ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМОТИРУЮЩАЯ ДЕФЕКАЦИЮ Российский патент 2007 года по МПК A61K45/00 A61K31/52 A61K31/522 A61K31/506 C07D473/00 A61P1/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, промотирующей дефекацию, и к новому пиримидиновому соединению или его соли.

Уровень техники

Констипация относится к состояниям, когда дефекация затруднена или редкая, и это является хорошо известным заболеванием. Известные типы дефекации подразделяются, главным образом, на, например, функциональную констипацию (острая констипация и различные виды хронической констипации (например, атоническая констипация, спастическая констипация, дисхезия, ректальная констипация, химически вызванная констипация, и т.п.)), органическую констипацию, энтеропаралитический илеус, IBS (синдром раздражения толстой кишки), констипацию, сопровождающую IBS, констипацию, сопровождающую врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипацию, сопровождающую илеус, и т.п. При дефекации в нормальном состоянии стимуляция ректальной слизистой оболочки содержимым кишечника, переносимым в прямую кишку, передается к центральному нерву, вызывая, таким образом, наклон для стула, причем в то же время вызываются рефлекторная релаксация и сокращение кишок и мышц (рефлекс дефекации), в то время как констипация происходит из-за разрушения функции дефекации автономной нервной дисфункцией, имеющей место в пищеварительном тракте, избыточного поглощения воды в кишечнике, уменьшения секреции кишечной слизи, препятствия для спонтанного движения, психосоматической болезни пищеварения в пищеварительных органах (например, синдрома раздраженной толстой кишки (IBS), ослабления рефлекторной функции дефекации и т.п.). Многие из таких препятствий вызываются привычками в питании, образом жизни, физической активностью, психогенным фоном (психическим стрессом, эмоциональной неустойчивостью и т.п.). В последнее время такая констипация является серьезной проблемой в области ухода за больными и клинического и медикаментозного лечения. Одним из факторов является тот факт, что в обществе в последнее время быстро возрастает число пожилых людей, и возрастает число пожилых людей, требующих ухода. Быстро возрастает число пациентов с констипацией (например, атонической констипацией), связываемой с автономной нервной дисфункцией. Другим фактором является повышение числа заболеваний, легко вызывающих снижение функции подвижности пищеварительного тракта. В частности, одним из серьезных заболеваний является диабет, проблемный в связи с осложнениями, вызывающими быстрое повышение числа пациентов с констипацией. Такое явление называют симптоматической констипацией, и оно также наблюдается при гипотиреоидизме, склеродермии, цереброваскулярных расстройствах, депрессии, спинальных расстройствах, электролитических отклонениях, уремии, интерстициальной болезни легких, эмфиземе легких и различных нервных болезнях. Кроме указанного, имеется много сообщений о пациентах со спастической констипацией, сопровождающей IBS, часто наблюдаемой у людей молодого возраста, о пациентах с химически вызванной констипацией, вызванной применением морфина у больных раком, и т.п.

В основных способах лечения обычно используют такие предписания, как слабительное средство и клизма. Однако такие химические средства после их введения легко вызывают диарею, причиняют физические и психические страдания пациентам и медицинским сестрам и обычно требуют длительного времени до проявления своего действия, и их действие является длительным. Также существует проблема, что чрезмерное использование клизмы также вызывает исчезновение наклона для стула. Кроме того, когда у пациента высокое кровяное давление или у него может быть кровоизлияние в мозг, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда и т.п., также складывается ситуация, когда неизбежно должна использоваться клизма для предупреждения таких заболеваний. Соответственно, если имеется лекарственное средство, мягко промотирующее дефекацию, не вызывающее диареи, можно ожидать, что такое лекарственное средство окажется очень полезным и выгодным для многих пациентов и медицинских сестер и там, где существует потребность в обеспечении лечебным средством. Однако лечебного средства, уловлетворительного во всех указанных аспектах, пока не найдено.Что касается промотирующего дефекацию средства, не вызывающего диареи, то, с одной стороны, в WO 94/16702 и в Jpn. J. Pharmacol. (68, 119-123 (1995)) сообщается о "средстве для лечения аномальной дефекации, содержащем в качестве активного ингредиента производное ксантина, селективно и антагонистически ингибирующее рецептор аденозина А₁, или его фармакологически приемлемую соль".

Аденозин является важным регулирующим фактором, участвующим во многих внутриклеточных обменах, таких как регуляция уровней энергии и уровней сАМР в живом организме, открытие и закрытие кальциевых каналов и приток ионов кальция в клетки, и его взаимодействие с аденозиновыми рецепторами на поверхности клетки существенно для проявления таких физиологических активностей. До настоящего времени идентифицированы четыре вида подтипов рецепторов (А₁, А_2а, А_2b, А₃). Указанные подтипы отличаются один от другого по своему распределению в тканях; то есть, рецептор А₁ встречается в относительно большом количестве в сердце, аорте, мочевом пузыре и т.п., но почти не встречается в тощей кишке и в проксимальной ободочной кишке, рецептор А_2а встречается в относительно большом количестве в глазном яблоке, скелетных мышцах и т.п., рецептор А_2b - в проксимальной ободочной кишке, глазном яблоке, легких и т.п. и рецептор А₃ - в селезенке, матке, предстательной железе и т.п. (Br. J. Pharmacol., 118, 1461-1468 (1996)). Аденозин вовлекается в различные физиологические функции, такие как агглютинация тромбоцитов, сердечные сокращения, сокращение гладких мышц, воспаления, секреция нейротрансмиттеров, нейротрансмиссия, секреция гормонов, клеточная дифференцировка, рост клеток, гибель клеток, биосинтез ДНК и т.п., что наводит на мысль о его причастности к болезням центральной нервной системы, сердечно-сосудистым заболеваниям, воспалительным заболеваниям, респираторным заболеваниям, иммунным болезням и т.п., так что ожидается полезность агонистов/антагонистов аденозиновых рецепторов против таких болезней. Кроме цитированной выше WO 94/16702, имеются указанные далее сообщения 1)-5) о соотношении аденозиновых рецепторов и кишечного тракта.

1) Средство для лечения аномального ускорения подвижности кишечника, содержащее аденозиновое производное или его фармакологически приемлемую соль в качестве активного ингредиента (JP-A 6-211669).

2) Селективный антагонист аденозинового рецептора А₁ вызывает промотирующее дефекацию действие путем усиления подвижности кишечного тракта посредством высвобождения ацетилхолина в нервных окончаниях, распределенных в кишечном тракте (Eur. J. Pharmacol., 264, 91 (1994), Gastroenterology, 104, 1420 (1993), Neuroscience, 67, 159 (1995)).

3) Селективный антагонист аденозинового рецептора А₂ не вызывает действия, промотирующего дефекацию (Jpn. J. Pharmacol., 68, 119-123 (1995), Eur. J. Pharmacol., 64, 91 (1994)).4) Агонисты аденозина NECA и СРА добавляют в количестве 0,1-30 мкМ в продольный слой мышечной оболочки дистальной ободочной кишки крысы, сокращенный путем стимуляции карбахолом, и посредством этого наблюдают релаксацию, и такое действие при добавлении NECA проявляется сильнее, чем с СРА, и антагонизируется 1 мкМ DPCPX как антагониста аденозина. Величина рА2 (NECA - 6,15-6,66; СРА - 6,45-6,55) антагонистического действия DPCPX наводит на мысль, что релаксирующее действие опосредуется рецептором А₂, и такое действие не антагонизируется 10 мкМ CGS21680 (Naunyn-Schmieberg's Arch. Pharmacol., 359, 140-146 (1999)).

5) Путем добавления агониста аденозина А₁/А₂ NECA или агониста А₁ СРА в продольный слой мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки, сокращенный элекростимуляцией, наблюдают релаксацию, в то время как действие агониста А_2а CGS21680 очень слабое. Кроме того, релаксирующее действие NECA антагонизируется DPCPX как антагонистом А₁ и 8-РТ как антагонистом А₁/А₂, и величина рА2 антагонистического действия указанных двух веществ и их соотношение (DPCPX - 8,8; 8-РТ - 6,5) привело к мысли, что такое релаксирующее действие опосредуется рецептором А₁. Кроме того, NECA или СРА в концентрации, достаточной для релаксации сокращения продольного слоя мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки, сокращенного элекростимуляцией (100 нМ), не обнаруживают релаксирующего действия на сокращение мышц, стимулированное ацетилхолином. На основании вышеизложенного предполагается, что рецептор А₁, через который опосредуется релаксирующее действие аденозина на сокращение продольного слоя мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки, стимулированное элекростимуляцией, встречается в пресинапсе в нервных окончаниях и участвует в подавлении секреции ацетилхолина. NECA обнаружил релаксирующее действие (ЕС₅₀; 10,4 мкМ) на сокращение продольного слоя мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки, стимулированное KCl, в присутствии тетродотоксина, в то время как 1 мкМ CGS21680 на него не действует, а СРА воздействует на такое сокращение при высокой концентрации (ЕС₅₀; 12,6 мкМ). Кроме того, DPCPX в концентрации, достаточной для селективного ингибирования рецептора А₁ (1 нМ), не показывает антагонистического действия, причем таким образом указывается, что такое релаксирующее действие не передается через рецептор А₁. Кроме того, DPCPX в концентрации, достаточной для ингибирования рецептора А_2b (10 нМ), ингибирует релаксирующее действие NECA и СРА, и сравнение величин рА2 (NECA - 6,6; СРА - 7,0) в каждом случае (6,6) и в случае DPCX, имеющем величину рА2 (5,7), при ингибировании действия NECA 10 мкМ 8-РТ, показало, что такое ингибирующее действие передается через рецептор А_2b. Такие результаты показали, что релаксирующее действие аденозина на сокращение продольного слоя мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки, стимулированное KCl, в присутствии тетродотоксина передается через рецептор А_2b, присутствующий в продольном слое мышечной оболочки. На основании результатов таких экспериментов сделано предположение, что аденозин проявляет релаксирующее действие через два разных рецептора, т.е. рецептор А₁ в пресинапсе и рецептор А_2b в постсинапсе в продольном слое мышечной оболочки дистальной ободочной кишки морской свинки (Br. J. Pharmacol., 129, 871-876 (2000)).

