СОСТАВ, СОДЕРЖАЩИЙ НИКОТИН, С ПОКРЫТИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ С БУФЕРНЫМИ СВОЙСТВАМИ, ПРИДАННЫМИ АМИНОКИСЛОТОЙ Российский патент 2013 года по МПК A61K31/465 A61K47/18 A61K9/30 A61K9/68 A61P5/34 A24B15/16 

Область техники

Данное изобретение относится к пероральным лекарственным формам с покрытием для внутриротовой доставки никотина субъекту. Пероральные лекарственные формы с покрытием содержат одну или несколько аминокислот в качестве буфера. Предусмотрены также способ и система для доставки никотина, а также применение и получение указанных пероральных лекарственных форм.

Предшествующий уровень техники

Табачная зависимость и ее снижение

В последние годы, с осознанием вредных воздействий курения, правительственными агентствами и различными медицинскими группами и другими организациями, заинтересованными в распространении информации о неблагоприятных воздействиях на здоровье в результате курения, проводились многочисленные компании и программы. Кроме того, и в результате этого осознания вредных воздействий, было много программ, направленных на попытки снижения частоты курения.

Никотин представляет собой органическое соединение и является основным алкалоидом табака. Никотин является главным добавляемым ингредиентом в табаке, используемом в сигаретах, сигарах и им подобных. Никотин также все-таки является вызывающим зависимость наркотиком, и у курильщиков характерно проявление выраженной тенденции к возобновлению курения после его успешного прекращения на некоторое время. Никотин является вторым по частоте применения наркотиком в мире после кофеина из кофе и чая.

Основная проблема курения заключается в его огромном воздействии на здоровье. Связанные с курением заболевания вызывают по оценкам около 3-4 миллионов случаев смерти в год. В соответствии с данными Центров по борьбе и предотвращению заболеваний, около 500000 людей в США умирают ежегодно в результате применения табака (см. United States, 1995 MMWR 1997; 46:1217-1220). Действительно, в настоящее время признано, что избыточное курение заставило многие медицинские ассоциации и органы здравоохранения принять очень решительные действия против использования табака.

Даже хотя в настоящее время во многих развитых странах курение уменьшается, трудно представить, как общества смогут избавиться от второго по частоте применения наркотика. Частота курения еще возрастает во многих странах, особенно в менее развитых странах.

Самая предпочтительная вещь, которую может сделать заядлый курильщик - это полное прекращение курения или, по меньшей мере, его уменьшение. Однако опыт показывает, что большинство курильщиков считают это крайне трудным, поскольку, главным образом, курение приводит к расстройству в виде зависимости или тяги к курению. В Международной Классификации Расстройств ВОЗ имеется диагноз, называемый Табачная Зависимость. Другие организации, подобные Американской Психиатрической Ассоциации, называют зависимость Никотиновой Зависимостью. В целом принято считать, что эти трудности при прекращении курения возникают в результате того, что заядлые курильщики зависимы от никотина. Однако самыми важными факторами риска являются вещества, которые образуются во время сгорания табака, такие как моноксид углерода, канцерогенные продукты смолы, N-нитрозамины, альдегиды и гидроциановая кислота.

Воздействия никотина

Введение никотина может дать удовлетворение, и обычным методом его введения является курение, например, сигареты, сигары или трубки. Однако курение связано с рисками для здоровья. И поэтому желательно составить альтернативный путь введения никотина доставляющим удовольствие способом, который можно использовать для отмены курения и/или использовать в качестве замены курения.

При курении сигареты, никотин быстро всасывается в кровь курильщика и достигает мозга в пределах примерно 10 секунд после вдыхания. Быстрое поглощение никотина дает потребителю быстрое удовлетворение или «толчок». Затем удовлетворение продолжается во время курения сигареты и в течение некоторого периода времени после курения. Ядовитая, токсичная, канцерогенная и вызывающая зависимость природа курения обеспечила необходимость усилий по созданию способов, композиций и систем, которые помогают разрушению привычки курения сигарет.

Никотин представляет собой вызывающий зависимость, ядовитый алкалоид C₅H₄NC₄H₇NCH₃, полученный из растения табака. Никотин также используется в качестве инсектицида.

Продукты, замещающие никотин

Одним способом уменьшения курения является предоставление никотина в форме или путем иным, нежели путем курения, и для удовлетворения этой потребности были разработаны некоторые продукты. Содержащие никотин составы являются в настоящее время доминирующими способами лечения по поводу табачной зависимости.

При использовании известных в настоящее время продуктов, успехи в достижении снижения частоты курения были относительно слабыми. Современные представления в данной области включают поведенческие подходы и фармакологические подходы. Более 80% курильщиков, которые первоначально прекращают курение с использованием какого-либо поведенческого или фармакологического подхода лишь для снижения частоты курения, в целом в пределах периода времени примерно один год возобновляют привычное курение с прежней частотой.

В качестве вспомогательного средства для тех, кто желает прекратить курение, на рынке существует несколько путей и форм продуктов замещения никотина. Было описано несколько способов и средств уменьшения желания субъекта использовать табак, причем способ включает стадию введения субъекту никотина или его производного, как описано, например, в патенте США № 5810018 (спрей для ротовой полости, содержащий никотин), в патенте США № 5939199 (содержащие никотин микросферы) и в патенте США № 4967773 (содержащая никотин лепешка).

Сообщалось о содержащих никотин носовых каплях (Russell et al., British Medical Journal, Vol. 286, p. 683 (1983); Jarvis et al., Brit. J. of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). Однако носовые капли трудно вводить, и они неудобны для применения на работе или в других публичных ситуациях. Способ введения никотина доставкой непосредственно в носовую полость путем распыления известен из патента США № 4579858, DE 32 41 437 и WO/93 127 64. Однако при использовании интраназальных составов, содержащих никотин, может возникать локальное раздражение носовой полости. Трудность введения также приводит к невозможной прогнозируемости введенной дозы никотина.

Сообщалось о применении кожных накладок (пластырей) для трансдермального введения никотина (Rose, in Pharmacologic Treatment of Tobacco Dependence, (1986) pp. 158-166, Harvard Univ. Press). Содержащие никотин кожные накладки, которые широко применяются в настоящее время, могут вызвать местное раздражение, и всасывание никотина происходит медленно, и на него воздействует кожный кровоток.

Также известны ингаляционные устройства, напоминающие сигарету, которые поглощают пары никотина, как предложено в патенте США № 5167242.

В настоящее время, один из самых успешных подходов к снижению частоты курения основывается на содержащей никотин жевательной резинке, которая предназначена для снижения симптомов отмены курения. Отмеченная частота успеха приблизительно вдвое превышает частоту успеха при использовании плацебо. Применение никотиновой жевательной резинки связано с несколькими проблемами, например было обнаружено, что содержащая никотин жевательная резинка недостаточно быстро удовлетворяет тягу к курению, которое испытывают большинство курильщиков. Одним успешным продуктом, который используется в качестве замены курения и/или в качестве средства, способствующего прекращению курения, и которое основано на никотине, является жевательная резинка Nicorette®. Этот продукт представлял собой одну из первых замещающих никотин форм, которая была утверждена Администрацией пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), и все еще является одним из наиболее часто применяемых продуктов замещения никотина. Жевательная резинка Nicorette® продавалась примерно в 80 странах в течение нескольких лет. В этой жевательной резинке никотин присутствует в форме комплекса с нерастворимым катионным обменником (полакрилексом), который диспергирован в основе жевательной резинки. Никотин медленно высвобождается из резинки благодаря жеванию и достигнет уровней в плазме, аналогичных уровням, достигаемым при курении сигареты, примерно через 30 минут, в зависимости от характера жевания, т.е. медленного или активного. Патентами, относящимися к этому продукту, являются, например, патенты США №№ 3877468, 3901248 и 3845217.

В документе WO 98/23165 раскрыта жевательная резинка, в которой никотин может содержаться в незабуференном покрытии. Эта концепция может обеспечить быстрое высвобождение никотина из жевательной резинки с покрытием, но недостаточно быстрое всасывание никотина через щечную слизистую оболочку. Фракция высвобожденного никотина, которая сразу не абсорбируется, будет смываться в желудочно-кишечный (ЖКТ) тракт слюной, возможно, вызывая, посредством этого, икоту и другие побочные эффекты со стороны ЖКТ. После всасывания в ЖКТ, этот заглатываемый никотин будет подвергнут метаболизму первого прохождения.

В документе WO 00/13662 раскрыта жевательная резинка для системного, перорального введения активного начала, посредством чего это активное начало вводится композицией жевательной резинки двухфазным образом. Двухфазная доставка получается из самой матрицы жевательной резинки, а не из покрытия.

В документе WO 00/19977 раскрыта по существу лишенная влаги и, возможно, имеющая покрытие жевательная резинка для доставки активного начала. Никотин предпочтительно инкапсулирован. Возможное покрытие не забуферено.

В документе WO 00/35296 раскрыта содержащая никотин, имеющая покрытие жевательная резинка с незабуференным покрытием.

В документе WO 02/102357 раскрыта имеющая покрытие, содержащая никотин, жевательная резинка. Эта резинка обеспечивает улучшенное всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости. Посредством этого, достигается большее подобное сигарете ощущение удовлетворения и более быстрое снижение тяги к курению. Однако большинство буферов, предложенных в документе WO 00/102357, имеют неблагоприятное свойство, и в жевательную резинку необходимо добавлять один или несколько ароматизирующих средств для маскировки неприятного вкуса. В перечне буферов указаны определенные соли глицина без какого-либо упоминания того, имеют ли эти соли какой-либо неприятный вкус или нет. Кроме того, неприемлемо длительное время сушки для слоев жевательной резинки с покрытием по WO 00/102357.

В документе WO 2005/023227 раскрыты содержащие никотин композиции, где никотин абсорбирован в и/или на целлюлозу, полученную из несеменного организма, в частности из водорослей, бактерий и/или грибов. Как и в 02/102357, также большинство буферов, предложенных в WO 2005/023227, имеют неблагоприятные свойства. В перечне буферов указаны определенные соли глицина без какого-либо упоминания того, имеют ли эти соли какой-либо неприятный вкус или нет.

Oqawa Tazuko et al.:"Screening of bitterness-suppressing agents for quinine: The use of molecularly imprinted polymers"; Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 94, No. 2 (Feb 2005), 353-362, предполагают, что несколько аминокислот могут подавить горечь хинина, хотя большинство аминокислот не подавляют такую горечь. Тем не менее, Oqawa et al. не описывают какую-либо возможность применения аминокислот в качестве буферных средств в содержащих никотин составах. Хинин и никотин являются химически и фармакологически очень различающимися, что означает невозможность применения к никотину научных положений о хинине.

В патенте США № 5733572 описаны заполненные газом микросферы, которые, как указано в длинном и необоснованном перечне активных веществ и эксципиентов средств для стирки, могут, кроме того, содержать никотин и некоторые аминокислоты, хотя последние включаются не с целью забуферивания, а для достижения эффекта депо действия. К настоящему времени, не было никаких описаний возможности применения аминокислот в качестве буферов в содержащих никотин фармацевтических композициях.

