ЖЕВАТЕЛЬНАЯ РЕЗИНКА С ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩАЯ НИКОТИН, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2007 года по МПК A61K9/68 A61K31/465 A61P43/00 

Данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием для доставки никотина субъекту. Оно относится также к способу и системе доставки никотина, а также к применению и способу получения указанной жевательной резинки с покрытием.

Предпосылки создания изобретения.

Зависимость от табака и ее уменьшение.

В последнее время после признания вредного действия курения табака правительственные учреждения и различные группы здоровья и другие заинтересованные организации проводили многочисленные кампании и осуществляли различные программы для распространения информации о вредном действии курения табака на здоровье. Более того, в результате этого признания вреда для здоровья было осуществлено много программ, направленных на уменьшение числа курящих.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является основным ингредиентом табака для сигарет, сигар, нюхательного табака и т.п. Никотин является также наркотиком, вызывающим пагубную привычку, и курильщики обычно характеризуются склонностью к рецидивам после того, как им удается бросить курить на какое-то время. Никотин занимает второе место в мире по применению после кофеина, употребляемого с кофе и чаем.

Основной проблемой, вызываемой курением, являются вызываемые им осложнения. Подсчитано, что болезни, связанные с курением, вызывают 3-4 миллиона смертей в год. В US Surgeon General's report в 1988 г. в The Health Consequences of Smoking приводятся данные о том, что только в США ежегодно умирают около 300000 человек из-за болезней, связанных с курением сигарет. В действительности, чрезмерное курение во всем мире считается одной из основных проблем, связанных со здоровьем. Это следствие курения привело к созданию многих медицинских ассоциаций и медицинских организаций, предпринимающих активные действия против курения табака.

Хотя курение табака в настоящее время уменьшается во многих развитых странах, вряд ли можно считать, что общество может избавиться от применения второго по частоте использования наркотика.

Самое полезное, что может сделать заядлый курильщик, заключается в уменьшении и, предпочтительно, полном прекращении курения. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков находят это чрезвычайно трудным, так как в большинстве случаев курение табака приводит к возникновению зависимости или огромного желания курить. В International Classification of Disorders, созданной ВОЗ, имеется диагноз, называемый зависимостью от табака.

Другие источники, такие как Американская Ассоциация психиатров, называют эту пагубную привычку зависимостью от никотина. Общепринято считать, что трудности, связанные с прекращением курения, возникают из-за того, что у заядлых курильщиков возникает зависимость от никотина.

Однако самыми важными факторами риска являются соединения, образующиеся при сгорании табака, такие как моноокись углерода, деготь, альдегиды и гидроциановая кислота.

Действие никотина.

Введение никотина дает чувство удовлетворения и обычно он попадает в организм при курении, при выкуривании, например, сигареты, сигары или трубки. Однако курение вредит здоровью, поэтому желательно обеспечить альтернативный путь введения никотина приятным для человека способом, который может быть использован для облегчения прекращения курения и/или как заменитель курения.

При курении сигареты никотин быстро абсорбируется в крови курильщика и попадает в мозг примерно через 10 секунд после вдыхания дыма. Быстрое усвоение никотина приносит курильщику быстрое удовлетворение или подъем настроения. Это удовлетворение испытывается во время курения сигареты и в течение какого-то периода после этого. Ядовитая, токсичная, карнцерогенная и пагубная природа курения привела к попытке создать методы, композиции и устройства, помогающие отвыкнуть от привычки курить сигареты.

Никотин представляет собой вызывающий привычку ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, содержащийся в растении табаке. Никотин используется также в качестве инсектицида. Примерно 40 мг никотина могут вызвать смерть взрослого человека (Merck Index).

Продукты, заменяющие никотин.

Одним из путей уменьшения числа курильщиков является введение в организм никотина в форме иной, чем при курении табака; для удовлетворения потребности в никотине были созданы некоторые продукты. В настоящее время препараты, содержащие никотин, являются преобладающими при лечении зависимости от табака.

Однако применение известных продуктов не привело к уменьшению числа курильщиков. В настоящее время методы лечения включают как поведенческие подходы, так и фармакологические. Более 80% курильщиков табака, которые первоначально бросают курить, после применения таких поведенческих или фармакологических подходов для снижения числа курящих, обычно вновь возвращаются к привычке курить с той же частотой курения в течение примерно одного года.

В качестве средства, помогающего курильщикам прекратить курение, существуют и продаются различные продукты, заменяющие никотин из табака, например жевательная резинка, содержащая никотин.

Были описаны несколько методов и средств для уменьшения желания использовать табак, которые включают стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США 5810018 (оральный никотиновый спрей), в патенте США 5939100 (микросферы, содержащие никотин), и в патенте США 4967773 (леденцы, содержащие никотин).

Были также описаны никотинсодержащие капли в нос (Russell et al., British Medical Journal, vol.286, p.683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, vol.82, p.983 (1987)). Однако капли в нос трудно вводить и неудобно это делать на работе и в других публичных местах. Из US 4579858, DE 3241437 и WO 93/12764 известно введение никотина прямо в носовую полость при распылении. Однако при применении назальных никотиновых препаратов возможно локальное раздражение. Трудность введения также приводит к непредсказуемости дозы никотина.

Использование кожных пластырей для трансдермального введения никотина описано в источнике Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986), p.p.158-166, Harvard Univ. Press. Никотинсодержащие пластыри, широко используемые в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, абсорбция никотина происходит медленно и зависит от тока крови в коже.

Известны также ингаляторы, напоминающие сигарету, для введения паров никотина, например, описанные в патенте US 5167242. Вышеуказанные средства затрагивают проблемы, связанные с привыканием к никотину.

Никотинсодержащая жевательная резинка.

Один из наиболее успешных подходов к решению проблемы курильщиков в настоящее время заключается в применении никотинсодержащей резинки, которая предназначена для уменьшения стремления закурить. Применение никотиновой резинки сталкивается с некоторыми проблемами, например, установлено, что никотинсодержащая резинка недостаточно быстро удовлетворяет потребность в курении, которую испытывают большинство курильщиков.

Уровень техники и существующие проблемы.

Успешно используемым продуктом, который применяется как заменитель табака и/или как средство, помогающее бросить курить, и который основан на никотине, представляет собой жевательную резинку Nicorette®. Этот продукт был одним из первых заменителей никотина табака, который был одобрен Food and Drag Administration (FDA) и который все еще является одним из наиболее используемых заменителей никотина табака. Жевательная резинка Nicorette® уже в течение нескольких лет продается примерно в 60 странах. В этой жевательной резинке никотин содержится в виде комплекса с нерастворимым ионообменником (polacrilex), который диспергирован в основе резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки при жевании и попадает в плазму крови в том же количестве, что и при курении сигареты, через примерно 30 минут в зависимости от скорости жевания, медленной или активной. Этот продукт описан, например, в патентах США 3877468, 3901248 и 3845217.

В заявке WO 98/23165 описана жевательная резинка, в которой никотин содержится в покрытии. Она может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточное быстрое буккальное впитывание никотина. Часть высвободившегося никотина, которая не абсорбируется немедленно, будет попадать в желудочно-кишечный тракт со слюной и может вызывать икоту и другие побочные эффекты. Будучи абсорбированным в желудочно-кишечном тракте, этот проглоченный никотин будет подвергаться первичному метаболизму.

В заявке WO 00/13662 описана жевательная резинка для системного перорального введения активного вещества, при котором это указанное вещество вводится из жевательной резинки двухфазным методом. Двухфазное введение обеспечивается матрицей резинки как таковой, а не каким-либо покрытием.

В заявке WO 00/19977 описана практически не содержащая влаги и, возможно, содержащая покрытие жевательная резинка для введения активного вещества. В этом источнике не говорится, что покрытие, которое может содержаться, должно включать буфер.

В свете вышеуказанных проблем желательно создать средства и способы введения никотина для удовлетворения потребности в курении без курения, что помогло бы избежать проблем, присущих известным средствам и способам. Данное изобретение направлено на решение такой задачи.

Сущность изобретения.

С учетом вышеуказанных недостатков, известных из уровня техники, при доставке никотина субъекту для обеспечения быстрого впитывания никотина слизистой оболочкой во рту этого субъекта настоящее изобретение предусматривает новые продукты, системы и способы обеспечения быстрого всасывания никотина слизистой оболочкой во рту субъекта.

Цель данного изобретения состоит в создании эффективного продукта, а также эффективных способов и систем для быстрого усвоения никотина субъектом, не имеющих недостатков таких, ранее известных, продуктов и способов.