Сообщается, что производное ксантина, не вызывающее диареи, описанное в WO 94/16702, цит. выше, проявляет промотирующее дефекацию действие, основанное на антагонизме в отношении аденозинового рецептора А₁, через холинергические нервы (Eur. J. Pharmacol., 264, 91 (1994)). Соответственно, считается клинически важным, если сильное промотирующее дефекацию действие может проявиться через непосредственное действие на пищеварительный тракт. Однако производное ксантина обнаруживает диуретическое действие, основанное на антагонизме с аденозиновым рецептором А₁ (JP-A 3-173889), так что его применение в качестве средства, промотирующего дефекацию, должно существенно ограничиваться. Вследствие допущения его применения пациентами с осложнениями при болезнях почек или пожилыми людьми, требующими ухода, желательно, чтобы баланс между диуретическим действием и промотирующим дефекацию действием сдвигался в сторону действия, промотирующего дефекацию. На основании вышеизложенного можно ожидать, что при лечении констипации фармацевтические препараты, мягко, но эффективно промотирующие дефекацию, не вызывая диареи, будут очень полезны для пациентов и медицинских сестер. Таким образом, целью настоящего изобретения является исследование и создание таких лечебных средств.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования с учетом обстоятельств, описанных выше, и на основании литературных данных об аденозиновых рецепторах в кишечном тракте человека и крысы, где сообщается, что рецептор А_2b, принадлежащий к подтипу рецептора А₂, особенно часто встречается в ободочной кишке (Mol. Endocrinol., 6, 384 (1992), Mol. Pharmacol., 47, 1126 (1995), Br, J. Pharmacol., 118, 1461 (1996)), установили описанные далее новые концепции (I) и (II).

(I) Различие в распределении аденозиновых рецепторов в ободочной кишке связано с функциями ободочной кишки. Иными словами, рецептор А₂, в частности, рецептор А_2b, тесно связан с регуляцией функций ободочной кишки.

(II) Поскольку подвижность ободочной кишки участвует в дефекации, соединение, обладающее антагонизмом к аденозиновому рецептору А₂, в частности, соединение, обладающее антагонизмом к аденозиновому рецептору А_2b, вызывает действие регуляции подвижности ободочной кишки через механизм, отличающийся от механизма действия вышеуказанного производного ксантина (антагониста А₁).

Затем авторы настоящего изобретения провели дополнительные масштабные исследования, и в результате нашли, что соединение, обладающее антагонизмом к рецептору А₂, в частности, соединение, обладающее антагонизмом к рецептору А_2b, проявляет мягкое, но сильное промотирующее дефекацию действие, не вызывая диареи, и таким образом осуществили данное изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение относится к (1) промотирующему дефекацию средству, содержащему соединение, обладающее антагонизмом к аденозиновому рецептору А₂, или его соль, (2) промотирующему дефекацию средству, содержащему соединение, обладающее антагонизмом к аденозиновому рецептору А_2b, или его соль, (3) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), которое используют для лечения, предупреждения или облегчения симптома, когда дефекация затруднена и/или редкая, (4) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), являющемуся средством для лечения, предупреждения или облегчения констипации, (5) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), являющемуся средством для лечения, предупреждения или облегчения функциональной констипации, (6) промотирующему дефекацию средству согласно приведенному выше разделу (5), где функциональная констипация представляет собой спастическую констипацию или атоническую констипацию, (7) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), являющемуся средством для лечения, предупреждения или облегчения синдрома раздраженной толстой кишки или констипации, сопровождающей синдром раздраженной толстой кишки, (8) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), являющемуся средством для лечения, предупреждения или облегчения органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, или констипации, сопровождающей илеус, (9) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2) для опорожнения кишечника во время проверки пищеварительного тракта или перед и после операции, (10) промотирующему дефекацию средству согласно приведенным выше разделам (1) и (2), где соединение является по меньшей мере одним соединением, выбранным из 2-амино-4-(2-фурил)-5-(4-пиридил)пиримидина, 3-н-пропилксантина, теофиллина, кофеина, 1,3-дипропилксантина, энпрофиллина, 1-метил-3-изобутилксантина, параксантина, 8-фенилтеофиллина, 1,3-диэтил-8-фенилксантина, 8-[4-[[[[(2-аминоэтил)амино]карбонил]метил]окси]фенил]-1,3-дипропилксантина, 8-[4-[[[метил-(2-диметиламиноэтил)амино]сульфонил]фенил]-1,3-дипропилксантина, 1,3-диметил-8-(п-сульфофенил)ксантина и 1,3-дипропил-8-(п-сульфофенил)ксантина, (11) применению соединения, обладающего антагонизмом к аденозиновому рецептору А₂, или его соли для получения промотирующего дефекацию средства, (12) применению соединения, обладающего антагонизмом к аденозиновому рецептору А_2b, или его соли для получения промотирующего дефекацию средства, (13) применению антагониста рецептора А_2b для получения средства для лечения, предупреждения или облегчения констипации, (14) соединению, представленному формулой

(где А представляет фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы и С_1-6-алкоксикарбонильной группы;

В представляет пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы и аминогруппы;

R¹ представляет атом водорода, морфолинильную группу или группу, представленную формулой -NR^1aR^1b (где R^1a и R^1b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, С_1-6-алкильную группу, С_1-6-ацильную группу, фенильную группу или С_1-6-алкилсульфонильную группу); и

R² представляет атом водорода или группу, представленную формулой -NR^2aR^2b (где R^2a и R^2b являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый представляет атом водорода или С_1-6-алкильную группу),

при условии, что в приведенном выше определении случаи, когда (i) А представляет собой 4-фторфенильную группу; В представляет собой 4-пиридильную группу; R¹ представляет собой аминогруппу и R² представляет собой атом водорода, и (ii) А представляет собой 4-фторфенильную группу; В представляет собой 4-пиридильную группу; R¹ представляет собой ацетамидную группу и R² представляет собой атом водорода, исключаются), или к его соли,

(15) соединению, представленному формулой

(где А, R¹ и R² имеют значения, указанные выше в (14); и B' представляет собой 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы и аминогруппы), или к его соли, (16) фармацевтической композиции, содержащей соединение, описанное выше в разделах (14) или (15), или его соль, (17) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся антагонистом аденозинового рецептора А_2b, (18) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся промотирующим дефекацию средством, (19) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся средством для лечения, предупреждения или облегчения констипации, (20) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся средством для лечения, предупреждения или облегчения функциональной констипации, (21) композиции согласно вышеописанному разделу (20), где функциональная констипация представляет собой спастическую констипацию или атоническую констипацию, (22) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся средством для лечения, предупреждения или облегчения синдрома воспаленной толстой кишки или констипации, сопровождающей синдром раздраженной толстой кишки, (23) композиции согласно вышеописанному разделу (16), являющейся средством для лечения, предупреждения или облегчения органической констипации, констипации, сопровождающей энтеропаралитический илеус, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, или констипации, сопровождающей илеус, и (24) композиции согласно вышеописанному разделу (16) для опорожнения кишечного тракта во время проверки пищеварительного тракта или перед и после операции.

Настоящее изобретение относится к способу промотирования дефекации путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения, обладающего антагонизмом к аденозиновому рецептору А₂, или его соли, способу промотирования дефекации путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения, обладающего антагонизмом к аденозиновому рецептору А_2b, или его соли, и к способу лечения, предупреждения или облегчения констипации путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения, обладающего антагонизмом к аденозиновому рецептору А_2b, или его соли.

Настоящее изобретение относится к применению соединения, представленного формулами (I) или (II), или его соли для получения промотирующего дефекацию средства и к применению соединения, представленного формулами (I) или (II), или его соли для получения средства для лечения, предупреждения или облегчения констипации.

Настоящее изобретение относится к способу промотирования дефекации путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного формулами (I) или (II), или его соли, и к способу лечения, предупреждения или облегчения констипации путем введения пациенту фармакологически эффективного количества соединения, представленного формулами (I) или (II), или его соли.

Далее описываются значения символов, терминов и т.п., используемых в настоящем описании, и подробнее описывается настоящее изобретение.

В данном описании термин "промотирующее дефекацию средство" относится к фармацевтической композиции, промотирующей физиологическую дефекацию.

В данном описании термин "констипация" относится к состояниям, когда дефекация ощущается как затруднительная или является редкой, и включает различные виды констипации, такие как функциональная констипация, органическая констипация, энтеропаралитический илеус, IBS, констипация, сопровождающая IBS, констипация, сопровождающая врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, и констипация, сопровождающая илеус. Кроме того, термин "констипация" также включает состояния с некоторыми страданиями и затруднениями даже при небольшой дефекации. В данном описании к функциональной констипации относятся острая констипация и различные виды хронической констипации (например, атоническая констипация, спастическая констипация, дисхезия, ректальная констипация, химически вызванная констипация и т.п.).

В данном описании термин "соединение" относится как к непептидному соединению, так и к пептидному соединению. "Соединение" может образовывать соль или может образовывать ангидрид или гидрат.

В данном описании "соль" не имеет особых ограничений, пока она представляет собой фармакологически приемлемую соль соединения, обладающего антагонизмом в отношении рецептора А₂, или соединения, обладающего антагонизмом в отношении рецептора А_2b, и предпочтительными примерами такой соли являются 1) соли галогеноводородных кислот (например, гидрофторид, гидрохлорид, гидробромид и гидроиодид); 2) соли неорганических кислот (например, сульфат, нитрат, перхлорат, фосфат, карбонат и бикарбонат); 3) соли органических карбоновых кислот (например, ацетат, оксалат, малеат, тартрат и фумарат); 4) соли органических сульфоновых кислот (например, метансульфонат, трифторметансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и камфорсульфонат); 5) соли аминокислот (например, аспартат и глутамат); 6) соли четвертичных аминов; 7) соли щелочных металлов (например, натриевая соль и калиевая соль) и 8) соли щелочноземельных металлов (например, магниевая соль и кальциевая соль).

В данном описании термин "антагонизм" относится к действию инактивации путем блокирования взаимодействия аденозинового рецептора с его лигандом (аденозином), т.е. путем блокирования связывания лиганда с рецептором. Термин "соединение, обладающее антагонизмом" относится к соединению, проявляющему действие инактивации путем блокирования связывания лиганда (аденозина) с аденозиновым рецептором.

Далее описываются примеры испытаний, демонстрирующие, что фармацевтическая композиция по настоящему изобретению полезна в качестве фармацевтической композиции, промотирующей дефекацию (далее называемой "промотирующим дефекацию средством") (примеры испытаний 1-3). Соединения, используемые при испытаниях, являются соединениями, обозначенными и представленными формулами, приведенными далее.

