нитрофеноловых эфиров, полученных на стадии 1, диизопропил(этил)амина (2,0 эквив.), ангидрата уксусной кислоты (2,0 эквив.) и 5 проц. Pt/C (10 мг/ммоль) в этилацетате (10 мл/ммоль) гидрировали в течение 1 ч при атмосферном давлении при комнатной температуре. В случае негалогенированных ароматических соединений могут применяться Pd/C и более короткие времена протекания реакции, как правило, приблизительно 5 мин. После этого катализатор отфильтровывали при помощи фильтровальной воронки, наполненной целитом, и промывали этанолом. Фильтрат упаривали и остаток подвергали водной основной обработке. Последующая флэш-хроматография на силикагеле (типичный элюент:этилацетат/гептан =2:1) позволила получить соответствующие ацетамиды с типичными выходами 50-70% (2 стадии).

Г) N-{5-Хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид

Получали в соответствии с протоколом (I).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,47 (1Н, d, J 2,5 Гц), 7,89 (1Н, br.s), 6,97 (1Н, dd, J 8,8, 2,5 Гц), 6,85 (1Н, d, J 8,8 Гц), 4,74 (1Н, td, J 8,0, 1,3 Гц), 3,58 (1Н, m), 3,56 (1Н, m), 2,21 (1Н, m), 2,21 (3Н, s), 2,09 (dt, J 13,0, 7,4 Гц), 1,76 (1Н, dtd, J 14,3, 10,1, 1,3 Гц), 1,56 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 268,0 [МН+].

Д) N-{4-Фтор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид

Получали в соответствии с протоколом (I).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,23 (1H, dd, J 10,7, 2,8 Гц), 7,99 (1Н, br.s), 6,89 (1Н, dd, J 9,0, 5,5 Гц), 6,69 (1Н, ddd, J 11,1, 9,0, 3,1 Гц), 4,70 (1Н, t, J 7,8 Гц), 3,56 (2Н, s), 2,21 (1Н, dd, J 14,7, 8,4 Гц), 2,21 (3Н, s), 2,08 (1Н, dt, J 13,0, 8,2 Гц), 1,75 (1H, dtm, J 14,3, 9,5 Гц).

APCI-MS+: m/z 252,1 [MH+].

Общий протокол (II) для присоединения аминоциклов к замещенным 2-(арилоксиметил)оксиранам

Эквимолярные количества аминоцикла и эпоксида, растворенные в насыщенном растворе LiClO₄ в ацетонитриле (1 мл/100 мкмоль), нагревали до 100°С в запаянной пробирке. Типичные времена реакции находились в диапазоне от 3 ч для эпоксидов с открытой цепью до 18 ч для оксабицикло[3.1.0]гексанов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляли этилацетатом и подвергали водной обработке. Неочищенные продукты как правило получали с количественными выходами и очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (типичные элюенты: этилацетат/метанол =80:20).

Примеры 221-230 ниже получали в соответствии с общими протоколами (I) и (II).

Пример 221

N-(2-{(1S*2R,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,20 (1Н, d, J 7,4 Гц), 8,07 (1Н, br, s), 7,21 (2Н, m), 7,01-6,96 (2Н, m), 6,92 (1Н, dm, J 7,4 Гц), 6,77 (2Н, dm, J 8,8 Гц), 4,77 (1Н, m), 4,54 (1Н, br, q, J 4,8 Гц), 4,15 (1Н, m), 3,04-2,91 (3Н, m), 2,81 (1Н, q, J 6,8 Гц), 2,62 (1Н, quint, J 7,3 Гц), 2,29 (1Н, m), 2,16 (3Н, s), 2,13-1,90 (5Н, m), 1,63 (1Н, m),

MS-APCI+: m/z431,2 [MH+].

Пример 222

N-(2-{(1R*,2R*3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,26 (1Н, m), 7,90 (1Н, br, d, J 9,5 Гц), 7,20 (2Н, m), 6,97 (2Н, m), 6,88 (1Н, br, d, J 7,3 Гц), 6,76 (2Н, m), 4,76 (1Н, m), 4,50 (1Н, m), 4,21 (1Н, dt, J 14,1, 5,5 Гц), 3,00-2,89 (3Н, m), 2,67-2,54 (2Н, m), 2,28 (1Н, m), 2,15 (3Н, s), 2,11 (1Н, m), 1,97 (2Н, m), 1,87 (2Н, m).

MS-APCI+: m/z 431,2 [MH+].

Пример 223

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, COCl₃): δ 8,27 (1Н, dd, J 7,6, 1,6 Гц), 8,07 (1Н, br.s), 7,30 (1Н, d, J 8,8 Гц), 7,04-6,92 (4Н, m), 6,74 (1Н, dd, J 8,8, 2,9 Гц), 4,26 (1Н, m), 4,23 (1Н, dd, J 9,9, 2,7 Гц), 4,06 (1Н, m), 3,96 (1Н, dd, J 9,9, 8,0 Гц), 2,86-2,72 (3Н, m), 2,58 (1Н, m), 2,47 (1Н, m), 2,18 (3Н, s), 1,99 (2Н, m), 1,80 (2Н, m), 1,12 (3Н, d, J 6,9 Гц).

MS-APCI+: m/z 469,1 [MH+].

Пример 224

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,26 (1Н, m), 8,20 (1Н, br.s), 7,19 (2Н, m), 7,02 (2Н, m), 6,95 (1Н, m), 6,84 (2Н, m), 4,49 (1Н, q, J 5,2 Гц), 4,31 (1Н, m), 4,15 (1Н, m), 2,95 (2Н, q, J 7,8 Гц), 2,87 (1Н, m), 2,51 (2Н, br.q, J 10,2 Гц), 2,19 (3Н, s), 2,10-1,95 (5Н, m), 1,86 (2Н, m), 1,60 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 445,0 [MH+].

Пример 225

N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,47 (1Н, br.s), 8,36 (1Н, dd, J 7,2, 1,3 Гц), 7,32 (1Н, d, J 9,0), 7,04-6,93 (4Н, m), 6,75 (1Н, dd, J 9,0, 2,9 Гц), 4,34 (1Н, m), 4,11 (1Н, m), 3,96 (1Н, dd, J 10,5, 5,2 Гц), 3,66 (1Н, m), 3,00-2,80 (2Н, m), 2,71 (2Н, m), 2,42 (1Н, m), 2,19 (3Н, s), 2,05 (1Н, m), 1,94-1,81 (2Н, m), 1,08 (3Н, d, J 6,7 Гц).

MS-APCI+: m/z 466,9 [MH+].

Пример 226

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,34 (1Н, t, J 4,5 Гц), 8,18 (1Н, br.s), 7,22 (2Н, m), 6,99 (2Н, m), 6,93 (1Н, m), 6,76 (2Н, m), 4,78 (1Н, m), 4,20 (1Н, m), 4,07 (1Н, dt, J 10,1, 2,9 Гц), 3,95 (1Н, dd, J 10,1, 8,2 Гц), 3,15 (0,5H, dd, J 10,7, 6,1 Гц), 2,97-2,94 (1,5H, m), 2,89 (0,5H, q, J 7,6 Гц), 2,82 (0,5Н, dd, J 10,5, 2,5 Гц), 2,73 (0,5Н, qm, J 7,5 Гц), 2,65 (0,5H, m), 2,58 (1Н, m), 2,26 (1Н, m), 2,01 (1Н, m), 1,09 (3Н, проявляется как dd, J 6,7, 1,7 Гц).

MS-APCI+: m/z 419,1 [MH+].

Пример 227

N-(24(2R*,3S*)-3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,48 (1Н, m), 8,37 (1Н, m), 7,22 (2Н, m), 7,04-6,93 (3Н, m), 6,77 (2Н, m), 4,80 (1Н, m), 4,12 (1Н, m), 3,97 (1Н, dd, J 10,5, 5,3 Гц), 3,65 (1Н, m), 3,09 (0,5H, dd, J 10,3, 6,0 Гц), 3,06-2,99 (1,5Н, m), 2,94 (0,5H, q, J 8,0 Гц), 2,87-2,67 (2,5H, m), 2,25 (1Н, m), 2,02 (1Н, m), 1,05 (3Н, проявляется как dd, J 6,7, 5,2 Гц).

MS-APCI+: m/z 418,9 [MH+].

Пример 228

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-Хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,25 (1Н, m), 8,17 (1Н, br.s), 7,18 (1Н, t, J 8,1 Гц), 7,01 (2Н, m), 6,97-6,90 (3Н, m), 6,79 (1Н, dm, J 9,0 Гц), 4,48 (1Н, q, J 5,5 Гц), 4,34 (1Н, гепт., J 3,5 Гц), 4,15 (1Н, dd, J 7,2, 5,5 Гц), 2,95 (2Н, q, J 7,4 Гц), 2,87 (1Н, m), 2,52 (2Н, br.q, J 9,6 Гц), 2,19 (3Н, s), 2,09-1,94 (6Н, m), 1,86 (2Н, m), 1,59 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 445,1 [MH+].

Пример 229

N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,38 (2Н, m), 7,31 (1Н, d, J 8,7 Гц), 6,99 (1Н, d, J 8,8 Гц), 6,95 (1Н, dd, J 8,8, 2,6 Гц), 6,86 (1Н, d, J 8,8 Гц), 6,75 (1Н, dd, J 8,8, 2,9 Гц), 4,38 (1Н, q, J 4,0 Гц), 4,31 (1Н, гепт., J 3,7 Гц), 4,10 (1Н, dd, J≈7,6 Гц), 3,00 (1Н, q, J 7,1 Гц), 2,91-2,82 (1Н, m), 2,53 (2Н, m), 2,17 (3Н, s), 2,08-1,93 (5Н, m), 1,85 (2H, m), 1,60 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 513,1 [MH+].

Пример 230

N-[4-Фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,58 (1Н, br.s), 8,19 (1Н, dd, J 10,9, 3,2 Гц), 7,31 (1Н. d, J 8,8 Гц), 7,00 (1Н, d, J 2,9 Гц), 6,89 (1Н, dd, J 9,0, 5,2 Гц), 6,75 (1Н, dd, J 9,0, 2,9 Гц), 6,67 (1Н, td, J 8,8, 3,1 Гц), 4,35-4,29 (2Н, m), 4,09 (1Н, dd, J 7,8, 5,0 Гц), 3,04 (1Н, q, J 7,8 Гц), 2,88 (2Н, m), 2,54 (2Н, m), 2,18 (3Н, s), 2,08 (5Н, m), 1,85 (2H, m), 1,61 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 497,2 [MH+].