Настоящее изобретение предоставляет, наряду с другими, решение указанных выше проблем.

Краткое описание сущности изобретения

При составлении медицинского продукта, предназначенного для растворения в ротовой полости, существенны органолептические характеристики. Кроме того, во многих случаях требуется получение оптимального рН в ротовой полости для достижения достаточно быстрого достаточного всасывания активного ингредиента. Путем использования в продукте буферного агента можно регулировать указанный рН. Однако число фармацевтически соответствующих средств ограничено, и некоторые из наиболее распространенных буферных агентов имеют отчетливые неприятные органолептические свойства. Поэтому в состав обычно добавляется один или несколько ароматизирующих и/или маскирующих вкус агентов для маскировки неприятных органолептических характеристик. Кроме того, в составе также используются ароматизирующие агенты для получения продукта с приятным вкусом. Возможность использования буферного агента с отсутствующим или сравнительно небольшим неприятным вкусом содействует обработке состава и уменьшает сложность процесса ароматизации и/или маскировки вкуса.

К удивлению, было обнаружено, что многие аминокислоты в качестве буферных агентов не обладают присущим им вкусом и, следовательно, заявители обнаружили, что эти эксципиенты в продуктах для всасывания в ротовой полости оказывают благоприятное действие. Конкретнее, предоставляется имеющий покрытие фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, содержащий, по меньшей мере, одну забуференную или незабуференную сердцевину, никотин в любой форме и, необязательно, имитирующий никотин агент, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, одну другую добавку или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия является забуференным, причем, в качестве буферного агента, используется, по меньшей мере, одна аминокислота.

Другим важным критерием для выбора подходящего буферного соединения является его токсичность. Многие из обычных аминокислот могут классифицироваться как безвредные, поскольку они содержатся в больших количествах (несколько грамм в сутки) в обычном питании.

Другие преимущества при использовании аминокислот в качестве буферов в составах, содержащих никотин, охватывают отсутствие неприятного запаха и то, что многие представляющие интерес аминокислоты описаны и в Фармакопее США/Национальной Фармакопее, и в Европейской Фармакопее, и что многие из них обнаруживаются в списке FDA неактивных ингредиентов.

При использовании и активного агента, и буферного агента в продукте, может появиться необходимость в удерживании этих двух ингредиентов раздельно во избежание любой нежелательной химической реакции. Следовательно, эти ингредиенты могут быть помещены, например, в отдельные слои. Время сушки таких различных слоев может быть крайне длительным и выходить за целесообразные временные рамки процесса. Для поиска буферного агента, обеспечивающего приемлемое время сушки, оценивались многочисленные различные буферные агенты, ни один из них не дал приемлемого исхода, пока, к удивлению, в способ изготовления не были введены аминокислоты для того, чтобы составы по настоящему изобретению имели приемлемое время сушки. Как указано выше, аминокислоты имеют выдающиеся характеристики для целей забуферивания, посредством чего устраняются проблемы и неприятных органолептических свойств, и длительных периодов сушки.

С учетом описанных выше недостатков, известных в данной области, при попытках доставки никотина субъекту с тем, чтобы получить быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта, настоящее изобретение предоставляет новый и усовершенствованный продукт, системы и способы получения быстрого всасывания никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта, в то же самое время избегая неприятных органолептических характеристик от используемого буфера, и в то же самое время получая приемлемые сроки сушки для слоев покрытия продукта.

Задачей настоящего изобретения является предоставление эффективно действующего продукта, а также способов и систем для быстрого всасывания никотина у субъекта и для устранения недостатков таких ранее известных продуктов и способов.

Настоящее изобретение относится к покрытой лекарственной форме, содержащей никотин в любой форме, которая забуферена, по меньшей мере, одной аминокислотой, и которая содержит регулирующее рН соединение, если регулирующее рН свойство указанной, по меньшей мере, одной аминокислоты недостаточно.

Настоящее изобретение также относится к способу доставки никотина в любой форме субъекту, включающему введение субъекту указанной покрытой пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта, и обеспечение возможности высвобождения никотина в любой форме из покрытой пероральной лекарственной формы из продукта в слюну в ротовой полости и всасывания в системное кровообращение субъекта, а также к способу получения указанной покрытой пероральной лекарственной формы.

Покрытая пероральная лекарственная форма предназначена для высвобождения никотина в первую очередь в ротовой полости. Покрытая пероральная лекарственная форма представляет собой предпочтительно жевательную резинку, жевательную таблетку, таблетку, растворяющуюся таблетку, лепешку или твердо сваренный леденец. Особый интерес представляет покрытая жевательная резинка.

Когда представленное ниже описание относится к покрытым жевательным резинкам или таблеткам, то такое описание следует понимать как относящееся, наряду с другими, также к другим покрытым пероральным лекарственным формам по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также относится к способу получения снижения тяги к курению или использованию содержащего табак материала и/или для обеспечения ощущения удовлетворения от курения без курения, включающему стадии замещения, по меньшей мере, частичного, содержащего табак материала указанной выше покрытой пероральной лекарственной формой, введения субъекту пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в ротовую полость субъекта и обеспечения возможности высвобождения никотина в любой форме из покрытой лекарственной формы в слюну ротовой полости и всасывания субъектом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к системе для доставки никотина в любой форме субъекту, включающей указанную покрытую пероральную лекарственную форму и, по меньшей мере, одно средство для получения снижения тяги к курению или использованию табака, а также система для получения снижения тяги к курению или иному использованию табака или обеспечения чувства удовлетворения курением без курения, включающему покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с описанной выше, и, по меньшей мере, один другой способ получения снижения тяги к курению или применению табака другими путями. Указанная система может представлять собой систему, где, по меньшей мере, другой способ выбран из группы, состоящей из введения посредством спреев для ротовой полости, спреев для носовой полости, трансдермальных накладок (пластырей), ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и способов введения через слизистые оболочки; или иного применения табака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к покрытой пероральной лекарственной форме, содержащей, по меньшей мере, одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере, одну или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен, по меньшей мере, одной аминокислотой.

Путем использования аминокислоты в качестве единственного буфера или в качестве основного буфера в указанной покрытой пероральной лекарственной форме, решаются проблемы продукта в виде резинки в соответствии с WO 02/102357, т.е. неприятных органолептических свойств используемых буферов и слишком длительных периодов сушки для слоев покрытия.

Применение настоящей покрытой пероральной лекарственной формы будет в соответствии с изобретением быстро доставлять субъекту никотин в любой форме и будет также использоваться для получения быстрого и/или длительного, и/или полного снижения тяги к курению или применению табака, и/или обеспечения ощущения удовлетворения курением без курения, напоминающего ощущение удовлетворения курением, и снижение тяги к курению, полученному после регулярного курения или применения табака.

Сердцевина указанной покрытой резинки и указанной непокрытой резинки имеет по существу одинаковую композицию, за исключением их соответствующего различного содержания никотина.

Детальное описание изобретение

Определения

Используемый в настоящем описании термин «сердцевина» предназначен для обозначения объекта или ядра, на которое нанесен/нанесены один или несколько слоев покрытия.

Используемый в настоящем описании термин «быстрое снижение тяги к курению или применению табака» предназначен для обозначения исходного примирования субъекта с тем, чтобы достичь снижение тяги к курению или применению табака.

Используемый в настоящем описании термин «длительное» предназначен для обозначения чего-либо продолжительного во времени.

Используемый в настоящем описании термин «полное снижение» и «полное» предназначен для обозначения полного или по существу полного снижения.

Термин «контролируемое высвобождение» предназначен для обозначения высвобождения вещества из резинки или таблетки путем активного жевания или сосания резинки или таблетки в ротовой полости субъекта, посредством чего активное жевание или сосание регулирует количество высвобождаемого вещества.

Термин «медленное высвобождение» предназначен для обозначения того, что никотин высвобождается из резинки или таблетки, например, после жевания в течение периода времени, например, от нескольких минут до одного часа.

Термин «стандартный состав» предназначен для обозначения продукта в виде одной жевательной резинки или таблетки.

Термин «преходящее» предназначен для обозначения непостоянного изменения, после которого релевантное состояние, например биологическое или физиологическое состояние, после определенного периода времени, возвратится к его величине или поведению перед указанным изменением.

Используемые в настоящем описании термины «буккальная» или «буккально» предназначены для обозначения всей или части ткани ротовой полости.

Используемый в настоящем описании термин «доставка в ротовую полость» предназначен для обозначения доставки в системное кровообращение посредством всасывания активного начала любой тканью ротовой полости.

Покрытая пероральная лекарственная форма

Существующие в настоящее время никотиновые жевательные резинки и другие пероральные лекарственные формы обеспечивают медленное высвобождение и медленное всасывание никотина, по сравнению с курением. Они не всегда надежно создают действительное ощущение удовлетворения, воспринимаемое при курении, когда достигается первоначальное быстрое всасывание никотина, дающее курильщику или пользователю табака, т.е. субъекту, ощущение удовлетворения. Соответственно, как выявлено выше, настоящее изобретение относится к продукту в виде покрытой жевательной резинки или таблетки для улучшения всасывания никотина у субъекта, и где всасывание происходит быстрее, чем при использовании современных средств и способов, известных в области никотиновых жевательных резинок. Ожидается, что такое быстрое всасывание через слизистую оболочку в ротовой полости даст большее ощущение удовлетворения от сигареты и более быстрое снижение тяги к курению и применению табака.

Настоящий продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки содержит, по меньшей мере, одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, по меньшей мере, одну другую добавку, где, по меньшей мере, один из указанных слоев покрытия является забуференным.

Указанная, по меньшей мере, одна сердцевина может быть забуферена в других вариантах осуществления. Сердцевина может быть забуферена таким же или другим способом забуферивания, как и, по меньшей мере, один слой покрытия.

Указанное забуферивание, по меньшей мере, одного слоя покрытия и, необязательно, по меньшей мере, одной сердцевины дает продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, дающее улучшенную кинетику всасывания никотина, по сравнению с продуктами в виде жевательной резинки или таблетки, известных в данной области. Важнее всего, забуферивание достигается, по меньшей мере частично, посредством применения аминокислоты.

Продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки может представлять собой жевательную резинку или таблетку, содержащую лекарственное средство. Содержащие лекарственное средство жевательные резинки в настоящем описании предназначены для обозначения твердых или полутвердых однодозовых препаратов с основой, состоящей, главным образом, из резинки, которая предназначена для жевания, но не проглатывания, где жевательные резинки действуют в качестве системы для доставки лекарственного средства. Они содержат одно или нескольких веществ, которые высвобождаются при жевании. В настоящем изобретении, активное вещество представляет собой никотин и/или имитирующий никотин агент, предназначенный для системной доставки.