Соединение I: 2-амино-4-(2-фурил)-5-(4-пиридил)пиримидин

Соединение I является новым антагонистом рецептора А_2b (пример № 3), найденным авторами изобретения. С одной стороны, KF20274 и KW3902 известны как селективные антагонисты рецептора А₂, в то время как KW6002 известен как селективный антагонист рецептора А_2а. Способность указанных соединений связываться с подтипом аденозиновых рецепторов и их ингибирующая активность показаны ниже (табл.6). KF20274 получают способом, описанным в J. Med. Chem., Vol.35, No.19, 3578-3581 (1992), KW3902 - способом, описанным в J. Med. Chem., Vol.35, No.5, 924-930 (1992), и KW6002 - способом, описанным в Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.7, No.18, 2349-2352 (1997).

Пример испытаний 1. Ингибирующее действие антагониста аденозинового рецептора А_2b на подавляющее действие NECA на сокращение ободочной кишки, стимулированное карбахолом

(1) Иссечение ободочной кишки

Вскрывают живот крысы под наркозом эфиром и из него иссекают участок от прямой кишки до слепой кишки и погружают в охлажденный на льду раствор Тирода (содержащий 136 мМ NaCl, 2,7 мМ KCl, 0,4 мМ NaH₂PO₄.2H₂O, 5,6 мМ глюкозы, 11,9 мМ NaHCO₃, 1 мМ MgCl₂.6H₂O, 1,8 мМ CaCl₂). Окружающую соединительную ткань удаляют и кишечный тракт разрезают в положениях на расстоянии 1,5 см от прямой кишки и на 3 см от слепой кишки, и получают ободочный участок тракта общей длиной примерно 3 см. Оба конца ободочной кишки зажимают, соответственно, Serrefines (торговое наименование), к которым присоединена нить, и ободочную кишку со стороны слепой кишки, обращенную назад, сразу же суспендируют в трубке Магнуса, наполненной раствором Тирода, предварительно нагретым до 37^оС, и затем уравновешивют, барботируя газ (О₂/СО₂ = 95/5). Нить, присоединенную к Serrefines (торговое наименование) со стороны слепой кишки, суспендируют и определяют изменение длины ободочной кишки с помощью усилителя сжатия при напряжении (Nihon Kohden Corporation).

(2) Сокращение ободочной кишки с помощью карбахола

Карбахол (Sigma), разбавленный при каждой концентрации в 100 раз, кумулятивно добавляют в трубку Магнуса в объеме 1/100 и измеряют изменение длины ободочной кишки, и ее длину в отсутствие карбахола рассматривают как сокращение 0%, а ее длину в присутствии 1,44 мкМ карбахола рассматривают как сокращение 100%. В эксперименте используют 3 образца.

(3) Ингибирующее действие NECA на стимулированное карбахолом сокращение ободочной кишки

К ободочной кишке в трубке Магнуса в присутствии 1,44 мкМ кумулятивно добавляют разбавленный в 100 раз NECA (Sigma) в объеме 1/100 и измеряют изменение длины ободочной кишки. Предполагая, что ее длина в отсутствие карбахола принимается за сокращение в 0%, в то время как ее длина в присутствии 1,44 мкМ карбахола принимается за сокращение в 100%, определяют ее сокращение в присутствии NECA. В эксперименте используют 3 образца.

(4) Ингибирующее действие агониста аденозиновых рецепторов на подавляющее действие NECA на стимулированное карбахолом сокращение ободочной кишки

К ободочной кишке в трубке Магнуса последовательно добавляют 0,3 мкМ карбахола и 1 мкМ NECA и добавляют кумулятивно соединение I, KF20274 или KW6002, разбавленные в 100 раз, в объеме 1/100, и измеряют изменение длины ободочной кишки. Предполагая, что ее длина в присутствии 0,3 мкМ карбахола и 1 мкМ NECA принимается за сокращение в 0%, в то время как ее длина в присутствии только 0,3 мкМ карбахола принимается за сокращение в 100%, определяют сокращение в присутствии каждого из антагонистов аденозиновых рецепторов. В эксперименте используют 3 образца.

При стимуляции карбахолом (вышеописанная операция 2) ободочная кишка показывает сокращение, зависящее от концентрации карбахола (табл.1). Когда к ней добавляют агонист аденозинового рецептора NECA (вышеописанная операция 3), наблюдают его ингибирующее действие на сокращение, зависящее от концентрации NECA (табл.2). Карбахол оказывает стимулирующее мускариновые и ацетилхолиновые рецепторы действие в вегетативных ганглиях и гладких мышцах соответственно, так что ингибирующее действие NECA в отношении сокращения нельзя объяснить только за счет его действия, осуществляемого через нервы, распределенные в гладких мышцах, причем таким образом предполагается возможность его прямого действия на гладкие мышцы. Кроме того, когда к такой системе добавляют каждый антагонист для аденозинового рецептора (вышеописанная операция 4), соединение I ингибирует подавляющее действие NECA на сокращение в зависимости от концентрации соединения I (табл.3). С одной стороны, селективный в отношении А₁ антагонист KF20724 и селективный в отношении А_2а антагонист KW6002 не показывают какого-либо ингибирующего действия. Это указывает на то, что подавляющее сокращение действие NECA не является действием, опосредуемым рецепторами А₁ и А_2а, причем таким образом предполагается участие рецептора А_2b. В результате предполагается, что аденозин может подавлять сокращение ободочной кишки непосредственно через рецептор А_2b в гладких мышцах ободочной кишки, и авторы настоящего изобретения достигли цели в непосредственной демонстрации того, что антагонист рецептора А_2b может антагонизировать промотирование сокращения ободочной кишки.

Таблица 1Карбахол (мкМ)Сокращение (%)СреднееСреднеквадратическая ошибка0,011,41,40,0424,510,40,1469,15,50,4487,02,41,44100,00,0

Таблица 2NECA (мкМ)Сокращение (%)СреднееСреднеквадратическая ошибка0,189,0 3,20,475,34,91,463,16,84,459,24,614,454,98,9

Карбахол 1,44 мкМ (однократное добавление) = 100%

Таблица 3Соединение I
(мкМ)Сокращение (%)СреднееСреднеквадратическая ошибка0,171,536,20,4111,051,91,4122,053,14,485,935,6

Карбахол, 0,3 мкМ + NECA, 1 мкМ = 0%

Карбахол 0,3 мкМ (однократное добавление) = 100%

KW20274 (мкМ)Сокращение (%)СреднееСреднеквадратическая ошибка0,1-8,24,80,4-26,020,71,4-40,024,24,4-71,035,7

KW6002 (мкМ)Сокращение (%)СреднееСреднеквадратическая ошибка0,15,23,40,41,14,21,4-2,93,34,4-3,97,8

Пример испытаний 2. Промотирующее дефекацию действие на крыс антагониста аденозинового рецептора А_2b

Авторы настоящего изобретения проверили и сравнили действие антагониста аденозинового рецептора А_2b (соединение I), селективного антагониста А₁ или селективного антагониста А_2а на дефекацию у крыс.

Крыс SD IGS (в возрасте 6 недель, от Charles River) помещают в клетки (3 животных на клетку) и предварительно позволяют кормиться и пить воду ad libitum и выращивают в течение 1 недели. В день эксперимента измеряют их массу, на дно каждой клетки помещают поглощающий воду лист, и животных не кормят, но оставляют доступ к воде ad libitum в течение всего эксперимента. Через три часа после прекращения доступа к корму из каждой клетки извлекают фекальные шарики и обследуют на аномалии перед экспериментом, и затем каждой крысе вводят перорально соединение, суспендированное или растворенное в 0,5% (мас./об.) растворе метилцеллюлозы (МС), в дозе 5 мл/кг. С другой стороны, контрольной группе дают перорально только 0,5% (мас./об.) МС. После введения соединения крыс возвращают в клетку, где положен новый поглощающий воду лист известной массы, и через 180 минут после введения из каждой клетки извлекают фекальные шарики с поглощающего воду листа, и проводят обследование внешнего вида, и подсчитывают число фекальных шариков. Приводят число фекальных шариков на каждую клетку (табл.4). После извлечения фекальных шариков взвешивают поглощающий воду лист, и массу, полученную путем вычитания исходной массы поглощающего воду листа из массы после эксперимента, принимают за объем урины и выражают в виде объема урины на 100 г массы тела (табл.4).

Таблица 4СоединениеДозаЧисло фекальных шариков/3 крысыОбъем урины (г/100 г массы тела)Контроль-1,00±0,680,89±0,10Соединение I3 мг/кг
10 мг/кг16,33±1,82
30,00±2,790,79±0,09
1,23±0,13KW39020,3 мг/кг
1 мг/кг
3 мг/кг10,67±2,08
14,50±1,18
12,83±1,662,08±0,04
2,15±0,09
2,01±0,06KW60021 мг/кг
3 мг/кг6,67±1,63
7,00±0,860,72±0,07
0,76±0,05

Как видно из табл.4, селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902 обнаруживает промотирующее дефекацию действие, но такое действие, как можно видеть, достигает максимума при дозе 1 мг/кг. Также селективный в отношении рецептора А_2а антагонист KW6002 оказывает слабое промотирующее дефекацию действие. С одной стороны, антагонист рецептора А_2b соединение I не вызывает диареи и показывает явно более сильное промотирующее дефекацию действие, чем селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902 или селективный в отношении рецептора А_2а антагонист KW6002. Соединение I является соединением, также оказывающим антагонистическое ингибирующее действие на рецептор А₁, но такое сильное промотирующее дефекацию действие нельзя объяснить на основе поглощения или различной дозы соединения, обладающего антагонистическим ингибирующим действием на рецептор А₁. Это так, поскольку хорошо известно, что соединения, обладающие антагонистическим ингибирующим действием на рецептор А₁, обладают диуретическим действием (J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 200 (1993)), но селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902 обладает более сильным диуретическим действием, чем соединение I, в то время как его промотирующее дефекацию действие слабее, чем у соединения I. С другой стороны, соединение I обладает более слабым диуретическим действием, чем селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902, в то время как его промотирующее дефекацию действие сильнее.

Иными словами, табл.4 показывает, что действие соединения I нельзя объяснить только антагонистическим действием на рецептор А₁, и что более сильное промотирующее дефекацию действие вызывается добавлением антагонистического ингибирующего действия на рецептор А_2b.