Получение исходных веществ для Примеров 231-248

A) (S*R*)-1-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазин

Раствор 1,2-дихлор-4-хлорметилбензол (1,1 мл, 7,89 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли к 2,5-диметилпиперазину (1,0 г, 8,77 ммоль), растворенному в ДМФ (25 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, выливали в смесь EtOAc и карбоната натрия (5%). Водную фазу дважды промывали EtOAc и объединенную органическую фазу один раз промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания неочищенный материал растворяли в метаноле. Дибензилированный пиперазин не растворялся. Фильтрат фильтровали через короткую колонку диоксида кремния, используя в качестве элюента метанол, и выпаривали с получением очищенного продукта. Выход 812 мг, 38%.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,56 (d, 1Н, J=8,1 Гц), 7,52 (d, 1Н, J=1,8 Гц), 7,20 (dd, 1Н, J=8,2, 1,8 Гц), 3,97 (d, 1Н, J=14,1 Гц), 3,04 (d, 1H, J=14,2 Гц), 2,76 (dd, 1H, J=11,9, 3,0 Гц), 2,59 (m), 2,48 (dd, 1H, J=11,9, 2,6 Гц), 2,37 (t, 1H, J=10,8 Гц), 2,12 (m), 1,89 (s), 1,57 (t, 1H, J=10,4 Гц), 1,00 (d, 1H, J=6,1 Гц), 0,82 (d, 1H, J=6,3 Гц).

APCI-MS: m/z 273 [M⁺].

Б) (S*R*)-1-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазин

Синтезировали тем же самым путем, как (А), из 1-хлор-4-хлорметилбензола (1,27 г, 7,89 ммоль) и 2,5-диметилпиперазина (1,0 г, 8,77 ммоль) в ДМФ. Выход 701 мг, 37%.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 7,36 (d, 2Н, J=8,4 Гц), 7,30 (d, 2H, J=8,4 Гц), 3,97 (d, 1H, J=13,9 Гц), 3,01 (d, 1H, J=13,8 Гц), 2,75 (dd, 1H, J=11,9, 3,0 Гц), 2,57 (m, 1H, J=10,8, 2,6 Гц), 2,47 (dd, 1H, J=10,9, 2,6 Гц), 2,36 (dd, 1H, J=11,6, 10,1 Гц), 2,10 (m, 1H), 1,88 (bs, 1H), 1,53 (t, 1H, J=10,5 Гц), 1,01 (d, 3Н, J=6,1 Гц), 0,80 (d, 3Н, J=6,4 Гц).

APCI-MS: m/z 239 [MH+].

В) 1-(3,4-Хлорбензил)пиперазин

3,4-Хлорбензилхлорид (170 мг, 0,872 ммоль) добавляли к раствору пиперазина (150 мг, 1,74 ммоль) и триэтиламина (1 мл) в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч раствор концентрировали в вакууме. Получающийся в результате остаток растирали в порошок в простом эфире, и полученное твердое вещество промывали водой и затем растворяли в метаноле и выпаривали вместе с толуолом с получением 89 мг продукта в виде твердого вещества.

APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+].

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 7,41 (d, 1Н, J=2,0 Гц), 7,37 (d, 1H, J=8,2 Гц), 7,13 (dd, 1H, J=8,2, J=2,0 Гц), 3,5 (s, 2H), 3,05 (m, 4H), 2,57 (m, 4H).

Г) 1-(4-Хлорбензил)пиперазин

Получали по аналогии с (В) выше.

Пример 231

Дигидрохлорид N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида

Раствор N-ацетил-2-(2,3-эпоксипропокси)анилина (87,53 мг, 0,422 ммоль) и 1-(3,4-хлорбензил)пиперазина в этаноле (10 мл, 99,5%) кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде смолы. Добавление 1,0 М эфирного раствора HCl позволило получить 78 мг белого твердого продукта (40%).

APCI-MS: m/z 452, 454 [МН⁺].

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,0 (1H, dd, J=1,53 Гц, J=8,01 Гц), 7,5 (1H, d, J=1,91 Гц), 7,45 (1H d, J=8,2 Гц), 7,23 (1H, dd, J=6,1 Гц, J=2,1 Гц), 6,89-7,08 (4H, m), 4,15 (1H, m), 3,9-4,1 (2H, m), 3,48 (2H, S), 2,45-2,60 (10Н, m), 2,17 (3Н, S).

Примеры 232-248 синтезировали в соответствии с Примером 231 с исходными веществами (А)-(Г), представленными выше

Пример 232

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 470 [МН⁺].

Пример 233

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 480 [МН⁺].

Пример 234

N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 486 [МН⁺].

Пример 235

N-(5-Хлор-2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺].

Пример 236

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 494 [MH⁺]

Пример 237

N-(2-{3-[4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 498 [MH⁺].

Пример 238

N-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-Дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺].

Пример 239

N-(2-{3[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 446 [MH⁺].

Пример 240

N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 514 [MH⁺].

Пример 241

N-(5-Хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 480 [MH⁺].

Пример 242

1-(5-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанон

APCI-MS: m/z 451 [MH⁺].

Пример 243

N-(5-Циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 505 [MH⁺].

Пример 244

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 471 [MH⁺].

Пример 245

N-(5-Хлор-2-(3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 452 [MH⁺].

Пример 246

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 460 [MH⁺].

Пример 247

N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 457 [MH⁺].

Пример 248

N-(2-{3-[4-(4-Хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 446 [MH⁺].

Пример 249

N-[5-Хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

MS-APCI+: m/z 464,9 [MH⁺].

[α]²²=-47,6 (СН₂С₂).

Пример 250

N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [М+].

Пример 251

Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида

1) 3-(4-Хлорбензил)пирролидин

К раствору 3-(4-хлорбензил)-2-пирролидинона (420 мг, 2 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) и в атмосфере N₂ по частям при перемешивании добавляли алюмогидрид лития (АГЛ) (190 мг, 5 ммоль) в течение двух минут. Температура увеличивалась до 60°С, и перемешивание продолжали в течение 2,5 ч. Смесь гасили 200 мкл воды, 200 мкл 5 М NaOH и 600 мкл воды. Твердые соли Li и Al отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением бесцветного масла (387 мг, 99%).

APCI-MS: m/z 196, 198 [MH⁺].

2) (2S)-1-[3-(4-Хлорбензил)-1-пирролидинил]-3-(2-нитрофенокси)-2-пропанол

Раствор соединения (1) (387 мг, 2 ммоль) и (2S)-2-[(2-нитрофенокси)метил]оксиран (390 мг, 2 ммоль) в этаноле (6 мл) кипятили с обратным холодильником до завершения реакции (2 ч), что определяли путем ЖХ-МС. Растворитель выпаривали с получением оранжевого масла (650 мг, 83%), которое использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS: m/z 391, 393 [MH⁺].

3) (2S)-1-(2-Аминофенокси)-3-[3-(4-хлорбензил)-1-пирролидинил]-2-пропанол

К раствору соединения (2) (650 мг, 1,67 ммоль) в этаноле (10 мл) при 60°С добавляли смесь дигидрата хлорида олова (II) (2,25 г, 10 ммоль) и 35% соляной кислоты (2,5 мл). Температура быстро увеличилась до 75°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение еще 30 мин. После выпаривания растворителя остаток экстрагировали 5 М NaOH и простым эфиром. Органическую фазу промывали водой, сушили и выпаривали. Остаток очищали путем ОФ-ВЭЖХ с ацетонитрилом и водой, содержащей 0,1% ТФУ в качестве подвижной фазы. Необходимую фракцию упаривали и остаток экстрагировали 1 М NaOH и простым эфиром. Указанное в подзаголовке соединение получили из органической фазы в виде бесцветного масла (400 мг, 66%).

APCI-MS: m/z 361, 363 [MH⁺].

4) К раствору соединения (3) (400 мг, 1,1 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ацетангидрид (200 мкл, 2,1 ммоль), и смесь оставляли на ночь. После упаривания остаток растворяли в метаноле и добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (2 мл). Смесь оставляли на 2 ч, упаривали и смывали эфиром и водой. Из органической фазы получали смесь двух диастереоизомеров. Диастереоизомеры разделяли путем ВЭЖХ на хиральной колонке, используя в качестве подвижной фазы смесь изогексана, 2-пропанола и метанола. Выделенные энантиомеры растворяли в метаноле (1 мл), подкисляли 1 М соляной кислотой (1 мл), разбавляли водой и лиофилизировали с получением указанных в заголовке соединений в виде белых аморфных твердых веществ (156 мг и 173 мг).

Абсолютная стереоизомерия не была определена.

APCI-MS: m/z 403, 405 [MH⁺].

Пример 252

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты,

1) 3-(4-Хлорбензил)пирролидин-2-он

В колбу добавляли диизопропиламин (3,22 г, 31,8 ммоль) и безводный ТГФ (60 мл). Содержимое колбы поддерживали в атмосфере азота и затем охлаждали до -76°С. К охлажденному раствору по каплям добавляли н-бутиллитий (н-BuLi, 32 ммоль, 20 мл, 1,6 М в гексане). После полного добавления раствор перемешивали в течение 10 минут, и по каплям добавляли раствор 1-триметилсиланилпирролидин-2-она (5,00 г, 31,8 ммоль, полученный в соответствии со способами из литературы) в безводном ТГФ (5 мл). Раствор затем перемешивали в течение еще 20 минут и через шприц в течение 5 минут добавляли раствор 4-хлорбензилхлорида (5,13 г, 32 ммоль) в ТГФ (5 мл). Полученную в результате смесь перемешивали при -76°С в течение 1 часа и затем ей давали возможность достичь температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (40 мл), и смесь тщательно перемешивали в течение 60 минут. Фазы разделяли и органическую фазу промывали рассолом и, наконец, выпаривали с получением масла, которое кристаллизовалось при стоянии. Твердое вещество растирали в порошок со смесью гептан:EtOAc 2:1 и фильтровали с получением частично очищенного твердого вещества. Твердое вещество очищали на диоксиде кремния (градиент дихлорметан (ДХМ) с последующим ДХМ:МеОН от 99:1 до 98:2 до 97:3) с получением 1,3 г (20%) указанного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,27 (2Н, d, J 8,4 Гц); 7,16 (2Н, d, J 8,4 Гц); 5,43 (1Н, bs): 3,31-3,13 (3Н, m); 2,74-2,61 (2Н, m); 2,20-2,12 (1Н, m); 1,88-1,77 (1H, m).