Буферный агент

Всасывание никотина из ротовой полости в системное кровообращение зависит от рН слюны, рН плазмы крови и кислотно-щелочного равновесия никотина, которое составляет примерно рКа=7,8 при 37ºС. При допущении, что рН слюны составляет 6,8, лишь 10% никотина будет находиться в незаряженной, основной форме. Таким образом, для содействия всасыванию никотина в форме свободного основания, которая является формой, преимущественно всасываемой через слизистую оболочку, рН слюны должен быть предпочтительно увеличен, по меньшей мере, до рН 7 и максимум до рН 10, предпочтительнее, по меньшей мере, до рН 8 и максимум до рН 9,5. При рН 9,0, более чем 90% никотина будет находиться в свободной, легко всасываемой основной форме.

В соответствии с изобретением, пероральный состав забуферен использованием веществ, агентов или других средств, который, по меньшей мере, частично содержат аминокислоту, предпочтительно, эндогенную аминокислоту и/или ее соль.

Как указано выше, многие буферные агенты аминокислотного типа не имеют присущего им вкуса. Кроме того, многие из обычных аминокислот, особенно эндогенные аминокислоты, можно классифицировать как безвредные с точки зрения токсичности, поскольку они присутствуют в больших количествах, по несколько грамм в сутки, в обычном питании.

По меньшей мере, некоторые из представленных ниже критериев должны предпочтительно использоваться при выборе аминокислот, применимых в качестве буферов в составах, содержащих никотин:

1) рКа в интервале от 8,9 до 9,6 (поскольку система должна быть забуферена в зоне рН, которая выше величины рКа при 25ºС).

2) Растворимость в воде более чем примерно 19 г/кг.

3) Применима с точки зрения токсичности.

4) Предпочтительно, уже использовалась в качестве буфера в фармацевтических составах, не содержащих никотин.

Самые пригодные для использования аминокислоты перечислены в таблице 1.

Таблица 1 Особенно пригодные для использования аминокислоты Соединение Номер CAS Величина рКа (в интервале 8,0-9,6) Растворимость в воде, г/кг Аргинин 74-79-3 9,00 182,6^а) Аспарагин 70-47-3 8,73 25,1 Глутаминовая кислота 56-86-0 9,58 8,61^a)b) Глутамин 56-85-9 9,00 42 Глицин 56-40-6 9,58 250,9 Гистидин 71-00-1 9,09 43,5 Изолейцин 73-32-5 9,60 34,2 Лейцин 61-90-5 9,58 22,0 Лизин 56-97-1 9,16 Очень растворим^а)b) Метионин 63-68-3 9,08 56 Фенилаланин 63-91-2 9,09 27,9 Серин 56-45-1 9,05 50,2 Треонин 72-19-5 8,96 98,1 Валин 72-18-4 9,52 88,5 Цистеиновая кислота 13100-82-8 8,70 Очень растворима N-Глицилглицин 556-50-3 8,10 Нет сведений Орнитин 70-26-8 8,78 Очень растворим а) описан в виде буфера в фармацевтических составах, не содержащих никотин.
b) низкая или неопределенная величина растворимости в воде.

Представленные данные по аминокислотам взяты из руководства “Handbook of Chemistry and Physics”, 85 издание; Таблица 7-1 («20 стандартных аминокислот, которые являются основными ингредиентами белков») и таблица 7-2 («Аминокислоты и родственные соединения, имеющие биохимическое значение»).

Забуферивание предназначено для достижения преходящего придания буферных свойств слюне субъекта при повышенной величине рН во время расплавления, разрушения или растворения перорального состава. Поскольку изменение преходящее, рН вернется к его нормальной величине через определенный период времени.

Путем использования указанного увеличения рН слюны, поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости увеличивается, по сравнению с поглощением никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости в соответствии с изобретением происходит быстрее, чем для никотина, не забуференного в соответствии с изобретением, то меньше никотина будет заглатываться для достижения желудочно-кишечного (ж.к.) тракта. Никотин, который достигает ж.к. тракта, будет подвергнут метаболизму первого прохождения, который снижает общее количество поглощенного интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не введен совместно с буфером, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером.

Таким образом, в соответствии с изобретением, продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, забуферен. Это может быть достигнуто включением физиологически приемлемых буферных веществ или агентов, или другими средствами, посредством чего, указанные вещества, агенты или другие средства, по меньшей мере, частично содержат аминокислоту. Другие средства включают любой компонент в продукте, который обычно не действует в качестве буферного агента, такой как самобуферная добавка или основа жевательной резинки.

В соответствии с изобретением, забуферен, по меньшей мере, один слой покрытия. В определенных вариантах осуществления, забуферена также, по меньшей мере, одна сердцевина.

В определенных вариантах осуществления, этот, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения резинки или таблетки, рН слюны увеличивался на 0,3-4 единицы рН, предпочтительно, на 0,5-2 единицы рН. Забуферивание предназначено для того, чтобы достичь преходящего забуферивания слюны субъекта во время расплавления, разрушения или растворения слоя или слоев покрытия. Поскольку изменение является преходящим, рН вернется к его нормальной величине через определенный период времени.

Аналогичным образом, может быть забуферена, по меньшей мере, одна сердцевина. Это может обеспечить возможность указанного изменения рН во время жевания сердцевины или сосания продукта в виде резинки или таблетки, где жевание или сосание обеспечивает подходящему буферному агенту или веществу, или другому средству создать преходящее изменение рН слюны, например увеличение рН.

Путем использования изменения рН, например увеличения указанного рН слюны, всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости изменяется, например увеличивается, по сравнению с всасыванием никотина, когда слюна не забуферена в соответствии с изобретением. Также, поскольку всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости в соответствии с изобретением происходит быстрее, чем для никотина, который не был забуферен в соответствии с изобретением, будет заглатываться меньше никотина, достигающего желудочно-кишечный (ж.к.) тракт. Никотин, который достигает ж.к. тракт, подвергается метаболизму первого прохождения, который уменьшает общее количество абсорбированного интактного никотина. Это значит, что биодоступность никотина, который не введен совместно с буфером в соответствии с изобретением, будет в целом ниже, чем при введении вместе с буфером, как описано в данном изобретении.

Другие варианты осуществления изобретения включают комбинации, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен путем использования аминокислоты, необязательно, вместе с буфером или регулирующим рН соединением, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, фосфат, глицерофосфат или цитрат щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммоний, и их смеси.

Еще одни варианты осуществления могут охватывать применение аминокислоты вместе с различными фосфатными системами, такими как тринатрий фосфат, динатрий гидрофосфат; и трикалий фосфат, дикалий гидрофосфат и гидроксид кальция, глицинат натрия, трометамол и их смеси.

Карбонаты и фосфаты щелочных металлов являются предпочтительными дополнительными буферными агентами.

Для еще большего увеличения буферной емкости без соответствующего увеличения рН, в определенных вариантах осуществления можно использовать второй или вспомогательный буферный агент в дополнению к первому, по меньшей мере, одному буферному агенту в виде аминокислоты, такой как, например, буферы в виде бикарбоната натрия или калия. Второй или вспомогательный буферный агент может быть выбран из группы, состоящей из бикарбонатов щелочных металлов, которые являются предпочтительными для этой цели. Таким образом, другие варианты осуществления могут включать аминокислоту и смесь карбоната или фосфата щелочных металлов и бикарбоната щелочных металлов.

Количество буферного агента или агентов в композиции жевательной резинки или таблетке предпочтительно достаточно в определенных вариантах осуществления для подъема рН слюны до уровня выше 7,5, как указано выше, для преходящего поддержания рН слюны в ротовой полости выше 7, например, рН от 7 до 10.

Специалист в данной области может легко рассчитать количество буфера, вместе с необязательным регулирующим рН соединением, требуемое для достижения указанного увеличения рН различных вводимых форм никотина. Степень и длительность увеличения рН зависит от типа и количества используемого буферного агента (агентов), а также то, где, т.е., по меньшей мере, в одном слое покрытия и, необязательно, по меньшей мере, в одной сердцевине, буфер распределен в продукте, далее описано в разделах ниже.

Никотин может вводиться в различных формах, например в различных комплексах или в виде соли.

Покрытие

Примеры конкретных вариантов осуществления изобретения включают покрытые резинки, таблетки или другие лекарственные формы. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, жевательная резинка или таблетка представляет собой покрытую жевательную резинку или таблетку, содержащую, по меньшей мере, один слой покрытия. Способ покрытия жевательной резинки, таблетки или другой лекарственной формы хорошо известен в данной области. Настоящее изобретение относится к покрытию для содействия всасыванию введенного субъекту никотина в любой форме. Известные намерения покрытия продукта в виде жевательной резинки или таблетки могут быть направлены на придание хрустящего характера, усиление вкуса или защиту жевательной резинки или таблетки, например, во время хранения или для ослабления неприятных или раздражающих вкусов продукта в виде жевательной резинки или таблетки.

В конкретных вариантах осуществления в соответствии с изобретением можно использовать твердое покрытие, пленочное покрытие, покрытие прессованием/сжатием или покрытие в расплаве.

Для пленочного и твердого покрытия процедура покрытия может быть ручной или покрытие может наноситься напылением на сердцевину/шарик резинки или таблетки во вращающихся чанах различных форм или псевдосжиженных слоев в комбинации с выпариванием растворителя, например воды или органического растворителя.

Нанесение твердого покрытия представляет собой многоэтапный процесс и может быть разделен на следующие стадии:

1. Запаивание сердцевин.

2. Субпокрытие.

3. Смазывание или глянцевание.

4. Окрашивание.

5. Полировка.

6. Необязательно, печать.

Сердцевины с твердым покрытием имеют более гладкий профиль с менее видимыми краями, остающимися от первоначальной сердцевины. Может применяться субпокрытие путем напыления порошка на раствор сахарного спирта или нанесением сухого порошка в растворе сахарного спирта. На сердцевину может наноситься твердое покрытие методикой погружения в чан, например с использованием чана для твердого покрытия, или другими более совершенными методиками, которые могут быть в некоторой степени автоматизированными.

Сахар в твердом покрытии может быть выбран из группы, состоящей из сахарозы, сахарных спиртов, полиспиртов, полиолов и смесей двух или более из перечисленных выше соединений.

Сахар, используемый в твердом покрытии, может в соответствии с определенными вариантами осуществления также представлять собой искусственное подслащивающее вещество, являющееся (1) низкокалорийным или лишенным калорий и (2) меньше содействующим развитию кариеса, чем обычный сахар, или комбинация с сахаром и/или сахарным спиртом. Примеры искусственных подслащивающих веществ и таких комбинаций представлены ниже под заголовком «Другие добавки».

Пленочное покрытие включает осаждение, обычно способом распыления, тонкой пленки полимера, окружающего сердцевину. Раствор может распыляться на вращающийся, смешанный слой. Условия сушки обеспечивают возможность удаления растворителя с тем, чтобы оставить тонкое отложение материала покрытия вокруг сердцевины.

Композиция растворов и суспензий покрытия может отличаться во время различных частей процесса.

Покрытие прессованием включает сжатие гранулярного материала вокруг уже изготовленной сердцевины. С использованием покрытия прессованием/сжатием, еще одна сердцевина прессуется на наружную поверхность первоначальной сердцевины/сердцевин.

