СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2006 года по МПК A61K31/455 A61K31/401 A61K31/198 A61K31/375 A61P7/00 

Описание патента на изобретение RU2289406C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ПРЕДЛАГАЕМОЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Предлагаемое изобретение относится к фармацевтическим композициям и способам для понижения содержания липопротеина (а) в плазме крови человека и уменьшения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Сердечно-сосудистые заболевания как причина смерти занимают первое место в индустриализированном мире. По данным Международной организации здравоохранения, каждый год более 12 миллионов людей страдают от сердечных приступов и инфарктов. Для уменьшения высокой смертности, вызываемой сердечно-сосудистыми заболеваниями, факторы риска должны быть взяты под контроль как с точки зрения профилактики, так и с точки зрения терапии. К достоверно установленным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний относятся повышенные уровни содержания в плазме крови таких веществ, как холестерин (гиперхолистеринемия), триглицериды, гомоцистеин, а также некоторые липопротеины, такие как липопротеин низкой плотности и липопротеин (а).

Большая часть липидов крови переносится в плазме связанными с частицами липопротеинов. Липопротеины являются высокомолекулярными носителями плазменного холестерина и триглицеридов в форме сложных эфиров холестерила. Они представляют собой мицеллярные липидопротеиновые комплексы, содержащие один или более протеинов, связанных с полярными липидами, окружающими холестеринсодержащее ядро. Различают пять основных классов плотности липопротеинов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности, липопротеины промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности и липопротеины высокой плотности.

В дополнение к этим пяти основным классам плотности липопротеинов выделяют также липопротеин (а). По своей структуре липопротеин (а) близок к липопротеинам низкой плотности в том, что он состоит из липопротеина низкой плотности, с которым с помощью дисульфида соединен аполипопротеин (а), который представляет собой высокомолекулярный спаечный протеин. Аполипопротеин (а) в свою очередь имеет ковалентную связь с гликопротеином Аро В100, известным также как «аполипопротеин В-100», который является составной частью липопротеина низкой плотности. В то время как аполипопротеин В-100 позволяет молекуле липопротеина низкой плотности переносить гидрофобный холестерин в плазме крови и тканевых жидкостях, аполипопротеин (а) является водорастворимым веществом и не связывается с липидом. Считается, что основным местом синтеза плазменного аполипопротеина является печень. Что касается липопротеина (а), то в настоящее время место его синтеза неизвестно. Считается, что холестерин с липопротеином (а) это плохая форма холестерина, так как повышенный уровень липопротеина (а) связывают с развитием атеросклероза, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, кровоизлияния в мозг и рестеноза (повторного сужения сосудов) после баллонной ангиопластии.

Структура липопротеина (а) в высшей степени гомологична структуре плазминогена при условии наличия связи между развитием атеросклероза и системой свертывания крови. Была высказана гипотеза, что липопротеин (а) способен подавлять систему фибринолиза. Было показано, что липопротеин (а) способен конкурентно связываться с местом присоединения плазминогена и способствует уменьшению плазмина, вырабатываемого активатором тканевого плазминогена. Кроме того, было показано, что липопротеин (а) способен связывать фибрин и может предотвращать деградацию существующего тромба плазмином.

Из всех различных липопротеинов именно липопротеин (а) часто считается фактором наиболее высокого риска сердечно-сосудистых заболеваний. Особого упоминания заслуживают несколько фактов, связанных с липопротеином (а), которые имеют отношение к предлагаемому изобретению: см. Ruth, M. et al., "Detection and Quantification of Lipoprotein (a) in the Arterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients" (статья M.Рут и др. «Обнаружение и количественное определение липопротеина (а) в артериальной стенке у 107 пациентов с коронарным шунтом»), Arteriosclerosis 9: 579-592 (1989), этот источник полностью включен в настоящую заявку по ссылке. Например, липопротеин (а) избирательно накапливается в атеросклеротических бляшках и вносит свой вклад в увеличение размеров этих бляшек, что повышает риск возникновения сердечных приступов и стенокардии; а количество липопротеина (а), который отложился на стенках артерий, зависит от уровня этого липопротеина в плазме крови. Как было установлено в результате исследований, липопротеин (а), связанный с гликозаминогликаном, более «съедобен» для макрофагов, следовательно, его можно считать фактором, способствующим превращению в ксантомные клетки.