Таким образом, данное изобретение предусматривает способ доставки никотина в любой форме какому-либо субъекту, включающий введение указанному субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любом виде, в рот субъекта и высвобождение никотина в любой форме из жевательной резинки с покрытием в слюну и абсорбцию при системной циркуляции крови по сосудам большого круга кровообращения субъекта, а также способ изготовления такой жевательной резинки с покрытием.

Данное изобретение обеспечивает также способ уменьшения настойчивого желания курить или использовать продукт, содержащий табак, и/или обеспечения чувства удовлетворения без курения, включающий замену, по меньшей мере частичную, продукта, содержащего табак, вышеуказанной жевательной резинкой с покрытием, введение субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любом виде, в рот субъекта и высвобождение никотина в любом виде из жевательной резинки с покрытием в слюну во рту и абсорбцию этого никотина.

Кроме того, данное изобретение предусматривает систему для доставки субъекту никотина в любом виде, включающую указанную жевательную резинку и, по меньшей мере, одно другое средство для снижения настойчивого желания курить или применять табак, а также систему для уменьшения потребности курить или использовать табак другим способом и/или для обеспечения чувства удовлетворения от процесса курения без курения, включающую вышеуказанную жевательную резинку с покрытием и, по меньшей мере, один другой способ уменьшения потребности в курении или применении табака каким-либо другим методом. Указанная система может быть системой, в которой, по меньшей мере, другой способ выбран из группы, состоящей из введения при помощи спрея в рот, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляторов, леденцов, таблеток и парентеральных методов, подкожного введения, внутривенного введения, ректальных методов, вагинальных методов и методов введения через слизистую, или другого применения табака.

Кроме того, данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием, содержащей, по меньшей мере, одно ядро жевательной резинки, никотин в любом виде и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, возможно, одну или несколько других добавок, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буфер.

Такой продукт может дополнительно содержать, по меньшей мере, одно ядро, содержащее буфер, и никотин в любом виде может образовывать часть, по меньшей мере, одного слоя покрытия или одного из слоев покрытия. По меньшей мере, одно покрытие содержит буфер и при введении резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН или, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Указанный продукт включает буфер, выбранный из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, например, гринатрийцитрата или трикалийцитрата, или аммония, и их смесей.

Согласно данному изобретению применение указанного продукта обеспечивает быструю доставку никотина в любой форме субъекту и при этом достигается быстрое, и/или продленное, и/или полное уменьшение желания курить или применять табак и/или обеспечивается чувство удовлетворения процессом курения без курения, напоминающее чувство удовлетворения именно курением и уменьшается настойчивое желание курить, приобретенное в результате регулярного курения или применения табака.

Подробное описание изобретения.

Определения.

Используемый в данном описании термин «жевательная резинка» обозначает все жевательные резинки.

Термин «быстрое уменьшение настойчивого желания курить или применять табак» обозначает начальное побуждение уменьшить настойчивое желание курить или применять табак.

Термин «продленный» означает длительный во времени.

Термин «полное уменьшение» или «полный» означает полное сокращение или практически полное сокращение.

Термин «контролируемое высвобождение» означает высвобождение вещества из резинки при активном жевании резинки во рту субъекта, при этом активное жевание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» означает, что никотин высвобождается из резинки, например, при жевании в течение какого-то времени, например, от нескольких минут до часа.

Термин «состав единицы» означает одну жевательную резинку.

Термин «переходный» означает непостоянное изменение, в процессе которого релевантное состояние, например, биологическое или физиологическое, через какой-то промежуток времени вернется в исходное состояние или поведение до указанного изменения.

Термин «буккальный» или «буккально» относится ко всей или к любой части ткани во рту.

Жевательная резинка с покрытием.

Существующие никотиновые жевательные резинки с покрытием обеспечивают медленное высвобождение и медленное всасывание никотина. Это не похоже на действительное чувство удовлетворения при курении, когда достигается начальное быстрое всасывание никотина, обеспечивающее курильщику, то есть субъекту, чувство удовлетворения. Соответственно, как указано выше, данное изобретение относится к жевательной резинке с покрытием для улучшения абсорбции никотина у субъекта, когда абсорбция происходит быстрее, чем при использовании известных средств и способов, известных из уровня техники. Такое быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку во рту, как ожидается, будет способствовать появлению чувства удовлетворенности, более похожего на то, которое возникает при выкуривании сигареты и более быстрому уменьшению потребности курить и применения табака.

Согласно данному изобретению жевательная резинка с покрытием используется для увеличения абсорбции указанного никотина. Жевательная резинка с покрытием включает, по меньшей мере, одно ядро, никотин в любом виде и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, по меньшей мере, одну другую добавку, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит ядро.

Согласно другим вариантам, по меньшей мере, одно ядро может быть забуференньм. Ядро может быть забуферено тем же методом, что и, по меньшей мереы один слой покрытия, или другим методом.

Это забуферивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия и, возможно, по меньшей мере, одного ядра приводит к получению жевательной резинки с покрытием, характеризующейся улучшенной кинетикой абсорбции никотина по сравнению с жевательными резинками, известными из уровня техники.

Жевательная резинка может быть содержащей лекарственное средство. Содержащие лекарственное средство жевательные резинки по изобретению представляют собой твердые или полутвердые единичные дозы с основанием, состоящим в основном из резинки, которые предназначены для жевания, но не проглатывания, при этом жевательные резинки действуют как система для доставки лекарства. Они содержат одно или более активных веществ, которые высвобождаются при жевании. После растворения или диспергирования активного вещества в слюне такие жевательные резинки используются для i) локального лечения заболеваний во рту и ii) системной доставки лекарства после абсорбции слизистой оболочкой в полости рта.

Буферный агент.

Абсорбция никотина из полости рта в большой круг кровообращения зависит от значения рН слюны, значения рН плазмы крови и рКа никотина, равного примерно 7,8. Если предположить, что рН плазмы крови равен 7,4, а рН слюны равен 6,8, то только около 10% никотина будет находиться в виде свободного основания. Таким образом, для того, чтобы ускорить абсорбцию никотина в виде свободного основания, которое преимущественно абсорбируется через слизистую оболочку, следует повысить значение рН слюны. При рН, равном 8,8, абсорбируется около 90% никотина в виде свободного основания.

Таким образом, согласно изобретению забуферивают жевательную резинку с покрытием. Это может быть достигнуто путем включения физиологически приемлемых буферных веществ или агентов или другими средствами. Другие средства забуферивания включают забуферивание любым компонентом в продукте, которые обычно не могут действовать как буферные агенты, такие как самобуферизующаяся добавка или основа резинки.

Согласно данному изобретению осуществляется забуфенивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия. Согласно некоторым вариантам забуферивается, по меньшей мере, одно ядро.

Согласно некоторым вариантам, по меньшей мере, один слой покрытия забуферивается таким образом, что при введении резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Буферирование осуществляется таким образом, чтобы достичь временного забуферивания слюны у субъекта во время плавления, дезинтегрирования или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является временным, рН возвращается к своей обычной величине через некоторый промежуток времени.

Подобным образом осуществляют забуферивание, по меньшей мере, одного ядра. За счет этого может быть достигнуто указанное изменение рН во время жевания ядра резинки, когда жевание приводит к тому, что подходящий буферный агент или вещество или другое средство обеспечивает временное изменение рН слюны, например, повышение значения рН.

За счет этого изменения, в данном случае увеличения, указанной величины рН слюны меняется всасывание никотина через слизистую оболочку в полости рта, например, оно увеличивается по сравнению с усвоением никотина в случае, когда слюна не забуферена. Кроме того, так как усвоение никотина слизистой оболочкой в ротовой полости происходит согласно изобретению быстрее, чем в случае, когда забуферивание не производится, будет проглочено меньше никотина, поступающего в желудочно-кишечный тракт. Никотин, который попадает в желудочно-кишечный тракт, будет подвергаться первичному метаболизму, что снижает общее количество абсорбированного исходного никотина. Это означает, что биодоступность никотина, который не вводится совместно с буфером по изобретению, обычно будет меньше, чем при введении совместно с буфером.

Другие варианты изобретения включают комбинации, когда, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен путем применения буфера, выбранного из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония и их смесей.

Другие варианты могут использовать тринатрийцитрат или трикалийцитрат и их смеси.

Другие варианты предусматривают применение различных фосфатных систем, таких как тринатрийфосфат, вторичный кислый фосфат натрия, трикалийфосфат, вторичный кислый фосфат калия и гидроокись кальция, глицинат натрия и их смеси.