Если никотина гидротартрат (NHT) используется в качестве формы никотина, то NHT и буферы могут быть отделены друг от друга в покрытии путем удерживания в отдельных слоях, особенно когда используется твердое покрытие. Барьер влаги между содержащим NHT слоем и покрытием, содержащим буфер(ы), может наноситься для предотвращения взаимодействия между солью кислоты NHT и буфером (буферами) во время процесса покрытия. Подходящие барьеры влаги представляют собой, например, аполярные липиды и воски, такие как воск карнаубы, этилцеллюлоза или комбинация этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и/или пластификатор из органического растворителя или смеси растворителей, водной дисперсии этилцеллюлозы, такой как Aquacoat EDC (FMC Corp., Philadelphia, PA) и Surelease (Colorcon, West Point, PA), предпочтительно, в комбинации с пластификатором, Sepifilm LP 007 или LP 010 (Seppic, Paris, France) - главным образом, на основе НРМС и стеариновой кислоты, - Opadry AMB или высоко активной Opadry II (Colorcon) - главным образом, на основе поливинилового спирта, и полиметакрилатов, таких как Eudragit L30 D-55 или EPO (Röhm, Germany). В зависимости от выбранного типа барьерной пленки, барьер влаги предпочтительно определяет массу примерно от 0,3% до примерно 5% общей массы покрытия.

К покрытию или сердцевине (сердцевинам) может добавляться одна или несколько добавок. Добавки далее описаны в разделе «Другие добавки».

Сердцевина

Количество основы жевательной резинки в покрытой жевательной резинке в соответствии с изобретением составляет примерно 15-80 мас.% всей сердцевины резинки, а предпочтительно, по меньшей мере, примерно 40%, например, в диапазоне от 40 до 80%. Количество основы жевательной резинки, используемое для наиболее желательного медленного высвобождения никотина, находится обычно в более высоких диапазонах, когда никотин используется в виде свободного основания или когда используется абсорбированная форма.

Основа жевательной резинки может иметь любую обычную природу, известную в данной области. Например, она может содержать основу жевательной резинки натурального или синтетического происхождения, легкодоступную из коммерческого источника. Основы из натуральных смол включают, например, смолы растений чикл, желутонг-, лечи ди каспи-, сох-, сиак-, катиау-, сорва-, балата-, пендаре-, малайа- и персиковую смолу, натуральный каучук и натуральные смолы, такие как смола двукрылоплодника и мастикса. Основы из синтетических смол представляют собой смесь:

- эластомеров (например, полимеров и пластифицирующих веществ),

- пластификаторов (например, смол, эластомеров и растворителей),

- наполнителей (например, веществ, придающих текстуру, и растворимых в воде адъювантов),

- мягчительных веществ (например, жиров),

- эмульгаторов,

- восков,

- антиоксидантов,

- и агентов против прилипания (например, виниловых полимеров и гидрофильной смолы).

Другие примеры основ жевательной резинки представляют собой смолы, включающие агар, альгинат, гуммиарабик, смолу каробы, каррагинан, смолу гати, гуаровую смолу, смолу карайи, пектин, смолу трагаканта, смолу дерева каробы, геллановую смолу и ксантановую смолу.

Примеры желатинизирующих агентов включают гуммиарабик, крахмал, желатин, агар, пектин.

Когда никотин в любой форме и буферный агент или агенты включены в массу жевательной резинки в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать широкое разнообразие композиций жевательных резинок и количества основы жевательных резинок. Различные продукты в виде жевательных резинок могут быть составлены в зависимости от предпочтения потребителя и цели применения, в отношении уровня никотина, распределения никотина и других добавок.

Указанные выше компоненты могут иметь качество, подходящее для изготовления жевательных резинок, используя соответственно технологию смешивания, прокатки и нанесения бороздки, и используя технологию прямого прессования.

Состав сердцевины таблетки представлен в примере 6.

Активный ингредиент

В соответствии с изобретением, продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки содержит никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин. В определенных вариантах осуществления, никотин является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, если используются множественные слои, по меньшей мере, в одном, по меньшей мере, из одного слоя покрытия.

В еще одних вариантах осуществления, никотин представляет собой часть сердцевины жевательной резинки или таблетки, или, если используются множественные сердцевины, по меньшей мере, одной из сердцевин жевательной резинки или таблетки.

В еще одних вариантах осуществления, никотин представляет собой часть, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного слоя покрытия и сердцевины жевательной резинки или таблетки или, по меньшей мере, одной из сердцевин жевательной резинки, для получения быстрого всасывания никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта с тем, чтобы получить быстрый «толчок» или снижение тяги к курению и/или применению табака. Посредством этого, может также достигаться системное поддержание уровня никотина.

С никотином предполагается включение никотина, 3-(1-метил-2-пирролидинил)пиридина с его основной формой, включая синтетический никотин, а также экстракты никотина из растений табака или их частей, таких как род Nicotiana отдельно или в комбинации, или фармацевтически приемлемые соли.

В конечном счете, никотиновое соединение должно быть в растворимой в слюне форме для облегчения быстрого высвобождения никотинового агента в слюну в ротовой полости и, далее, последующего всасывания никотина из слюны в ротовой полости в системное кровообращение субъекта.

Никотин может применяться в форме комплекса резината никотина, NRC. Высвобождение никотина из NRC увеличивается в присутствии буфера.

В предпочтительных вариантах осуществления, никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионный обменник никотина, комплекса включения никотина (например, никотина в комплексе с бетациклодекстрином) или никотина в любом нековалентном связывании; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала; и смесей любых из указанных выше форм.

Известны и могут использоваться многочисленные соли никотина, например соли, представленные ниже в таблице 2, такие как предпочтительно монотартрат, гидротартрат (также называемый би-тартрат), цитрат, малат и/или гидрохлорид.

Таблица 2 Возможные кислоты, используемые для образования соли никотина Кислота Молярное отношение* кислоты:никотина Муравьиная
Уксусная
Пропионовая
Масляная
2-метилмасляная
3-метилмасляная
Валериановая
Лауриновая
Пальмитиновая
Винная
Лимонная
Яблочная
Щавелевая
Бензойная
Гентисовая
Галлиевая
Фенилуксусная
Салициловая
Фталевая
Пикриновая
Сульфосалициловая
Дубильная
Пектиновая
Альгиновая
Хлористоводородная
Хлорплатиновая
Кремневольфрамовая
Пировиноградная
Глутаминовая
Аспарагиновая 2:1
3:1
3:1
3:1
3:1
3:1
3:1
3:1
3:1
2:1
2:1
2:1
2:1
1:1
1:1
1:1
3:1
1:1
1:1
2:1
1:1
1:5
1:3
1:2
2:1
1:1
1:1
2:1
1:1
1:1 *рекомендованный уровень при получении

Комплекс включения может представлять собой соединение никотина-циклодекстрина (1-1), такое как никотин-β-циклодекстрин.

Подходящие катионные обменники представлены ниже в таблице 3 и, кроме того, раскрыты в патенте США № 3845217. Предпочтительными являются никотиновые обменники катионов полиакрилатов, такие как коллекция Амберлита от компании Rohm & Haas.

Продукт в соответствии с изобретением может также содержать агент, имитирующий никотин. Такой агент может представлять собой любой подходящий агент с подобным никотину острым, жгучим вкусом, обеспечивающим щекочущее ощущение во рту и в горле. Примеры агентов, имитирующих никотин, являются капсаицин, пиперин и зингерон.

В покрытие или сердцевину (сердцевины) может добавляться одна или несколько добавок. Добавки далее описаны в представленном ниже разделе «Другие добавки».

Количество и распределение никотина

Никотин в любой форме в соответствии с изобретением составляется для обеспечения субъекта дозой для достижения эффекта. Эффект может представлять собой обеспечение ощущения удовлетворения курением без курения. Другим эффектом введенного никотина в любой форме может быть уменьшение тяги к курению или применению табака.

Эффектом может также быть комбинация уменьшения тяги к курению и удовлетворения курением без курения. Количество никотина должно быть достаточным для обеспечения такого эффекта у субъекта. Это количество может, конечно, варьироваться от человека к человеку.

В соответствии с изобретением, варианты осуществления продукта в виде жевательной резинки или таблетки включают варианты осуществления, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-10 мг, рассчитанном в виде свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки. Оно может в различных вариантах осуществления включать 0,05, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 мг в расчете на форму свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

Еще одни предпочтительные варианты осуществления могут включать варианты осуществления, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-6 мг, рассчитанном в форме свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

Еще более предпочтительные варианты осуществления содержат никотин в любой форме в количестве 0,5-4 мг, рассчитанном в форме свободного основания никотина на один продукт в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

В соответствии с определенными вариантами осуществления изобретения, никотин в любой форме является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия или, по меньшей мере, одного, по меньшей мере, из слоев покрытия.

Никотин в любой форме может содержаться в количестве 0-8 мг, рассчитанном в форме свободного основания, по меньшей мере, в одном, по меньшей мере, из, по меньшей мере, одного из слоев покрытия. В еще одних вариантах осуществления, никотин содержится в количестве 0,1-6 мг, по меньшей мере, в одном, по меньшей мере, из, по меньшей мере, одного из слоев покрытия, или еще предпочтительнее, в количестве 0,1-5 мг, по меньшей мере, в одном, по меньшей мере, из, по меньшей мере, одного из слоев покрытия.

В различных вариантах осуществления никотин в любой форме может быть распределен в сердцевине и/или различных слоях покрытия. Различные распределения никотина по покрытой жевательной резинке или таблетке будут предусматривать введение никотина субъекту различными путями. Это затем может обеспечить несколько возможностей подбора композиции покрытой жевательной резинки или таблетки в соответствии с различными потребностями различных субъектов, в зависимости от тяги субъекта к курению или использования табака.

Высвобождение и поглощение никотина

Имеющиеся в настоящее время содержащие никотин составы для употребления внутри ротовой полости, такие как жевательные резинки и таблетки, обеспечивают медленное высвобождение и медленное поглощение никотина, по сравнению с курением.

Высвобождение никотина в покрытом фармацевтическом составе в соответствии с изобретением происходит, по меньшей мере, в одну стадию следующим образом.

I) Растворение одного или нескольких буферных агентов в покрытии, и, необязательно, в сердцевине (сердцевинах), обеспечивает оптимизированное регулирование рН жидкости в ротовой полости.

II) Если никотин, как в предпочтительных вариантах осуществления, находится в определенном количестве, таком как количество, описанное выше в соответствии с различными вариантами осуществления, по меньшей мере, в одном, по меньшей мере, из одного из слоев покрытия, определенных выше, высвобождение никотина происходит, когда покрытию покрытой жевательной резинки или таблетки предоставляется возможность расплавиться, разрушиться или раствориться для обнажения сердцевины жевательной резинки или таблетки в указанном продукте. Никотин и его различные формы высвобождаются из покрытия в слюну в ротовой полости в течение периода времени, когда покрытию предоставляется возможность расплавиться, разрушиться или раствориться так, как это происходит при применении предназначенной для жевания или сосания резинки или таблетки. Никотин в любой форме может затем далее поглощаться субъектом.