2) 3-(4-Хлор6ензил)пирролидин

В колбе растворяли соединение, полученное в (а) (0,20 г, 0,95 ммоль), в безводном ТГФ (10 мл). Небольшими частями в течение 10 минут добавляли LiAIH₄ (0,17 г, 4,53 ммоль). После полного добавления смесь нагревали до 60°С в течение приблизительно 3 ч в атмосфере азота, и за реакцией следили при помощи ЖХ-МС, и реакционную смесь гасили после окончания реакции. Перед гашением реакционной смеси давали возможность достичь температуры окружающей среды и осторожно по каплям добавляли воду (0,160 мл). По каплям добавляли NaOH (10% раствор и в воде, 0,16 мл) и, наконец, еще одну порцию воды (0,48 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения (0,18 г, 97%) в виде бесцветного масла.

APCI-MS: m/z 196,1 [М+Н].

3) N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в Примере 1 (3) из соединения, полученного в (2).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ: 9,93-9,62 (1Н, m); 9,12 (1Н, s); 8,11 (1Н, s); 7,38 (2Н, d, J 8,9 Гц); 7,29-7,23 (2Н, m); 7,13-7,02 (2Н, m); 6,11-6,02 (1Н, m); 4,29-4,16 (1Н, bs); 4,05-3,95 (1Н, m); 3,95-3,87 (1Н, m); 3,75-3,50 (2Н, m); 3,40-3,22 (3Н, m); 2,91-2,65 (3Н, m); 2,62-2,52 (1Н, m); 2,13 (3Н, s); 2,11-1,94 (1Н, m); 1,81-1,55 (1H, m).

Пример 253

Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида

1) 2-[(5-Метил-2-нитрофенокси)метил]оксиран

Смесь 5-метил-2-нитрофенола (7,7 г, 50 ммоль), карбоната калия (13,8 г, 0,1 ммоль) и эпибромгидрина (8,25 мл, 0,1 ммоль) растворяли в ДМФ (100 мл) и перемешивали 2-3 ч при 100°С в атмосфере азота. Смесь разбавляли простым эфиром (0,5 л) и экстрагировали водой до рН=7. Органическую фазу упаривали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния (ДХМ) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (8,65 г, 83%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,80 (d, 1Н); 6,91 (s, 1H); 6,86 (d, 1H); 4,39 (dd, 1Н); 4,15 (dd, 1H); 3,43-3,37 (m, 1H); 2,93 (dd, 1H); 2,89 (dd, 1H); 2,42 (s, 3Н).

2) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(5-метил-2-нитрофенокси)-2-пропанол

Смесь соединения (1) (1,05 г, 5,0 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)- пирролидина (988 мг, 5,0 ммоль) в этаноле (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали с получением неочищенного продукта в виде оранжевого масла, которое использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS: m/z 407, 409 [МН⁺].

3) 1-(2-Амино-5-метилфенокси)-3-[3-(4-хлорфенокси)1-пирролидинил]-2-пропанол

К перемешиваемому раствору соединения (2) (2,1 г, 5,0 ммоль) в этаноле (10 мл) при 50°С добавляли дигидрат хлорида олова (II) (5,6 г, 25 ммоль) в 35% соляной кислоте (6 мл). Начиналась экзотермическая реакция, и температура быстро увеличивалась до 75°С. Смесь поддерживали при 60°С в течение 0,5 ч. Охлажденную смесь подщелачивали 1 М гидроксидом натрия (180 мл) и экстрагировали простым эфиром, органическую фазу промывали водой, сушили и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,34 г, 71%).

ЯМР: Вследствие смеси двух диастереозомерных пар объединение приводит в результате к частям протонов.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,23 (d, 2Н); 6,77 (d, 2Н); 6,67-6,65 (m, 1H); 6,64-6,63 (m, 1H); 4,83-4,76 (m, 1H); 4,14-4,06 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,71 (bs, 2H); 3,41 (bs, 1H); 3,10 (dd, 0,5H); 3,01-2,90 (m, 1,75H); 2,87-2,70 (m, 2,7H); 2,66-2,57 (m, 1,5H); 2,28 (h, 1H); 2,25 (s, 3Н); 2,06-1,95 (m, 1H).

APCI-MS: 377, 379 [МН₊].

4) Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида

Раствор соединения (3) (75 мг, 0,2 ммоль) и ди(трет-бутил)трикарбоната (53 мг, 0,2 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Добавляли пирролидин (33 мкл, 0,4 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакция завершалась, что определяли путем ЖХ-МС. Добавляли ТФУ (1 мл), и раствор оставляли на 1 ч. Летучие части выпаривали и неочищенный продукт очищали путем препаративной ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Необходимую фракцию концентрировали в вакууме и остаток лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (85 мг, 72%).

ЯМР: Вследствие смеси двух диастереозомерных пар объединение приводит в результате к частям протонов. Данные получены из свободного основания.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,03 (dd, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,94 (bs, 1H); 6,82-6,74 (m, 2H); 6,78 (d, 2H); 6,73-6,68 (m, 1H); 4,85-4,76 (m, 1H); 4,11-3,94 (m, 3Н); 3,52-3,42 (m, 5,6H); 3,11 (dd, 0,5H); 3,05-2,92 (m, 0,45H); 2,95 (d, 1H); 2,87-2,72 (m, 2,5H); 2,62-2,52 (m, 1,4H); 2,37-2,21 (m, 0,7H); 2,29 (s, 3H); 2,08-1,90 (m, 4,6Н).

APCI-MS: m/z 474, 476 [MH⁺].

Пример 254

Трифторацетат N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида

К перемешиваемому раствору свободного основания соединения по Примеру 265 (3) (128 мг, 0,29 ммоль) в ДХМ (4 мл) при комнатной температуре в атмосфере N2 добавляли 1 М трибромид бора в ДХМ (0,58 мл, 0,58 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали в течение ночи и выливали в метанол. После упаривания неочищенный продукт очищали путем ОФ-ВЭЖХ, используя в качестве подвижной фазы ацетонитрил и воду, содержащую 0,1% ТФУ. Необходимую фракцию лиофилизировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого аморфного твердого вещества (113 мг, 73%).

APCI-MS: m/z421, 423 [MH⁺].

Пример 255

N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

1) (2S)-2-[(5-Фтор-2-нитрофенокси)метид]оксиран

В колбу добавляли (R)-глицидол (0,994 г, 13,4 ммоль) и трифенилфосфин (3,52 г, 13,4 моль), и ТГФ (20 мл, высушенный над молекулярными ситами), и 5-фтор-2-нитрофенол (2,10 г, 13,4 ммоль). Смесь перемешивали до получения гомогенного раствора. Раствор охлаждали на ледяной бане, и по каплям в течение нескольких минут добавляли диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД, 2,11 мл, 13,4 ммоль). После полного добавления колбе давали возможность достичь комнатной температуры и перемешивали в течение еще 2 часов. Растворитель удаляли в вакууме, и к остатку добавляли хлороформ (5-10 мл). Осадок (PPg₃О) удаляли путем фильтрации, и твердое вещество промывали дополнительным количеством хлороформа (5-10 мл). Фильтрат наносили на колонку для флэш-хроматографии (SiO₂, гептан:этилацетат 4:1) и очищали с получением 2,02 г (71%) указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического вещества после концентрирования очищенных фракций.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,97 (1Н, dd, J 9,3, 6,0 Гц); 6,86 (1Н, dd, J 10,0, 2,5 Гц); 6,80-6,74 (1Н, m); 4,44 (1Н, dd, J 11,4, 2,6 Гц); 4,12 (1Н, dd, J 11,2, 5,1 Гц); 3,44-3,38 (1Н, m); 2,95 (1Н, t, J 4,5 Гц); 2,90 (1Н, dd, J 4,8, 2,6).

2) (2S)-1-[4-(3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-3-(5-фтор-2-нитрофенокси)-2-пропанол

В сосуд добавляли 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин (0,123 г, 0,5 ммоль) и соединение, полученное на стадии (1) (0,106 г, 0,5 ммоль), и этанол (99,5%, 3 мл). Сосуд герметично укупоривали и содержимое нагревали при 65°С при перемешивании в течение 3 часов и за реакцией следили с помощью ЖХ-МС. Сосуду давали возможность охладиться и растворитель выпаривали, что привело к получению масла, которое очищали на диоксиде кремния (в качестве ступенчатого градиента ДХМ с последующим ДХМ:МеОН от 99:1 до 98:2 до 97:3). Выпаривание очищенных фракций позволило получить 0,22 г (96%) указанного в подзаголовке соединения в виде масла.

APCI-MS: m/z 459,1 [М+Н].

3) N-[2-({2S)-3-[4-{3,4-Дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил1ацетамид: соль трифторуксусной кислоты

Соединение, полученное на стадии (2) (0,22 г, 0,48 ммоль), растворяли в этаноле (99,5%, 7 мл) и нагревали при перемешивании до 60°С. Добавляли раствор SnCl₂×2H₂O (0,56 г, 5 эквивалентов) в концентрированной соляной кислоте (0,63 мл) и перемешивали при 60°С в течение 1 часа. Смеси затем давали возможность охладиться. Раствор подщелачивали путем добавления избытка 2 M NaOH, и раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Объединенные эфирные растворы промывали рассолом и упаривали. Полученное масло растворяли в ТГФ (8 мл) и добавляли воду (8 мл) с последующим добавлением ацетангидрида (50 л, 0,52 ммоль). Смесь перемешивали при 40°С в течение 15 минут. Органический растворитель удаляли в вакууме, и остаток экстрагировали EtOAc (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали путем препаративной ВЭЖХ с получением 55 г (20%, чистота 98%) указанного в заголовке соединения в виде трифторацетата и после лиофилизации очищенных фракций в виде белого твердого вещества.

APCI-MS (m/z): 471,0, 472,0, 473,0 и 474,0 [М+Н].

Пример 256

Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,6-дифторфенил)ацетамида

1) 3,5-Дифтор-6-нитрофенол

К перемешиваемому раствору 2,3,4-трифторнитробензола (5 г, 28,23 ммоль) в безводном метаноле (70 мл) добавляли натрия (0,68, 29,46) в безводном метаноле (30 мл). Раствор перемешивали до потребления всего исходного вещества (˜2 ч). После концентрирования добавляли воду и раствор экстрагировали простым эфиром, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до желтого остатка (4,65 г). К раствору желтого остатка в дихлорметане (140 мл) добавляли трибромид бора (1 М в дихлорметане, 40 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и раствор перемешивали в течение еще 30 мин. Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали простым эфиром. Объединенную органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневатого остатка. Остаток смывали простым эфиром и промывали 2 М гидроксидом натрия и водой. Водную промывку и промывку гидроксидом натрия объединяли и нейтрализовали 6 М HCl и экстрагировали простым эфиром, сушили над Na₂SO₄ и упаривали с получением желтого остатка, который очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси EtOA:гептан 1:2 с получением желаемого 2 г, 11,42 ммоль.