Предпочтительньми буферными агентами являются карбонаты щелочных металлов, глицинаты и фосфаты.

Один или несколько буферных агентов могут быть в какой-то степени микроинкапсулированы или содержать полученное другим способом покрытие в виде гранул с полимерами и/или липидами, которые растворимы в слюне в меньшей степени, чем один или несколько буферных агентов. Такое микроинкапсулирование регулирует скорость растворения, что расширяет временные рамки эффекта забуферивания.

Для дальнейшего увеличения емкости буферного раствора без увеличения значения рН согласно некоторым вариантам можно применять второй или вспомогательный буферный агент, такой как, например, бикарбонаты натрия или калия. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, являющихся предпочтительными для указанной цели. Таким образом, дальнейшие варианты изобретения предусматривают применение смеси карбоната щелочного металла или фосфата и бикарбоната щелочного металла.

Согласно некоторым вариантам количество буферного агента или агентов в составе жевательной резинки предпочтительно является достаточным для повышения значения рН слюны до величины, превышающей 7,0, как указано выше, чтобы временно поддерживать рН слюны в ротовой полости, превышающий 7, например, рН, равный 7-11.

Никотин может быть введен в различных формах, например, в виде различных комплексов или солей.

Количество буфера, требующееся для достижения такого значения рН различных форм введенного никотина легко может быть рассчитано специалистом. Степень и продолжительность увеличения рН зависит от типа и количества буферного агента(-ов), а также места его введения, а именно, в, по меньшей мере, один слой покрытия и в, по меньшей мере, одно ядро, буфер распределяется в продукте, что описано ниже.

Покрытие ядра жевательной резинки.

Процесс нанесения покрытия на жевательную, резинку хорошо известен. Данное изобретение обеспечивает покрытие для облегчения усвоения введенного субъекту никотина в любой форме. Нанесение покрытия на жевательную резинку может быть применено, как известно, для придания хрупкости, улучшенного вкуса или для защиты резинки, например при хранении, или для смягчения плохого или раздражающего вкуса жевательной резинки.

Согласно изобретению жевательная резинка представляет собой жевательную резинку с покрытием, содержащую, по меньшей мере, один слой покрытия.

Согласно различным вариантам изобретения можно применять покрытие на основе сахара, пленочное покрытие, покрытие, получаемое прессованием сжатием или покрытие из расплава.

В случае пленочного покрытия или покрытия на основе сахара покрытие можно наносить вручную или можно распылять состав покрытия на ядро/гранулу резинки во вращающихся противнях разных размеров или в псевдоожиженном слое в сочетании с выпариванием растворителя, например, воды или органического растворителя.

Нанесение покрытия на основе сахара является многостадийным процессом, который включает следующие стадии:

1. герметизация ядер,

2. нанесение подложки покрытия,

3. выравнивание,

4. окрашивание,

5. полирование,

6. возможно, нанесение печати.

Ядра с покрытием на основе сахара имеют более ровный профиль с менее видимыми краями, остающимися от первоначального ядра. Можно использовать нанесение подложки, например, или распылением порошка на раствор сахарина или нанесением сухого порошка в растворе сахарина. Ядро может содержать покрытие на основе сахара, нанесенное на противнях, например, покрытие, нанесенное в лотке, или другими более сложными методами, автоматизированными в некоторой степени.

Сахар может быть не только сахарином. Можно также применять другие виды сахаров, например, спирты сахаров (полиспирт, полиол).

Сахар, используемый для нанесения покрытия, согласно некоторым вариантам может быть искусственным подсластителем с низким содержанием калорий или бескалорийным, вызывающим в меньшей степени кариес по сравнению с обычными сахарами или это может быть сочетание сахара и/или сахарного спирта.

Получение пленочного покрытия включает осаждение, обычно методом распыления, тонкой пленки полимера, окружающей ядро. Раствор может быть нанесен распылением на вращающийся перемешиваемый слой. Условия сушки позволяют удалить растворитель и получить тонкий слой осажденного материала вокруг каждого ядра.

Состав растворов для покрытий и суспензий может меняться на разных стадиях процесса.

Нанесение покрытия прессованием включает сжатие гранул вокруг уже полученного ядра. С использованием прессования/сжатия другое ядро припрессовывается к внешней стороне ядра/ядер.

В примерах 1-4 описаны четыре вида покрытий и состав покрытий, которые могут быть использованы по изобретению, а именно, покрытие на основе сахара в примере 1, пленочное покрытие в примере 1, напрессованное покрытие в примере 3 и покрытие из расплава в примере 4, все наносятся на ядро жевательной резинки.

В каждом случае покрытие забуферировано и содержит никотин. Покрытия в примерах 1-4 могут сочетаться с различными ядрами. Примеры ядер приведены в примере 5 и описаны ниже.

Если в качестве формы никотина используют гидротартрат никотина (NHT), то NHT и буфер отделены друг от друга в покрытии и содержатся в разных слоях, особенно, когда применяется покрытие на основе сахара.

Для предотвращения взаимодействия между солью NHT и буфером в процессе покрытия может быть нанесен защитный слой от влаги между слоем, содержащим NHT и слоем покрытия, содержащим буфер. Подходящими защитными от влаги слоями являются, например, слои на основе этилцеллюлозы или сочетания этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и/или пластификатора, получаемые из органического растворителя или смеси растворителей, водной дисперсии этилцеллюлозы, такой как Aqua coat EDC (FMC Corp.) или Surelease (Colorcon), предпочтительно, в сочетании с пластификатором, Sepifilm LP 007 или LP 010 (Seppic), в основном на основе НРМС и стеариновой кислоты, Opadry AMB или High Performance Opadry II (Colorcon), в основном на основе поливинилового спирта, и полиметакрилатов, таких как Eudragit L30, D-55 или ЕРО (R hm). В зависимости от вида выбранной защитной пленки защитный слой, предпочтительно, составляет от примерно 0,3% до примерно 5% от общего веса покрытия.

Добавка может быть добавлена в состав покрытия или ядра/ядер. Добавки описаны ниже в параграфе «Другие добавки к жевательной резинке».

Ядро.

Количество основы жевательной резинки в жевательной резинке согласно изобретению составляет примерно 15-80% от веса всех ядер резинки и, предпочтительно, по меньшей мере, около 40%. Количество основы резинки, применяемой для достижения наиболее желательного медленного высвобождения никотина, обычно составляет большую величину, когда никотин применяется perse или когда используется абсорбированная форма.

Основа резинки может быть любой известной из уровня техники природы. Например, это может быть основа природного или синтетического происхождения, легко доступная в коммерческих источниках. Природные основы включают, например, чикл, джелутонг, лечи де каспи, coy, сиак, катиан, сорва, балату, пендаре, малайю и шепталу, натуральный каучук и природные смолы, такие как даммар и мастикс.

Синтетические основы представляют собой смесь:

эластомеров (полимеров, пластицирующих веществ),

пластификатора (смолы, эластомеров, растворителя, гидрофобной смолы),

наполнителя (структурирующей добавки, не растворимого в воде адъюванта),

мягчителя (жира),

эмульгатора,

воска,

антиоксиданта и

агентов, снижающих клейкость (винилового полимера, гидрофильной смолы).

Другие примеры основы резинки представляют собой смолы, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, смолу кароба, каррагинан, камедь гхатти; гуаровую смолу, смолу карайи, пектин, трагакант, смолу бобов робинии, геллановую смолу и ксантановую смолу.

Примеры желирующих агентов включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар и пектин.

Когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты вводятся в состав жевательной резинки согласно изобретению, можно использовать самые разнообразные составы и количества основы резинки.

Можно получать различные жевательные резинки в зависимости от предпочтений потребителей, цели их применения, содержащие различное количество никотина, с различным распределением никотина и других добавок.

Активный ингредиент.

Согласно данному изобретению жевательная резинка содержит никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин. Согласно конкретным вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.

Согласно другим вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного из ядер.

Согласно дальнейшим вариантам никотин является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия и частью ядра жевательной резинки или, по меньшей мере, одного из ядер жевательной резинки для обеспечения быстрого побуждения или уменьшения потребности курить и/или использовать табак. При этом также может быть достигнуто системное поддержание уровня никотина.

Никотин должен быть в форме, которая растворяется в слюне для облегчения высвобождения активного агента в слюне в полости рта и затем последующего усвоения никотина из слюны в полости рта в большом круге кровообращения субъекта.

Согласно предпочтительным вариантам никотин в любой форме выбирают из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, производного никотина, такого как ионообменник, содержащий никотин, комплекс включения никотина или никотин в любой нековалентной форме, никотина, связанного с цеолитами, никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала, и их смесей.