Пример испытаний 3. Вклад ингибирования аденозинового рецептора А_2b в промотирующее дефекацию действие

С целью дополнительной проверки вклада антагонистического ингибирующего действия соединения I в отношении рецептора А_2b в его сильное промотирующее дефекацию действие вводят сочетание селективного в отношении рецептора А₁ антагониста KW3902 и селективного в отношении рецептора А_2а антагониста KW6002 и сравнивают с соединением I. Испытываемых крыс выращивают и получают соединения так же, как при испытании 1. После введения соединений крыс возвращают в клетку, на дно которой помещен новый поглощающий воду лист, и через 180 минут из каждой клетки извлекают фекальные шарики с поглощающего воду листа, и отмечают внешний вид и подсчитывают число фекальных шариков. Число фекальных шариков выражают в расчете на клетку (табл.5).

Таблица 5СоединениеДозаKW6002
(1 мг/кг)Число фекальных шариков на 3 крысыКонтроль--2,50±0,65Соединение I3 мг/кг-34,00±1,00KW39020 мг/кг
1 мг/кг
1 мг/кг+
-
+7,00±1,58
9,00±1,08
18,25±1,49

В примере испытаний 3 селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902 вводят в дозе, достаточной для проявления диуретического действия. Как видно из табл.5, когда селективный в отношении рецептора А₁ антагонист KW3902 и селективный в отношении рецептора А_2а антагонист KW6002 вводят одновременно, сказываются относительные промотирующие дефекацию действия обоих антагонистов. Соответственно, считается, что соединение, обладающее как антагонистическим действием в отношении рецептора А₁, так и антагонистическим действием в отношении рецептора А_2а, обнаруживает более сильное промотирующее дефекацию действие, чем отдельный селективный в отношении рецептора А₁ антагонист. Однако их действие не достигает промотирующего дефекацию действия соединения I как антагониста рецептора А_2b. Иными словами, результаты в табл.5 показывают, что вклад антагонизма в отношении рецептора А_2b очень важен для промотирования дефекации.

Подробное обсуждение

Испытания показывают, что соединение, антагонистически ингибирующее рецептор А_2b, проявляет сильное промотирующее дефекацию действие, не вызывая диареи, и его действие еще сильнее, чем действие антагониста, селективного в отношении рецептора А₁. Соответственно, фармацевтический препарат, содержащий соединение, обладающее антагонизмом в отношении рецептора А_2b, или его соль, полезен в качестве средства, промотирующего дефекацию, и в частности, очень полезен фармацевтический препарат, содержащий антагонист рецептора А_2b. Следовательно, очевидно, что промотирующее дефекацию средство по изобретению полезно в качестве средства для лечения, предупреждения или облегчения различных видов констипации и может проявить превосходное действие в качестве средства для лечения, предупреждения или облегчения, например, функциональной констипации (острой констипации и различных видов хронической констипации (например, атонической констипации, спастической констипации, дисхезии, ректальной констипации, химически вызванной констипации, и т.п.)), органической констипации, энтеропаралитического илеуса, IBS, констипации, сопровождающей IBS, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипации, сопровождающей илеус, и т.п. Кроме того, применение промотирующего дефекацию средства по изобретению в качестве фармацевтического препарата очень полезно не только для лечения, предупреждения или облегчения различных видов констипации, но также в качестве химического средства для опорожнения кишечника во время проверки пищеварительного тракта или перед и после операции, в качестве вспомогательного средства для дефекации после операции и в качестве химического средства для промотирования дефекации после введения контрастного вещества.

Измерение способности соединения связываться с рецепторами и ингибировать их

Способность соединения связываться с каждым подтипом аденозиновых рецепторов и его способность ингибировать их измеряют известным способом, описанным ниже.

1) Измерение способности связываться с аденозиновым рецептором А₁

В клетках СНОК1 экспрессируют в избытке кДНК аденозинового рецептора А₁ человека, и полученный образец мембраны при концентрации белка 66,7 мкг/мл добавляют в 20 мМ буфер HEPES, рН 7,4 (10 мМ MgCl₂, 100 мМ NaCl) и суспендируют. К 0,45 мл суспензии образца мембраны добавляют 0,025 мл 60 нМ раствора меченного тритием хлорциклопентиладенозина (³Н-ССРА, от NEN Ltd.) и 0,025 мл раствора испытываемого соединения. Полученную смесь оставляют при 30°С на 120 минут, быстро фильтруют с отсосом через фильтр из стекловолокна (GF/B, от Whatman) и сразу же дважды промывают 5 мл 50 мМ охлажденного водой буфера трис-HCl. Затем стекловолоконный фильтр переносят во флакон, добавляют сцинтиллятор и измеряют радиоактивность на фильтре с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирование связывания ³Н-ССРА с рецептором А₁ испытываемым соединением определяют с использованием приведенной далее формулы и из полученных данных вычисляют концентрацию 50% ингибирования (IC₅₀) (приведенное далее уравнение).

Ингибирование (%) = [1-{(связывание в присутствии испытываемого соединения - неспецифическое связывание)/(общее связывание - неспецифическое связывание)}] х 100

В приведенной выше формуле общее связывание означает радиоактивность связанного ³Н-ССРА в отсутствие испытываемого соединения; неспецифическое связывание означает радиоактивность связанного ³Н-ССРА в присутствии 100 мкМ RPIA ([R]-[1-метил-2-фенилэтил]аденозин); и связывание в присутствии испытываемого соединения означает радиоактивность связанного ³Н-ССРА в присутствии испытываемого соединения в определенной концентрации. Константу ингибирования (величину Ki) в таблице определяют по формуле Ченг-Прусоффа.

2) Измерение способности связываться с аденозиновым рецептором А_2а

Проводят эксперимент по ингибированию связывания с аденозиновым рецептором А_2а с использованием образца мембраны (Receptor Biology Inc.), где в избытке экспрессируется аденозиновый рецептор А_2а. Такой образец мембраны при концентрации белка 22,2 мкг/мл добавляют в 20 мМ буфер HEPES, рН 7,4 (10 мМ MgCl₂ и 100 мМ NaCl) и суспендируют. К 0,45 мл суспензии такого образца мембраны добавляют 0,025 мл 500 нМ раствора меченного тритием 2-п-[2-карбоксиэтил]фенетиламино-5'-N-этилкарбоксиамид-аденозина (³Н-CGS21680, от NEN) и 0,025 мл раствора испытываемого соединения. Полученную смесь оставляют при 25°С на 90 минут, быстро фильтруют с отсосом через фильтр из стекловолокна (GF/B, от Whatman) и сразу же дважды промывают 5 мл 50 мМ охлажденного водой буфера трис-HCl. Затем стекловолоконный фильтр переносят во флакон, добавляют сцинтиллятор, и измеряют радиоактивность на фильтре с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Ингибирование связывания ³Н-CGS21680 с рецептором А_2а испытываемым соединением определяют с использованием приведенной далее формулы и из полученных данных вычисляют концентрацию 50% ингибирования (IC₅₀).

Ингибирование (%) = [1-{(связывание в присутствии испытываемого соединения - неспецифическое связывание)/(общее связывание - неспецифическое связывание)}] х 100

В приведенной выше формуле общее связывание означает радиоактивность связанного ³Н-CGS21680 в отсутствие испытываемого соединения; неспецифическое связывание означает радиоактивность связанного ³Н-CGS21680 в присутствии 100 мкМ RPIA; и связывание в присутствии испытываемого соединения означает радиоактивность связанного ³Н-CGS21680 в присутствии испытываемого соединения в определенной концентрации. Константу ингибирования (величину Ki) в таблице определяют по формуле Ченг-Прусоффа.

3) Эксперимент по игибированию стимулированного NECA продуцирования сАМР в клетках, экспрессирующих аденозиновый рецептор А_2b

Клетки СНОК1, где в избытке экспрессируется аденозиновый рецептор А_2b человека, высевают в 24-луночный планшет при плотности 1,5х10⁵ клеток на лунку, культивируют в течение ночи и используют в эксперименте. Степень ингибирующего действия испытываемого соединения на количество сАМР, продуцируемого путем стимуляции 30 нМ 5'-N-этилкарбоксиамидаденозина (NECA, от Sigma), оценивают как аффинность в отношении рецептора А_2b. Иными словами, прилипшие клетки дважды промывают 2 мл на лунку буферного раствора Кребса-Рингера (содержащего 0,1% BSA; рН 7,4) и предварительно инкубируют в течение 30 минут в объеме 0,5 мл/лунку. Затем, смешанный раствор, содержащий NECA и испытываемое соединение, добавляют в объеме 0,1 мл/лунку в присутствии ингибитора фосфодиэстеразы Ro-20-1724 (продукт RBI). После предварительной инкубации в течение 15 минут реакцию останавливают 0,1 N HCl в объеме 300 мкл/лунку. Измерение количества внутриклеточного сАМР осуществляют с использованием набора для ферментного иммуноанализа сАМР, выпусаемого Amersham. Ингибирование испытываемым соединением стимулируемго NECA продуцирования сАМР определяют с использованием приведенного далее уравнения.

Ингибирование (%) = [1-{(количество сАМР при одновременном присутствии NECA и испытываемого соединения - количество сАМР только в буферном растворе Кребса-Рингера)/(количество сАМР после стимуляции только NECA - количество сАМР в только буферном растворе Кребса-Рингера)}] х 100

Из полученных таким образом результатов по ингибированию определяют концентрацию для 50% ингибирования (IC₅₀).

Результаты эксперимента по измерению способности связываться с каждым рецептором и способности их ингибировать приводятся далее (табл.6).

Таблица 6Испытываемое соединениеРецептор А₁
Ki (нМ)Рецептор А_2а
Ki (нМ)Рецептор А_2b
IC₅₀ (нМ)Соединение I
KW3902
KW6002660
10
22600112
40
528,4
126
2850

Специалисты в области техники, к которой относится настоящее изобретение, могут измерить способность любых соединений связываться с подтипом аденозинового рецептора и ингибировать его, причем посредством этого идентифицируется соединение, обладающее антагонизмом в отношении рецептора А₂, и соединение, обладающее антагонизмом в отношении рецептора А_2b.

До настоящего времени соединения, описываемые ниже, или их соли (соединения, указанные ниже как (1)-(27)) известны как соединения, обнаруживающие антагонизм к рецептору А_2b. Антагонистическое действие указанных соединений на рецептор А_2b можно подтвердить при испытаниях, описанных выше. Указанные соединения и/или их соли полезны в качестве активного ингредиента в промотирующей дефекацию фармацевтической композиции по настоящему изобретению.