Газовая хроматография (ГХ)-МС: m/z 175 (М+).

¹H-ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ млн^-1, 6,63-6,68 (1Н, m), 6,60-6,67 (1Н, dt).

2) 2-[(3,5-Дифтор-2-нитрофенокси)метил]оксиран

К смеси 3,5-дифтор-6-нитрофенола (100 мг, 0,571 ммоль) и карбоната калия (349 мг) в ДМФ (5 мл) добавляли эпибромгидрин (80 мг, 0,582 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Добавляли воду и этилацетат, органическую фазу отделяли, сушили и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали хроматографией (этилацетаттептан 1:3) с получением 161 мг (0,696 ммоль) желаемого продукта в виде твердого вещества.

ГХ-МС: m/z 231 (М+).

3) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-пропанол

Раствор 3-(4-хлорфенокси)пирролидина и 2-[(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)метил]оксиран (50 мг, 0,216 ммоль) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученнный в результате остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 20:1) с получением 45 мг (0,105 ммоль) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

4) Гидрохлорид N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)-4,6-дифторфенил)ацетамида

Оксид платины на углероде добавляли к раствору 1-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-3-(3,5-дифтор-2-нитрофенокси)-2-пропанола (40 мг, 0,0932 ммоль) в этаноле, и смесь гидрировали в течение 4 часов при давлении 1,01325×10⁵ Па (1 атм). Смесь фильтровали через Целит и несколько раз промывали горячим этанолом и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный в результате желтый остаток смывали дихлорметаном и к раствору добавляли ацетангидрид. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем концентрировали. Добавление 1,0 М эфирного раствора хлорида водорода позволило получить 20 мг указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.

APCI-MS: m/z 441 [MH⁺].

Пример 257

N[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, описанным в следующем ниже Примере 260.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,89 (1Н, bs); 9,05 (1Н, s); 7,79 (1Н, dd, J 8,8, 6,6 Гц); 7,37 (2Н, d, J 9,6 Гц); 7,00-6,94 (3Н, m); 6,75 (1Н, dt, J 8,6, 2,6 Гц); 6,00 (1Н, bs); 5,17-5,10 (1Н, m); 4,32-4,20 (1Н, m); 4,05 (1Н, dd, J 10,1, 4,6 Гц); 3,97 (1Н, dd, J 9,9, 5,7 Гц); 3,78-3,50 (3Н, m); 3,47 (1Н, t, J 11,6 Гц); 3,17 (1Н, t, J 13,3 Гц); 2,83 (1Н, p, J 6,9 Гц); 2,07 (3Н, s); 1,90-1,80 (1Н, m); 1,42 (3Н, d, J 6,4 ГЦ).

Пример 258

Гидрохлорид N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида

Получали с использованием способа, описанного в Примере 251.

Пример 259

N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [М+].

Пример 260

N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

1) 1-(трет-Бутил) 2-метил (2S,4R)-4-гидрокси-1,2-пирродидиндикарбоксилат

В колбе растворяли гидрохлорид (2S,4R)-4-гидроксипролина (5,4 г, 30 ммоль) в смеси ТГФ (200 мл), воды (170 мл) и NaOH (30 мл, 2 M в воде, 60 ммоль). К этой эмульсии добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (Вос₂O, 6,54 г, 30 ммоль) и смесь тщательно перемешивали в течение 1 часа. Добавляли простой эфир (100 мл) и фазам давали возможность разделиться. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством простого эфира (100 мл). Водную фазу удаляли и объединенные органические фазы промывали 1 M HCl (водн.) и карбонатом калия (насыщ., водн.) и рассолом. Экстракт сушили Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали на диоксиде кремния (ступенчатый градиент гептан:EtOAc от 5:1 до 3:1 до 1:1, пятна визуализировали с использованием I₂/МеОН). Пары очищенных фракций концентрировали в вакууме с получением 4,2 г (57%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 4,50 (1Н, bs); 4,45-4,35 (1Н, m); 3,74 (3Н, s); 3,64 (1Н, dd, J 11,7, 4,3 Гц); 3,59-3,42 (1Н, m); 2,35-2,20 (1Н, m): 2,14-2,03 (1Н, m); 1,97 (1Н, dd, J 23,3, 3,7 Гц); 1,44 (9Н, d, J 18,9 Гц).

2) 1-(трет-Бутил) 2-метил (2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-1,2-пирролидиндикарбоксилат

В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (1) (2,54 г, 10,3 ммоль), трифенилфосфин (2,71 г, 10,3 ммоль) и 4-хлорфенол (1,33 г, 10,3 ммоль) в ТГФ (50 мл, высушен над молекулярными ситами) при перемешивании магнитной мешалкой. Колбу охлаждали на ледяной бане и к этому перемешиваемому раствору по каплям в течение нескольких минут добавляли диэтилазодикарбоксилат (ДЭАД, 1,8 г, 10,3 ммоль). Реакционной смеси давали возможность стоять в течение ночи, давая возможность льду таять и реакционной смеси достичь комнатной температуры. Растворители выпаривали, и остаток обрабатывали простым эфиром (30 мл), давая возможность оксиду фосфина осаждаться. Твердое вещество удаляли путем фильтрации, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали на диоксиде кремния (ступенчатый градиент гептан:EtOAc от 8:1 до 6:1 до 3:1. Пятна на тонкослойной хроматографии (ТСХ) визуализировали с сипользованием реактива Себаха (Seebach)). Концентрированно очищенных фракций позволило получить 2,51 г (68%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ: 7,26-7,20 (2Н, m); 6,77-6,70 (2Н, m); 4,86 (1Н, bs); 4,55 (1/2Н, dd, J 8,6, 2,6 Гц); 4,43 (1/2Н, dd, J 7,6, 3,9 Гц); 3,84-3,60 (5Н, m); 2,53-2,36 (2Н, m); 1,47 (9Н, d, J 18,2 Гц).

3) трет-Бутил (2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)-1-пирролидинкарбоксилат

В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (2) (0,951 г, 2,67 ммоль), в ТГФ (10 мл, высушен над ситами). Раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли LiBH₄ (0,09 г, 4,07 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, давая возможность льду охладиться и раствору достичь комнатной температуры. Неочищенную смесь затем распределяли между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу удаляли и органический раствор промывали 0,5 M HCl (водн.), NaHCO₃ (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали с получением масла, которое, по-видимому, было загрязнено неорганическими солями. Растворение в ДХМ и фильтрация через Целит® позволило получить 0,82 г (94%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,33 (2Н, d, J 9,5 Гц); 6,95 (2Н, d, J 9,5); 4,96 (1Н, bs); 4,71 (1Н, bs); 3,84-3,55 (3Н, m); 3,32 (2Н, bs); 2,29-2,07 (2Н, m); 1,41 (9Н, s).

4) трет-Бутил-(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-{[(метилсульфонил)окси]метил)-1-пирролидинкарбоксилат

В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (3) (0,82 г, 2,5 ммоль), в дихлорметане (10 мл, высушен над молекулярными ситами). Колбу охлаждали на льду и из шприца добавляли триэтиламин (0,69 мл, 5,0 ммоль). По каплям в течение нескольких минут добавляли метансульфонилхлорид (0,30 мл, 3,86 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи, давая возможность льду таять. К смеси добавляли ДХМ (60 мл) и раствор промывали 1 M HCl (водн.), NaHCO₃ (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали с получением 0,876 г (86%) указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,35 (2Н, d, J 9,4 Гц); 6,99 (2Н, d, J 9,4 Гц); 5,07-5,01 (1Н, m); 4,37 (1Н, dd, J 8,9, 4,2 Гц); 4,20-4,05 (2Н, m); 3,71 (1Н, dd, J 11,8, 5,0 Гц); 3,32 (2Н, s); 3,15 (3Н, s); 2,07 (1Н, d, J 14,4 Гц); 1,41 (9Н, s).

5) трет-Бутил-(2R,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метил-1-пирролидинкарбоксилат

В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (4) (0,876 г, 2,16 ммоль), в ТГФ (10 мл, высушен над ситами). Реакционную смесь держали в инертной атмосфере и затем охлаждали на ледяной бане. При помощи шприца в течение 15 минут добавляли LiB(Et)₃Н (1 М триэтилборгидрид лития в ТГФ, 9 мл, 9 ммоль). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Неочищенная смесь распределялась между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу удаляли, и органическую фазу промывали 1 М HCI (водн.), NaHCO₃ (насыщ., водн.) и рассолом. Раствор выпаривали и остаток очищали на диоксиде кремния (градиент гептан:EtOAc от 10:1 до 5:1 до 4:1 до 2:1. Пятна ТСХ визуализировали с использованием реактива Себаха (Seebach)) с получением 0,401 г (60%) указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 7,33 (2Н, d, J 8,7 Гц); 6,96 (2Н, d, J 8,7 Гц); 5,00-4,94 (1Н, m); 3,89 (1Н, bs); 3,64 (1Н, dd, J 12,5, 5,2 Гц); 3,38 (1Н, d, J 12,2 Гц); 2,41-2,28 (1H, m); 1,79 (1Н, d, J 13,7 Гц); 1,40 (9Н, s); 1,23 (3Н, d, J 6,6 Гц).

6) (2R,4S)-4-{4-хлорфенокси)-2-метилпирролидин; соль трифторуксусной кислоты

В колбе растворяли соединение, полученное на стадии (5) (0,390 г, 1,25 ммоль), в дихлорметане (ДХМ, 15 мл). К этому раствору добавляли ТФУ (трифторуксусную кислоту, 6 мл) и смеси давали возможность стоять в течение 3 часов, после чего летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток дважды выпаривали вместе с ДХМ, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла.

APCI-MS (m/z): 212 [М+Н].

7) N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-Хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом, изложенным в Примере 255, начиная с вещества, полученного на стадии (6), и (2S)-2-[(2-нитрофенокси)метил]оксирана. Соединение получали с 25% выходом.