Комплекс включения может быть циклодекстрином, таким как β-циклодекстрин. Далее, катионообменник может быть полиакрилатом. Соль никотина может быть тартратом, кислым тартратом, цитратом или малатом.

Согласно данному изобретению всасывание никотина через любую ткань или слизистую оболочку в полости рта, то есть кинетика абсорбции, улучшается по сравнению с известными жевательными резинками для введения никотина. Никотин может действовать как стимулянт, например, для быстрого уменьшения желания курить или использовать табак.

Термин «никотин» включает никотин, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридин, вместе с его основанием, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как Nicotiana genus, в отдельности или в комбинации, или их фармацевтически приемлемые соли.

Согласно наиболее предпочтительному варианту никотин вводится в виде свободного основания или фармацевтически приемлемой соли per se или адсорбированные на адсорбенте, или в виде комплекса с катионообменником или в виде смесей указанных компонентов, в виде комплекса включения, такого как циклодекстриновый комплекс, например, β-циклодекстриновый, может быть также использована любая другая подходящая форма.

Известны и могут применяться различные соли никотина, например, соли, представленные в Таблице 1, такие как, предпочтительно, тартрат, кислый тартрат, цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 1.Кислоты, используемые для получения солей никотина.КислотаМольное отношение* кислота: никотинМуравьиная2:1Уксусная3:1Пропионовая3:1Масляная3:12-метилмасляная3:13-метилмасляная3:1Валериановая3:1Лауриновая3:1Пальмитиновая3:1Винная2:1Лимонная2:1Малевая2:1Щавелевая2:1Бензойная1:1Гентисовая1:1Галловая1:1Фенилуксусная3:1Салициловая1:1Фталевая1:1Пикриновая2:1Сульфосалициловая1:1Танниновая1:5Пектиновая1:3Альгиновая1:2Соляная2:1Хлорплатиновая1:1Кремневольфрамовая1:1Пирувиновая2:1Глютаминовая1:1Аспартовая1:1* рекомендуемые при получении

Продукт по изобретению может также содержать агент, имитирующий никотин. Такой агент может быть любым веществом с едким жгучим вкусом. Примерами агентов, имитирующих никотин, имеющих едкий жгучий вкус, являются калсаин, пиперин и зингерон.

В состав покрытия или ядра (ядер) могут быть добавлены одна или несколько добавок. Добавки описаны ниже в параграфе «Другие добавки к жевательной резинке».

Количество и распределение никотина в жевательной резинке с покрытием.

Согласно изобретению получают препарат на основе никотина в любой форме для введения субъекту дозы, обеспечивающей эффект. Этот эффект может давать чувство удовлетворения от курения без курения. Другим эффектом введенного в любой форме никотина может быть уменьшение желания курить или применять табак.

Эффект может также состоять в сочетании уменьшения вышеуказанного желания и обеспечения чувства удовлетворенности от курения без курения. Количество никотина должно быть достаточным для достижения такого эффекта у субъекта. Это количество, безусловно, может быть разным у различных субъектов.

Согласно изобретению различные варианты предусматривают жевательные резинки, в которых никотин в любой форме содержится в количестве 0,05-10 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой резинке с покрытием.

Согласно разным вариантам это количество может составлять 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

Согласно предпочтительным вариантам жевательная резинка может содержать никотин в любой форме в количестве 0,5-6 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

Еще более предпочтительные варианты предусматривают резинку, содержащую никотин в любой форме в количестве 0,5-4 мг в расчете на свободное основание никотина в каждой жевательной резинке с покрытием.

В соответствии с некоторыми вариантами изобретения никотин в любой форме входит в состав, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.

Никотин в любой форме может содержаться в количестве 0-10 мг в расчете на свободное основание в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия. Другие варианты предусматривают наличие никотина в количестве 0,2-6 мг в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия и, более предпочтительно, в количестве 0,5-5 мг в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия.

Никотин в любой форме может быть распределен в ядре и/или разных слоях покрытия. Различное распределение никотина в жевательной резинке с покрытием приводит к тому, что никотин вводится субъекту разными путями. Следовательно, это может создать несколько возможностей регулировать состав жевательной резинки с покрытием в соответствии с разными потребностями разных субъектов, зависящих от желания курить или использовать табак.

Высвобождение и поглощение никотина.

Известные в настоящее время жевательные резинки с никотином обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина по сравнению с курением. Медленное поглощение никотина обеспечивает t_max, то есть момент времени, когда достигается максимальное содержание никотина в плазме венозной крови, после единичной дозы примерно через 30 минут после введения. Вначале t_max предваряется скрытым периодом, составляющим пару минут, когда никотин нельзя обнаружить в крови. Затем его количество в плазме постепенно растет до достижения t_max.

Время, требующееся для достижения чувства удовлетворения или уменьшения желания курить или использовать табак, после скрытого периода, индивидуально, но в случае существующих жевательных резинок обычно может быть достигнуто примерно через 30 минут, что считается совпадающим с t_max.

Согласно данному изобретению такое чувство удовлетворения может быть достигнуто через более короткий промежуток времени вследствие быстрого начального потребления дозы никотина, содержащегося в покрытии, с последующим быстрым поглощением слизистой оболочкой в полости рта благодаря забуференному покрытию.

Высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием по изобретению протекает в, по меньшей мере, одну стадию.

I). Если никотин согласно предпочтительным вариантам содержится в определенном количестве, которое описано выше для различных вариантов, в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия, описанных выше, высвобождение никотина происходит, когда покрытие в жевательной резинке плавится, измельчается или растворяется и обнажается ядро жевательной резинки. Никотин или его формы высвобождаются из покрытия в слюне в полости рта в течение промежутка времени, требующегося для плавления, измельчения или растворения покрытия.

Когда, по меньшей мере один, слой покрытия плавится, измельчается или растворяется, жевательная резинка обнажается. Никотин в любой форме может тогда высвобождаться.

II) Никотин в любой форме высвобождается из жевательной резинки с регулируемой скоростью, например, при жевании ядра резинки, когда жевание регулирует количество никотина, высвобождаемого из ядра резинки. При этом высвобождение никотина поддерживается в течение какого-то промежутка времени. Этот период времени в различных вариантах может составлять примерно 10, 20, 30, 40, 50 или 60 минут. Растворение одного или нескольких буферных агентов в покрытии и, возможно, в ядре (ядрах) обеспечивает оптимизированное регулирование рН жидкости в полости рта. Высвобождение может меняться за счет введения никотина в любой форме в определенном количестве в слои покрытия и/или ядра резинки.

Подходящие катионообменники указаны в Таблице 2, а также описаны в патенте US 3845217, включенном в данное описание в качестве ссылки. Предпочтительными являются катионообменники на основе полиакрилатов, такие как ряд Amberlite фирмы Rohm and Haas, указанные в Таблице 2. Примеры различных солей приведены в Таблице 1.

Таблица 2.Примеры катионообменников.НазваниеПроизводительAmberlite IRC 50Rohm & HaasAmberlite IRP 64Rohm & HaasAmberlite IRP 64MRohm & HaasBIO-REX 70BIO-RAD Lab.Amberlite IR 118Rohm & HaasAmberlite IRP 69Rohm & HaasAmberlite IRP 69MRohm & HaasBIO-REX 40BIO-RAD Lab.Amberlite IR 120Rohm & HaasDowex 50Dow ChemicalDowex 50WDow ChemicalDuolite С 25Chemical Process CoLewatit S 100Farbenfabriken Bayerlonac С 240lonac Chem.Wofatit KP S 200I.G.Farben WolfenAmberlyst 15Rohm & HaasDuolite C-3Chemical ProcessDuolite C-10Chemical ProcessLewatit KSFarbenfabriken BayerZerolit 215The Permutit CoDuolite ESChemical ProcessBIO-REX 63BIO-RAD Lab.Duolite ES-63Chemical ProcessDuolite ES-65Chemical ProcessOhelex 100BIO-RAD Lab.Dow delating Resin A-1Dow ChemicalPurolite C115HMRPurolite International Ltd.CM SephadexPharmacia Fine ChemicalsSE Sephadex C-25Pharmacia Fine Chemicals

Как известно, имеет значение не только количество никотина, высвободившегося из различных частей жевательной резинки, но согласно данному изобретению, и специфическое поглощение никотина слизистой оболочкой в полости рта и усвоение его системным большим кругом кровообращения, при этом один или несколько буферных агентов обеспечивает подходящее регулирование рН в жидкости ротовой полости.