(1) 1-Метил-3-изобутилксантин

(2) 1,3-Диэтил-8-фенилксантин

(3) Параксантин

(4) 8-[4-[[[[(2-Аминоэтил)амино]карбонил]метил]окси]-

фенил]-1,3-дипропилксантин

(5) 8-[4-[[[Метил-(2-диметиламиноэтил)амино]сульфонил]-

фенил]-1,3-дипропилксантин

(6) 1,3-Дипропил-8-(п-сульфофенил)ксантин

(7) Аллоксазин

(8) 2,4-Диоксобензо[g]птеридин

(9) Пуриновые производные, представленные формулой

(где R¹ имеет формулу

(где Х представляет атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, низшую алкоксигруппу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, ацильную группу, которая может иметь заместитель, ацилоксигруппу, которая может иметь заместитель, или аминогруппу, которая может иметь заместитель; и

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, насыщенную или ненасыщенную С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкил-С_2-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, карбоксильную группу, которая может содержать защитную группу, или 4- - 6-членный цикл, содержащий по меньшей мере один гетероатом, который может иметь заместитель, или R⁵ и R⁶ вместе представляют атом кислорода или атом серы, или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, представляют цикл, который может содержать гетероатом и заместитель), или

(2) 5- или 6-членный ароматический цикл, который может иметь заместитель и гетероатом;

W обозначает группу, представленную формулой -СН₂СН₂-, -СН=СН- или -С≡С-;

R² представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, гидроксильную группу или группу формулы -NR⁷R⁸ (где R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, гидроксильную группу, С_1-6-алкильную группу, которая может иметь заместитель, ацильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, или R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный цикл, который может содержать гетероатом или заместитель);

R³ представляет атом водорода, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, или С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель; и

R⁴ представляет атом водорода, низшую алкильную группу, которая может иметь заместитель, С_3-8-циклоалкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкенильную группу, которая может иметь заместитель, С_2-6-алкинильную группу, которая может иметь заместитель, или простую циклическую эфирную группу, которая может иметь заместитель,

при условии, что случай, когда 1) W представляет собой -СН₂СН₂-; и Х представляет собой атом водорода или алкильную группу, и случай, когда 2) W представляет собой -С≡С-; R³ представляет собой атом водорода и R⁴ представляет собой простую циклическую эфирную группу, которая может иметь заместитель, исключены), и их фармацевтически приемлемые соли или их гидраты (JP-A 11-263789).

(10) Пурины, представленные формулой

(где R¹ представляет (1) атом водорода, (2) гидроксильную группу, (3) атом галогена, (4) С_1-8-алкильную группу, которая может иметь заместитель, или (5) группу формулы -NR⁴R⁵ (где R⁴ и R⁵ являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, С_1-8-алкильную группу или С_3-8-циклоалкильную группу, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, представляют насыщенную С_2-5-циклическую аминогруппу, которая может содержать, кроме атома азота, атом кислорода, атом серы или другой атом азота, и также может быть замещена С_1-4-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена;

R² представляет (1) атом водорода, (2) атом галогена, (3) группу, представленную формулой -NR⁶R⁷ (где R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет атом водорода, С_2-5-ацильную группу, С_1-8-алкильную группу или С_3-8-циклоалкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенную С_2-5-циклическую аминогруппу, которая может содержать, кроме атома азота, атом кислорода, атом серы или другой атом азота, и также может быть замещена С_1-4-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, (4) С_2-8-алкинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой, С_1-4-алкильной группой или С_3-6-циклоалкильной группой, (5) С_3-8-алкенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, (6) С_1-8-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, или (7) С_1-8-алкоксигруппу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой;

R³ представляет (1) С_3-8-алкинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, (2) С_3-8-алкенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, (3) С_1-8-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, (4) арильную группу, которая может иметь заместитель, (5) гетероарильную группу, которая может иметь заместитель, (6) 1,2-дигидро-2-оксопиридильную группу, которая может быть замещена (а) атомом галогена или С_1-6-алкильной группой, и атом азота которой может быть замещен (b-1) С_1-6-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или карбоксильной группой, которая может содержать защитную группу, (b-2) С_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкильной группой, которая может иметь заместитель, или (b-3) С_3-6-циклоалкильной группой, которая может иметь заместитель, (7) дигидрооксопиримидильную группу, которая может быть замещена (а) атомом галогена или С_1-6-алкильной группой, и атом азота которой замещен (b-1) С_1-6-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или карбоксильной группой, которая может содержать защитную группу, (b-2) С_3-6-циклоалкил- С_1-4-алкильной группой, которая может иметь заместитель, или (b-3) С_3-6-циклоалкильной группой, или (8) дигидрооксо- или тетрагидродиоксопиразинильную группу, которая может быть замещена (а) атомом галогена или С_1-6-алкильной группой, и атом азота которой замещен (b-1) С_1-6-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или карбоксильной группой, которая может содержать защитную группу, (b-2) С_3-6-циклоалкил-С_1-4-алкильной группой, которая может иметь заместитель, или (b-3) С_3-6-циклоалкильной группой;

Ar представляет (1) арильную группу, которая может иметь заместитель, (2) гетроарильную группу, которая может иметь заместитель, (3) оксопиридильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или С_1-6-алкильной группой, и атом азота которой замещен С_1-6-алкильной группой или С_3-6-циклоалкильной группой, или (4) оксопиримидильную группу, которая может быть замещена атомом галогена или С_1-6-алкильной группой, и атом азота которой замещен С_1-6-алкильной группой или С_3-6-циклоалкильной группой; и

Q и W являются одинаковыми или разными, и каждый представляет N или СН,

при условии, что, как описано выше, когда R² представляет собой 1) С_2-8-алкинильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой, С_1-4-алкильной группой или С_3-6-циклоалкильной группой; 2) С_3-8-алкенильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, или 3) С_1-8-алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, R³ не является 1) С_1-8-алкильной группой, которая может быть замещена атомом галогена, гидроксильной группой или С_1-4-алкильной группой, или не является 2) арильной группой, которая может иметь заместитель), их фармацевтически приемлемые соли или их гидраты (WO 2001/2400).

(11) Пирроло[2,3d]пиримидиновые производные, представленные формулой

где R₁ и R₂ представляют, независимо, атом водорода, алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, алкиларильную группу, которая может иметь заместитель, или гетероциклическую группу, которая может иметь заместитель, образованный каждой другой такой группой;

R₃ представляет атом водорода, алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или алкиларильную группу, которая может иметь заместитель;

R₄ представляет атом водорода, алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или алкиларильную группу, которая может иметь заместитель; и

R₅ и R₆ представляют, независимо, атом водорода, алкильную группу, которая может иметь заместитель, арильную группу, которая может иметь заместитель, или алкиларильную группу, которая может иметь заместитель, или R₄ и R₅ или R₅ и R₆ могут соединяться друг с другом с образованием гетроциклического или углеродного цикла, который может иметь заместитель (WO 9962518).

(12) 8-Фенил- или 8-циклоалкилксантин и ксантиновые производные, содержащие заместитель в положении 8, представленные формулой

где 1) R₁ представляет водород, алкильную группу, циклоалкильную группу или арильную группу; R₂ представляет циклоалкильную группу или арильную группу; и R₃ представляет фенильную группу, циклоалкильную группу, фенильную группу, содержащую заместитель, или циклоалкильную группу, содержащую заместитель, или 2) каждый из R₁ и R₂ представляет группу, представленную формулой

и R₃ представляет группу, представленную формулой

(WO 9942093).

(13) 1) 3-н-Пропилксантин; 2) 1,3-дипропил-8-(п-акрил)-фенилксантин; 3) 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин; 4) 1,3-дипропил-8-(п-сульфофенил)ксантин; 5) аналоги ксантинамина; 6) 1,3-дипропил-8-[2-(5,6-эпоксинорборнил)]ксантин и 7) 1,3-диметилциклогексил-8-фенил(4-акрилат)ксантин (US 6060481).

(14) Замещенное производное I 8-фенилксантина, представленное формулой

(где R и R¹ представляют, независимо, водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, (С₁-С₈)-алкокси, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₁₆)-циклоалкилалкил, гетероциклил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил или гетероарил;

Z обозначает группу, представленную

Х представляет (С₁-С₈)-алкилен, (С₂-С₈)-алкенилен и (С₂-С₈)-алкинилен, и один атом углерода алкилена, алкенилена или алкинилена может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из -О-, -N(R⁴)C(O)-, -OC(O)-, -N(R⁵)(R⁶)-,

-S-, -S(O)- или -SO₂ -;

R² представляет водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, (С₁-С₈)-алкокси, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₁₆)-циклоалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетероциклил или гетероарил, и R² может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из группы заместителей, включающей -ОН, -SH, -NH₂, -NHR⁷, -CN, -COOH и

-SO₃H;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют, независимо, водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил или гетеро-(С₁-С₆)-алкил;

R⁸ представляет водород, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₁₆)-циклоалкилалкил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетероциклил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₁-С₈)-алкила, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, галогена, -OR¹⁵, -CN, -NO₂, -CO₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H, или R⁸ представляет (С₁-С₈)-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, -OR¹⁵, галогена,

-CN, -NO₂, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴,

-C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H, или R⁸ представляет (С₆-С₁₀)-арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из (С₁-С₈)-алкила, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила,

-OR¹⁵, -CN, -NO₂, -CO₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴,

-N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H;

R⁹ представляет -NR¹⁰R¹¹ или (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₁₆)-циклоалкилалкил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетероциклил или гетероарил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₁-С₈)-алкила, галоген-(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, -OR¹⁵, галогена, -CN,

-NO₂, -CO₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H, или R⁹ представляет (С₁-С₈)-алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, -OR¹⁵, галогена,

-CN, -NO₂, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴,

-C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H, или R⁹ представляет (С₆-С₁₀)-арил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из (С₁-С₈)-алкила, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила,

-OR¹⁵, -CN, -NO₂, -CO₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴,

-N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H;

R¹⁰ и R¹¹ представляют, независимо, галоген, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетроциклил, гетероарил, -С(О)(СН₂)_nCO₂R¹²,

-C(O)R²¹=CR²²-(CH₂)_mCO₂R¹², -C(O)R¹², -C(O)(С₃-С₈)-циклоалкил или -C(O)(С₃-С₈)-циклоалкенил, каждый из которых может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₁-С₈)-алкила, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, -OR¹⁵, галогена, -CN, -NO₂, -СО₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶,