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ: 9,88 (1Н, bs); 9,02 (1Н, s); 7,89 (1Н, d, J 7,7 Гц); 7,37 (2Н, d, J 7,7 Гц); 7,09-6,88 (5Н, m); 6,02 (1Н, bs); 5,18-5,11 (1Н, m); 4,34-4,22 (1Н, m); 4,02 (1Н, dd, J 10,2, 4,3 Гц); 3,94 (1Н, dd, J 9,8, 5,7 Гц); 3,77-3,30 (4Н, m); 3,19 (1Н, t, J 10,7 Гц); 2,84 (1Н, р, J 6,7 Гц); 2,09 (3Н, s); 1,91-1,81 (1Н, m); 1,43 (3H; J 6,4 Гц).

APCI-MS (m/z): 419,2 [М+Н].

Пример 261

N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-Хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [М+].

Пример 262

Трифторацетат N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии со способами, описанными в Примере 253, начиная с соединения (3) (75 мг, 0,2 ммоль) и диметиламина (2 М в ТГФ, 200 мкл, 0,4 ммоль). Вещество получали в виде белого аморфного твердого вещества (73 мг, 65%).

¹H-ЯМР (400 МГц, МеОН-d₄): δ 7,54 (dd, 1Н); 7,51 (d, 2H); 7,16 и 7,15 (d, 2Н); 7,05 (bs, 1H); 6,96 (bd, 1H); 5,40-5,35 (m, 1H); 4,54-4,46 (m, 1H); 4,27 (d, 2H); 4,16-3,56 (m, 6H); 3,20 (bs, 6H); 2,84-2,59 (m, 1H); 2,59-2,44 (m, 1H); 2,50 (s,3H).

APCI-MS: m/z448, 450 [MH⁺].

Пример 263

N-(2-{3-[3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

1) трет-Бутил-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксидат

К раствору 3-гидрокси-1-пирролидина (871 мг, 10 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ди-(трет-бутил)дикарбонат (2,18 г, 10 ммоль) в ТГФ (2 мл), и реакционную смесь поддерживали при перемешивании при комнатной темературе в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-2% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке соединения (1,7 г).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 4,45 (m, 1H); 3,55-3,25 (m, 4H); 2,18-1,85 (m, 3H); 1,45 (s, 9H).

APCI-MS: m/z 166 (М-Бок).

2) трет-Бутил-2-оксо-1-пирролидинкар6оксилат

Оксид хрома (vi) (800 мг, 8,0 ммоль) добавляли к пиридину (1,6 мл) в CH₂Cl₂ (10 мл) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор трет-бутил-3-гидрокси-1-пирролидинкарбоксилата (374,5 мг, 2,0 ммоль) в СН₂Cl₂ (5 мл) с последующим немедленным добавлением ацетангидрида и реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение 15 мин. После добавления этилацетата смесь декантировали и фильтровали через короткую колонку силикагеля. Фильтрат концентрировали с получением указанного в подзаголовке продукта (193 мг) и использовали непосредственно на следующей стадии.

3) трет-Бутил-3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинкарбоксилат

трет-Бутил-2-оксо-1-пирролидинкарбоксилат (190 мг, 1,02 ммоль), 4-хлоранилин (64 мг, 0,5 ммоль) и уксусную кислоту (184 мг) смешивали в дихлорметане (5 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (326,5 мг), и реакционную смесь поддерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение ночи. После добавления водн. NaHCO₃ реакционную смесь разбавляли путем добавления этилацетата. Два слоя разделяли. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-15% этилацетат в петролейном спирте, 40-60) с получением указанного в подзаголовке продукта (140 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 7,18 (m, 2H); 6,50 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 3,70 (m, 2H); 3,46 (m, 2H); 3,20 (m, 1H); 2,18 (m, 1H); 1,87 (m, 1H); 1,45 (s, 9H).

APCI-MS: m/z 197(M-Бок).

4) N-(4-Хлорсренил)-3-пирролидинамин (2×CF₂COOH)

К раствору трет-бутил-3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинкарбоксилата (130 мг, 0,438 ммоль) в CH₂CI₂ (5 мл) добавляли CF₃COOH (1 мл). Через 30 мин летучие вещества удаляли в вакууме с получением указанного в подзаголовке продукта (186 мг), которое использовали на следующей стадии.

5) N-(2-{3-{3-(4-Хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

Смесь N-(4-хлорфенил)-3-пирролидинамина (2×CF₃COOH) (186 мг, 0,438 ммоль), N-[2-(2-оксиранилметокси)фенил]ацетамида (91 мг, 0,438 ммоль) и К₂СО₃ (200 мг) в этаноле (6 мл) поддерживали при перемешивании при 65°С в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и водн. раствором NH₄Cl. Органический слой промывали водой, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали путем флэш-хроматографии (0-3% МеОН в CHCl₃) с получением указанного в заголовке продукта (70 мг).

¹H-ЯМР (CDCl₃, 400 МГц): δ 8,35 (m, 1H); 8,21 (br.s, 1H); 7,12 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 6,92 (m, 1H); 6,48 (m, 2H); 4,13-3,92 (m, 4H); 3,84 (br.s, 1H); 2,99 (m, 1H); 2,87-2,30 (m, 6H); 2,18 (s, 3Н); 1,66 (m, 1H).

APCI-MS:m/z446(MH⁺).

Пример 264

Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида

1) N-{2-[(1-Метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамид

Соединение (557 мг, 40%) получали из 3-хлор-1-бутена (747 мл, 7,42 ммоль) и 2-ацетамидофенола (1,02 г, 6,75 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 8 (1).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,37 (m, 1Н), 7,80 (bs, 1H), 6,94 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,84 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,49 (d, J 6,3 Гц, 3H).

2) N-{2-{1-(2-Оксиранил)этокси]фенил}ацетамид

Соединение получали из N-{2-[(1-метил-2-пропенил)окси]фенил}ацетамида (549 мг, 2,67 ммоль) и мета-хлорпербензойной кислоты (80%, 923 мг, 4,28 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 8 (2). Очистку осуществляли на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси петролейный эфир/этилацетат 10/15. Это позволило получить разделение двух диастереоизомерных пар.

Диастереоизомер 1: (53 мг, 9%), R_f=0,27.

Диастереоизомер 2: (406 мг, 69%), R_f=0,20.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,39 (m, 1H), 8,01 (bs, 1H), 7,00 (m, 3H), 3,98 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,94 (t, J 4,5 Гц, 1H), 2,71 (dd, J 2,6 Гц, J 4,5 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,47 (d, J 6,3 Гц, 3H).

3) Гидрохлорид N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил)-2-гидрокси-1-метилпропил)окси1фенил}ацетамида

Указанное в заголовке соединение (230 мг, 100%) получали из диастереоизомера 2 N-[2-(1-оксиранилэтокси)фенил]ацетамида (123 мг, 0,557 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (100 мг, 0,506 ммоль) аналогично соединению, описанному в Примере 1 (3).

¹H-ЯМР (400 МГц, MeOD): δ 7,86 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,09 (m, 2H), 6,97 (m, 3H), 5,21 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,83-4,22 (m, 3H), 3,37-3,62 (m, 4H), 2,68 (m, 1/2H), 2,38 (m, 1H), 2,27 (m, 1/2H), 2,19 (m, 3H), 1,32 (m, 3H).

MS-APCI+: m/z 419 [MH+].

Пример 265

Гидрохлорид N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида

1) 1-[3-(4-Хлорфенокси)-1-пирролидинил1-3-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-пропанол

Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 253 (2) из 2-[(5-метокси-2-нитрофенокси)метил]оксирана (320 мг, 1,6 ммоль) и 3-(4-хлорфенокси)пирролидина (365 мг, 1,6 ммоль). Неочищенный продукт получали в виде желтого масла (580 мг) и использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS: m/z 423, 425 [MH⁺].

2) 1-(2-Амино-5-метоксисфенокси)-3-{3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-пропанол

Указанное в подзаголовке соединение получали по аналогии с Примером 253 (3) из соединения (1) (290 мг, 0,7 ммоль). Неочищенное соединение получали в виде бесцветного масла (233 мг, 85%) и использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS: m/z 393, 395 [МН⁺].

3) Гидрохлорид N-(2-{3-{3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида

К раствору соединения (2) (157 мг, 0,4 ммоль) в пиридине (3 мл) добавляли ацетангидрид (1 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. После выпаривания остаток растворяли в метаноле (мл) и добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (1 мл). Смесь оставляли на ночь при температуре окружающей среды. После выпаривания остаток смывали простым эфиром и водой. Свободное основание указанного в заголовке соединения получали из органической фазы в виде бесцветного масла (171 мг, 98%). Свободное основание (43 мг) растворяли в метаноле (5 мл), подкисляли 1 М соляной кислотой до рН<2, разбавляли водой (50 мл) и лиофилизировали. Указанное в заголовке соединение получали в виде белого аморфного твердого вещества (30 мг, 64%).

APCI-MS: m/z 435, 437 [МН⁺].

Пример 266

N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

1) трет-Бутиловый эфир 3-{4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты

Раствор трет-бутил 3-гидрокси-1-пирролидинкарбоновой кислоты (0,27 г, 1,44 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл) по каплям добавляли к охлажденной (0°С) перемешиваемой суспензии гидрида натрия (0,078 г, 2,17 ммоль, приблизительно 50% суспензия в масле) в ТГФ (10 мл). Через 30 мин добавляли раствор 4-хлорбензилбромида (0,36 г, 1,74 ммоль) в ТГФ (2 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение ночи. Реакционную смесь распределялали между водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным хлоридом натрия, сушили и концентрировали. Остаток подвергали флэш-хроматографии (гептан-этилацетат, 6:1) с получением указанного в подзаголовке соединения mpem-бутилового эфира 3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты в виде масла (0,30 г, 66,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃): δ 7,30 (m, 4H), 4,49 (bs, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,45 (m, 4H), 1,90-2,08 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).

2) 3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин

Раствор трет-бутилового эфира 3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,28 г, 0,9 ммоль) в водной 90% муравьиной кислоте (7,5 мл) перемешивали при (0°С) в течение 30 мин, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток обрабатывали насыщенным водным карбонатом калия и дважды экстрагировали н-бутанолом. Объединенные органические экстракты концентрировали, и остаток очищали путем флэш-хроматографии (SiO₂, дихлорметан-метанол-гидроксид аммония, 8:8:1 затем 50:10:1) с получением указанного в подзаголовке соединения 3-(4-хлорбензилокси)пирролидина (0,13 г, 70%).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆): δ 7,32-7,41 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,18 (bs, 3Н), 2,75-2,86 (m, 3H), 2,68 (m, 1H), 1,66-1,81 (m, 2H).

APCI-MS: m/z 212 [MH⁺].