Ввиду вышеизложенного считается, что липопротеин (а) играет некоторую роль в возникновении и усугублении артериосклероза. Липопротеин (а) считается фактором риска таких недугов, как болезни сердца, кровоизлияние в мозг, склероз сонной артерии, цереброваскулярное слабоумие и диабеты.

Таким образом, понижение уровня липопротеина (а) в плазме крови можно считать желаемым терапевтическим результатом, так как это поспособствовало бы уменьшению риска сердечно-сосудистых заболеваний у миллионов людей.

Вопреки широко распространенному убеждению, что уровень липопротеина (а) зависит в основном от генетических факторов, есть сообщения о существовании различных химических соединений, влияющих на его уровень в плазме крови у человека. Сообщается, что понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови можно добиться с помощью стероидных гормонов. Было показано, что на концентрацию липопротеина (а) в плазме крови можно повлиять, например, путем введения постклимактерическим женщинам анаболических стероидов, прогестерона и эстрогена. При эстрогеновой терапии мужчин с раком предстательной железы уровень липопротеина (а) в плазме крови понижался на 50%. В опубликованной заявке на Европейский патент №0605193 раскрывается применение антиэстрогенных и антиандрогенных веществ для уменьшения общего содержания холестерина и липопротеинов низкой плотности в серозной жидкости. В патенте США №5668162 описывается применение для понижения уровня липопротеина (а) антибактериальных и антисептических химических соединений, называемых «изотиазолины» (isothiazolines). В патенте США №5607965 описан конденсированный таннин, содержащийся в растениях, известный как проантоцианидин, который обладает свойством понижения активности липопротеина (а). В патенте США №5489611 описано применение для понижения уровня липопротеина (а) органических соединений, известных как ретиноиды. Однако все эти химические соединения имеют значительные побочные действия, что ставит под вопрос возможность их длительного применения.

В патенте США №5627172 описано применение для понижения уровней холестерина, липидов или липопротеинов в плазме крови производных креатина. Однако отсутствуют какие-либо сведения о влиянии этих соединений на уровень липопротеина (а). В патенте США №5929091 описан способ понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови путем ингибирования переноса микросомных триглицеридов. Все вышеупомянутые патенты полностью включаются в настоящую заявку по ссылке.

Таким образом, существует потребность в лекарственном средстве, обладающем способностью понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови. Авторам предлагаемого изобретения удалось найти композицию биохимических соединений, эффективную с точки зрения понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови человека.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Одной из целей предлагаемого изобретения является создание подходящего эффективного и безопасного при длительном приеме фармацевтического средства для понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови, которое могло бы быть порекомендовано в качестве профилактического и терапевтического средства.

Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание терапевтических средств, альтернативных известным фармацевтическим средствам, обладающим в общей массе побочными действиями, обладающих способностью понижать общий уровень холестерина, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности, триглицеридов и/или других метаболических факторов риска.

Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание биохимической композиции, обладающей способностью понижать уровень липопротеина (а) и оказывающей существенное понижающее действие на уровень липопротеина (а) в плазме крови.

Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание способов коррекции расстройства гепатоцитного метаболизма и понижения вследствие этого уровня липопротеина (а) в плазме крови.

Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание способов коррекции расстройства гепатоцитного метаболизма и уменьшения факторов риска, порождаемых в первую очередь в печени, а именно таких, как холестерин в липопротеинах низкой плотности, триглицериды и гомоцистеин.

Еще одной целью предлагаемого изобретения является создание терапевтических композиций, в которых содержится липопротеин (а), для лечения людей от различных заболеваний, в том числе от ишемических болезней сердца, артериосклероза, болезней сосудов головного мозга и т.п.

Предлагаемым изобретением обеспечивается создание композиции из следующих биологически активных веществ: аскорбиновая кислота, ниацин, лизин и пролин, при этом композиция предназначена для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих.

