СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛОР-ОРГАНОВ И ОРГАНОВ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ ВИРУСНОЙ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ БАКТЕРИАЛЬНОЙ ФЛОРОЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА, РОЖДЕННЫХ ОТ ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ МАТЕРЕЙ Российский патент 2006 года по МПК A61K39/108 A61P37/04 

Изобретение относится к медицине, к педиатрии и отоларингологии и пульмонологии и может быть использовано для профилактики заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы, обусловленных вирусной и неспецифической бактериальной флорой у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

В последние годы эпидемия ВИЧ-инфекции в России выходит, как это ни печально, на качественно новый этап своего развития. И, прежде всего, это связано с тем, что произошло распространение инфекции за пределы социально уязвимых групп, в силу разных причин, в общую популяцию населения.

Нужно отметить, что в 2003 г. отмечается активизация эпидемического процесса среди женщин. Удельный вес женщин среди инфицированных вырос с 29,5% в 2003 г. до 37,7% - в 2004 г. Женщины из групп риска (внутривенные потребители наркотиков и женщины, имеющие беспорядочные половые связи) являются основным источником ВИЧ для детей. По данным США в 90% дети инфицируются перинатально и лишь в 20-25% - через кровь и ее препараты, а также инфицированные иглы (В.В.Покровский, 1996; А.Я.Лысенко и соавт., 1996; К.McIntosh et al., 1994; Y.J.Bryson).

Во всех странах идет нарастание числа больных ВИЧ-инфекцией детей и тенденция эта, видимо, сохранится в мире и в дальнейшем, так как даже поставленные в известность о грозящей опасности для ребенка ВИЧ-инфицированные женщины не всегда соглашаются на прерывание беременности (А.L.Nicoll et al., 1995; B.U.Muller, Ph.A.Pizzo, 1997).

При этом дети, родившиеся от ВИЧ-инфицированных матерей, которые, кроме ВИЧ-инфекции, страдают также инфекционными заболеваниями мочеполовой системы, хроническими вирусными гепатитами и наркоманией, страдают различными отклонениями, связанными с внутриутробным нарушением формирования иммунной, костно-мышечной, нервной, эндокринной и других систем организма.

В частности, у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, отмечается резкое снижение как числа фагоцитирующих нейтрофилов, так и их фагоцитарной активности, а также снижение иммуноголобулинов типа А (IgA) на фоне значительного повышения иммуноглобулинов типа G (IgG).

Снижение противоинфекционной защиты, в силу указанных выше причин, является основным фактором высокой заболеваемости и формирования хронических очагов инфекции у детей, особенно раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. При этом антибактериальная терапия, назначенная таким пациентам, часто не только не решает проблему защиты от инфекции, а скорее, наоборот, создает основу для хронизации и рецидивирования воспалительного процесса, за счет возникновения дополнительной иммунной недостаточности ятрогенной природы.

В связи с вышеизложенным, в настоящее время особо актуальной является разработка и внедрение в современную медицинскую практику действенных мер, направленных на профилактику респираторных инфекций у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, поскольку вирусные инфекции создают предпосылки для бактериальных инвазий с формированием хронических очагов инфекции.

Одним из видов профилактики респираторных инфекций различного генеза являются специфические методы иммунопрофилактики и иммунотерапии, направленные на регуляцию иммунного ответа, как в отношении определенного антигена или группы антигенов, так и на нейтрализацию продуктов секреции или эндотоксинов, освобождаемых в результате бактериолизиса.

Так, известен способ лечения иммунодефицитных состояний, включающий введение в организм больного иммуномодулирующего препарата в виде иммуногенноактивного штамма бактерий β-гемолитического стрептококка группы А штамм «Гуров», который вводят интрадермально многократно или однократно в дозе 5-30 ммт (Патент РФ № 2179855 от 27.02.2002, патентообладатель Губа А.С.).

Указанный вид лечения способствует кратковременной стабилизации иммунных реакций и клинических проявлений заболевания, однако, он не решает проблему создания стойкой ремиссии хронических заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Известен способ профилактики и лечения ВИЧ-инфекции путем применения фитотерапии, в виде комбинации меда цветочного и меда падевого, содержащих определенное количество галлия и германия (Патент РФ № 2020942 от 15.10.1994. Патентообладатель - Шатров П.И.).