3) N-(2-[3-(4-Хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)фенил)ацетамид; соль трифторуксусной кислоты

Раствор 3-(4-хлорбензилокси)пирролидина (0,050 г, 0,24 ммоль) и N-(2-оксиранилметоксифенил)ацетамида (0,049 г, 0,24 ммоль) в абсолютном этаноле (3 мл) нагревали в закрытой пробирке при 70°С в течение 2 ч. Продукт очищали путем ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,60 г, 47%).

¹H-ЯМР (CD₃OD): δ 7,85 (m, 1H), 7,35 (m, 4Н), 7,12 (m, 1H), 7,02 (d, 1H, J=8 Гц), 6,96 (m, 1H), 4,56 (m, 2Н), 4,39 (m, 2H), 4,05 (d, 2H, J=5,9 Гц), 3,85 (m, 2H), 3,48 (m, 4H), 2,10-2,55 (m, 5H).

APCI-MS: m/z 419 [MH⁺] и 421 [МН+2].

Пример 267

N-(2-{3-[3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамид

Соединение получали с использованием способа, аналогичного способу Примера 270, который следует далее.

APCI-MS: m/z 419 [MH⁺].

Пример 268

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-Дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)

Получали по аналогии со следующим далее Примером 271 из N-{5-хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамида (5,3 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(3,4-дифторфенокси)пирролидина (4,0 мг, 20 мкмоль).

MS-APCI+:m/z467[M+].

Пример 269

N-[2-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамид (диастереоизомерная смесь)

Получали по аналогии со следующим далее Примером 271 из N-(4-метил-2-{[(2S,3R)*-3-метилоксиранил]метокси}фенил)ацетамида (4,7 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидина (4,0 мг, 20 мкмоль).

MS-APCI+: m/z 433 [М+].

Пример 270

Гидрохлорид N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида

1) N-[4-Фтор-2-(2-метилаллилокси)фенил]ацетамид

3-Хлор-2-метилпропен (1,36 г, 15 ммоль) добавляли к смеси 5-фтор-2-нитрофенола (1,57 г, 10 ммоль), карбоната калия (2,76 г, 20 ммоль), гидросульфата тетрабутиламмония (0,068 г, 0,2 ммоль) и ацетонитрила (30 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли толуолом и промывали 5% водным карбонатом калия, сушили и упаривали. Часть остатка (0,631 г, 3 ммоль), дитионит натрия (1,04 г, 6 ммоль) в EtOH-ТГФ-Н₂О (2:1:1,3 мл) нагревали при 75°С в течение 4 ч. Смесь распределяли между дихлорметаном и 15% водным карбонатом калия, и органический раствор сушили и концентрировали. Полученный остаток разбавляли метанолом (1,5 мл) и подвергали взаимодействию с ацетангидридом (1,5 мл) при 50°С в течение 2 мин, и давали ему достичь комнатной температуры в течение 20 мин, затем добавляли пиридин (4 мл), и раствор вновь нагревали при 50°С в течение 3 мин, охлаждали и концентрировали. Вещество очищали путем хроматографии на силикагеле (петролейный эфир-этилацетат 2:1) с получением 95 мг указанного в подзаголовке соединения.

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,28 (dd, 1H), 7,62 (bs, 1H), 6,70-6,60 (m, 2H), 5,07 (dd, 2H), 4,49 (s, 2H), 2,20 (s, 3Н), 1,84 (s, 3H).

2) N-(4-Фтор-2-{[(2-метил-2-оксиранил)метил]окси}фенил)ацетамид

Указанное в подзаголовке соединение получали из N-[4-фтор-2-(2-метилаллилокси)фенил]ацетамида аналогично тому, как описано в Примере 8 (2).

¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,31-8,26 (dd, 1H), 7,79 (bs, 1H), 6,75-6,65 (m, 2H), 4,14 (d, 1Н), 3,97 (d, 1Н), 2,93 (d, 1Н), 2,80 (d, 1Н), 2,21 (s, 3H), 1,50 (s, 3H).

APCI-MS: m/z 240 [МН⁺].

3) Гидрохлорид N-[2-[(3-{4-[(3,4-дихлорсренил)окси]-1- пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида

Раствор 4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидина (36 мг, 0,146 ммоль), N-(4-фтор-2-{[(2-метил-2-оксиранил)метил]окси}фенил)ацетамида (35 г, 0,146 ммоль) в EtOH (1 мл, 95%) перемешивали в течение 2,5 ч при 77°С в герметичном сосуде. Растворитель выпаривали, и остаток очищали на диоксиде кремния (дихлорметан-метанол, 15:1, содержащий 1% NH₄OH (25%)) с получением 45 мг соответствующего свободного амина указанного в заголовке соединения.

¹H-ЯМР соответствующего свободного амина указанного в заголовке соединения.

(400М Гц, CDCl₃): δ 8,26-8,22 (dd, 1Н), 7,89 (bs, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,01 (d, 1Н), 6,77-6,65 (m, 3Н), 4,30 (m, 1H), 3,80 (dd, 2H), 2,93-2,81 (m, 2Н), 2,67 (d, 1H), 2,63-2,51 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,19 (s, 3Н), 1,96 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,62 (bs, 1H), 1,31 (s, 3H).

4) Гидрохлорид N-2-[(3-{4-[3,4-дихлорФенил)окси]-1- пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида

Раствор свободного амина в метаноле (10 мл) подкисляли HCl (конц., 0,020 мл) до рН 3 и концентрировали. Остаток три раза выпаривали вместе с толуолом с получением указанного в заголовке соединения гидрохлорида в виде белого порошка.

APCI-MS: m/z 485, 487 [МН⁺].

Пример 271

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)

N-{4-фтор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид (5,0 мг, 20 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин (3,9 мг, 20 мкмоль) растворяли в 2 М растворе LiClO₄ в ацетонитриле (0,2 мл) и нагревали в запаянной пробирке до 100°С. Разбавление этилацетатом, нейтральная водная обработка и выпаривание растворителя позволили получить неочищенный продукт, который использовали без дополнительной очистки.

MS-APCI+: m/z 449 [M+].

Пример 272

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 441,1 [МН⁺].

Пример 273

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 423,1 [МН⁺].

Пример 274

N-(4-Циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамид

APCI-MS: m/z 477 [МН⁺].

Пример 275

N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид (диастереоизомерная смесь)

1) N-{4-метокси-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамид (32 мг, 122 мкмоль) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)-пирролидин (24 мг, 122 мкмоль) растворяли в 2 М растворе LiClO₄ в ацетонитриле (1 мл) и нагревали в запаянной пробирке до 100°С. Разбавление этилацетатом, нейтральная водная обработка и выпаривание растворителей позволили получить 62 мг (110%) неочищенного продукта присоединения, который вступал в реакцию с бортрибромидом (1 М в CH₂Cl₂, 0,37 мл, 371 мкмоль) в дихлорметане (1 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом (1,0 мл), и летучие компоненты выпаривали. Оставшийся неочищенный материал подвергали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 30 мг (54%) указанного в заголовке соединения в виде диастереоизомерной смеси.

MS-APCI+: m/z 447,1 [МН+].

2) Разделение диастереоизомеров.

Описанную ранее на стадии (1) диастереоизомерную смесь подвергали хирально-фазовой ВЭЖХ (неподвижная фаза: Chiralpak AD; подвижная фаза: изогексан/изопропанол/метанол/диэтиламин =80:16:4:0,1), где соединение Примера 276 представляло собой элюируемый первым и соединение Примера 277 представляло собой элюируемый вторым стереоизомер. Определение абсолютной конфигурации соответствующего стереоизомера ниже выбирается по желанию и может быть взаимозаменяемой.

Пример 276

N-(4-Гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃; ОН-протонами пренебрегли): δ 8,02 (1Н, s), 7,49 (1Н, d, J 8,4 Гц), 7,17 (2Н, d, J 8,9 Гц), 6,71 (2Н, d, J 8,8 Гц), 6,43 (1Н, s), 6,34 (1Н, d, J 7,2 Гц), 4,76 (1Н, m), 4,39 (1Н, m), 4,09 (1Н, m), 3,10-2,95 (3Н, m), 2,89 (1Н, m), 2,77 (1Н, m), 2,24 (1Н, m), 2,08 (3Н, s), 2,10-1,84 (3Н, m), 1,75 (1Н, m), 1,59 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+]

[α]²²=+49,5 (СН₂С₂).

Пример 277

N-(4-Гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамид

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃; ОН-протонами пренебрегли): δ 7,75 (1Н, s), 7,60 (1Н, d, J 8,4 Гц), 7,19 (2Н, d, J 8,3 Гц), 6,73 (2Н, d, J 8,6 Гц), 6,57 (1Н, s), 6,38 (1Н, d, J 8,4 Гц), 4,77 (1Н, m), 4,43 (1Н, m), 4,21 (1Н, m), 3,09-2,94 (3Н, m), 2,79 (1Н, m), 2,68 (1Н, m), 2,28 (1Н, m), 2,08 (3Н, s), 2,05-1,90 (3Н, m), 1,86 (1Н, m), 1,53 (1H, m).

MS-APCI+: m/z 447,1 [MH+].

[α]²²=-45,2 (CH₂C₂).

Диастереоизомеры Примеров 278 и 279 получали с использованием способов, аналогичных способам, используемым для получения соединений Примеров 221-230, и разделяли в соответствии с тем, как было описано в Примере 275 выше. Абсолютная конфигурация соответствующих изомеров определяется по желанию в соответствии с тем, как было упомянуто выше, и поэтому она является взаимозаменяемой.

Пример 278

N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

Изомер, элюируемый первым.

MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].

[α]²²=+72,2 (СН₂С₂).

Пример 279

N-[2-({(1R,2S,3S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамид

Изомер, элюируемый вторым.

MS-APCI+: m/z 431,1 [MH+].

[α]²²=-51,4(CH₂C₂).

Диастереоизомеры Примеров 280 и 249 получали с использованием способов, аналогичных способам, используемым для получения соединений Примеров 221-230, и разделяли в соответствии с тем, как было описано в Примере 275 выше. Соединение Примера 280 представляет собой изомер, элюируемый первым, тогда как соединение Примера 249 представляет собой изомер, элюируемый вторым. Абсолютная конфигурация соответствующих изомеров определяется по желанию в соответствии с тем, как было упомянуто выше, и поэтому она является взаимозаменяемой.

Пример 280

N-[5-Хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксицикпопентил}окси)фенил]ацетамид

MS-APCI+: m/z 464,9 [MH+].

[α]²²=+53,0 (СН₂С₂).