Поглощение согласно данному изобретению обсуждается ниже.

Другие добавки к жевательной резинке.

В ядро жевательной резинки и/или в слои покрытия жевательной резинки могут быть введены другие добавки.

Возможные добавки включают; по меньшей мере, одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из стабилизаторов, таких как противостарители, например антиоксиданты, мягчителей, загущающих агентов, эмульгаторов, добавок, способствующих скольжению, смазывающих агентов, подсластителей, ароматизаторов, усиливающих добавок, красителей, витаминов, минералов, фтора и агентов, отбеливающих зубы, и их смесей. Согласно изобретению в жевательную резинку добавляется, по меньшей мере, одна из указанных добавок.

Усиливающие агенты добавляются для улучшения, то есть увеличения поглощения никотина слизистой оболочкой из ротовой полости.

Подсластители добавляются в основном для улучшения вкуса.

Подсластители включают один или несколько синтетических или природных сахаров, то есть любую форму карбогидратов, подходящих для применения в качестве подсластителей, а также искусственные подсластители, такие как сахарин, натриевая соль сахарина, аспартам, например, NutraSweet®, ацесульфам К или ацесульфам, калиевая соль ацесульфама, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин, стевсид.

Подходящие подсластители могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбит, ксилит, моноспиртов, включая спирты, экстрагированные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстрозы (называемой также глюкозой), фруктозы (называемой также леавулозой) и лактозы (называемой также молочным сахаром), сорбита, маннита, глицерина, ксилита, малтитолового сиропа (или гидрированного гидролизата крахмала), изомальта, лактитола, и смесей сахаров, включающих сироп глюкозы, например гидролизатов крахмала, содержащих смесь декстрозы, мальтозы и ряд сложных сахаров, сироп инвертированного сахара, например, сахарозы, инвертированной инвертазой (называемой также сукразой или сахразой), содержащей смесь декстрозы и фруктозы, сиропы с высоким содержанием сахара, такие как патока и мед, содержащий смесь леавулозы, декстрозы, мальтозы, лактитола, сахарозы, смол, декстрина и высших спиртов и солод или солодовые экстракты.

Вкусовые и ароматизирующие добавки могут содержать один или несколько синтетических или природных вкусовых или ароматизирующих агентов.

Вкусовые и ароматические агенты могут быть выбраны из эфирных масел, включающих дистилляты, экстракты в растворителях или холодные отжимы нарезанных цветов, листьев, кожуры или мякоти плодов, содержащие смеси спиртов, сложных эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включающих разбавленные растворы эфирных масел, или смеси синтетических соединений со вкусом настоящих фруктов, например клубники, малины и черной смородины; искусственных и природных ароматизаторов пива и ликеров, например коньяка, виски, рома, джина, шерри, портвейна и вина; табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовых соков, включая сок, полученный из вымытых натертых фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мяты колосовой, перечной мяты, грушанки, корицы, какао, ванили, ментола, эвкалипта, орехов (например, арахиса, кокоса, фундука, каштана, грецкого ореха, колы), миндаля, изюма, и порошка муки или частей растений, включая части растения табака, например genus Nikotiana, в количестве, не влияющем на содержание никотина, и можжевельника. Красящие добавки можно выбирать из красителей, одобренных в качестве пищевых добавок.

Стабилизаторы могут быть выбраны из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, то есть токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфат натрия, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, эдетовая кислота и ее соли; и противостарителей, включающих лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, малевую кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Согласно предпочтительным вариантам в качестве стабилизатора применяется антиоксидант, более предпочтительно, антиоксидант витамин Е и/или бутилгидрокситолуол (ВНТ).

Способ доставки никотина в любой форме субъекту.

Согласно данному изобретению способ доставки никотина в любой форме субъекту включает стадии:

а) введения субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любой форме, в полость рта субъекта и

б) создания условий, при которых никотин в любой форме в резинке с покрытием высвобождается в слюне в полости рта и абсорбируется плазмой крови субъекта.

Согласно настоящему изобретению усвоение никотина слизистой оболочкой в полости рта происходит быстрее, чем в случае известных жевательных резинок с незабуференным покрытием. Согласно одному варианту t_max никотина в венозной крови субъекта составляет примерно 5-20 минут.

Согласно другому варианту указанный никотин в любой форме абсорбируется с t_max в венозной крови субъекта, составляющим примерно 3-15 минут.

Способ доставки никотина в любой форме может дополнительно включать стадии:

в) введения никотина в любой форме продленным путем в течение какого-то промежутка времени.

Этот период времени может составлять, по меньшей мере, 10, 20, 30, 40, 50 или 60 минут.

Способ достижения уменьшения потребности курить или использовать табак.

Способ достижения уменьшения потребности курить или использовать табак и/или обеспечения чувства удовлетворения курением без курения согласно изобретению включает стадии:

а) замены, по меньшей мере частичной, вещества, содержащего табак, жевательной резиной с покрытием по любому из п.п.1-20 формулы изобретения,

б) введения субъекту жевательной резинки с покрытием, содержащей никотин в любой форме, по любому из п.п.1-20 формулы изобретения в ротовую полость субъекта и

в) создания условий, при которых никотин в любой форме в резинке с покрытием высвобождается в слюне в полости рта и абсорбируется субъектом.

Согласно одному варианту указанный никотин в любой форме обеспечивает t_max в венозной крови субъекта через примерно 5-20 минут.

Согласно другому варианту абсорбция указанного никотина, высвободившегося из, по меньшей мере, одного слоя с покрытием, обеспечивает t_max в венозной крови субъекта через примерно 3-15 минут.

Согласно еще одному варианту способ по изобретению дополнительно включает стадии введения никотина в любой форме продленным путем в течение какого-то промежутка времени.

Этот период может составлять 10, 20, 30, 40, 50 или 60 минут.

Дальнейшие варианты способа доставки никотина субъекту могут использовать сочетание с, по меньшей мере, одним другим методом достижения уменьшения потребности курить или использовать табак.

Табаксодержащий материал может представлять собой материал, используемый, например, для курения, нюхания или жевания и может быть в виде сигареты, сигары, трубочного табака и жевательного табака.

Жевательная резинка с покрытием может быть использована для достижения быстрого, и/или продленного, и/или полного уменьшения потребности курить или использовать табак и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, как описано ниже.

Быстрое облегчение обеспечивает субъекту чувство быстрого удовлетворения от курения без курения. Такое удовлетворение снизит жажду закурить быстрее, чем при использовании известных жевательных резинок.

Быстрое чувство облегчения наступает, когда доза никотина высвобождается из, по меньшей мере, одного из слоев покрытия жевательной резинки с покрытием по изобретению, в которой никотин содержится в слоях покрытия в присутствии одного или нескольких буферных агентов в покрытии и, возможно, в ядре (ядрах). Это приводит к начальному быстрому поглощению никотина слизистой оболочкой в полости рта, что вызовет начальный пик, максимум, содержания никотина в плазме крови через некоторый промежуток времени, t_max. В результате субъект ощущает чувство удовлетворения и первоначальная жажда закурить исчезает.

Согласно одному варианту уменьшение потребности курить или использовать табак уменьшается при t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 5-20 минут после использования жевательной резинки с покрытием по изобретению.

Согласно еще одному варианту потребность курить или использовать табак снижается при быстром достижении t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-15 минут, когда указанный никотин в любой форме высвобождается из, по меньшей мере, одного слоя покрытия после, использования жевательной резинки с покрытием по изобретению.

Продленное уменьшение потребности закурить или использовать табак.

Для того чтобы продлить чувство удовлетворения у субъекта и избежать повторного возникновения желания после первоначального чувства облегчения можно достичь продленного чувства облегчения. Продленное чувство облегчения достигается при жевании части резинки, или ядра, резинки с покрытием для достижения продленного усвоения никотина.

Продленное чувство облегчения и/или чувство удовлетворения будут продолжаться у субъекта до тех пор, пока поддерживается на достаточно высоком уровне содержание никотина в плазме крови, необходимое для достижения этого чувства.

Это может быть достигнуто у субъекта при жевании части жевательной резинки в течение какого-то промежутка времени, такого как 10, 20, 30, 40, 50 или даже 60 минут или больше, например, при медленном высвобождении никотина, вызванном регулированием высвобождения, например, при индивидуальном жевании.

Исчезновение потребности курить или использовать табак.