Кроме того, предлагаемым изобретением обеспечивается создание композиции из следующих биологически активных веществ: аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бета-, гамма- и дельта-токоферолы в смеси, бета-каротин, биотин, аскорбат кальция глицинат кальция, каротиноиды в смеси, холекальциферол, глицинат хрома, биофлавоноиды цитрусовых, коэнзим Q10, глицинат меди, цианокобаламин, d-альфа-токоферол, d-пантотенат кальция, дикальцийфосфат, фолиевая кислота, инозит, L-аргинин, L-карнитин, L-цистеин, L-лизин, L-пролин, L-селенометионин, аскорбат магния, глицинат магния, хелат марганца, глицинат молибдена, ниацин, ниацинамид, хелат калия, пикногенол, пиридоксин, рибофлавин, тиамин и глицинат цинка, при этом композиция предназначена для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих.

Кроме того, предлагаемым изобретением обеспечивается создание способа понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих, состоящего во введении в организм млекопитающего композиции, включающей следующие биологически активные вещества: аскорбиновая кислота, ниацин, лизин и пролин, при этом композиция предназначена для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих.

Кроме того, предлагаемым изобретением обеспечивается создание способа понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих, состоящего во введении в организм млекопитающего композиции, включающей следующие биологически активные вещества: аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бета-, гамма- и дельта-токоферолы в смеси, бета-каротин, биотин, аскорбат кальция глицинат кальция, каротиноиды в смеси, холекальциферол, глицинат хрома, биофлавоноиды цитрусовых, коэнзим Q10, глицинат меди, цианокобаламин, d-альфа-токоферол, d-пантотенат кальция, дикальцийфосфат, фолиевая кислота, инозит, L-аргинин, L-карнитин, L-цистеин, L-лизин, L-пролин, L-селеонметионин, аскорбат магния, глицинат магния, хелат марганца, глицинат молибдена, ниацин, ниацинамид, хелат калия, пикногенол, пиридоксин, рибофлавин, тиамин и глицинат цинка, при этом композиция предназначена для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПРИЛАГАЕМЫХ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 с помощью диаграммы показано изменение концентрации липопротеина (а) в плазме крови у человека после 12-недельной терапии.

На фиг.2 с помощью диаграмм показано изменение концентрации общего холестерина, холестерина в липопротеинах низкой плотности и триглицеридов в плазме крови у человека после 12-недельной терапии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ПРЕДЛАГАЕМОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании приняты следующие определения используемых терминов.

Под термином «нормальная концентрация липопротеина (а)» в настоящей заявке понимается средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови ниже чем 25 мг/дл (миллиграммов на децилитр).

Под термином «повышенная концентрация липопротеина (а)» в настоящей заявке понимается средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови выше чем 25 мг/дл.

Под термином «сильно повышенная концентрация липопротеина (а)» в настоящей заявке понимается средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови выше чем 25 мг/дл в продолжение менее недели.

Под термином «хроническая повышенная концентрация липопротеина (а)» в настоящей заявке понимается средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови выше чем 25 мг/дл в продолжение более недели.

Под термином «общий холестерин» в настоящей заявке понимается суммарная концентрация содержащегося в плазме крови холестерина, присутствующего в основных плазменных липопротеинах, а именно в липопротеинах очень низкой плотности, липопротеинах низкой плотности и липопротеинах высокой плотности.

Под термином «холестерин в липопротеинах низкой плотности» в настоящей заявке понимается холестерин, содержащийся в плазменном липопротеине низкой плотности.

Под термином «сердечно-сосудистые заболевания» в контексте предлагаемого изобретения понимаются такие болезненные состояния сердечно-сосудистой системы, которые связаны с высоким уровнем содержания в плазме крови как липопротеина (а), так и других липопротеинов, таких как липопротеины низкой плотности, и включают, помимо прочих, следующие заболевания: артериосклероз, атеросклероз, коронарная недостаточность, спазм периферийных артерий, инфаркт миокарда, сердечный припадок, рестеноз и стеноз обходного сосудистого шунта.

Под термином «эффективное количество» в настоящей заявке понимается такое количество биологически активной композиции, раскрытой в данном описании, которое при приеме человеком, нуждающимся в этой композиции, достаточно для понижения концентрации липопротеина (а) в плазме крови, или для подавления выработки аполипопротеина (а), или для уменьшения концентрации других липопротеинов в плазме крови.