Пример 281

N-{5-Хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамид (рацемическая смесь)

Получали аналогично Примеру 271 из N-{5-хлор-2-[(1R,2S,5R)*-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-2-илокси]фенил}ацетамида (5,3 мг, 20 мкмоль) и 1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинамина (4,5 мг, 20 мкмоль).

MS-APCI+: m/z 492 [М+].

Пример 282

N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид

1) (2S)-2-[(5-Метокси-2-нитрофенокси)метил] оксиран

Указанное в подзаголовке соединение получали в условиях Митсунобу (Mitsunobu) из R-(+)-глицидола (198 мг, 1 ммоль), 5-метокси-2-нитрофенола (169 мг, 1 ммоль), трифенилфосфина (263 мг, 1 ммоль) и ДЭАД (157 мкл, 1 ммоль), используя в качестве растворителя безводный ТГФ. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя в качестве подвижной фазы смеси этилацетата и гептана. Необходимые фракции объединяли с получением неочищенного продукта в виде белых кристаллов (175 мг). Продукт был загрязнен восстановленным ДЭАД в молярном отношении 1:1, что эквивалентно выходу 100 мг (44%) желаемого продукта

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (d, 1Н); 6,60 (d, 1H); 6,55 (dd, 1H); 6,4 (bs, 1H, восст. ДЭАД); 4,41 (dd, 1H); 4,22 (q, 4H, восст. ДЭАД); 4,13 (dd, 1H); 3,89 (s, 3Н); 3,44-3,39 (m, 1H); 2,95 (dd, 1H); 2,92 (dd, 1H); 1,29 (t, 6H; восст. ДЭАД).

APCI-MS: m/z 226 [МН⁺].

2) (2S)-1-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-3-(5-метокси-2-нитрофенокси)-2-пропанод

Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 1(2) из (1) (169 мг, 0,43 мг) и (3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидина (85 мг, 0,43 ммоль). Продукт получали в виде желтого масла и использовали без дополнительной очистки.

APCI-MS: m/z 423, 425 [МН⁺].

3 (2S)-1-(2-Амино-5-метоксифенокси)-3-[(3S)-3-{4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-пропанол

Указанное в подзаголовке соединение получали аналогично Примеру 253 (3) из (2) (0,43 ммоль). Полученный продукт (бесцветное масло, 163 мг) представлял собой смесь желаемого продукта и восстановленного ДЭАД в молярном отношении 5:1. Вещество использовали как таковое.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 7,23 (d, 2Н); 6,77 (d, 2Н); 6,67 (d, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,41 (bs, восст. ДЭАД); 6,39 (dd, 1H); 4,83-4,77 (m, 1H); 4,22 (q, восст. ДЭАД); 4,14-4,07 (m, 1H); 4,01 (d, 2H); 3,75 (s, 3Н); 3,01-2,91 (m, 2H); 2,88-2,72 (m, 3Н); 2,62 (dd, 1H); 2,29 (гекс., 1H); 2,06-1,96 (m, 1H); 1,29 (t, восст. ДЭАД).

APCI-MS: m/z 393, 395 [МН⁺].

4) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-Хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидроксифенил]ацетамид

К раствору соединения (3) (157 мг) в смеси ацетонитрила (10 мл) и воды (2 мл) добавляли ацетангидрид (1 мл), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Добавляли 1,5 М метоксид натрия в метаноле (1 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. После выпаривания остаток смывали простым эфиром и водой. Указанный в подзаголовке продукт получали из органической фазы в виде бесцветного масла (155 мг).

¹H-ЯМР (400М Гц, CDCl₃): δ 8,18 (d, 1Н); 7,95 (bs, 1H); 7,24 (d, 2H); 6,78 (d, 2Н); 6,56-6,52 (m, 2H); 4,85-4,78 (m, 1H); 4,22 (q, восст. ДЭАД); 4,10-4,02 (m, 2H); 4,00-3,92 (m, 1H); 3,78 (s, 3Н); 3,00-2,91 (m, 2H); 2,87-2,73 (m, 3Н); 2,53 (dd, 1H); 2,36-2,25 (m, 1H); 2,17 (s, 3Н); 2,07-1,99 (m, 1H); 1,29 (t, восст. ДЭАД).

APCI-MS: m/z 435, 437 [МН⁺].

5) N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-ХлорФенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-гидрокси(ренил1ацетамид

Указанное в заголовке соединение получали по аналогии с Примером 254 из (4) (150 мг). Продукт, полученный после лиофилизации, представлял собой белое аморфное твердое вещество (101 мг, 57%).

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃+1 капля ДМСО-d₆): δ 8,7 (bs, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,73 (d, 1H); 7,18 (d, 2H); 6,73 (d, 2H); 6,40-6,31 (m, 2H); 4,99-4,93 (m, 1H); 4,4-1,9 (bm, 6H); 4,31-4,23 (m, 1H); 3,88-3,78 (m, 2H); 3,39-3,25 (m, 2H); 2,4-2,2 (m, 2H); 2,07 (s, 3H).

APCI-MS: m/z 421, 423 [МН⁺].

Анализ хемотаксиса ТНР-1

Введение

Анализ измеряет хемотаксический ответ, вызванный хемокином MIP-1α в клеточной линии моноцитов человека ТНР-1. Соединения Примеров оценивали по их способности подавлять хемотаксический ответ на стандартную концентрацию хемокина MIP-1α.

Способы

Культура клеток ТНР-1

Клетки быстро оттаивали при 37°С из замороженных аликвот и ресуспендировали в колбе высотой 25 см, содержащей 5 мл среды RPMI-1640, дополненной Glutanax и 10% инактивированной теплом фетальной телячьей сывороткой без антибиотиков (RPMI+10% ИТФТС). На 3 день среду удаляли и заменяли свежей средой.

Клетки ТНР-1, как положено, выращивали в среде RPMI-1640, дополненной 10% инактивированной теплом фетальной телячьей сывороткой и глутамаксом, но без антибиотиков. Оптимальный рост клеток требует того, чтобы их пересаживали каждые 3 дня и чтобы минимальная плотность субкультуры составляла 4×10⁵ клеток/мл.

Анализ хемотаксиса

Клетки удаляли из колбы и промывали путем центрифугирования в RPMI+10% ИТФТС + глутамакс. Клетки затем ресуспендировали при 2×10⁷ клеток/мл в свежей среде (RPMI+10% ИТФТС + глутамакс), к которой добавляли кальцеин-АМ (5 мкл исходного раствора на 1 мл с получением конечной концентрации 5×10^-6 М). После осторожного перемешивания клетки инкубировали при 37°С в CO₂ инкубаторе в течение 30 минут. Клетки разбавляли до 50 мл средой и дважды промывали путем центрифугирования при 400×g. Меченые клетки затем ресуспендировали до концентрации клеток 1×10⁷ клеток/мл и инкубировали с равным объемом антагониста MIP-1α (конечная концентрация от 10^-10 М до 10^-6 М) в течение 30 минут при 37°С в увлажненном СО₂ инкубаторе.

Хемотаксис осуществляли, используя 96-луночные хемотаксические планшеты Neuroprobe, применяя 8 мкм фильтры (кат. №101-8). Тридцать микролитров хемоаттрактанта, дополненного различными концентрациями антагонистов или растворителем, добавляли в нижние лунки планшета в трех параллелях. Фильтр затем осторожно помещали на поверхность и затем на поверхность фильтра добавляли 25 мкл клеток, проинкубированных с соответствующей концентрацией антагониста или растворителя. Планшет затем инкубировали в течение 2 часов при 37°С в увлажненном СО₂ инкубаторе. Клетки, оставшиеся на поверхности, затем удаляли путем адсорбции, и весь планшет центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут. Фильтр затем удаляли и клетки, которые мигрировали в нижние лунки, количественно определяли путем флуоресценции ассоциируемого с клетками кальцеина-АМ. Миграцию клеток затем выражали в единицах флуоресценции после вычитания флуоресценции контроля (реактив), и величины стандартизировали до % миграции путем сравнения величин флуоресценции с величинами для известного числа меченых клеток. Действие антагониста подсчитывали как % ингибирования, когда число мигрирующих клеток сравнивалось с растворителем.

Пример фармацевтической композиции

Раствор для инъекций

Приведенные ниже ингредиенты смешивали обычным способом для приготовления раствора для инъекций, содержащего 5 мг/мл активного соединения. Для этого 1 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия добавляли к 5 мг активного соединения, полученную в результате смесь солюбилизировали при встряхивании и ампулировали.

Соединение по изобретению5 мгРаствор хлорида натрия, 0,9%1 мл

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I')

где R представляет собой группу ;

m равно 0-3,

R¹ представляет галоген, циано и др;

Х представляет атом кислорода или серы, или СН₂ и др;

Z¹ и Z² представляют группу СН₂ и др;

Q представляет атом кислорода или серы или группу CH₂ или NH;

R² представляет замещенный фенил,

n равно 0-2;

R³ представляет С₁-С₆алкильную, C₁-С₆алкоксикарбонильную группу и др;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют атом водорода или С₁-С₆алкил и др;

R⁸ представляет атом водорода, C₁-С₆алкил;

Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1α и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей. 7 н. и 13 з.п. ф-лы.