Данный способ профилактики, лечения, к сожалению, показан не всем пациентам заявленной группы, т.к. у них имеются определенные "поломки" в иммунной системе, а мед, как известно, является одним из наиболее распространенных пищевых аллергенов. Кроме того, указанный способ лечения и профилактики ВИЧ-инфекции не обеспечивает наличие стойкого иммунитета и не профилактирует обострение хронических инфекций лор-органов и органов дыхательной системы, в частности у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

При этом одним из общеизвестных и широко используемых в настоящее время методов профилактики инфекционных заболеваний является вакцинация.

Однако не все вакцины разрешены к применению у детей раннего возраста. При этом применение поливалентных вакцин требует больших затрат и, кроме того, не все вакцины обеспечивают полную защиту от инфекционных заболеваний, в частности ОРВИ.

В последние годы активно изучается профилактическая и клинико-иммунологическая эффективность иммуномодуляторов различного происхождения, в частности бактериального. При этом особый интерес вызывает возможность максимально комфортного применения этих иммуномодуляторов у детей раннего возраста, например, в виде интраназальных аэрозолей, способствующих коррекции системы местного иммунитета респираторного тракта.

Современный фармацевтический рынок в настоящее время предлагает достаточно большой ассортимент иммуномодуляторов подобного плана. Однако мы решили остановить свой выбор на иммуномодуляторе бактериального происхождения ИРС19 (производство фармацевтической компании «Совей-фарма», Франция), который содержит детерминанты антигенов наиболее частых возбудители респираторных инфекций, таких как: Diplococcus pneumonia, Streptococcus, Staphylococcus aureus, Gatkya tetragena, Neisseria, Klebsiella pneumonia, Moraxella, Haemophillus influenza. Эти антигенные детерминанты абсолютно не патогенны и в то же время на слизистой оболочке они инициируют защитные иммунные реакции, идентичные реакциям, вызываемым самими исходными возбудителями.

Так, известно использование локального иммуномодулятора «ИРС 19» для профилактики обострении и лечения у детей хронических инфекций лор-органов. При этом в остром периоде заболевания «ИРС 19» назначали интраназально по одной дозе в каждый носовой ход 2-5 раз в день в течение 14 дней, а с целью профилактики - по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 дней. Клиническую эффективность оценивали через 4-6 месяцев с учетом частоты и тяжести обострении лор-патологии и частоты применения антибактериальных средств (Маковецкая Г.А. и др. Эффективность Аэрозольной вакцины ИРС-19 у детей с рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей. Казанский медицинский журнал. 2001, 82, №1, стр.15-16).

В заявленном способе было установлено влияние иммуномодулятора ИРС-19 на показатели фагоцитоза (увеличение количества фагоцитирующих клеток, увеличение фагоцитарного числа), что приводило к уменьшению числа инфекционных заболеваний лор-органов и использованию меньших доз антибактериальных препаратов в течение 6 месяцев после введения ИРС-19.

Однако описанный способ не позволяет добиться стабилизации активности иммунной системы на длительный период времени, что, в свою очередь, приводит к обострению хронических заболеваний лор-органов.

Прототипа заявленного изобретения нет, поскольку мы впервые обратили внимание на целесообразность и эффективность проведения профилактических мероприятий, направленных на предупреждение заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы вирусной и неспецифической бактериальной этиологии у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Целью настоящего изобретения является разработка эффективной профилактики инфекционных заболеваний у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, имеющих определенные нарушения в иммунной системе.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в стойком восстановлении нарушенных звеньев иммунной системы, а именно в повышении уровня секреторных иммуноглобулинов типа А в слюне: IgA и sIgA, снижения уровня в слюне секреторного имуноглобулина типа G (sIgG), а также в нормализации функций фагоцитирующих нейтрофилов, что, в свою очередь, способствует сокращению заболеваемости лор-органов и органов дыхательной системы вирусной и неспецифической бактериальной этиологии у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Для достижения заявленного технического результата в нашем способе используют иммуномодулятор бактериального происхождения ИРС-19 интраназально, по одной дозе в каждый носовой ход, 2 раза в день, в течение 14 дней, с обязательным повтором через каждые 3 месяца в течение 1 года.

При этом нами впервые было установлено, что иммуномодулятор в данном случае необходимо вводить через каждые 3 месяца, поскольку именно в течение 3 месяцев сохраняются максимальные значения саливарных иммуноглобулинов типа А: IgA sIgA, после чего наблюдается снижение их количества, а это, в свою очередь, приводит к реинфекции.