Под термином «терапевтически эффективное количество» в настоящей заявке понимается такое количество биологически активной композиции, раскрытой в данном описании, которое при приеме человеком, нуждающимся в этой композиции, достаточно для эффективного лечения болезненных состояний, частичное снятие которых обеспечивается при уменьшении концентрации липопротеина (а) или других липопротеинов. Терапевтически эффективные количества могут быть определены средним специалистом соответствующего профиля обычным способом на основании своих знаний и данного описания.

Под термином «лечение» в настоящей заявке понимается такое лечение болезненного состояния у человека, при котором обеспечено частичное снятие болезненного состояния путем уменьшения концентрации липопротеина (а) или других липопротеинов в плазме крови; это понятие включает также подавление болезни или облегчение болезни. Объем понятий термина «лечение» в данном описании включает также профилактику или недопущение возникновения болезненного состояния у человека.

Под термином «фармацевтически приемлемые соли» в настоящей заявке понимаются такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства активного ингредиента биологически активной композиции и применение которых в противном случае нежелательно. В число фармацевтически приемлемых солей входят, в частности, следующие (но не только эти) соли: соли натрия, соли калия, соли кальция, соли магния, соли алюминия и другие.

Под термином «аскорбат» в настоящей заявке понимаются фармацевтически приемлемые соли аскорбиновой кислоты, в том числе аскорбат натрия, в это пониятие входит также собственно аскорбиновая кислота. Под термином «лизин» в настоящей заявке понимается лизин в его электрически нейтральной форме или фармацевтически приемлемые соли лизина, в число которых входят гидрохлорид лизина, дигидрохлорид лизина, сукцинат лизина, глутамат лизина и оротат лизина. Под термином «пролин» в настоящей заявке понимается как собственно пролин, так и фармацевтически приемлемые соли пролина, в число которых входят гидрохлорид пролина, глутамат пролина и другие.

Повышенная концентрация липопротеина (а) в плазме крови представляет фактор риска возникновения сердечных припадков и инфаркта сердца. Поскольку поступающий в плазму крови липопротеин (а) вырабатывается исключительно в печени, авторы предлагаемого изобретения пришли к заключению, что избыточное производство липопротеина (а) является результатом расстройства метаболизма в клетках печени (гепатоцитах). Причиной этого расстройства метаболизма может быть недостаток определенных биологически активных соединений, необходимых в качестве коферментов в цикле Кребса, в дыхательной цепи или для других метаболических функций в гепатоцитах.

Цикл Кребса иначе называется циклом трикарбоновых кислот, а также лимоннокислым циклом. Это конечный общий катаболический путь окисления топливных молекул. Два атома углерода поступают в лимоннокислый цикл в составе ацетила-СоА (СоА - коэнзим А), и два атома углерода покидают его в виде двуокиси углерода (СО2). В ходе этого цикла имеют место четыре окислительно-восстановительные реакции, обеспечивающие редуцирующий потенциал в виде трех молекул NADH (никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфат) и одной молекулы FADH2 (метилентетрагидрофолатредуктаза). Имеет место также образование высокоэнергетической фосфатной связи (GTP) (гуанозин-5'-трифосфат).

Другие варианты осуществления и преимущества предлагаемого изобретения будут изложены в последующем описании и отчасти станут очевидными из описания, или же окажется возможным узнать их на практике при осуществлении предлагаемого изобретения. Предлагаемое изобретение может быть осуществлено и получено через способ и композицию для лечения, показанные в данном описании, на прилагаемых чертежах и в формуле изобретения.

Композиция биологически активных веществ может содержать по меньшей мере одно соединение типа «аскорбат», выбранное из следующего перечня: аскорбиновая кислота, фармацевтически приемлемые соли аскорбиновой кислоты и/или смеси этих соединений в сочетании с по меньшей мере одним соединением ниацина, выбранным из следующего перечня: никотиновая кислота, ниацинамид или другая ниациновая соль, гидрохлорид лизина, или фармацевтически приемлемые соли лизина, гидрохлорид пролина, или его фармацевтически приемлемые соли и/или смеси этих соединений. Такая композиция может быть эффективной с точки зрения понижения уровня липопротеина (а), липопротеина низкой плотности, холестерина, триглицеридов, гомоцистеина и/или других метаболических факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Примеры фармацевтических композиций, пригодных для применения для профилактики или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, описаны, например, в патентах США №№5278189, 5650418 и 5230996, которые все полностью включены в настоящую заявку по ссылке.