Для некоторых потребителей целью является полное прекращение применения никотина по нескольким причинам, например, связанным со здоровьем, по экономическим, социальным или поведенческим причинам. Этого можно достичь путем постепенного уменьшения количества никотина в любой форме. Согласно некоторым вариантам изобретения описанный выше способ достижения облегчения может дополнительно включать стадии уменьшения количества никотина во всей жевательной резинке с покрытием, описанной выше, во времени, с тем чтобы достигнуть полного исчезновения желания курить табак. Этот способ приводит к постепенному отвыканию во времени.

Различные типы курильщиков получают чувство снизившейся потребности курить при разном содержании никотина в плазме. Это может, конечно, влиять на индивидуальные типы программ введения жевательной резинки с покрытием по изобретению. Различные типы курильщиков включают тех, кто достигает пика удовольствия, или тех, кто стремится к содержанию никотина в плазме, постоянно превышающему его содержание при отвыкании.

Одна стратегия предусматривает уменьшение частоты использования жевательной резинки с покрытием. Другие варианты включают изменение дозы никотина в указанных жевательных резинках, а также комбинацию обоих подходов. Стратегия может также включать использование жевательной резинки с покрытием, вообще не содержащей никотина в любой форме. Такую резинку можно применять в конце курса лечения, когда жажда курить уменьшилась или практически исчезла.

Системы для доставки никотина и для достижения уменьшения сильного желания.

Согласно данному изобретению предусмотрена система для доставки никотина в любой форме субъекту. Такая система включает жевательную резинку с покрытием по изобретению и, по меньшей мере одно, другое средство для достижения снижения потребности курить.

Другая система согласно данному изобретению может также быть системой для достижения уменьшения потребности курить или использовать табак и/или обеспечения удовлетворения от курения без курения. Такая система включает жевательную резинку с покрытием по изобретению и, по меньшей мере один, способ для достижения снижения потребности курить или использовать табак. Другие методы могут быть сопутствующими или одновременными, выбранными из группы, включающей введение при помощи спреев в рот, назальных спреев, трансдермальных пластырей, ингаляторов, леденцов, таблеток и парентеральных методов, введение подкожное, внутривенное введение, ректальное, вагинальное введение и введение через слизистую оболочку или использование табака.

Согласно конкретному варианту, по меньшей мере один, метод включает введение никотина.

Применение жевательной резинки с покрытием.

Жевательная резинка с покрытием по изобретению применяется для достижения быстрого, и/или продленного, и/или полного уменьшения стремления курить и использовать табак или для обеспечения чувства, возникающего при курении, без курения, как описано выше.

Доза никотина высвобождается таким образом, чтобы дать субъекту индивидуальное ощущение и удовлетворение от действия никотина в любой форме. Жевательная резинка с покрытием по изобретению может также использоваться в отдельности или в сочетании с другими средствами или методами, известными в области отвыкания от лекарств. Данное изобретение можно использовать в сочетании с другими средствами и методами, описанными выше.

Применение может обеспечить быстрое уменьшение потребности курить или использовать табак при достижении t_max никотина в венозной крови, например, через примерно 5-20 минут.

Согласно одному варианту применение жевательной резинки по изобретению может обеспечить быстрое уменьшение потребности курить или использовать табак при достижении t_max никотина в венозной крови, например, через примерно 3-15 минут, когда указанный никотин в любой форме высвобождается из, по меньшей мере, одного слоя покрытия.

Согласно данному изобретению применение жевательной резинки с покрытием возможно для доставки никотина в любой форме субъекту.

Согласно одному из вариантов доставка никотина в любой форме приводит к достижению t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 5-20 минут.

Согласно другому варианту доставка никотина в любой форме приводит к достижению t_max никотина в венозной крови субъекта через примерно 3-15 минут, когда указанный никотин в любой форме, высвобожденный из по меньшей мере одного слоя покрытия, абсорбируется.

Изготовление жевательной резинки с покрытием.

Жевательные резинки с покрытием по изобретению можно изготавливать способом, состоящим из нескольких стадий, в зависимости от общего числа ядер и общего числа слоев покрытия.

Ниже описывается способ изготовление жевательной резинки с покрытием по изобретению.

Этот способ включает стадии:

а) получение, по меньшей мере одного, ядра жевательной резинки и/или получение, по меньшей мере одного, никотинсодержащего ядра жевательной резинки,

б) подготовка никотина в любой форме,

в) получение, по меньшей мере, однослойного покрытия, содержащего буфер,

г) добавление никотина в любой форме в, по меньшей мере одно, ядро и/или в, по меньшей мере один, слой покрытия и

д) нанесение покрытия на, по меньшей мере одно, ядро жевательной резинки, причем покрытие является, по меньшей мере, однослойным и содержит буфер.

Согласно другим вариантам способ может дополнительно включать

е) забуферивание, по меньшей мере, одного ядра жевательной резинки и/или

ж) получение, по меньшей мере, одного слоя покрытия, не содержащего буфер, и, возможно,

з) добавление никотина в любой форме в, по меньшей мере, один незабуференнный слой покрытия и, возможно,

и) добавление никотина в покрытие и буфера в покрытие в разные слои, предпочтительно, разделенные защищающим от влаги слоем.

Согласно одному варианту никотин выбирают из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионообменник, содержащий никотин, комплекс включения никотина или никотин в любой форме, не содержащей ковалентных связей, никотина, связанного с цеолитами, никотина, связанного с целлюлозой или микросферами из крахмала, и их смесей.

Согласно некоторым вариантам, по меньшей мере, один слой покрытия может быть забуферен буфером, выбранным из группы, содержащей карбонатный буфер, такой как карбонат, бикарбонат, сесквикарбонат щелочного металла, например калия, натрия или аммония; глицинат натрия, фосфат щелочного металла, глицерофосфат натрия или калия, тринатрий- или трикалийцитрат и их смеси, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит такое количество буфера, что при использовании резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН. Забуферивание может быть временным.

Согласно другим вариантам, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что при применении резинки рН слюны увеличивается на 0,5-2 единицы рН.

Состав ядра/гранулы может быть получен простым смешением, вальцеванием или сжатием основы жевательной резинки с, по меньшей мере, одной формой никотина, например комплексом никотин - ионообменник или никотином в виде свободного основания или соли. Перед добавлением любого твердого компонента, кроме основы резинки, желательно измельчить и расклассифицировать вначале твердый компонент для обеспечения хорошего распределения. Смешение предпочтительно проводить при повышенной температуре в зависимости от вязкости использованного ядра резинки.

Повышение температуры приводит к уменьшению вязкости резинки и обеспечивает более равномерное и тщательное распределение никотина и других добавок с ядром/гранулой жевательной резинки.

В примере 5 описано смешение, вальцевание и обработка, а также прессование ядер резинки. В принципе, эту процедуру можно применить в случае жевательной резинки с покрытием, единица дозы которой составляет, по меньшей мере, 10 мг.

Смешение, вальцевание и обработку осуществляют обычными методами. Для смешения основы резинки с другими компонентами состава используют смесители с мешалками с двумя сигмовидными лопастями. Основа резинки размягчается в смесителе. При нагревании (при помощи рубашки) и смешении основа резинки становится пластичной. Размягченная основа смешивается с жидкими компонентами, например ароматизаторами, сорбитом и глицерином, никотином в основной форме, когда он используется, и твердыми компонентами, например никотином в любой форме, не являющейся жидкой, буфером, подсластителем, красителем в виде порошка. Теплая масса выгружается из смесителя в форме кирпичиков на подносах на тележку и хранится при определенных условиях до применения на следующих стадиях. Это нужно для охлаждения резинки.

Затем осуществляют вальцевание и обработку. Резинку экструдируют с получением толстого листа, который вальцуют на каландре с использованием нескольких наборов валков до нужной толщины. Обрабатывающие валки, обычно два набора, надрезают лист нужного размера.

Затем листы передают на подносах в место, где они охлаждаются и становятся достаточно хрупкими для измельчения. Кондиционные листы резины пропускают через устройство, которое представляет собой вращающийся барабан, который делит листы по надрезам на отдельные жевательные резинки.

На стадии сортирования отсортировывают деформированные изделия. Отобранные резинки пропускают через детектор металлов.

Жевательные резинки, полученные прессованием, то есть таблетированные резинки, получают с применением специальной основы. Такая основа резинки обеспечивает быстрое гидрирование жвачки во рту. Для гранулирования с получением частиц смеси нужного размера можно использовать высокоскоростные смесители. Эту смесь затем прессуют в форме для получения таблеток.

На стадии сортировки деформированные изделия отсортировываются. Качественные изделия пропускают через детектор металлов.