Длительность приема иммуномодулятора в течение одного года обусловлена тем, что именно этот период, как показали наши наблюдения, способствует "закреплению" полученных результатов в отношении нормализации нарушенных звеньев иммунной системы у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Пример 1.

Ребенок - Дарья П., 1 год

Диагноз: Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции. Перинатальный контакт по Lues II, recidiva. Перинатальный контакт по вирусному гепатиту С. Атопический дерматит младенческая форма, локализованный, легкой степени тяжести, период ремиссии. Дисбактериоз кишечника 2 степени.

Из анамнеза: ребенок от 1 беременности, 1-х срочных родов. Масса при рождении 3000 г. Вскармливание искусственное с рождения.

У ребенка отягощена наследственность: у родителей ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С (путь заражения наркотический). Мать страдает хроническим необструктивным бронхитом, во время беременности выявлен Lues II, recidiva, по поводу чего во время беременности проводилась терапия антибиотиками пенициллинового ряда. Во время беременности мать не принимала наркотические вещества.

Оциально-бытовые условия удовлетворительные.

Ребенок на первом году жизни перенес 5 раз ОРЗ, однократно на фоне вирусной инфекции перенес обструктивный бронхит, по поводу чего лечилась в стационаре с применением антибактериальных препаратов и глюкокортикостероидов.

На момент осмотра: состояние ребенка удовлетворительное. Температура 36,4°С. Жалобы на периодическую заложенность носа. Лимфоузлы: подчелюстные до 0,5 см, шейные до 0,3 см, подмышечные до 0,5 см, паховые до 0,4 см, единичные, подвижные, эластичные, с кожей и подкожной клетчаткой не спаяны.

Кожные покровы чистые, бледные. Носовое дыхание затруднено, отек и гиперемия слизистой оболочки, отделяемое из носа слизистое. Аденоиды увеличены до 2 ст.

В легких пуэрильное дыхание. Частота дыхательных движений (ЧДД) 32 в минуту.

Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 105 в минуту.

Живот при пальпации мягкий. Печень +0,5 см, край плотный, эластичный. Селезенка не увеличена. Стул со склонностью к запорам.

Обследование: СОЭ 18 мм/час, сдвиг лейкоцитарной формулы влево, лейкоциты - 8,0×10⁹/л - умеренные воспалительные изменения. При этом была выявлена умеренная вторичная гипохромная анемия легкой степени тяжести.

При исследовании культуральным методом качественного и количественного состава микрофлоры зева, носа и ротовой полости (по методике описанной в приказе МЗ СССР № 533 от 22.04.1985 г.) были выявлены: Streptococccus pyogenes 8,0×10³ KOE/мл; Neisseria ssp. - 7,0×10³ КОЕ/мл; Candida ssp. 2,6×10² КОЕ/мл; Streptococcus pneumomae ssp. - 5,0×10⁴ КОЕ/мл.

При исследовании в слюне секреторных иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии по Манчини выявлен повышенный уровень IgG=70,0×10^-3 г/л (N≤50,0×10 г/л), IgA 28,4×10^-3 г/л (N 70,0-120,0 г/л) и sIgA=70,0×10^-3 г/л (ниже нормы).

С согласия родителей ребенку проведен курс лечения препаратом ИРС-19 по одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 дней. В это период другие лекарственные препараты не применялись.

При исследовании спектра микрофлоры через 1 месяц после лечения ИРС-19 выявлено: Candida ssp. - 4,0×10¹ г/л, Staphyllococcus epidermidis - 3,0×10² КОЕ/мл.

В слюне: IgG=38,0×10^-3 г/л, IgA=32,0×10^-3 г/л, sIgA=310,5×10^-3 г/л.

Состояние ребенка удовлетворительное. Признаки воспаления в носоглотке не выявлены.

Через 3 месяца после введения ИРС-19 в посеве: Staphyllococcus epidermidis 2,0×10² КОЕ/мл, Staphyllococcus aureus - 3,6×10² КОЕ/мл.

В слюне: IgG=38,0×10^-3 г/л, IgA=52,0×10^-3 г/л, sIgA=141,0×10^-3 г/л.

Состояние ребенка стабильно удовлетворительное. Жалоб нет. Признаков воспаления в носоглотке не выявлено.

В течение 6 месяцев после введения ИРС-19 девочка болела 1 раз ОРЗ в легкой форме, при этом антибактериальная терапия не проводилась.

Пример 2.