III) Никотин в любой форме из жевательной или сосательной резинки или таблетки высвобождается путем регулируемого высвобождения, например, путем жевания или сосания сердцевины резинки или таблетки, посредством чего жевание регулирует количество никотина, высвобождаемого из сердцевины резинки или таблетки. Посредством этого, высвобождение никотина продолжается в течение периода времени. Этот период времени может в различных вариантах осуществления составлять примерно 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Высвобождение может варьироваться включением никотина в любой форме в данном количестве в слои покрытия и/или сердцевину резинки или таблетки.

Имеет значение не только количество никотина, высвобождаемого из различных частей продукта в виде жевательной резинки или таблетки, но также, в соответствии с настоящим изобретением, определенное всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости в системное кровообращение субъекта, посредством чего один или несколько буферных агентов ответственны за обеспечение подходящей регулировки рН жидкости в ротовой полости.

В соответствии с настоящим изобретением, чувство удовлетворения может быть достигнуто через короткий период времени, благодаря быстрой первоначальной ударной дозе никотина в покрытии, за которой следует быстрое всасывание через слизистую оболочку в ротовой полости ввиду буферного покрытия. Всасывание никотина в ротовой полости из настоящего покрытого фармацевтического состава предпочтительно происходит быстрее из непокрытых твердых или полутвердых фармацевтических составов для всасывания в ротовой полости с таким же общим содержанием никотина.

Другие добавки

Другие добавки могут необязательно добавляться в сердцевину и/или слои покрытия.

Необязательные добавки включают, по меньшей мере, одну или несколько добавок из группы, состоящей из стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты; мягчительных агентов, загустителей, наполнителей, агентов, образующих пленку, эмульгаторов, глянцевателей, смазывающих веществ, подслащивающих веществ, отдушек, ароматических веществ, усилителей, красящих агентов, витаминов, минералов, фтора, дезодорантов ротовой полости и средств для отбеливания зубов и их смесей. В соответствии с изобретением, по меньшей мере, одна из таких добавок необязательно добавляется в продукт.

Усилители добавляют, по существу, для улучшения, т.е. увеличения всасывания через слизистую оболочку из ротовой полости.

Подслащивающие вещества, по существу, добавляются для улучшения вкуса. Подслащивающие вещества включают один или несколько членов, выбранных из синтетических или натуральных сахаров (например, любой формы углеводородов, подходящих для применения в качестве подслащивающего вещества), а также так называемые искусственные подслащивающие вещества, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам (продаваемый под названием NutraSweet®), ацесульфам К или ацесульфам, калий ацесульфам, тауматин, глицирризин, сукралоза, дигидрохалкон, алитам, миракулин, монеллин, стевиозид.

Подходящие подслащивающие вещества могут быть выбраны из группы, состоящей из сахарных спиртов, таких как сорбит и ксилит, одиночных сахаров, включая сахара, экстрагированные из сахарного тростника и сахарной свеклы (сахароза), декстрозы (также называемой глюкозой), фруктозы (также называемой левулозой) и лактозы (также называемой молочным сахаром); сорбита, маннита, глицерина, ксилита, эритрита, сиропа мальтита (или гидрированного гидролизата крахмала), изомальта, лактита; и смесей сахаров, включающих сироп глюкозы, (например, гидролизатов крахмала, содержащих смесь декстрозы, мальтозы и диапазона сложных сахаров), инвертированного сахарного сиропа (например, сахарозы, инвертированной инвертазой (также называемой сукразой или сахаразой), содержащего смесь декстрозы и фруктозы, сиропов с высоким содержанием сахара (таких как патока и мед, содержащие смесь частиц левулозы, декстрозы, мальтозы, лактита, сахарозы, смол, декстрина и высших сахаров); и солода или экстрактов солода.

Отдушка и ароматические добавки могут содержать один или несколько синтетических или натуральных душистых или ароматизирующих агентов.

Душистые и ароматические агенты могут быть выбраны из основных масел, включая перегонки, экстракции растворителями или холодные выжимки шинкованных цветов, листьев, шкурки или пульпы всего плода, содержащих смеси спиртов, сложных эфиров, альдегидов и лактонов; эссенций, включая или разбавленные растворы основных масел, или смесей синтетических химических веществ, смешанных для соответствия натуральному аромату плода, например клубники, малины и черной смородины; искусственных и натуральных отдушек пива и спиртных напитков, например коньяка, виски, рома, джина, шерри, портвейна и вина; табака, кофе, чая, какао и мяты; фруктовых соков, включая выдавленные соки из вымытых, очищенных фруктов, таких как лимон, апельсин и лайм; мяты колосовой, мяты перечной, грушанки, корицы, какао, ваниллы, лакрицы, ментола, эвкалипта, семян аниса, орехов (например, арахиса, кокосового ореха, обыкновенных орехов, каштана, черного ореха, орехов колы), миндаля, калины; и порошка, муки, или частей растительного материала, включая части растений табака, например, рода Nicotiana, в количествах, не вносящих существенный вклад в уровень никотина, и имбиря.

Красящие добавки могут быть выбраны из красителей, одобренных в качестве пищевой добавки.

Стабилизирующие добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из антиоксидантов, включая витамин Е, т.е. токоферол, аскорбиновую кислоту, пиросульфит натрия, бутилгидрокситолуол, бутилированный гидроксианизол, эдетовую кислоту и эдетаты; и консервантов, включая лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные варианты осуществления включают антиоксидант в качестве стабилизатора, а еще предпочтительнее, анитоксилант витамин Е и/или бутилированный гидрокситолуол (ВНТ).

Способ доставки субъекту никотина в любой форме

В соответствии с изобретением, способ доставки субъекту никотина в любой форме включает стадии:

а) введения субъекту продукта в виде покрытой жевательной резинки или таблетки, содержащей никотин в любой форме в соответствии с изобретением, в ротовую полость субъекта, и

b) предоставления возможности никотину в любой форме в продукте в виде покрытой жевательной резинки или таблетки высвобождаться в слюну в ротовой полости и поглощаться в плазму крови субъекта.

В соответствии с изобретением, поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости происходит быстрее, чем с известными в настоящее время пероральными фармацевтическими составами.

Способ доставки никотина в любой форме может, кроме того, включать стадию

с) введения субъекту никотина в любой форме в течение продолжительного периода времени, например, по меньшей мере, в течение 5, 10, 20, 30 или 40 минут.

Способ получения снижения тяги к курению и применению табака

Способ получения снижения тяги к курению или применению содержащего табак материала и/или обеспечения ощущения удовлетворения курением без курения в соответствии с изобретением включает стадии:

а) замещения, по меньшей мере, частично содержащих никотин продуктов табака покрытой пероральной лекарственной формой в соответствии с настоящим изобретением,

b) введения субъекту покрытой пероральной лекарственной формы, содержащей никотин в любой форме, в соответствии с настоящим изобретением, в ротовую полость субъекта, и

с) предоставления возможности никотину в любой форме в покрытии покрытой пероральной лекарственной формы высвободиться в слюну в ротовой полости и всосаться в плазму крови субъекта.

Другие варианты осуществления способа доставки никотина субъекту могут включать стадии комбинирования, по меньшей мере, одного другого способа для получения снижения тяги к курению или применению табака с помощью продукта по изобретению.

Содержащий табак материал может представлять собой материал, используемый, например, для курения, нюхания или жевания, и может включать сигарету, сигару, трубочный табак, нюхательный табак, табачный порошок для сосания и жевательный табак.

Покрытая пероральная лекарственная форма может использоваться для получения быстрого и/или длительного, и/или полного снижения тяги к курению или применению табака, и/или для обеспечения ощущения удовлетворения курением без курения, как далее обсуждается ниже.

Быстрое облегчение дает субъекту ощущение быстрого удовлетворения курением без курения. Такое удовлетворение уменьшит тягу к курению быстрее, чем другие известные твердые или полутвердые пероральные лекарственные формы.

Быстрое облегчение тяги к курению получается, когда дозировка никотина высвобождается, по меньшей мере, из, по меньшей мере, одного из слоев покрытия покрытой пероральной лекарственной формы в вариантах осуществления, где никотин находится в слоях покрытия в присутствии одного или нескольких буферных агентов в покрытии и, необязательно, в сердцевине (сердцевинах). Это обеспечивает первоначальное быстрое поглощение никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта, которое вызовет первоначальный пик, который приводит к тому, что субъект получает ощущение или чувство удовлетворения, и исчезает первоначальная тяга к курению.

Длительное снижение тяги к курению или применению табака

Изобретение может обеспечить длительное снижение тяги к курению или применению табака и дать субъекту способность испытывать чувство удовлетворения даже после первоначального облегчения тяги к курению. Длительное снижение тяги к курению получается жеванием или сосанием сердцевинной части покрытой пероральной дозировки для обеспечения возможности длительного всасывания никотина. Длительное снижение тяги к курению и/или ощущение, или чувство удовлетворения субъекта будут продолжаться, пока субъект поддерживает уровни никотина в плазме крови на уровне, достаточно высоком для достижения этого чувства или ощущения.

Субъект может достичь этого длительного облегчения жеванием сердцевины покрытой пероральной лекарственной формы в течение периода времени, такого как 5, 10, 20, 30 или 40 минут или дольше, посредством жевания получая медленное высвобождение.

Прекращение тяги к курению или применению табака

Для некоторых пользователей, целью может быть полное прекращение использования никотина по нескольким причинам, например связанным с состоянием здоровья, экономическим, социальным или поведенческим. Это может быть достигнуто дальнейшим постепенным уменьшением количества никотина в любой форме в течение времени. В определенном варианте осуществления изобретения, описанный выше способ для получения облегчения тяги к курению включает стадии постепенного уменьшения количества никотина во всем описанном выше продукте покрытой пероральной лекарственной формы в течение времени с тем, чтобы достичь полного облегчения тяги к употреблению табака. Этот способ приводит к постепенному с течением времени процессу отучения от курения.

Различные курильщики достигают чувства сниженной тяги к курению при различных уровнях никотина в плазме. Это, конечно, может воздействовать на индивидуальные типы программ введения покрытой жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением. Различные типы курильщиков включают, например, тех, которые стремятся к достижению пиковых уровней никотина, или курильщиков, которые стремятся к уровню никотина в плазме, который постоянно выше уровня, при котором появляются симптомы абстиненции.

Одна стратегия может представлять собой снижение частоты введения покрытой пероральной лекарственной формы. Другие варианты осуществления включают изменение дозы никотина в указанных покрытых пероральных лекарственных формах, а также комбинацию этих двух стратегий. Также, стратегия может включать покрытую пероральную лекарственную форму, по существу, не содержащую никотин в любой форме. Такая покрытая пероральная лекарственная форма может вводиться в конце периода лечения, когда тяга к курению низкая или, по существу, отсутствует.

Системы для доставки никотина и для получения облегчения тяги к курению

В соответствии с изобретением, предоставляется система для доставки субъекту никотина в любой форме. Такая система содержит покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с изобретением и, по меньшей мере, одно другое средство для получения снижения тяги к курению.