Прием или введение в организм пациента лекарственных веществ по предлагаемому изобретению как в чистом виде, так и в составе подходящих фармацевтических композиций может осуществляться любым из приемлемых способов приема или с помощью фармацевтически приемлемых средств введения, предназначенных для этой цели. Прием или введение этих веществ в организм пациента может осуществляться следующими (но не только этими) способами: путем перорального, назального, парентерального, местного или чрескожного введения, при этом лекарственное средство может быть в твердом, полутвердом, или жидком виде, или же в виде лиофилизированного порошка. Лекарственное средство может быть в таких лекарственных формах, как таблетки, суппозитории, пилюли, мягкие эластичные и твердые капсулы в желатиновой оболочке, порошки, растворы, суспензии, аэрозоли и т.п., желательно в унифицированных дозах, удобных для дозированного приема.

Композиции помимо активных веществ по предлагаемому изобретению могут включать обычно применяемые фармацевтически приемлемые носители или инертные наполнители, а кроме того, они могут содержать другие лекарственные средства, фармацевтические агенты, носители, вспомогательные лекарственные вещества и т.д.

Предпочтительным способом введения лекарственных веществ и композиций по предлагаемому изобретению является пероральный, осуществляемый в обычном режиме дозированного ежедневного приема, поддающийся регулированию в соответствии со степенью остроты болезненного состояния, подлежащего лечению. Для такого рода перорального приема фармацевтически приемлемая композиция, содержащая лекарственные вещества по предлагаемому изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, формируется путем включения в нее любых обычно используемых для этих целей фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как маннитол фармацевтического качества, лактоза, крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, стеарат магния, сахарат натрия, тальк, эфирные производные целлюлозы, глюкозный желатин, сахароза, соли лимонной кислоты, пропилгаллат и другие. Такие композиции могут быть в виде растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков, форм с длительным высвобождением активных компонентов и т.п.

В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения эти композиции реализованы в таких лекарственных формах, как капсулы, каплеты, или таблетки, и поэтому содержат такие разбавители, как лактоза, дикальцийфосфатсахароза и т.п., такие разрыхлители, как натрий-кроскармеллоза и ее производные, такие смазывающие вещества, как стеарат магния и т.п., и такие связующие вещества, как крахмал, акациевая камедь, поливинилпирролидон, желатин, эфирные производные целлюлозы и т.п.

Лекарственные вещества по предлагаемому изобретению в фармацевтически приемлемых формах предназначены для приема в терапевтически эффективных количествах, которые различны в зависимости от различных факторов, в том числе от активности конкретных использованных лекарственных веществ, от метаболической стабильности и от продолжительности действия лекарственных веществ, от возраста пациента, его массы, общего состояния здоровья, пола и диеты, от режима и времени приема лекарственного средства, от скорости вывода из организма, от сочетания применяемых лекарственных средств, от остроты болезненного состояния и от режима лечения, которому подвергается пациент. В общем случае терапевтически эффективная ежедневная доза составляет не менее приблизительно 10% и не более приблизительно 200% от количеств отдельных ингредиентов, перечисленных в приводимой ниже таблице. В наиболее предпочтительном варианте терапевтически эффективная ежедневная доза составляет приблизительно 50% от количеств, указанных в таблице.

Далее следует описание конкретных примеров осуществления предлагаемого изобретения, которые приводятся в качестве пособия для осуществления предлагаемого изобретения на практике, но которыми объем предлагаемого изобретения не ограничивается.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Этот пример иллюстрирует приготовление образца фармацевтической композиции, содержащей биологически активные соединения, перечисленные в приводимой ниже таблице (таблица).