Согласно одному варианту описанного способа получение, по меньшей мере, одного ядра жевательной резинки на стадии а), указанной выше, включает:

а1) приготовление пасты ядра,

а2) смешение, вальцевание и надрез; формование или экструдирование пасты.

Согласно еще одному варианту приготовление ядра жевательной резинки на стадии а) осуществляют прямым прессованием ингредиентов.

Обычно композиции добавок согласно данному изобретению, например буферной системы, приготавливают одновременно известными методами получения буферов. В зависимости от физических свойств вводимой буферной системы может быть удобным добавлять буферную систему/системы или с жидкой частью, или с твердой частью композиции. В случае буферных систем, доступных в виде мелкодисперсных порошков, может быть, конечно, наиболее удобно добавлять эти порошки с твердой порошкообразной частью других добавок.

Масса резинки с добавками охлаждается, вальцуется, надрезается и отверждается в достаточной степени и затем наносится покрытие, как описано в параграфе «Нанесение покрытия на ядро/гранулу резинки».

Согласно способу, описанному в данном изобретении, предложены некоторые варианты, когда получение покрытия на, по меньшей мере одном, ядре резинки вместе с, по меньшей мере, одним слоем, по меньшей мере, однослойного забуференного покрытия включает:

а) нанесение пленочного покрытия и/или

б) напрессовывание покрытия и/или

в) нанесение покрытия на основе сахара и/или

г) нанесение покрытия из расплава.

Это изделие затем может быть подвергнуто анализу и упаковано в обертку.

Применение для терапии.

Жевательная резинка с покрытием согласно изобретению может быть использована в терапии. Эта терапия может заключаться в лечении болезни, выбранной из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и контроля за весом после прекращения курения.

Никотин может быть также использован для изготовления жевательной резинки по изобретению для лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и контроля за весом после прекращения курения.

Предлагается также применение жевательной резинки для изготовления никотинсодержащей жевательной резинки по изобретению для лечения болезни, выбранной из группы, состоящей из болезни Альпгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта и язвенного колита.

Анализ никотина.

Определение поглощения никотина и его действие согласно изобретению может быть осуществлено обычными известными методами, например, при помощи биоанализа для определения никотина или его метаболитов в плазме субъекта.

Примеры.

Нижеприведенные примеры являются иллюстративными и не ограничивают объем изобретения.

Пример 1. Забуференное покрытие на основе сахара.

Этот пример, не ограничивающий объем изобретения, описывает покрытие на основе сахара, причем покрытие забуферено и никотин входит в состав покрытия.

Цель.

Целью этого примера является получение покрытой сахаром жевательной резинки, причем покрытие забуферено и никотин входит в состав покрытия. Никотин содержится в количестве 1, 2, 4 иди 5 мг, соответственно.

Состав покрытия на основе сахара*.

А. Свободное основание никотина.

Компонент1 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)5 мг состав единицы (мг)Сорбитол19,022,228,731,9Маннит29,429,429,429,4Ксилит162162162162Водаg.s.**g.s.g.s.g.s.Желатин3,43,43,43,4Двуокись титана2,52,52,52,5Карбонат натрия10152020Свобод. основание никотина1245* покрытие на основе сахара подразумевает применение сахарных спиртов, а не сахарозы.
** g.s. - сколько требуется.

В. Кислый тартрат никотина.

Компонент1 мг состав единицы (мг)5 мг состав единицы (мг)Сорбитол19,031,9Манит29,429,4Ксилит162162Водаg.s.g.s.Желатин3,43,4Карбонат натрия1540Двуокись титана2,52,5Кислый тартрат никотина3,115,4Соотв. свободная основа никотина15

Результаты и обсуждение.

Можно использовать другие количества никотина.

Пример 2. Забуференное пленочное покрытие.

В этом примере, не ограничивающем изобретение, описано приготовление жевательной резинки с покрытием, при этом покрытие содержит буфер и никотин.

Цель.

Цель данного примера заключается в получении жевательной резинки с пленочным покрытием, при этом покрытие содержит буфер и никотин. Никотин содержится в количестве 1, 2, 4 или 5 мг, соответственно.

Состав пленочного покрытия.

А. NHT

Компонент1 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы(мг)4 мг таблетка, состав единицы (мг)НРМС^a, 5 сП15,915,915,92020PEG^b 4000/60004,804,804,8Вода2727273434Этанол221221221278278NHT, (соотв. свободное основание никотина, мг)3,1(1)6,2(2)6,2(2)12,3(4)12,3(4)Парафиновый воск0,70,70,70,70,7Карбонат натрия1520203535      ^aНРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза ^bPEG=полиэтиленгликоль.В. Свободное основание никотина.Компонент1 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)5 мг состав единицы (мг)НРМС^а, 5 сП19,019,019,019,0PEG^b 4000/60004,84,84,84,8Вода27272727Этанол221221221221Парафиновый воск0,70,70,70,7Карбонат натрия15152020Свободное основание никотина1245

Пример 3. Забуференное покрытие, полученное прессованием.

Этот пример, не ограничивающий изобретение, описывает получение жевательной резинки с напрессованным покрытием, при этом покрытие содержит буфер и никотин.

Цель.

Цель данного примера состоит в изготовлении жевательной резинки с покрытием, где покрытие содержит буфер и никотин. Никотин содержится в количестве 1, 2, 4 или 5 мг, соответственно.

Состав покрытия, полученного прессованием.

A. NHT

Компонент1 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)5 мг состав единицы (мг)Xylitab 100734731725722НРМС, 3 сП238238238, 238Карбонат натрия10203040Стеарат магния10101010Кислый тартрат никотина,3,16,212,315,4соотв. свободн. основан. никотина, мг1244

В. NRC или NCC

Пример 4. Забуференное покрытие, полученное из расплава.

Этот пример, не ограничивающий объем изобретения, описывает жевательную резинку с покрытием, полученным из расплава, при этом покрытие содержит буфер и никотин.

Цель.

Цель данного примера состоит в изготовлении жевательной резинки с покрытием, полученным из расплава, при этом покрытие содержит буфер и никотин. Никотин содержится в количестве 1, 2, 4 или 5 мг, соответственно.

Состав покрытия из расплава.

A. NHT

Компонент1 мг состав единицы2 мг состав единицы4 мг состав единицы5 мг состав единицыГидрированное растительное масло, тип II, (Akopol E)176176176176Какао, щелочное198197192191Аспартам2,42,42,42,4Карбонат натрия15203040Летицин4444Кислый тартрат никотина,3,16,212,315,4(соотв. свободн. основан. никотина, мг)1245

В. Свободное основание никотина.

Компонент1 мг состав единицы2 мг состав единицы4 мг состав единицы5 мг состав единицыГидрированное растительное масло, тип II, (Akopol E)176176176176Какао, щелочное198197192191Аспартам2,42,42,42,4Карбонат натрия15152020Летицин4444Свобод, основание никотина1245

Пример 5. Получение ядер.

Этот пример, не ограничивающий объем изобретения, описывает изготовление различных ядер по изобретению.

Цель.

Цель данного примера состоит в получении ядра, подходящего для жевательной резинки по изобретению. Никотин вводился в виде свободного основания (NFB), комплекса никотина с β-циклодекстрином (NCC), кислого тартрата никотина (NHT) или комплекса никотина со смолой (NRC). Количество никотина в каждой единице (то есть ядре таблетки) составляет 1, 2, 4 или 6 мг.

Принцип.

Ядро образуется методом смешения, вальцевания и надреза или путем прессования.

Состав ядер.

А. Получение методом прессования таблеток.

Активные ингредиенты6 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)1 мг состав единицы (мг)Комплекс никотина со смолой 20%3020105Другие ингредиенты Основа жевательной резинки для сжатия500500500500Ксилит191211221226Сорбит100100100100Инкапсулированное масло перечной мяты100100100100Безводн. карбонат натрия40302010Бикарбонат натрия--1020Стеарат магния15151515Тальк15151515Окись магния5555Ацесульфам К2222Аспартам2222^aСмола кафозы S/A

В. Получение вальцеванием и надрезом.

Активные ингредиенты6 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)1 мг состав единицы (мг)Комплекс циклодекстрина с никотином 11,5%52,234,817,48,7Другие ингредиенты Основа жевательной резинки^a650650650650Ксилит233250268276Масло перечной мяты30303030Безводн. карбонат натрия30252020Бикарбонат натрия-51010Ацесульфам К2222Левоментол2222Окись магния1111^aСмола кафозы S/A

С. Получение вальцеванием и надрезом.