Другая система в соответствии с изобретением может также представлять собой систему для получения снижения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения курением без курения. Такая система содержит покрытую пероральную лекарственную форму в соответствии с изобретением и, по меньшей мере, одно другое средство для получения снижения тяги к курению или использованию табака. Другие способы могут также представлять собой сопутствующий или одновременный способ, выбранный из группы, состоящей из введения посредством спреев для ротовой полости, интраназальных спреев, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и парентеральных способов, подкожных способов и способов введения через слизистые оболочки; или применение табака.

В определенном варианте осуществления, по меньшей мере, один способ включает введение никотина.

Применение покрытой пероральной лекарственной формы

Применение покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением предназначено для получения быстрого и длительного и/или полного снижения тяги к курению и использованию табака или для обеспечения чувства удовлетворения курением без курения, как описано выше.

Доза никотина выбрана для обеспечения субъекту индивидуального сенсорного восприятия и удовлетворения при помощи никотина в любой форме. Применение покрытой пероральной лекарственной формы может также представлять собой изолированное применение в соответствие с изобретением или комбинацию с другими средствами или способами, известными в области наркомании. В частности, настоящее изобретение может применяться в комбинации с другими средствами, как описано выше, в способах в разделах выше.

В соответствии с изобретением, применение покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением также раскрывается для доставки субъекту никотина в любой форме.

Получение покрытой пероральной лекарственной формы

Покрытые пероральные лекарственные формы в соответствии с изобретением могут быть получены в несколько стадий продукции, в зависимости от предполагаемого включенного общего числа сердцевин и общего числа слоев покрытия.

Один способ получения покрытой пероральной лекарственной формы в соответствии с изобретением описан ниже. Альтернативно, могли бы использоваться другие способы получения, например изготовление с использованием технологии прессования.

Способ включает стадии:

а) предоставления, по меньшей мере, одной сердцевины и/или предоставления, по меньшей мере, одной содержащей никотин сердцевины,

b) предоставления никотина в любой форме,

с) предоставления, по меньшей мере, одного слоя покрытия, который забуферен, по меньшей мере, одной аминокислотой,

d) добавления никотина в любой форме, по меньшей мере, к одной сердцевине и/или, по меньшей мере, к одному покрытию, и

е) покрытия, по меньшей мере, одной сердцевины, по меньшей мере, одним забуференным слоем покрытия.

В конкретных вариантах осуществления способ включает:

f) забуферивания, по меньшей мере, одной сердцевины, и/или

g) предоставления, по меньшей мере, одного слоя покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,

h) добавления никотина в любой форме, по меньшей мере, к одному из указанного, по меньшей мере, одному слою покрытия, не являющемуся забуференным, и, необязательно,

i) предоставления никотина в покрытии и буфера в покрытии в отдельных слоях, предпочтительно, разделенных барьером влаги.

В одном варианте осуществления, никотин выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионный обменник никотина, комплекс включения никотина или никотин в любом не ковалентном связывании; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей.

Указанный, по меньшей мере, один слой покрытия может в некоторых вариантах осуществления быть забуферен использованием буфера, выбранного из группы, состоящей, по меньшей мере, из одной аминокислоты, или, по меньшей мере, одной аминокислоты в комбинации с буфером, выбранным из карбонатного буфера, такого как карбонат, бикарбонат, сесквикарбонат щелочного металла, например калия, натрия; или аммония; глицинат натрия, фосфат щелочного металла, глицерофосфат натрия или калия, тринатрий или трикалий цитрат; или трометамол, и их смеси, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что после введения резинки, рН слюны увеличивается на 0,3-4 единицы рН. Забуферивание может быть преходящим.

В еще одних вариантах осуществления, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что после введения резинки, рН слюны увеличивается на 0,2-2 единицы рН.

В случае жевательных резинок, композиция сердцевины может быть образована просто смешиванием, прокаткой и рифлением или прессованием основы жевательной резинки, по меньшей мере, с одной из форм никотина, например, комплексом никотина-ионообменника, или никотином в виде свободного основания или соли. Перед добавлением любого твердого компонента, за исключением основы жевательной резинки, желательно твердый компонент сначала подвергнуть помолу и довести до размера частиц для обеспечения хорошего распределения. Смешивание предпочтительно проводится при температуре, повышенной подходящим образом, в зависимости от вязкости используемой основы жевательной резинки. Повышение температуры уменьшает вязкость смолы и, посредством этого, обеспечивает возможность равномерного и глубокого распределения никотина и других добавок внутри сердцевины лепешки жевательной резинки. Масса резинки с добавками охлаждается, прокатывается, подвергается рифлению и отверждается в значительной степени, а затем покрывается в соответствии с процедурой, описанной в представленном выше разделе «Покрытие» и примерах 1-4.

В соответствии со способом, описанным в изобретении, раскрыты некоторые варианты осуществления, где покрытие, по меньшей мере, одной жевательной резинки или сердцевины таблетки, по меньшей мере, одним слоем, по меньшей мере, одного забуференного покрытия включает стадии:

a) пленочного покрытия и/или

b) покрытия прессованием, и/или

с) твердого покрытия, и/или

d) покрытия в расплаве.

Затем продукт может быть подвергнут анализу и, далее, помещен в обертку в соответствии со способами, известными в данной области.

Другие варианты осуществления изобретения изготавливаются с использованием технологии, известной в данной области.

Применение для лечения

Покрытый продукт в виде жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением может применяться при лечении. Указанное лечение может представлять собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулировки массы тела после прекращения курения.

Никотин может также использоваться для изготовления продукта в виде жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулировки массы тела после прекращения курения.

Также описано применение покрытой жевательной резинки или таблетки для получения содержащего никотин продукта в виде жевательной резинки или таблетки в соответствии с изобретением для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта и язвенного колита.

Анализ никотина

Анализ всасывания и эффекта никотина в соответствии с изобретением может проводиться в соответствии со стандартными процедурами, известными в данной области, например с использованием биологического анализа для определения никотина или его метаболитов в плазме субъекта.

Примеры

Приведенные ниже примеры являются иллюстративными, а не ограничивающими. В примерах 1-4 описаны 4 различных покрытия и композиции покрытий, которые могут применяться в соответствии с изобретением, т.е. твердое покрытие в примере 1, пленочное покрытие в примере 2, покрытие прессованием в примере 3 и покрытие в расплаве в примере 4, - все из которых наносятся на сердцевину жевательной резинки или таблетки. Покрытие забуферивается в каждом случае и также содержит никотин. Покрытия в примерах 1-4 могут комбинироваться с различными сердцевинами. Примеры сердцевин представлены в примере 5 и, кроме того, описаны ниже.

В приведенных ниже примерах используемая аминокислота представляет собой L-аргинин. Хотя специалист в данной области может заменить L-аргинин на одну или несколько других аминокислот, такие как аминокислоты, выбранные из представленной выше таблицы 1, посредством этого подбирая количество (количества) аминокислот в соответствии со способами, известными в данной области. Кроме того, специалист в данной области может легко рассчитать, нужно ли добавлять соединение, регулирующее рН. Соответственно, в представленном ниже примере 5А, в дополнение к буферу, были добавлены соединения, регулирующие рН.

Специалист в данной области может на основании следующих примеров предусмотреть также другие варианты осуществления настоящего изобретения.

Размеры партий для изготовления приведенных ниже составов могут модифицироваться в соответствии с реальной потребностью и реальными производственными возможностями.

Пример 1. Забуференное твердое покрытие

Цель

Целью этого примера является обеспечение твердого содержащего никотин и забуференного покрытия. Никотин содержится соответственно в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Материал твердого покрытия*

А. Лишенная никотина основа в качестве действующего начала Компонент состав стандартной формы по 0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Сорбит 88,7 79,7 61,5 42,1 25,0 Маннит 29,1 28,8 28,4 27,2 20,7 Ксилит 160 158 154 151 147 Вода q.s.** q.s.** q.s. q.s. q.s. Желатин 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 Диоксид титана 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Никотин в форме свободного основания 0,5 1 2 3 4 *твердое покрытие в данном примере обозначает сахарные спирты, а не сахар на основе сахарозы
**q.s.=сколько требуется

В. Гидротартрат никотина (NHT) в качестве действующего начала Компонент состав стандарт-ной формы по 0,5 мг состав стандарт-ной формы по 1 мг состав стандарт-ной формы по 2 мг состав стандарт-ной формы по 3 мг состав стандарт-ной формы по 4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Сорбит 87,2 77,3 56,8 36,0 15,7 Маннит 29,4 28,8 28,0 27,1 26,4 Ксилит 160 158 154 151 147 Вода q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Желатин 3,4 3,4 3,4 3,4 3,4 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Диоксид титана 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 Гидротартрат никотина 1,7 3,4 6,8 10,2 13,6 (соответствующий никотину в форме свободного основания) (0,5) (1) (2) (3) (4)

Пример 2. Забуференное пленочное покрытие

Цель

Целью этого примера является обеспечение содержащего никотин и забуференного пленочного покрытия. Никотин содержится соответственно в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Материал пленочного покрытия*

А. Лишенная никотина основа в качестве действующего начала Компонент состав стандартной формы по 0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) HPMC^a 5 10 20 30 40 PEG^b 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 Парафиновый воск 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Никотин в форме свободного основания 0,5 1 2 4 4 Вода q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Этанол q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

В. Гидротартрат никотина (NHT) в качестве действующего начала Компонент состав стандартной формы по 0,5 мг состав стандартной формы по 1 мг состав стандартной формы по 2 мг состав стандартной формы по 3 мг состав стандартной формы по 4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) HPMC^a 5 5 10 10 20 20 30 30 40 40 PEG^b 0 4,8 0 4,8 0 4,8 0 4,8 0 4,8 NHT (соответствующий никотину в форме свободного основания) 3,4
0,5 3,4
0,5 6,2
1 6,2
1 6,2
2 6,2
2 12,3
3 12,3
3 12,3
4 12,3
4 Парафиновый воск 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 L-аргинин 10,8 10,8 21,6 21,6 43,2 43,2 64,8 86,4 86,4 96,4 Вода q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Этанол q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. ^а= НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза
^b= PEG = полиэтиленгликоль

Пример 3. Забуференное прессованное покрытие

Цель

Целью этого примера является обеспечение содержащего никотин и забуференного прессованного покрытия. Никотин содержится соответственно в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Материал прессованного покрытия*

А. Гидротартрат никотина в качестве действующего начала

А. Гидротартрат никотина в качестве действующего начала Компонент состав стандарт-ной формы по 0,5 мг состав стандарт-ной формы по
1 мг состав стандарт-ной формы по
2 мг состав стандарт-ной формы по
3 мг состав стандарт-ной формы по
4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Ксилит 740,2 727,4 702,8 677,2 652,6 HPMC 238 238 238 238 238 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Стеарат магния 10 10 10 10 10 NHT (соответствующий никотину в форме свободного основания) 1,7
0,5 3,4
1 6,8
2 10,2
3 13,6
4