Биологически активное веществоЕдиница измеренияКоличествоАскорбиновая кислотамг1580Аскорбил-пальмитатмг620Бета-, гамма- и дельта-токоферолы в смесимг22Бета-каротинмкг999Биотинмкг165Аскорбат кальциямг1050Глицинат кальциямг35Каротиноиды в смесимкг50(α-каротин, лютеин, зеакриптоксантин) холекальциферолмкг3,3Глицинат хромамкг10Биофлавоноиды цитрусовыхмг550Коэнзим Q 10мг7Глицинат медимкг330Цианокобаламинмкг20d-альфа-токоферолмг154d-пантотенат кальциямг90Дикальцийфосфатмг15Фолиевая кислотамкг490Инозитмг35L-аргининмг40L-карнитинмг135L-цистеинмг35L-лизинмг110L-пролинмг110L-селенометионинмкг20Аскорбат магниямг1050Глицинат магниямкг40Хелат марганцамкг1300Глицинат молибденамкг4Ниацинмг60Ниацинамидмг335Хелат калиямг20Пикногенолмг7Пиридоксинмг20Рибофлавинмг7Тиаминмг7Глицинат цинкамг7Примечание: мг - миллиграммов; мкг - микрограммов.

Пример 2

Для того чтобы продемонстрировать полезность композиции по предлагаемому изобретению в качестве терапевтического средства для лечения болезненных состояний, снимаемых путем понижения уровня липопротеина (а) в плазме крови, авторы предлагаемого изобретения опробовали композицию из этих биологически активных соединений на их способность понижать уровень липопротеина (а) и других липопротеинов в плазме крови у человека.

Авторы предлагаемого изобретения при перспективных клинических исследованиях вводили композицию, содержащую биологически активные соединения, перечисленные в таблице, 14 пациентам. Перед приемом композиции была проведена регистрация различных клинических параметров. В начале исследований у пациентов были взяты, путем венопункции, пробы крови и с помощью иммуноферментного твердофазного анализа были определены концентрации различных липопротеинов в плазме крови этих пациентов.

Возраст этой группы из 14 пациентов находился в пределах от 34 до 68 лет. Согласно клинической классификации у пациентов этой группы была гиперлипидемия различного происхождения. Средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови составляла 71 мг/дл. Средняя концентрация в плазме крови общего холестерина составляла 293 мг/дл. Средняя концентрация в плазме крови холестерина в липопротеинах низкой плотности составляла 195 мг/дл. Средняя концентрация в плазме крови триглицеридов составляла 193 мг/дл.

Испытуемые пациенты принимали композицию из биологически активных соединений по предлагаемому изобретению, перечисленных в таблице, ежедневно. Прием композиции продолжался в течение трех месяцев. По окончании этого трехмесячного периода терапевтического воздействия и завершении исследований у пациентов снова, путем венопункции, были взяты пробы крови. С помощью иммуноферментного твердофазного анализа были определены концентрации различных липопротеинов в плазме крови этих пациентов.

Результаты проведенных исследований, как можно видеть из диаграмм на фиг.1 и 2, показывают, что после терапевтического введения композиции имело место следующее понижение (в среднем) концентрации факторов риска в плазме крови пациентов:

1) концентрация липопротеина (а) снизилась с 71 мг/дл до 64 мг/дл, то есть на 13%;

2) концентрация общего холестерина снизилась с 293 мг/дл до 252 мг/дл, то есть на 14%;

3) концентрация холестерина в липопротеинах низкой плотности снизилась с 195 мг/дл до 176 мг/дл, то есть на 10% и

4) концентрация триглицеридов снизилась с 193 мг/дл до 151 мг/дл, то есть на 22%;

Эти результаты показаны графически на фиг.1 и 2.

На фиг.1 приведена диаграмма, отображающая результаты пилотного исследования, проведенного на 14 пациентах с различными формами нарушений липидного обмена (гиперлипидемия). Как можно видеть из фиг.1, средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови у этих пациентов составляла 71 мг/дл (миллиграммов на децилитр). После терапевтического воздействия композицией из биологически активных соединений, перечисленных в таблице, за 12-недельный период средняя концентрация липопротеина (а) в плазме крови у этих пациентов понизилась до 62 мг/дл. То есть, концентрация этого фактора риска в плазме крови понизилась на 13%.

На фиг.2 приведены диаграммы, отображающие эффект понижения уровней факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний при приеме композиции из биологически активных соединений, перечисленных в таблице. Как можно видеть из фиг.2, за 12-недельный период терапии средняя концентрация общего холестерина в плазме крови у испытуемых пациентов понизилась с 293 мг/дл до 252 мг/дл (на 14%), средняя концентрация холестерина в липопротеинах низкой плотности - со 195 мг/дл до 176 мг/дл (на 10%), а средняя концентрация триглицеридов - со 193 мг/дл до 151 мг/дл (на 22%).