-C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H, или R¹⁰ и R¹¹ вместе с атомом азота могут образовывать гетроциклическое или гетероарильное кольцо, каждое из которых может быть замещено одним или несколькими заместителями, представляющими собой, независимо, оксо, (С₁-С₈)-алкил, галоген(С₁-С₆)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетероарил, -OR¹⁵, галоген, -CN, -NO₂, -СО₂R¹⁵,

-OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴, -C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H; n равен 1-6; m равен 0-4;

R¹² представляет водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₂-С₈)-алкинил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₄-С₁₆)-циклоалкилалкил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил, гетероциклил или гетероарил;

R¹² может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными, независимо, из оксо, (С₁-С₈)-алкила, галоген(С₁-С₆)-алкила, (С₂-С₈)-алкенила, (С₆-С₁₀)-арила, (С₇-С₁₈)-аралкила, гетероарила, -OR¹⁵, галогена, -CN, -NO₂,

-СО₂R¹⁵, -OC(O)R¹⁶, -C(O)R¹⁶, -NR¹³R¹⁴, -N(R²³)C(O)R²⁴,

-C(O)NR¹⁷R¹⁸, -SR¹⁹, -SO₂R²⁰ или -SO₃H;

R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰, R²³ и R²⁴ представляют, независимо, водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₆-С₁₀)-арил, (С₇-С₁₈)-аралкил или галоген(С₁-С₆)-алкил; и

R²¹ и R²² представляют, независимо, водород, (С₁-С₈)-алкил, (С₂-С₈)-алкенил, (С₃-С₈)-циклоалкил, (С₆-С₁₀)-арил или (С₇-С₁₈)-аралкил,

при условии, что когда -NR⁸R⁹, не является аминоалкилом, аминодиалкилом или гидразино, или оба заместителя R и R⁸ являются водородами, и оба заместителя R¹ и R² являются алкилами, R⁹ не представляет собой 2-гидроксиэтил, 2-тиоэтил, 2-галогенэтил, 2,2-диметоксиэтил, 2-ацетоксиэтил, 1-метил-2-фенилэтил, 4-метилфенил или 4-гидроксифенил), или его фармакологически приемлемая соль (WO 0073307).

(15) Арилпиридинтиазольные производные, представленные формулой

(где Ar представляет незамещенную или замещенную арильную группу, которая присоединяется через атом углерода своего ароматического цикла к атому углерода тиазольного цикла, показанному в формуле; и R представляет водород, ацильную группу или ароматический цикл, содержащий 10 или более атомов углерода, который присоединяется к атому азота через свой атом углерода, как показано в формуле, и когда Ar представляет собой фенил или 4-метоксифенил, R не является водородом) или их соли (WO 9964418).

(16) 1) 3-н-Пропилксантин; 2) 1,3-дипропил-8-(п-акрил)-фенилксантин; 3) 1,3-дипропил-8-циклопентилксантин; 4) 1,3-дипропил-8-(п-сульфофенил)ксантин; 5) класс ксантинаминов и 6) 1,3-дипропил-8-[2-(5,6-эпоксинорборнил)]ксантин (US 6060481).

(17) Соединения, представленные формулами

(Drug Development Research, 48: 95-103 (1999)).

(18) Соединения, представленные формулами

R₈ = Н (теофиллин)
R₈ = СН₂-циклогексил
R₈ = циклогептилR₁ = Н (энпрофиллин)
R₁ = СН₃
R₁ = СН₂СН₂СН₃ (дипропилксантин)кофеин

 Y = СН₂=СН₂ (транс)
Y = (СН₂)₃Х = О (СРХ)
Х = S (2-тиоСРХ)R = H (8-фенилтеофиллин)
R = SO₃H (8-п-сульфофенилтеофиллин)

(Drug Development Research, 47: 45-53 (1999)).

(19) Соединения, представленные формулой

(Journal of Medicinal Chemistry, 41, 2835-2845 (1998)).

(20) Соединения, представленные формулой

(Journal of Medicinal Chemistry, 43, 1165-1172 (2000)).

(21) Соединения, представленные формулой

(Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, 523-533 (1998)).

(22) Соединения, представленные формулами

(Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol., 362: 382-391 (2000)).

(23) 1) 8-Циклогексил-1,3-дипропил-7-метилксантин; 2) 3,7-диметил-1-пропаргилксантин; 3) 7-(2-хлорэтил)теофиллин; 4 3-изобутил-7-метилксантин; 5) 1,7-диметилксантин (Biochemical Pharmacology, 47(5), 801-814, 1994).

(24) 1) 8-FB-PTP (5-амино-8-(4-фторбензил)-2-(2-фурил)-пиразоло[4,3-e]-1,2,4-триазоло[1,5-c]пиримидин); 2) 3-пропил-ксантин (British Journal of Pharmacology, 119, 1286-1290 (1996)).

(25) Соединения, представленные формулой

(Journal of Medicinal Chemistry, 44, 170-179 (2001)).

(26) 1) 1-Метилксантин; 2) 3-метилксантин; 3) 7-метилксантин; 4) 3-изобутил-1-метилксантин; 5) 1,3-диметил-8-циклопентилксантин (Pharmaceutica Acta Helvetiae, 68, 77-111 (1993)).

(27) Соединения, представленные формулой

где R представляет алифатическую или алициклическую аминогруппу (например, (С₁-С₆)-алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-диалкиламиногруппу, пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, пирролидиногруппу, пирролиногруппу, морфолино или аминоциклогексильное производное (WO 01/16134).

Например, промотирующее дефекацию действие 8-фенилтеофиллина (в приведенной ниже таблице - "8-РТ") и 5-[6-амино-8-(3-фторфенил)-9Н-9-пуринил]-1-метил-1,2-дигидро-2-пиридинона (в приведенной ниже таблице - соединение II), описанное в примере под номером 5 в WO 2001/2400, было таковым, какое показано ниже. 8-РТ можно легко получить согласно описанию в Drug Development Research, 47: 45-53 (1999), или он легко доступен как коммерческий продукт (при данном испытании его закупали у Sigma).

Таблица 8СоединениеДозаЧисло фекальных шариков/3 крысы Контроль-3,25±2,02 8-РТ3 мг/кг
10 мг/кг8,75±1,75
13,75±0,85NS
**Соединение I3 мг/кг20,75±3,15***

Число клеток: n = 4 клетки/группу (12 крыс/группу)

** p<0,01, *** p<0,001; NS - не существенно, испытание по Дуннету.

СоединениеДозаЧисло фекальных шариков/3 крысы Контроль-2,5±0,87 Соединение II1 мг/кг
3 мг/кг
10 мг/кг12,5±1,44
18,5±1,94
20,75±1,70**
***
***Соединение I3 мг/кг19,75±2,50***

Число клеток: n = 4 клетки/группу (12 крыс/группу)

** p<0,01, *** p<0,001; испытание по Дуннету.

Настоящее изобретение также относится к соединению, представленному приведенными выше формулами (I) или (II), или к его соли. Соединение является новым пиримидиновым соединением, найденным в процессе поиска промотирующей дефекацию фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Соединение является соединением, обнаруживающим превосходное антагонистическое действие в отношении аденозинового рецептора А₂, в частности, аденозинового рецептора А_2b, и обладающим промотирующим дефекацию действием.

Структурные формулы соединений, представленных в настоящем описании формулами (I) или (II), или их солей могут, для удобства, указывать на определенный изомер, но данное изобретение охватывает все возможные изомеры, которые могут иметь соединения, например, геометрический изомер, оптический изомер вследствие наличия асимметричного атома углерода, стереоизомер и таутоизомер, а также смеси таких изомеров, так что соединение изобретения может представлять собой любые изомеры или их смеси без ограничения формулами, приведенными для удобства. Соединение (I) или (II) может содержать в молекуле асимметричный атом углерода, чтобы встречаться в виде оптически активных изомеров или рацемических модификаций, и любые такие соединения включаются в данное изобретение без ограничения. Когда имеется кристаллический полиморфизм, соединение изобретения может находиться в одной кристаллической форме или смешанной кристаллической форме без ограничения. Соединение (I) или (II) по изобретению или их соли могут быть безводными или находиться в форме гидратов, и все они подпадают под требования данного описания. Кроме того, под требования данного описания подпадают метаболиты, образованные путем разложения соединения (I) или (II) в живом организме, а также пролекарства соединения (I) или (II) или их соли.

Термин "атом галогена", используемый в данном описании, относится к такому атому, как, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, предпочтительно к атому фтора, атому хлора или атому брома, предпочтительнее к атому фтора или атому хлора, еще предпочтительнее к атому фтора.

Термин "С_1-6-алкильная группа", используемый в данном описании, относится к алкильной группе, содержащей 1-6 атомов углерода, и ее примерами являются линейные или разветвленные алкильные группы, предпочтительно метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа, 1,1-диметилпропильная группа, 1,2-диметилпропильная группа, 2,2-диметилпропильная группа, 1-этилпропильная группа, 2-этилпропильная группа, н-гексильная группа, 1-метил-2-этилпропильная группа, 1-этил-2-метилпропильная группа, 1,1,2-триметилпропильная группа, 1-пропилпропильная группа, 1-метилбутильная группа, 2-метилбутильная группа, 1,1-диметилбутильная группа, 1,2-диметилбутильная группа, 2,2-диметилбутильная группа, 1,3-диметилбутильная группа, 2,3-диметилбутильная группа, 2-этилбутильная группа, 2-метилпентильная группа, 3-метилпентильная группа и т.п., предпочтительнее метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изопропильная группа, н-бутильная группа, изобутильная группа, втор-бутильная группа, трет-бутильная группа, н-пентильная группа и т.п.

Термин "С_1-6-алкоксигруппа", используемый в данном описании, относится к алкоксигруппе, содержащей 1-6 атомов углерода, и предпочтильными примерами являются, например, метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, втор-пропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа, трет-бутоксигруппа, н-пентилоксигруппа, изопентилоксигруппа, втор-пентилоксигруппа, н-гексоксигруппа, изогексоксигруппа, 1,1-диметилпропилоксигруппа, 1,2-диметилпропилоксигруппа, 2,2-диметилпропилоксигруппа, 2-этилпропоксигруппа, 1-метил-2-этилпропоксигруппа, 1-этил-2-метилпропоксигруппа, 1,1,2-триметилпропоксигруппа, 1,1-диметилбутоксигруппа, 1,2-диметилбутоксигруппа, 2,2-диметилбутоксигруппа, 2,3-диметилбутилоксигруппа, 1,3-диметилбутилоксигруппа, 2-этилбутоксигруппа, 2-метилпентоксигруппа, 3-метилпентоксигруппа, гексилоксигруппа и т.п.