Ребенок Надя П. Возраст 1 год 1 месяц. Диагноз: Перинатальная энцефалопатия, гипертензионно-гидроцефалический синдром. Задержка физического и нервно-психического развития. Атопический дерматит, младенческая форма, диффузный, средней степени тяжести, период обострения. Дисбактериоз кишечника 3 степени. Перинатальный контакт по ВИЧ-инфекции и Luis II, residiva.

Из анамнеза: ребенок от 6 беременности, 4-х срочных родов. Вскармливание искусственное с рождения. Масса при рождении 2400 г.

У ребенка отягощена наследственность: у обоих родителей ВИЧ-инфекция и хронический гепатит С (путь заражения инъекционный - наркотический). Мать страдает хроническим необструктивным бронхитом, во время беременности выявлен Luis II, residiva, в связи с чем во время беременности проводилась терапия антибактериальными препаратами пенициллинового ряда. Во время беременности мать не принимала наркотических веществ.

Социально-бытовые условия удовлетворительные - ребенок живет в Доме ребенка.

Анамнез заболевания: на первом году жизни ребенок перенес ОРЗ 7 раз; на фоне вирусной инфекции 1 раз перенесла обструктивный бронхит и в этот же период трехкратно острый средний отит, по поводу чего лечилась в стационаре с применением антибактериальной терапии и глюкокортикостероидов.

На момент осмотра: состояние ребенка удовлетворительное. Температура 36,8°С. Лимфоузлы: подчелюстные до 0,8 см, шейные до 0,5 см, подмышечные до 0,8 см, паховые до 0,5 см, единичные, подвижные, эластичные, с кожей и подкожной клетчаткой не спаяны. Кожные покровы чистые, бледные.

Носовое дыхание затруднено, отек и гиперемия слизистой оболочки, отделяемое из носа слизисто-серозное. Аденоиды увеличены до 2 степени.

В легких пуэрильное дыхание. Частота дыхательных движений (ЧДД) 34 в минуту.

Тоны сердца ясные, ритм правильный, частота сердечных сокращений (ЧСС) 100 в минуту.

Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень +0,5 см, край эластичный. Селезенка не увеличена. Стул со склонностью к послаблению.

Результаты лабораторного обследования выявили вторичную гипохромную анемию средней степени тяжести. Умеренные воспалительные изменения в виде повышения СОЭ до 30 мм/час, сдвига лейкоцитарной формулы влево и увеличения лейкоцитов до 8,0×10⁹/л.

При исследовании культуральным методом качественного и количественного состава микрофлоры, взятой из носа, зева и ротовой полости были выявлены: Candida ssp. - 9,0×10⁴ КОЕ/мл, Staphillococcus aureus - 4,0×10³ КОЕ/мл.

В слюне: повышенный уровень IgG=103,0×10^-3 г/л, а иммуноглобулины типа A: IgA=50,9×10^-3 г/л, sIgA=203×10^-3 г/л (ниже нормы).

Вместо ИРС-19 был назначен комбинированный противовирусный препарат - кипферон по 1 свече в прямую кишку 1 раз в день в течение 10 дней.

Через 1 месяц при исследовании спектра микрофлоры, взятой из носа, зева и ротовой полости было выявлено: Neisseriae ssp - 5,0×10⁴ КОЕ/мл, Candida ssp. - 1,0×10² КОЕ/мл, Staphillococcus epidermidis - 1,1×10² КОЕ/мл.

В слюне: IgG=97,0×10^-3 г/л (выше нормы), IgA=50,9×10^-3 г/л, sIgA=203,0×10^-3 г/л (без изменения).

Носовое дыхание затруднено, отделяемое слизисто-серозное, миндалины увеличены до 2 ст. В зеве сохраняется гиперемия и отек, миндалины увеличены до 2 степени, налетов нет.

Через 3 месяца в посеве выявлены: Staphillococcus epidermidis - 2,0×10³ КОЕ/мл, Neusseriae ssp. - 4,0×10⁴ КОЕ/мл, Staphillococcus aureus - 6,0×10⁵ КОЕ/мл.

В слюне: IgG=97,0×10^-3 г/л (выше нормы), IgA=50,9×10^-3 г/л, sIgA=203,0×10^-3 г/л (ниже нормы).

Носовое дыхание затруднено, отделяемое из носа слизисто-серозное, аденоиды увеличены до 2 ст. В зеве сохраняется гиперемия и отек слизистой. Миндалины увеличены до 2 степени, налетов нет.