При объединении биологически активных соединений в композицию по предлагаемому изобретению достигается эффект значительного понижения концентрации липопротеинов в плазме крови. Этот эффект, достигаемый благодаря объединению указанных соединений, является неожиданным по своей эффективности в отношении понижения концентрации этих липопротеинов в плазме крови, а также понижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение концентрации этих факторов риска в плазме крови за 12 недель приема композиции указывает на большой терапевтический потенциал этой композиции из биологически активных соединений для контроля над хронически повышенным уровнем липопротеинов у человека.

Предлагаемое изобретение было описано на конкретных примерах его осуществления, однако среднему специалисту соответствующего профиля должно быть понятно, что без отклонения от сути и духа предлагаемого изобретения и без выхода за его объем возможны различные изменения и эквивалентные замены. Среднему специалисту соответствующего профиля должно быть понятно, что эффективные количества биологически активных веществ могут быть различными в зависимости от особенностей конкретного пациента, от продолжительности лечения и т.д. Модификации возможны также для приспособления к конкретной ситуации и композиции. В настоящей заявке описано только ограниченное число вариантов осуществления предлагаемого изобретения, однако специалисту соответствующего профиля должно быть понятно, что в объем предлагаемого изобретения включаются и все модификации этих вариантов.

Похожие патенты RU2289406C2

название год авторы номер документа
СИНЕРГИЧНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ АСКОРБАТ И ЛИЗИН, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ДЕСТРУКЦИЕЙ ВНЕКЛЕТОЧНОГО МАТРИКСА 2001
  • Рат Маттиас
RU2268038C2
ПРИМЕНЕНИЕ БИОХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ В КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕННЫХ СОСТОЯНИЙ, ВЫЗВАННЫХ СОКРАЩЕНИЕМ КЛЕТОК ГЛАДКИХ МЫШЦ В ОРГАНАХ ЧЕЛОВЕКА 2001
  • Рат Маттиас
RU2280441C2
ОБЛАДАЮЩИЙ ПИТАТЕЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ НА ОСНОВЕ ПОЛИФЕНОЛОВ И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАКА 2003
  • Рат Маттиас
  • Нетке Шриранг
  • Недзвецки Александра
RU2301666C2
ПРИМЕНЕНИЕ АЛЬФА-КЕТОГЛУТАРАТА И РОДСТВЕННЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ЛИПИДОВ ПЛАЗМЫ 2005
  • Перзиновский Стефан
  • Радзкий Радослав Петр
  • Биенко Марек
RU2375055C2
НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ АСКОРБИНОВОЙ КИСЛОТЫ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ 2002
  • Рат Маттиас
  • Недзвецки Александра
  • Иванов Вадим
  • Нетке Шриранг
  • Руми М. Вахид
RU2309152C2
КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ МАТРИЧНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ 2002
  • Рат Маттиас
  • Нетке Шриранг
  • Иванов Вадим
  • Руми Вахид М.
  • Недзвецки Александра
RU2284185C2
ТРАНСГЕННЫЕ МЫШИ, ЭКСПРЕССИРУЮЩИЕ ЛИПОПРОТЕИН (А) ЧЕЛОВЕКА С ОТКЛЮЧЕННЫМ ГЕНОМ ВИТАМИНА С, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ МОДЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ 2014
  • Рат Маттиас В.
  • Нидзвицки Александра
  • Чха Джон Чан-Ын
RU2721254C2
СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО И ЛЕЧЕБНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ИНВАЗИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИИ РАКА 2003
  • Рат Маттиас
  • Нетке Шриранг
  • Недзвецки Александра
RU2346043C2
КОМПОЗИЦИЯ С ЭСТРОГЕНОМ И ДРУГИМИ ГОРМОНАМИ, СОДЕРЖАЩАЯ АСКОРБАТ, ЛИЗИН, ПРОЛИН И ДРУГИЕ ВЕЩЕСТВА 2001
  • Рат Маттиас
  • Нидзвицки Александра
  • Нетке Шриранг
  • Иванов Вадим
RU2282449C2
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У СУБЪЕКТОВ С ВЫСОКИМ УРОВНЕМ ТРИГЛИЦЕРИДОВ 2012
  • Араи Йосие
  • Бруссо Маргарет Элизабет
  • Гу Джесси
  • Хаяси Томоко
  • Митани Хиронобу
  • Моги Мунето
  • Нономура Кадзухико
  • Ямада Кен
RU2609200C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 289 406 C2