Термин "С_1-6-алкоксикарбонильная группа", используемый в данном описании, относится к карбонильной группе, с которой связана С_1-6-алкоксигруппа, и ее примерами являются метоксикарбонильная группа, этоксикарбонильная группа, н-пропоксикарбонильная группа, изопропоксикарбонильная группа, втор-пропоксикарбонильная группа, н-бутоксикарбонильная группа, изобутоксикарбонильная группа, втор-бутоксикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа, н-пентилоксикарбонильная группа, изопентилоксикарбонильная группа, втор-пентилоксикарбонильная группа, н-гексоксикарбонильная группа, изогексоксикарбонильная группа, 1,1-диметилпропилоксикарбонильная группа, 1,2-диметил-пропоксикарбонильная группа, 2,2-диметилпропоксикарбонильная группа, 2-этилпропоксикарбонильная группа, 1-метил-2-этил-пропоксикарбонильная группа, 1-этил-2-метилпропоксикарбонильная группа, 1,1,2-триметилпропоксикарбонильная группа, 1,1-диметилбутоксикарбонильная группа, 1,2-диметилбутоксикарбонильная группа, 2,2-диметилбутоксикарбонильная группа, 2,3-диметилбутилоксикарбонильная группа, 1,3-диметилбутилоксикарбонильная группа, 2-этилбутоксикарбонильная группа, 2-метилпентоксикарбонильная группа, 3-метилпентоксикарбонильная группа, гексилоксикарбонильная группа и т.п.

Термин "ацильная группа", используемый в данном описании, относится к группе, образованной от карбоксильной группы жирной кислоты С_1-7 путем удаления ее группы ОН, и предпочтительными группами являются, например, ацетильная группа, пропионильная группа, бутироильная группа и т.п.

Термин "С_1-6-алкилсульфонильная группа", используемый в данном описании, относится к сульфонильной группе, с которой связана С_1-6-алкильная группа, и предпочтительными группами являются метилсульфонильная группа, этилсульфонильная группа, н-пропилсульфонильная группа, изопропилсульфонильная группа, н-бутилсульфонильная группа, изобутилсульфонильная группа, втор-бутилсульфонильная группа, трет-бутилсульфонильная группа, н-пентилсульфонильная группа, н-гексилсульфонильная группа и т.п.

В формуле (I) или (II) А представляет фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы и С_1-6-алкоксикарбонильной группы, и предпочтительные примеры группы А не имеют особых ограничений. Более предпочтительными примерами группы А являются фенильная группа, пиридильная группа, тиенильная группа и фурильная группа, каждая из которых может быть замещена одной-тремя группами, выбранными из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы, метильной группы, этильной группы, метоксигруппы и этоксигруппы. Еще более предпочтительными группами являются 1) фенильная группа, 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа, 2-фурильная группа, 3-фурильная группа, 2-тиенильная группа и 3-тиенильная группа, каждая из которых является незамещенной, и 2) фенильная группа, 2-пиридильная группа, 3-пиридильная группа, 4-пиридильная группа, 2-фурильная группа, 3-фурильная группа, 2-тиенильная группа, 3-тиенильная группа и т.п., каждая из которых замещена одной-тремя группами, выбранными из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы, метильной группы, этильной группы, метоксигруппы и этоксигруппы.

В формуле (I) В представляет пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы и аминогруппы, и предпочтительные примеры группы В не имеют особых ограничений. Более предпочтительными примерами группы В являются 1) незамещенная 4-пиридильная группа или 2) 4-пиридильная группа, замещенная одной-тремя группами, выбранными из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы, метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы и аминогруппы.

В формуле (II) В' представляет 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы и аминогруппы, и предпочтительные примеры группы В' не имеют особых ограничений, а более предпочтительными примерами являются 1) незамещенная 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильная группа, 2) 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильная группа, замещенная одной-двумя группами, выбранными из атома фтора, атома хлора, гидроксильной группы, метильной группы, этильной группы, н-пропильной группы, изопропильной группы и аминогруппы, и еще более предпочтительной группой является незамещенная 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильная группа.

В приведенных выше формулах (I) или (II) R¹ представляет атом водорода, морфолинильную группу или группу, представленную формулой -NR^1aR^1b (где R^1a и R^1b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, С_1-6-алкильную группу, С_1-6-ацильную группу, фенильную группу или С_1-6-алкилсульфонильную группу), и более предпочтительны 1) атом водорода, 2) 4-морфолинильная группа, 3) аминогруппа, 4) С_1-6-алкиламиногруппа (например, метиламиногруппа, этиламиногруппа, н-пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа и т.п.), 5) N,N-ди-С_1-6-алкиламиногруппа (например, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа и т.п.), 6) С_1-6-ациламиногруппа (например, ацетамидная группа, пропиониламиногруппа и т.п.), 7) N,N-С_1-6-алкил(С_1-6-ацил)аминогруппа и 8) С_1-6-алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламиногруппа, этилсульфониламиногруппа, н-пропилсульфониламиногруппа, изопропилсульфониламиногруппа и т.п.).

В формуле (I) или (II) R² представляет атом водорода или группу, представленную формулой -NR^2aR^2b (где R^2a и R^2b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода или С_1-6-алкильную группу), и более предпочтительными группами являются атом водорода, аминогруппа, метиламиногруппа, этиламиногруппа, N,N-диметиламиногруппа, N,N-метилэтиламиногруппа, и т.п.

Предпочтительными примерами соединения (I) или (II) являются следующие соединения:

6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин; 6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-фенил-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 5-(4-пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидиниламин; 4-(2-пиридил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)пиримидин; 4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)пиримидин; 4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидиниламин; N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N,N-диметиламин; N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-метиламин; 4-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]морфолин; N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-метиламин; 4-[4-(3-фторфенил)-2-(метиламино)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон; N-этил- N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]ацетамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N1-метилацетамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]бутанамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N1-метилпропанамид; 4-(3-фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин; N1-этил-N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид; N1-[4-(3-фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид; 4-[2-амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон; N-этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; 4-[2-(этиламино)-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон; N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-пропиламин; N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-фениламин; N-этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; 5-(2,6-диметил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин; N-[5-(2,6-диметил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-N-этиламин; 4-(3-фторфенил)-5-(3-метил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 5-(3-этил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин; 5-(2-амино-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин; N4-метил-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин; N4,N4-диметил-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин; N-этил-N-[4-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; N-этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; N-этил-N-[4-фенил-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин; N-этил-N-[5-(4-пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидинил]амин; 5-(3-этил-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин; N-этил-N-[5-(3-этил-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидинил]амин; 4-(2,5-диметил-3-фурил)-5-(3-этил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин; N-[4-(2,5-диметил-3-фурил)-5-(3-этил-4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-этиламин; 5-(2,6-диметил-4-пиридил)-6-(3-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин; 4-(3-метил-2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]метансульфонамид; 4,5-ди(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-(4-метоксифенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-(3,4-диметоксифенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин; 4-[2-амино-5-(4-пиридил)-4-пиримидинил]фенол; метил-3-[2-амино-5-(4-пиридил)-4-пиримидинил]бензоат и N4,N4-диметил-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин.

Соединения данного изобретения, представленные приведенными выше формулами (I) или (II), можно получить различными способами, но типичные способы получения являются способами, описанными далее. В описанных далее способах получения термин "комнатная температура" относится, как правило, к температуре 10-35^оС.

Способ получения А

В приведенных формулах А представляет фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы, С_1-6-алкоксигруппы и С_1-6-алкоксикарбонильной группы, В представляет пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, С_1-6-алкильной группы и аминогруппы, и Х представляет С_1-6-алкильную группу. Стадия А1 является стадией получения 1,2-биарил-1-этанона (3), который является промежуточным соединением для получения соединения данного изобретения, представленного приведенной выше формулой (I). Иными словами, соединение (3) получают через конденсацию путем элиминирования спирта при взаимодействии ароматического карбоксилата (1) с производным 4-метилпиридина (2) в растворителе в присутствии основания. Используемое основание изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока оно не подавляет реакцию, и предпочтительными примерами основания являются соли металлов вторичных аминов, такие как бис(триметилсилил)амид лития и диизопропиламид лития. Используемый растворитель изменяется в зависимости от используемых исходных веществ и реагентов, и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он не подавляет реакцию, и пока исходные вещества растворяются в нем до некоторой степени, и предпочтительными примерами растворителя являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликоль, и т.п. Температура реакции является предпочтительно температурой от -78°С до комнатной, предпочтительнее находится вблизи 0°С.

Способ получения В

В приведенных формулах А и цикл В имеют значения, указанные выше; и Ме представляет собой метильную группу. Диметилацеталь N,N-диметилформамида вводят во взаимодействие с активным метиленом соединения (3), полученного по способу получения А, посредством чего можно получить соединение (4) 3-(диметиламино)-2-пропен-1-он как промежуточное соединение для получения соединения, представленного в данном изобретении приведенной выше формулой (I) (стадия В1). Данную реакцию осуществляют, предпочтительно, в отсутствие растворителя, но реакцию можно осуществлять после разбавления растворителем, не подавляющим реакцию и растворяющим исходные вещества до некоторой степени, например, таким как N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, N-метилпирролидон, бензол, толуол и т.п. Однако используемый в данном случае растворитель изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений. Как правило, температура реакции является предпочтительно температурой от комнатной до 120°С, предпочтительнее составляет примерно 100°С.

Способ получения С

В приведенных формулах А, В и Ме имеют значения, указанные выше, и R' представляет атом водорода, морфолинильную группу или группу, представленную формулой -NR^1aR^1b (где R^1a и R^1b являются одинаковыми или различными, и каждый представляет атом водорода, С_1-6-алкильную группу, С_1-6-ацильную группу, фенильную группу или С_1-6-алкилсульфонильную группу). Производное формамидина или гуанидина (5) в присутствии основания вводят во взаимодействие с 3-(диметиламино)-2-пропен-1-оном (4), полученным по способу получения В, посредством чего в данном изобретении можно получить соединение (6) (стадия С1). Используемое производное гуанидина (5) не только легко доступно коммерчески, но его также можно получить известным способом, описанным, например, в J. Org. Chem., 57, 2497-2502 (1992), или аналогичным способом. Используемое основание изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п. и не имеет особых ограничений до тех пор, пока оно не подавляет реакцию, и его предпочтительными примерами являются карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия и т.п.), алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.), и т.п. Данное взаимодействие осуществляют, предпочтительно, в растворителе, не подавляющем реакцию и растворяющем до некоторой степени исходные вещества и основание, например, в таком как N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид, метанол, этанол и т.п., но он изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п. и не имеет особых ограничений. Как правило, температура реакции предпочтительно составляет от комнатной температуры до 120°С, предпочтительнее составляет примерно 70°С.