Активные ингредиенты6 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)1 мг состав единицы (мг)Свободное основание никотина6421Другие ингредиенты Основа жевательной резинки^а620620620620Ксилит308310312313Масло перечной мяты30303030Безводн. карбонат натрия30252010Бикарбонат натрия-51020Ацесульфам К2222Левоментол2222Окись магния2222^аСмола кафозы S/A

D. Получение вальцеванием и надрезом.

Активные ингредиенты6 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)1 мг состав единицы (мг)Кислый тартрат никотина18,512,36,23,1Другие ингредиенты Основа жевательной резинки^а660660660660Ксилит246263269272Фруктовый ароматизатор30303030Карбонат натрия40302010Безводн. бикарбонат натрия    Бикарбонат натрия--1020Ацесульфам К2222Аспартам2222Окись магния1111^аСмола кафозы S/A

Е. Получение вальцеванием и надрезом.

Активные ингредиенты6 мг состав единицы (мг)4 мг состав единицы (мг)2 мг состав единицы (мг)1 мг состав единицы (мг)Комплекс никотина со смолой 20%3020105Другие ингредиенты Основа жевательной резинки ^а660660660660Ксилит235255265270Масло перечной мяты30303030Безводн. карбонат натрия40302010Бикарбонат натрия--1020Ацесульфам К2222Аспартам2222Левоментол2222Окись магния1111^аСмола кафозы S/A

Методика.

I) Смешение, вальцевание и надрез.

Смешение, вальцевание и надрез осуществляют обычными методами. Для смешения основы резинки с другими компонентами состава используются смесители с мешалкой с двумя ситовидными лопастями. Основа резинки размягчается в смесителе. При нагревании (рубашка с теплоносителем) и смешении основа резинки становится пластичной. Размягченную основу смешивают с жидкими компонентами, например, ароматизаторами, сорбитом и глицерином, если они используются, и твердыми компонентами (например, никотином в любой форме, буфером, подсластителем, красителем) в виде порошка. Теплую массу выгружают из смесителя в форме кирпичиков на подносах на тележку и хранят при определенных условиях до начала следующей стадии. Это нужно для охлаждения резинки.

Затем осуществляют вальцевание и надрез. Резинку экструдируют с получением толстого листа, который вальцуют при помощи нескольких наборов валков на каландре до получения нужной толщины. При помощи надрезающих валков, обычно двух наборов, делают надрезы в нужном месте.

Затем листы передают на подносах в место, где листы охлаждаются для того, чтобы они стали достаточно хрупкими для их разлома. Затем листы пропускают через устройство, в котором вращающийся барабан делит листы на отдельные резинки вдоль надрезов.

На стадии сортировки деформированные изделия отделяют. Хорошие изделия пропускают через детектор металлов.

II) Прессование.

Жевательные резинки, полученные прессованием (обычно сухой метод), то есть таблетированные резинки, изготавливают с применением особой основы резинки. Для получения частиц смеси нужного размера при гранулировании могут быть использованы высокоскоростные смесители. Затем эту смесь прессуют в устройстве для изготовления таблеток.

На стадии сортирования отбирают деформированные изделия. Хорошие изделия пропускают через детектор металлов.

Изобретение относится к области фармацевтики и касается жевательной резинки с покрытием для доставки никотина в любой форме субъекту. Изобретение заключается в том, что путем быстрого усвоения в ротовой полости через слизистую оболочку, жевательная резинка с покрытием включает, по меньшей мере, одно забуференное или незабуференное ядро резинки, никотин в количестве 0,05-10 мг в расчете на свободное основание никотина и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буфер. Предложены также способ доставки никотина в любой форме, способ уменьшения потребности курить или использовать табак, а также и применение этой резинки для достижения быстрого усвоения никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта. Изобретение обеспечивает более быстрое усвоение никотина слизистой оболочкой в ротовой полости, при этом будет проглочено меньше никотина, поступившего в желудочно-кишечный тракт. 6 н. и 35 з.п. ф-лы, 15 табл.

1. Жевательная резинка с покрытием, включающая, по меньшей мере, одно забуференное или незабуференное ядро резинки, никотин в количестве 0,05-10 мг в расчете на свободное основание никотина и/или агент, имитирующий никотин и, по меньшей мере, один слой покрытия, причем, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буфер.2. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, одно ядро является забуференным.3. Жевательная резинка по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что никотин в любой форме является частью однослойного покрытия или, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.4. Жевательная резинка по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что никотин является частью ядра жевательной резинки или, по меньшей мере, одного из ядер жевательной резинки.5. Жевательная резинка по любому из пп.1 и 2, отличающаяся тем, что по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таим образом, что при использовании резинки рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН.6. Жевательная резинка по п.5, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что при использовании резинки рН слюны субъекта увеличивается на 0,5-2 единицы рН.7. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что, по меньшей мере, один слой покрытия и, по меньшей мере, одно ядро жевательной резинки забуферены путем применения буфера, выбранного из группы, состоящей из карбоната, такого, как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого, как калий или натрий, или аммония и их смесей, причем буферный агент может быть инкапсулированным.8. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что никотин выбран из группы, состоящей из соли никотина, свободного основания никотина, производного никотина, такого, как никотинсодержащий катионообменник, комплекса включения никотина или никотина, связанного нековалентно, никотина, связанного с цеолитами, никотина, связанного с целлюлозой или микросферами крахмала, и их смесей.9. Жевательная резинка по п.8, отличающаяся тем, что комплекс включения никотина представляет собой циклодекстриновый комплекс, такой, как β-циклодекстриновый комплекс.10. Жевательная резинка по п.8, отличающаяся тем, что никотинсодержащий катионообменник представляет собой катионообменник на основе полиакрилата.11. Жевательная резинка по п.8, отличающаяся тем, что соль никотина представляет собой соль, образованную с винной, лимонной или малевой кислотой.12. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что никотин в любой форме содержится в количестве 0,5-6 мг в расчете на свободное основание никотина.13. Жевательная резинка по п.12, отличающаяся тем, что никотин содержится в количестве 2-5 мг в расчете на свободное основание никотина.14. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что никотин в любой форме содержится в количестве 0-10 мг в расчете на свободное основание никотина в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия.15. Жевательная резинка по п.14, отличающаяся тем, что никотин содержится в количестве 0,2-6 мг в расчете на свободное основание никотина в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия.16. Жевательная резинка по п.14, отличающаяся тем, что никотин содержится в количестве 0,5-5 мг в расчете на свободное основание никотина в, по меньшей мере, одном из слоев покрытия.17. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что агент, имитирующий никотин, является веществом, имеющим едкий жгучий вкус.18. Жевательная резинка по п.18, отличающаяся тем, что агент, имитирующий никотин, выбран из капсаицина, пиперина и зингерона или их любых смесей.19. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит, по меньшей мере, одну или несколько добавок, выбранных из группы, состоящей из стабилизаторов, таких, как противостарители, например антиоксиданты, мягчителей, загущающих агентов, эмульгаторов, добавок, способствующих скольжению, смазывающих агентов, подсластителей, ароматизаторов, усилителей, красителей, витаминов, минералов и их смесей.20. Жевательная резинка по п.1, отличающаяся тем, что в покрытии, особенно в покрытии на основе сахара, никотин предпочтительно в форме кислого тартрата никотина и буфер отделены друг от друга, находятся в разных слоях, причем указанные слои могут быть разделены слоем, защищающим от влаги, который включает вещества, выбранные из этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилатов или их комбинаций, предпочтительно вместе с одним или несколькими пластификаторами и/или гидрофобными пленками на основе липидов, такими, как пленки, содержащие стеариновую кислоту.21. Способ доставки никотина в любой форме субъекту, включающий стадии

б) обеспечения высвобождения никотина, содержащегося в жевательной резинке, в слюну в полости рта и абсорбции его в большом круге кровообращения субъекта.

а) введении в полость рта субъекта жевательной резинки по любому из пп.1-20 и

в) обеспечении высвобождения никотина, содержащегося в жевательной резинке, в слюну в полости рта и абсорбции его субъектом.

а) приготовления, по меньшей мере, одного ядра жевательной резинки и/или приготовления, по меньшей мере, одного никотинсодержащего ядра жевательной резинки,

б) приготовления никотина в любой форме,

в) приготовления, по меньшей мере, одного забуференного покрытия,

г) добавления никотина в любой форме в, по меньшей мере, одно ядро жевательной резинки и/или в, по меньшей мере, одно покрытие и

д) нанесения на, по меньшей мере, один слой, по меньшей мере, одного забуференного покрытия.

а1) получение пасты для ядра резинки; а2) смешение, вальцевание и надрез; формование или экструдирование пасты ядра.