Реферат патента 2006 года СПОСОБЫ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПОНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ЛИПОПРОТЕИНА (a) В ПЛАЗМЕ КРОВИ И УМЕНЬШЕНИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Изобретение относится к медицине и описывает композицию биологически активных веществ, предназначенную для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих, состоящую из следующих веществ или их фармацевтически приемлемых солей: аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бета-, гамма- и дельта-токоферолы в смеси, бета-каротин, биотин, аскорбат кальция, глицинат кальция, каротиноиды в смеси (α-Каротин, лютеин, зеа-криптоксантин), холекальциферол, глицинат хрома, биофлавоноиды цитрусовых, коэнзим Q10, глицинат меди, цианокобаламин, d-альфа-токоферол, d-пантотенат кальция, дикальцийфосфат, фолиевая кислота, инозит, L-аргинин, L-карнитин, L-цистеин, L-лизин, L-пролин, L-селенометионин, аскорбат магния, глицинат магния, хелат марганца, глицинат молибдена, ниацин, ниацинамид, хелат калия, пикногенол, пиридоксин, рибофлавин, тиамин и глицинат цинка. Данная композиция применяется для лечения людей от различных заболеваний, в том числе от ишемических болезней сердца, артериосклероза, болезней сосудов головного мозга и др. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Формула изобретения RU 2 289 406 C2

1. Композиция биологически активных веществ, предназначенная для применения в терапевтически эффективных количествах для понижения концентрации липопротеина в плазме крови у млекопитающих, состоящая из следующих веществ или их фармацевтически приемлемых солей: аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бета-, гамма- и дельта-токоферолы в смеси, бета-каротин, биотин, аскорбат кальция, глицинат кальция, каротиноиды в смеси (α-каротин, лютеин, зеа-криптоксантин), холекальциферол, глицинат хрома, биофлавоноиды цитрусовых, коэнзим Q10, глицинат меди, цианокобаламин, d-альфа-токоферол, d-пантотенат кальция, дикальцийфосфат, фолиевая кислота, инозит, L-аргинин, L-карнитин, L-цистеин, L-лизин, L-пролин, L-селенометионин, аскорбат магния, глицинат магния, хелат марганца, глицинат молибдена, ниацин, ниацинамид, хелат калия, пикногенол, пиридоксин, рибофлавин, тиамин и глицинат цинка.2. Композиция биологически активных веществ по п.1, в которой липопротеин выбирается из группы, состоящей из общего холестерина, холестерина в липопротеинах низкой плотности, триглицеридов, липопротеинов низкой плотности, гомоцистеина.3. Композиция биологически активных веществ по п.1, в которой под термином липопротеин понимается липопротеин (а).4. Композиция биологически активных веществ по п.1, в которой млекопитающее - человек.5. Композиция биологически активных веществ по любому из пп.1-4, предназначенная для приема человеком в виде таблеток, пилюль, инъекций, вливаний, ингаляций, суппозиториев или с помощью других фармацевтически приемлемых средств введения лекарственных средств в организм пациента.6. Композиция по п.1, в которой количество аскорбиновой кислоты составляет 1580 мг, количество ниацина 60 мг, количество L-лизина 110 мг, количество L-пролина 110 мг.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2289406C2

US 5650418 A, 22.07.1997
US 4891220 A, 02.01.1990
US 5268181 A, 07.12.1993
RU 94037247 A1, 27.08.1996
СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ СОСУДИСТЫХ ЯВЛЕНИЙ БЕТА-КАРОТИНОМ И ВИТАМИНОМ Е, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ БЕТА-КАРОТИНА И ВИТАМИНА Е, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОСТОЯЩАЯ ИЗ БЕТА-КАРОТИНА И АСПИРИНА 1991
  • Чарлз Х.Хеннекенс
RU2126679C1

RU 2 289 406 C2

Авторы

Рат Маттиас

Даты

2006-12-20Публикация

2001-10-03Подача