В течение 6 месяцев после первоначального обследования девочка болела 2 раза ОРЗ с осложнением в виде 2-стороннего среднего гнойного отита, по поводу чего была госпитализирована, где ей была назначена терапия, включающая антибиотики. В тот же период она однократно перенесла правостороннюю внебольничную очаговую пневмонию средней степени тяжести с ДН 1, по поводу чего, также, была госпитализирована, где ей проводилась дезинтоксикационная и антибактериальная терапия.

Таким образом, все вышеизложенное свидетельствует о высокой восприимчивости детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей к вирусно-бактериальным инвазиям, со склонностью последних к затяжному, рецидивирующему течению и формированию очагов хронической инфекции, что определяет целесообразность специфической иммунопрофилактики у этого контингента населения.

Нами в клинике было обследовано 20 детей в возрасте от 9 до 18 месяцев с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции при отсутствии признаков острой респираторной инфекции или обострения хронического респираторного заболевания. Все дети были разделены на две группы. Одной группе вводили препарат - ИРС-19 по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в течение 14 дней (экспериментальная группа), а во второй группе применяли препарат - кипферон по 1 свече в прямую кишку 2 раза в день в течение 10 дней (контрольная группа).

Анализ полученных результатов через 6 месяцев наблюдения после проведенного лечения показал, что у детей в экспериментальной группе положительный клинический и профилактический эффекты сохранялись в течение всего периода наблюдения, особенно, в первые 3 месяца. У них отмечалось значительное уменьшение числа респираторных инфекций: 1 случай за 6 месяцев по сравнению с 3-5 у контрольной группы.

Клинический эффект в экспериментальной группе совпал с увеличением уровня секреторных иммуноглобулинов типа А в слюне: IgA и sIgA. При этом через 3 месяца после проведенной профилактики ИРС-19 уровень sIgA в слюне был сопоставим с исходными величинами.

Через 3 месяца после ведения ИРС-19 отмечалось достоверное повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, повышение уровней субпопуляций лимфоцитов: СД4, СД20, ЦИК.

Влияние ИРС-19 на микрофлору зева, полости рта и носа проявилось в виде уменьшения количества высевов патогенной флоры при повторном обследовании.

Все дети наблюдались в течение 2 лет. При этом наблюдение, проводимое через 1 год после проведенного курса лечения иммуномодулятором ИРС-19, который вводили интраназально по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 дней с обязательным повтором через каждые 3 месяца в течение года, показало, что только у 25% детей из экспериментальной группы был отмечен 1 эпизод реинфекции.

Таким образом, применение иммуномодулятора ИРС-19 с профилактической целью у детей с перинатальным контактом по ВИЧ-инфекции позволяет повысить уровень секреторных иммуноглобулинов типа А в слюне: IgA, sIgA, что способствует активации местного иммунитета верхних дыхательных путей, а это, в свою очередь, препятствует проникновению патогенной флоры в верхние дыхательные пути, что проявляется уменьшением повторных высевов патогенной флоры, с последующим развитием заболевания.

Данный способ может быть рекомендован для профилактики обострений хронических заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей.

Изобретение относится к медицине, педиатрии, отоларингологии и пульмонологии и может быть использовано для профилактики обострений хронических заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы, обусловленных вирусной и неспецифической бактериальной флорой у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Детям вводят иммуномодулятор бактериального происхождения ИРС-19 интраназально, по одной дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 14 дней, с обязательным повтором через каждые 3 месяца в течение одного года. Изобретение обеспечивает стойкое восстановление нарушенных звеньев иммунной системы у данной конкретной группы детей, в частности, нормализацию количества фагоцитирующих нейтрофилов, восстановление их функций, увеличение и максимально длительное сохранение уровня секреторных иммуноглобулинов типа А в слюне (IgA, sIgA), что препятствует фиксации и размножению возбудителей инфекции на слизистых оболочках лор-органов и органов дыхательной системы.

Способ профилактики обострений хронических заболеваний лор-органов и органов дыхательной системы, обусловленных вирусной и неспецифической бактериальной флорой у детей раннего возраста, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, заключающийся в том, что детям вводят иммуномодулятор бактериального происхождения ИРС-19 интраназально, по одной дозе в каждый носовой ход, 2 раза в день в течение 14 дней, с обязательным повтором через каждые 3 месяца в течение одного года.