В. Комплекс никотина и смолы (NRC) или комплекс никотина и бета-циклодекстрина (NCC) Компонент состав стандартной формы по 0,5 мг состав стандартной формы по 1 мг состав стандартной формы по 2 мг состав стандартной формы по 3 мг состав стандартной формы по 4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг)   NRC
(мг) NCC
(мг) NRC
(мг) NCC
(мг) NRC
(мг) NCC
(мг) NRC
(мг) NCC
(мг) NRC
(мг) NCC
(мг) Ксилит 739 737 725 721 699 692 632 662 646 632 HPMC 238 238 238 238 238 238 238 238 238 238 L-аргинин 10,8 10,8 21,6 21,6 43,2 43,2 64,8 64,8 86,4 86,4 Стеарат магния 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 NRC (соответствующий никотину в форме свободного основания) 2,5
0,5 -
- 5
1 -
- 10
2 -
- 15
3 -
- 20
4 -
- NCC
(соответствующий никотину в форме свободного основания) -
- 4,3
0,5 -
- 8,6
1 -
- 17,1
2 -
- 25,7
3 -
- 34,2
4

Пример 4. Забуференное покрытие в расплаве

Цель

Целью этого примера является обеспечение содержащего никотин и забуференного покрытия в расплаве. Никотин содержится соответственно в количестве 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Материал покрытия в расплаве

А. Никотин в виде свободного основания в качестве действующего начала Компонент состав стандарт-ной формы по 0,5 мг состав стандарт-ной формы по
1 мг состав стандарт-ной формы по
2 мг состав стандарт-ной формы по
3 мг состав стандарт-ной формы по
4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Гидрированное растительное масло 176 176 176 176 176 Порошок какао 192 198 197 192 192 Аспартам 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Лецитин 4 4 4 4 4 Никотин в форме свободного основания 0,5 1 2 3 4

В. Гидротартрат никотина в качестве действующего начала Компонент состав стандарт-ной формы по 0,5 мг состав стандарт-ной формы по
1 мг состав стандарт-ной формы по
2 мг состав стандарт-ной формы по
3 мг состав стандарт-ной формы по
4 мг   (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Гидрированное растительное масло 176 176 176 176 176 Порошок какао 198 198 197 197 192 Аспартам 2,4 2,4 2,4 2,4 2,4 L-аргинин 10,8 21,6 43,2 64,8 86,4 Лецитин 4 4 4 4 4 NHT (соответствующий никотину в форме свободного основания) 1,7
0,5 3,4
1 6,8
2 10,2
3 13,6
4

Пример 5. Сердцевины резинок

Цель

Целью настоящего примера является обеспечение сердцевины, подходящей для продукта в виде жевательной резинки в соответствии с изобретением. Никотин включен в виде свободного основания (NFB), комплекса никотина и бета-циклодекстрина (NCC), никотина гидротартрат (NHT) или в виде комплекса резината никотина (NRC). Количество никотина в каждой единице состава, т.е. на сердцевину, составляет 0, 0,5, 1, 2, 3 или 4 мг.

Принцип

Сердцевина резинки образуется способом смешивания, прокатывания и рифления или способом прессования.

Композиция сердцевин

А. Изготовленные способом прессования таблеток   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Комплекс никотина со смолой 20% 0 2,5 5 10 15 20 Другие ингредиенты Основа жевательной резинки для прессования 500 500 500 500 500 500 Ксилит 258 252 243 224 206 188 Сорбит 100 100 100 100 100 100 Инкапсулированное масло мяты перечной 100 100 100 100 100 100 L-аргинин 2,9 5,8 10,8 21,6 32,4 43,2 Карбонат натрия q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. Стеарат магния 15 15 15 15 15 15 Тальк 15 15 15 15 15 15 Оксид магния 5 5 5 5 5 5 Ацесульфам К 2 2 2 2 2 2 Аспартам 2 2 2 2 2 2 Гидрокарбонат натрия q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

В. Изготовленные смешиванием, прокаткой и рифлением   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Комплекс никотина и β-циклодекстрина 11,5% 0 4,4 8,7 17,4 26,1 34,8 Другие ингредиенты Основа жевательной резинки для прессования 650 650 650 650 650 650 Ксилит 312 302 291 265 246 216 Масло мяты перечной 30 30 30 30 30 30 L-аргинин 2,9 8,6 15,8 32,4 43,2 64,8 Ацесульфам К 2 2 2 2 2 2 Левоментол 2 2 2 2 2 2 Оксид магния 1 1 1 1 1 1

С. Изготовленные смешиванием, прокаткой и рифлением   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Никотин в виде свободного основания 0 0,5 1 2 3 4 Другие ингредиенты Основа жевательной резинки 620 620 620 620 620 620 Ксилит 341 335 327 310 298 275 Масло мяты перечной 30 30 30 30 30 30 L-аргинин 2,9 8,6 15,8 32,4 43,2 64,8 Ацесульфам К 2 2 2 2 2 2 Левоментол 2 2 2 2 2 2 Оксид магния 2 2 2 2 2 2

D. Изготовленные смешиванием, прокаткой и рифлением   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Гидротартрат Никотина 0 1,7 3,4 6,8 10,2 13,6 Другие ингредиенты Основа жевательной резинки 660 660 660 660 660 660 Ксилит 302 295 286 266 257 227 Фруктовая отдушка 30 30 30 30 30 30 L-аргинин 2,9 8,6 15,8 32,4 43,2 64,8 Ацесульфам К 2 2 2 2 2 2 Аспартам 2 2 2 2 2 2 Оксид магния 1 1 1 1 1 1

Е. Изготовленные смешиванием, прокаткой и рифлением   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Комплекс Никотина со смолой 20% 0 2,5 5 10 15 20 Другие ингредиенты Основа жевательной резинки 660 660 660 660 660 660 Ксилит 302 294 284 263 247 220 Масло мяты перечной 30 30 30 30 30 30 L-аргинин 2,9 8,6 15,8 32,4 43,2 64,8 Ацесульфам К 2 2 2 2 2 2 Левоментол 2 2 2 2 2 2 Оксид магния 1 1 1 1 1 1 Капсаицин 25 мкг - - - - -

Процедуры изготовления

I) Смешивание, прокатка и рифление

Смешивание, прокатку и рифление проводят обычной процедурой. Мешалки с двойным сигмовидным лезвием используют для смешивания основ резинки с другими компонентами состава. Основа резинки смягчается в мешалке. Под влиянием нагревания (от нагревающего кожуха) и смешивания, основа резинки становится пластичной. Таким образом, смягченная основа смешивается с жидкими компонентами, например отдушками, жидкостью, сорбитом и глицерином при их использовании и твердыми материалами, например никотином в любой форме, буфером, объемным подслащивающим агентом, красящим агентом в виде порошковой смеси. Теплую массу выгружают из мешалки в форме буханок, штабелированных на лотках тележки, и хранят в кондиционированной зоне до начала следующей стадии. Это делается для охлаждения смолы.

После этого происходят стадии прокатки и рифления. Смола подвергается экструзии в толстый лист, который прокатывается множественными наборами прокатных валиков до правильной толщины. Осуществляющие рифление валики, обычно два набора, разрезают лист в правильный размер.

Затем листы переносятся в кондиционированную зону на лотках, где листы охлаждаются для того, чтобы сделать их достаточно хрупкими для разлома. Затем кондиционированные листы смолы пропускают через дробилку, которая представляет собой вращающийся барабан, который разделяет листы на отдельные кусочки резинки вдоль рифлений.

На стадии сортировки отсортировывают деформированные резинки. Принятые резинки пропускают через детектор металлов.

II) Прессование

Жевательные резинки, полученные прессованием (обычно представляющим собой сухой способ), т.е. таблетированные резинки, изготовлены из специальной основы жевательной резинки. Высокоскоростные мешалки могут использоваться для грануляции с целью получения частиц смеси правильного размера. Затем эта смесь прессуется в таблетировочной машине.

На стадии сортировки, деформированные резинки отсортировываются. Принятые резинки пропускают через детектор металлов.

Пример 6. Сердцевины таблеток

В этом примере описывается без ограничения изготовление различных сердцевин таблеток в соответствии с изобретением.

Пример 6А. Прямо прессуемая таблетка никотина (масса сердцевины 1200 мг)   состав стандартной формы по 0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
4 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Комплекс Никотина со смолой 20% 0 2,5 5 10 15 20 Другие ингредиенты Маннит 150 150 150 150 150 150 Ксилит 1020 1015 1010 1000 990 980 Мини отдушка 15 15 15 15 15 15 Гидрированное растительное масло 15 15 15 15 15 15 Стеарат магния 10 10 10 10 10 10

Способ изготовления:

Указанные выше ингредиенты смешивают в сухом виде и затем прессуют в сердцевины таблеток. Затем сердцевины покрывают с использованием любого из способов в соответствии с примерами 1-4.

Пример 6В. Жевательные таблетки никотина, полученные влажной грануляцией (масса сердцевины 600 мг)   состав стандартной формы по
0 мг состав стандартной формы по
0,5 мг состав стандартной формы по
1 мг состав стандартной формы по
2 мг состав стандартной формы по
3 мг состав стандартной формы по
3 мг Активный ингредиент (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) (мг) Гидротартрат никотина 0 1,7 3,4 6,8 10,2 13,6 Другие ингредиенты Декстроза 590 588 585 584 575 570 Поливинилпирролидон (PVP) 4 4 4 4 4 4 Полиэтиленгликоль (PEG) 6000 6 6 6 6 6 6 Вода q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s.

Способ изготовления:

Порошки гидротартрата никотина и декстрозы смешивают в сухом виде и затем гранулируют раствором PVP в воде в грануляторе в псевдосжиженном слое. Затем гранулированный материал просеивают, смешивают в сухом виде с PEG и прессуют в таблетки. Затем сердцевины покрывают, используя любой из способов в соответствии с примерами 1-4.

Покрытый фармацевтический продукт для доставки субъекту никотина в любой форме содержит, по меньшей мере, одну сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, по меньшей мере, одну или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буферный агент, включающий, по меньшей мере, одну аминокислоту. Аминокислота выбрана из группы, состоящей из аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, валина, цистеиновой кислоты, N-глицилглицина и орнитина. Предусмотрены также способ доставки никотина в любой форме, способ снижения тяги к курению или использованию табака, а также способ получения указанного покрытого продукта и применение его для получения быстрого всасывания никотина в ротовой полости. Изобретение обеспечивает быстрое всасывание никотина через слизистую оболочку в ротовой полости субъекта. Фармацевтический продукт по изобретению характеризуется удовлетворительными органолептическими свойствами. 11 н. и 38 з.п. ф-лы, 3 табл., 6 пр.

1. Покрытый фармацевтический продукт для доставки никотина в ротовую полость, содержащий, по меньшей мере, одну забуференную или не забуференную сердцевину, никотин в любой форме и/или агент, имитирующий никотин, выбранный из одного или более из капсаицина, пиперина и зингерона, по меньшей мере, один слой покрытия и, необязательно, одну другую добавку или несколько других добавок, где указанный, по меньшей мере, один слой покрытия содержит буферный агент, включающий, по меньшей мере, одну аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, валина, цистеиновой кислоты, N-глицилглицина и орнитина, и солей любых из перечисленных аминокислот, и где продукт дополнительно содержит регулирующее рН соединение, когда способность регулировки рН указанной, по меньшей мере, одной аминокислоты и/или ее соли недостаточна для повышения рН слюны субъекта, которому вводят продукт, до, по меньшей мере, примерно 7.