1. Соединение общей формулы

где R представляет собой группу

где m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-C₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR⁹R¹⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆ алкилкарбониламино, сульфонамидо, С₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR¹¹R¹², -NR¹³C(O)-(NH)_pR¹⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

р равно 0 или 1;

Х представляет собой атом кислорода или серы, или CH₂, СН(СН₃), ОСН₂, СН₂O, CH₂NH, NH, или карбонильную группу;

Y представляет собой атом азота или группу СН или С(ОН) при условии, что когда Х представляет собой атом кислорода или серы или группу СН₂О, CH₂NH или NH, тогда Y представляет собой группу СН;

Z¹ представляет собой связь или группу (CH₂)_q, где q равно 1 или 2;

Z² представляет собой связь или группу СН₂ при условии, что Z¹ и Z² оба одновременно не представляют собой связь;

Q представляет собой атом кислорода или серы, или группу СН₂, или NH;

R² представляет собой группу

где n равно 0, 1 или 2;

каждый R³ независимо представляет собой C₁-С₆алкильную, C₁-С₆ алкоксикарбонильную, -СН₂OH или карбоксильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ вместе представляют собой С₁-С₄алкиленовую цепь, связывающую два атома углерода, к которым они присоединены, с образованием 4-7-членного насыщенного карбоцикла, или R⁵, R⁶ и R⁷ каждый представляет собой атом водорода, и R⁴ и R⁸ вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют 5-6-членный насыщенный карбоцикл;

R⁸ представляет собой атом водорода, C₁-С₆алкильную группу или связан с R⁴, как определено выше;

R⁹ и R¹⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу;

R¹⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁵ представляет собой карбоксил, C₁-С₆алкилкарбонил, C₁-С₆алкоксикарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонилС₁-С₆алкил или группу -NR¹⁷R¹⁸, -NHSO₂CH₃, -NHC(O)CH₃, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OC(O)NR¹⁷R¹⁸, -OCH₂C(O)NR¹⁷R¹⁸, -NHC(O)OR^17' или -OR^17'';

t равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹⁶ независимо представляет собой галоген, циано, нитро, карбоксил, гидроксил, С₃-С₆циклоалкил, C₁-С₆алкокси, C₁-С₆алкоксикарбонил, C₁-С₆галогеноалкил, C₁-С₆галогеноалкокси, -NR¹⁹R²⁰, С₃-С₆циклоалкиламино, C₁-С₆алкилтио, C₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилкарбониламино, сульфонамидо (-SO₂NH₂), C₁-С₆алкилсульфонил, -C(O)NR²¹R²², -NR²³C(O)(NH)_vR²⁴, фенил или C₁-С₆алкил, возможно замещенный карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R¹⁷ и R¹⁸ каждый независимо представляет собой (1) атом водорода, (2) 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное кольцо, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или (3) C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, трифторметила, карбоксила, C₁-С₆алкоксикарбонила и 5-6-членного насыщенного или ненасыщенного кольца, которое может содержать по меньшей мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, причем кольцо возможно замещено по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, метила и трифторметила, или R¹⁷ и R¹⁸ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R^17' представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом или C₁-С₆алкоксикарбонилом;

R^17'' определен так же, как R¹⁷ выше, за исключением того, что R^17'' не представляет собой атом водорода;

R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, или R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный насыщенный гетероцикл;

R²¹ и R²² каждый независимо представляет собой атом водорода или С₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную C₁-С₆алкоксикарбонилом;

v равно 0 или 1;

R²³ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, и

R²⁴ представляет собой атом водорода или C₁-С₆алкильную группу, возможно замещенную карбоксилом, C₁-С₆алкокси или C₁-С₆алкоксикарбонилом,

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

гидрохлорида N-(2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

гидрохлорида N-(5-хлор-2-{3-[3R,S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2R,S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

дигидрохлорида 1-(2-аминофенокси)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-пропанола,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил)-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

метилового эфира 2-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

N-[2-({(1R,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-[2-({(1S,2S,3R)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил)-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-[2-({(2,3-транс)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклогексил}окси)фенил]ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,

N-(4-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси} фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,

N-(4-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-Хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(5-фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(4-фтор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,

N-(4-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,

N-(4-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(3-ацетил-2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-фторфенил)ацетамида,

N-(4-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бифенил-3-ил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ола,

1-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

1-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-(2,6-диметоксифенокси)-3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]пропан-2-ола,

1-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

метилового эфира (2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

метилового эфира (2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,

1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

1-(2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

метилового эфира (2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,

1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

1-(2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2,6-диметоксифенокси)пропан-2-ола,

1-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

метилового эфира (2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,

1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

1-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

N-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

метилового эфира (2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

2-{3-[3-(4-цианофенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

4-{1-[2-гидрокси-3-(2-пропионилфенокси)пропил]пирролидин-3-илокси}бензонитрила,

N-(2-{2-гидрокси-3-[3-(4-метоксифенокси)пирролидин-1-ил]-пропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

метилового эфира (2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

метилового эфира 2-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,

1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

1-(2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

N-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

метилового эфира (2-{3-[4-(3,4-дифторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(3,4-дифторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-(2,6-диметоксифенокси)-3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]пропан-2-ола,

1-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

1-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

метилового эфира (2-{3-[4-(4-фторфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

1-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

метилового эфира 2-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(4-фторфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси)-6-метоксифенил)этанона,

N-(2-{3-[4-(4-ацетиламинофенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-{1-[3-(2-ацетилфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-илокси}фенил)ацетамида,

N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропионовой кислоты,

1-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-3-(2-метоксифенокси)пропан-2-ола,

1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

метилового эфира 2-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)-2-метилпропионовой кислоты,

2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-6-метоксифенил)этанона,

1-(2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

метилового эфира (2-{3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензоиламино)уксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 3-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси} фенил)пропионовой кислоты,

1-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)этанона,

2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-N,N-диметилбензамида,

1-(2-{3-[3-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)пропан-1-она,

N-[2-({(1R,2R)-2-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-1-гидроксициклопентил}метокси)фенил]ацетамида,

гидрохлорида метил-(2S,4R)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-[(4-хлорбензил)окси]-2-пирролидинкарбоксилата,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-Хлор-2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-цианофенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-циано-2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-циано-2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-фторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дифторанилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3(S)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(R)-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

гидрохлорида N-(2-{3-[3S-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2S-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3(R)-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-(S)-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(2R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-4,5-дифторфенил)ацетамида,

N-{5-хлор-2-[2-гидрокси-3-(3-феноксипирролидин-1-ил)пропокси]фенил}ацетамида,

N-(5-хлор-2-{2-гидрокси-3-[3-(4-нитрофенокси)пирролидин-1-ил]пропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-ацетил-2-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

метилового эфира 4-ацетиламино-3-{3-[3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,

метилового эфира 4-ацетиламино-3-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}бензойной кислоты,

N-(5-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}-5-трифторметилфенил)ацетамида,

трифторацетата N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

трифторацетата N-(5-ацетил-2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)метансульфонамида,

N-(5-хлор-2-[3-[3,4-дихлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси]фенил)мочевины,

2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,

2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]фенокси}-2-гидроксипропил)-3-(3,4-дихлорфенокси)пирролидиния,

2,2,2-трифторацетата 1-(3-{2-[(аминокарбонил)амино]-4-хлорфенокси}-2-гидроксипропил)-3-(4-хлорфенокси)пирролидиния,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-этилмочевины,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-N'-метилмочевины,

(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(4-хлорфенокси)-2-пирролидинкарбоновой кислоты; соединения с трифторуксусной кислотой,

этил-(2S,4S)-1-{3-[2-(ацетиламино)фенокси]-2-гидроксипропил}-4-(3,4-дихлорфенокси)-2-пирролидинкарбоксилата; соли трифторуксусной кислоты,

N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

N-[2-({(2R)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-(гидроксиметил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1R*,2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(4-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R*,3S*)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R*,3R*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси} фенил)ацетамида,

N-(2-{(2R*,3S*)-3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксибутокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1S*,2R*,3S*)-3-[4-(3-хлорфенокси)пиперидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси} фенил)ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-[4-фтор-2-({(1S,2R,3S)*-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

дигидрохлорида N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси} фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидро-ксипропокси}-4-фторфенил)ацетамида,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

1-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)-1-этанона,

N-(5-циано-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-дихлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-хлорбензил)-2,5-диметилпиперазинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-хлор-2-{3-[4-(4-хлорбензил)-2,5-диметил-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиреразинил]-2-гидроксипропокси}-5-цианофенил)ацетамида,

N-(2-{3-[4-(4-хлорбензоил)-1-пиперазинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-{2-[(2S)-(3-{(3S)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

гидрохлорида N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-хлорбензил)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

трифторацетата N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-1-пирролидинкарбоксамида,

трифторацетата N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-гидроксифенил)ацетамида,

N-[2-({(2S)-3-[4-(3,4-дихлорфенокси)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

гидрохлорида N-(2-(3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил)-2-гидроксипропокси)-4,6-дифторфенил)ацетамида,

N-[2-({(2S)-3-[(2S,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)-4-фторфенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

гидрохлорида N-[2-({(2S)-3-[(3R)-3-(4-хлорбензил)пирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида,

N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-[2-({(2S)-3-[(2R,4S)-4-(4-хлорфенокси)-2-метилпирролидинил]-2-гидроксипропил}окси)фенил]ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

N-{2-[(2S)-(3-{(3R)-3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидроксипропил)окси]-4-фторфенил} ацетамида,

трифторацетата N'-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метилфенил)-N,N-диметилмочевины,

N-(2-{3-[3-(4-хлоранилино)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

гидрохлорида N-{2-[(3-{3-[(4-хлорфенил)окси]-1-пирролидинил}-2-гидрокси-1-метилпропил)окси]фенил}ацетамида,

гидрохлорида N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)-1-пирролидинил]-2-гидроксипропокси}-4-метоксифенил)ацетамида,

N-(2-[3-(4-хлорбензилокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропоксифенил)ацетамида; соли трифторуксусной кислоты,

N-(2-{3-[3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидрокси-2-метилпропокси}фенил)ацетамида,

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-5-хлорфенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),

N-({(2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксибутил}окси)-4-метилфенил]ацетамида (диастереоизомерной смеси),

гидрохлорида N-{2-[(3-{4-[(3,4-дихлорфенил)окси]-1-пиперидинил}-2-гидрокси-2-метилпропил)окси]-4-фторфенил}ацетамида,

N-(2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}-4-фторфенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),

N-(5-хлор-2-{3-[3-(3,4-дифторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(5-хлор-2-{3-[3-(4-фторфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-циано-2-{3-[4-(3,4-дихлоранилино)-1-пиперидинил]-2-гидроксипропокси}фенил)ацетамида,

N-(4-гидрокси-2-{(1S,2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида (диастереоизомерной смеси),

N-(4-гидрокси-2-{(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,

N-(4-гидрокси-2-{(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидин-1-ил]-2-гидроксициклопентилокси}фенил)ацетамида,

N-[2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-[2-({(1R,2S,3R)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]ацетамида,

N-[5-хлор-2-({(1S,2R,3S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксициклопентил}окси)фенил]-ацетамида,

N-{5-хлор-2-[((1S,2R,3S)*-3-{[1-(4-хлорбензил)-4-пиперидинил]амино}-2-гидроксициклопентил)окси]фенил}ацетамида (рацемической смеси) и

N-[2-({(2S)-3-[(3S)-3-(4-хлорфенокси)пирролидинил]-2-гидроксипропил} окси)-4-гидроксифенил] ацетамида.

где R такой, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где Q, R², R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I'),

и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I') и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').

где R, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ такие, как определено в формуле (I'), подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

где L¹ представляет собой атом водорода или активирующую группу, и Q и R² такие, как определено в формуле (I'),

и возможно после этого осуществляют превращение соединения формулы (I') в другое соединение формулы (I') и, если желательно, получают фармацевтически приемлемую соль или сольват соединения формулы (I').