2. Продукт по п.1, характеризующийся тем, что аминокислота выбрана среди аспарагина, глутаминовой кислоты, глутамина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, серина, треонина, валина и их солей.

3. Продукт по п.1, характеризующийся тем, что аминокислота выбрана среди цистеиновой кислоты, N-глицилглицина, орнитина и их солей.

4. Продукт по п.1, где, по меньшей мере, одна сердцевина выбрана из жевательной резинки, жевательной таблетки, растворяющейся таблетки, лепешки и твердо сваренного леденца.

5. Продукт по п.1, где никотин в любой форме является частью, по меньшей мере, одного слоя покрытия.

6. Продукт по п.1, где, по меньшей мере, одна сердцевина является забуференной.

7. Продукт по п.1, где никотин в любой форме является частью, по меньшей мере, одной сердцевины.

8. Продукт по п.1, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта субъекту рН слюны субъекта увеличивался на 0,3-4 единицы рН.

9. Продукт по п.8, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, чтобы после введения продукта субъекту рН слюны субъекта увеличивался на 0,5-2 единицы рН.

10. Продукт по п.8, где рН слюны субъекта увеличивается, по меньшей мере, до рН 7 и не более чем рН 10, предпочтительно, по меньшей мере, до рН 8 и не более чем рН 9,5.

11. Продукт по п.1, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен применением, по меньшей мере, одной аминокислоты, как определено по п.1, с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, такого как монокарбонат, бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата, ацетата, глюконата или цитрата щелочного металла, такого как калий, или натрий, или аммоний, трометамол и их смеси, и где необязательное забуферивание, по меньшей мере, одной сердцевины жевательной резинки или таблетки достигается использованием буфера в соответствии с указанным выше выбором.

12. Продукт по п.1, где никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионный обменник никотина, комплекса включения никотина или никотина в любом не ковалентном связывании; никотина, связанного с цеолитами; никотина, связанного с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей.

13. Продукт по п.12, где комплекс включения никотина представляет собой комплекс циклодекстрина, такой как комплекс никотина-β-циклодекстрина.

14. Продукт по п.12, где катионный обменник никотина представляет собой катионный обменник полиакрилата.

15. Продукт по п.12, где соль никотина представляет собой соль, образованную с монотартратом, гидротартратом, цитратом, малатом или гидрохлоридом.

16. Продукт по п.1, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,05-8 мг, рассчитанной в форме свободного основания никотина на единицу продукта в виде покрытой жевательной резинки или таблетки.

17. Продукт по п.16, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-6 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на единицу покрытого продукта.

18. Продукт по п.17, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,5-5 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина на единицу покрытого продукта.

19. Продукт по п.1, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-5 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина, по меньшей мере, в одном слое покрытия.

20. Продукт по п.19, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-3 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина, по меньшей мере, в одном слое покрытия.

21. Продукт по п.20, где никотин в любой форме присутствует в количестве 0,1-2 мг, рассчитанном в виде формы свободного основания никотина, по меньшей мере, в одном слое покрытия.

22. Продукт по п.1, который содержит любой агент, выбранный из капсаицина, пиперина и зингерона или любой их смеси.

23. Продукт по п.1, где необязательная, по меньшей мере, одна или несколько добавок выбрана из группы, состоящей из стабилизаторов, таких как консерванты, например, антиоксиданты;
мягчительных агентов, загустителей, наполнителей, средств для отбеливания зубов, дезодорантов ротовой полости, эмульгаторов, глянцевателей, смазывающих веществ, подслащивающих веществ, отдушек, ароматизаторов, усилителей, красящих агентов, витаминов, минералов и их смесей.

24. Продукт по п.1, где в покрытии, особенно когда используется твердое покрытие, никотин, предпочтительно в форме гидротартрата никотина (NHT), и буфер отделены друг от друга содержанием в отдельных слоях, где указанные слои необязательно отделены барьером влаги, причем указанный барьер влаги содержит вещества, выбранные из аполярных липидов и восков, таких как воск карнаубы, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиметакрилаты или их комбинации, предпочтительно, комбинации с одним или несколькими пластификаторами и/или пленками на основе гидрофобных липидов, такими как пленки, содержащие стеариновую кислоту.

25. Продукт по любому из пп.1-24 для применения при лечении.

26. Продукт по п.25, где лечение представляет собой лечение заболевания, выбранного из группы, состоящей из табачной или никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулировки массы тела после прекращения курения.

27. Способ доставки субъекту никотина в любой форме, включающий стадии
a) введения покрытого продукта по любому из пп.1-24 в ротовую полость субъекта, и
b) предоставления возможности никотину в любой форме в покрытом продукте высвобождаться в слюну в ротовой полости и всасываться в системное кровообращение субъекта.

28. Способ по п.27, кроме того, включающий стадию
c) введения субъекту никотина в любой форме в течение продолжительного периода времени.

29. Способ по п.28, где период времени составляет, по меньшей мере, 5, 10, 20, 30 или 40 мин.

30. Способ получения снижения тяги к курению или иному применению табачного материала, содержащего никотин, и/или обеспечения чувства удовлетворения курением без курения, включающий стадии
a) замещения, по меньшей мере, частично, содержащих никотин материалов табака покрытым продуктом по любому из пп.1-24,
b) введения субъекту покрытого продукта, содержащего никотин в любой форме, по любому из пп.1-24 в ротовую полость субъекта, и
c) предоставления возможности никотину в любой форме в покрытом продукте высвободиться в слюну в ротовой полости и всасываться у субъекта.

31. Способ по любому из пп.27-30, кроме того, включающий стадии введения субъекту никотина в любой форме в течение продолжительного периода времени.

32. Способ по п.31, где период времени составляет, по меньшей мере, 5, 10, 20, 30 или 40 мин.

33. Система для доставки никотина в любой форме субъекту, включающая покрытый продукт по любому из пп.1-24 и, по меньшей мере, одно средство для получения снижения тяги к курению или использованию табака.

34. Система для получения снижения тяги к курению или использованию табака и/или для обеспечения чувства удовлетворения от курения без курения, включающая покрытый продукт по пп.1-24 и, по меньшей мере, одно другое средство для получения снижения тяги к курению или использованию табака.

35. Система по п.33 или 34, где, по меньшей мере, одно другое средство представляет собой средство, выбранное из группы, состоящей из спреев для ротовой полости, спреев для носовой полости, трансдермальных накладок, ингаляционных устройств, лепешек, таблеток и табака.

36. Система по п.35, где, по меньшей мере, другое средство включает никотин.

37. Применение покрытого продукта по любому из пп.1-24 для доставки субъекту никотина в любой форме.

38. Способ получения покрытого продукта по любому из пп.1-24, включающий стадии
a) предоставления, по меньшей мере, одной сердцевины и/или предоставления, по меньшей мере, одной содержащей никотин сердцевины,
b) предоставления никотина в любой форме,
c) предоставления, по меньшей мере, одного слоя покрытия, который забуферен, по меньшей мере, одной аминокислотой, как определено по п.1, которая используется в качестве буферного агента,
d) добавления никотина в любой форме, по меньшей мере, к одной сердцевине и/или, по меньшей мере, к одному покрытию, и
e) покрытия, по меньшей мере, одной сердцевины, по меньшей мере, одним слоем покрытия, который является забуференным.

39. Способ по п.38, кроме того, включающий стадии
f) забуферивания, по меньшей мере, одной сердцевины, и/или
g) предоставления, по меньшей мере, одного слоя покрытия, не являющегося забуференным, и, необязательно,
h) добавления никотина в любой форме, по меньшей мере, к одному из указанного, по меньшей мере, одному слою покрытия, не являющемуся забуференным, и, необязательно,
i) предоставления никотина в покрытии и буфера в покрытии в отдельных слоях, предпочтительно разделенных барьером влаги.

40. Способ по любому из пп.38 и 39, где никотин в любой форме выбран из группы, состоящей из соли никотина, формы свободного основания никотина, производного никотина, такого как катионный обменник никотина, комплекс включения никотина или никотин в любом не ковалентном связывании; никотин, связанный с цеолитами; никотин, связанный с микросферами целлюлозы или крахмала; и их смесей.

41. Способ по любому из пп.38 и 39, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен использованием, по меньшей мере, одной аминокислоты вместе с буфером, выбранным из группы, состоящей из карбоната, включая бикарбонат или сесквикарбонат, глицината, фосфата, глицерофосфата или цитрата щелочного металла, такого как калий или натрий, или аммония, трометамола и их смесей, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что после введения субъекту продукта рН слюны субъекта увеличивается на 0,3-4 единицы рН.

42. Способ по п.41, где, по меньшей мере, один слой покрытия забуферен таким образом, что после введения субъекту продукта рН слюны субъекта увеличивается на 0,5-2 единицы рН.

43. Способ по п.38, где продукт представляет собой жевательную резинку или таблетку, и предоставление, по меньшей мере, одной сердцевины на стадии а) включает стадии
a1) предоставления массы сердцевины резинки или таблетки,
а2) смешивания, прокатки и рифления; или формовки; или экструзии массы резинки или таблетки.

44. Способ по п.38, где предоставление сердцевины на стадии а) получают прямым прессованием ингредиентов.

45. Способ по п.38, где покрытие, по меньшей мере, одной сердцевины, по меньшей мере, одним слоем, по меньшей мере, одного забуференного покрытия включает стадии
a) пленочного покрытия, и/или
b) покрытия прессованием, и/или
c) твердого покрытия, и/или
d) покрытия в расплаве.

46. Применение никотина для изготовления продукта по любому из пп.1-24 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулировки массы тела после прекращения курения.

47. Применение жевательной резинки или таблетки для изготовления содержащего никотин продукта по любому из пп.1-24 для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Крона, болезни Паркинсона, синдрома Туретта, язвенного колита и регулировки массы тела после прекращения курения.

48. Содержащая никотин покрытая жевательная резинка, где сердцевина резинки содержит никотин в любой форме, основу жевательной резинки, по меньшей мере, одну аминокислоту, как определено по п.1, одно или несколько подслащивающих веществ и один или несколько ароматизаторов, и где покрытие представляет собой твердое покрытие, содержащее никотин в любой форме, по меньшей мере, одну аминокислоту, одно или несколько подслащивающих веществ и желатин.

49. Содержащая никотин покрытая таблетка, где сердцевина таблетки содержит никотин в любой форме, по меньшей мере, одну аминокислоту, один или несколько связующих агентов, одно или несколько подслащивающих веществ и один или несколько ароматизаторов, и где покрытие содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту, как определено по п.1, и представляет собой твердое покрытие, пленочное покрытие, покрытие прессованием или покрытие в расплаве.