Способ получения D

В приведенных формулах А, цикл В и R¹ имеют значения, указанные выше. Соединение (9) в данном изобретении можно получить конденсацией с отщеплением воды арилальдегида с арилацетонитрилом (7) в присутствии основания с образованием 2,3-биарил-2-пропеннитрила (8) (стадия D1) с последующим взаимодействием производного форманидина или гуанидина с нитрильным соединением (8) в присутствии основания и превращением продукта реакции в ароматическое производное с помощью окислителя (стадия D2).

Стадия D1. Основание, используемое на стадии D1, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока не подавляет реакцию, и его предпочтительными примерами являются алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия и т.п.). Растворитель, используемый при реакции, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он растворяет исходные вещества до некоторой степени, не подавляя реакцию, и его предпочтительными примерами являются этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и смеси указанных растворителей. Как правило, температура реакции составляет от 0 до 120°С.

Стадия D2. Производное гуанидина, используемое на стадии D2, не только легко доступно коммерчески, но его также можно получить известным способом, описанным, например, в J. Org. Chem., 57, 2497-2502 (1992), или аналогичным способом. Используемое основание изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока оно не подавляет реакцию, и его предпочтительными примерами являются алкоксиды щелочных металлов (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т.п.), карбонаты щелочных металлов (например, карбонат калия, карбонат натрия и т.п.), и т.п. Используемый окислитель также изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он не подавляет реакцию, и его предпочтительными примерами являются соединения марганца (например, активированный диоксид марганца, и т.п.), хиноны (например, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, и т.п.), сера и т.п. Используемый растворитель изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он растворяет исходные вещества до некоторой степени, не подавляя реакцию, и его предпочтительными примерами являются этанол, метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и смеси указанных растворителей. Температура реакции на стадии D2, как правило, составляет от 0 до 120°С.

На стадии D производное формамидина или гуанидина может присутствовать в смеси с начала реакции, и 2,3-биарил-2-пропен-нитрил (8) можно превращать с помощью окислителя в его соответствующее ароматическое соединение, не выделяя его из смеси, и получить пиримидиновое производное (9) по изобретению.

Способ получения Е

В приведенных формулах А и цикл В имеют значения, указанные выше, и R³ представляет атом водорода или С_1-6-алкильную группу. Стадия Е1 является стадией, на которой ангидрид карбоновой кислоты вводят во взаимодействие с соединением (10) в кислой среде для ацилирования его аминогруппы, посредством чего получают ацильное производное (11) по настоящему изобретению. Исходное соединение (10) можно получить по описанному выше способу получения С, и оно соответствует соединению (6), где R¹ представляет собой аминогруппу. Стадию Е1 осуществляют, предпочтительно, в отсутствие растворителя, но ее можно проводить и после разбавления растворителем. Такой растворитель изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он растворяет исходные вещества, не подавляя реакцию, и его предпочтительными примерами являются N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, N-метилпирролидон, бензол, толуол и т.п. Используемая кислота изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока она не подавляет реакцию, и предпочтительной кислотой является минеральная кислота, такая как конц. серная кислота. Температура реакции предпочтительно является температурой от комнатной до 120°С, предпочтительнее составляет примерно 90°С.

Способ получения F

В приведенных формулах А и цикл В имеют значения, указанные выше, и R⁴ представляет атом водорода или С_1-6-алкильную группу. Сульфонамидное производное (13) по данному изобретению можно получить, воздействуя сульфонилхлоридом в щелочных условиях на соединение (12) как исходное вещество (т.е. на соединение (11), где R³ представляет собой метильную группу), которое можно получить по описанному выше способу получения Е, причем таким образом соединение (12) сульфонилируется, и затем удаляя ацильную группу в кислой среде (стадия F1). Основание, используемое при реакции сульфонилирования, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока оно не подавляет реакцию, и его предпочтительными примерами являются гидрид натрия и т.п. Растворитель, используемый при сульфонилировании, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он растворяет исходные вещества до некоторой степени, не подавляя реакцию, и его предпочтительными примерами являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диэтиленгликоль. Температура реакции, предпочтительно, является температурой от -10^оС до комнатной. Кислота, используемая при реакции деацетилирования на стадии F1, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока она не подавляет реакцию, и ее предпочтительным примером является хлористоводородная кислота и т.п. Растворитель, используемый при реакции, изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока он растворяет исходные вещества до некоторой степени и смешивается с водой, не подавляя реакцию, и его предпочтительным примером является смешанный растворитель, содержащий простой эфир (например, тетрагидрофуран) и воду. Температура реакции предпочтительно является температурой от комнатной до 100°С.

Способ получения G

В приведенных формулах А и R¹ имеют значения, указанные выше. Соединение, представленное в настоящем изобретении формулой (II), можно получить, например, на стадии G1. Соединение (14) как исходное вещество можно получить по способу получения С, описанному выше. Пиридоновое производное (15) по настоящему изобретению можно получить гидролизом соединения (14) в кислой среде. Используемая кислота изменяется в зависимости от используемых исходных веществ, реагентов, растворителя и т.п., и не имеет особых ограничений до тех пор, пока она не подавляет реакцию, и ее предпочтительными примерами являются хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и т.п. Данную реакцию осуществляют предпочтительно в воде, и температура реакции, как правило, является температурой от комнатной до примерно 120°С, предпочтительно составляет 100°С.

Способ получения H

В приведенных формулах А и R¹ имеют значения, указанные выше. Соединение (16) по настоящему изобретению, можно получить, воздействуя аммиаком на соединение (14), которое можно получить по способу получения С, описанному выше, для замещения атома фтора аминогруппой (стадия Н1). При данной реакции в качестве реагента используют подходящий растворитель, такой как этанол, насыщенный газообразным аммиаком. При данной реакции предпочтительно, чтобы реакционный раствор находился в герметично закрытом сосуде, например в автоклаве, и нагревался до примерно 150°С.

Исходное соединение при получении соединения (I) или (II) по настоящему изобретению может находиться в форме соли или гидрата и не имеет особых ограничений до тех пор, пока не подавляет реакцию. Кроме того, когда соединение (I) или (II) по изобретению получают в свободной форме, его можно превратить обычным способом в соль, которую соединение (I) или (II)может образовывать. Кроме того, полученные изомеры соединения (I) или (II) по настоящему изобретению (например, геометрические изомеры, оптические изомеры, имеющие в основе асимметричный атом углерода, стереоизомеры, таутомеры и т.п.) можно очистить и извлечь обычными методами разделения, например, перекристаллизацией, методом с диастереомерной солью, методом фракционирования ферментами и различными хроматографическими методами, например, тонкослойной хроматографией, колоночной хроматографией, газовой хроматографией и т.п.).

Примеры получения фармацевтической композиции или соединения настоящего изобретения

Фармацевтическую композицию по изобретению можно получить обычным способом, и предпочтительными препаративными формами являются таблетки, порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки с покрытием, капсулы, сиропы, пастилки, ингаляции, суппозитории, инъекции, мази, глазные мази, глазные капли, капли в нос, ушные капли, припарки, лосьоны и подобные препараты. В фармацевтическом производстве обычно применяемые наполнители, связующие вещества, вещества, способствующие рассыпанию, смазывающие вещества, красители, корригенты и, при необходимости, стабилизаторы, эмульгаторы, промоторы абсорбции, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, консерванты и антиоксиданты, и ингредиенты, вообще используемые в качестве исходных веществ для получения фармацевтических препаратов можно смешать обычным способом. К указанным ингредиентам относятся, например, (1) животные и растительные масла, такие как соевое масло, сало и синтетические глицериды; (2) углеводороды, такие как вазелиновое масло, сквалан и твердый парафин; (3) синтетические сложноэфирные масла, такие как октилдодецилмиристат и изопропилмиристат; (4) высшие спирты, такие как кетостеариловый спирт и бегениловый спирт; (5) кремнийорганическая смола; (6) силиконовое масло; (7) поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтилированные эфиры жирных кислот, эфиры жирных кислот и сорбитана, эфиры жирных кислот и глицерина, полиоксиэтиленсорбитановые эфиры жирных кислот, полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло и блоксополимер полиэтилена и полипропилена; (8) водорастворимые полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, полиакриловая кислота, карбоксивиниловый полимер, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и метилцеллюлоза; (9) низшие спирты, такие как этанол и изопропанол; (10) многоосновные спирты, такие как глицерин, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и сорбит; (11) сахара, такие как глюкоза и сахароза; (12) неорганический порошок, такой как кремниевый ангидрид, алюмосиликат магния и силикат алюминия; и (13) чистая вода.

1) Наполнителями являются, например, лактоза, кукурузный крахмал, белый сахар, глюкоза, маннит, сорбит, кристаллическая целлюлоза, диоксид кремния и т.п.; 2) связующими веществами являются, например, поливиниловый спирт, поливиниловый эфир, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, аравийская камедь, трагакант, желатин, шеллак, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, блоксополимер из полипропиленгликолевых и полиоксиэтиленовых блоков, меглумин, цитрат кальция, декстрин, пектин и т.п.; 3) веществами, способствующими рассыпанию, являются, например, крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическая целлюлоза, карбонат кальция, бикарбонат натрия, цитрат кальция, декстрин, пектин, кальцийкарбоксиметилцеллюлоза и т.п.; 4) смазывающими веществами являются, например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния, отвержденное растительное масло и т.п.; 5) красителями являются, например, красящие вещества, разрешенные для добавления в фармацевтические препараты; 6) корригентами являются порошок какао, ментол, ароматический порошок, масло из перечной мяты, борнеол, измельченная в порошок корица и т.п.; и 7) антиоксидантами являются антиоксиданты, одобренные для добавления в фармацевтические препараты, такие как аскорбиновая кислота и α-токоферол.

1) Препараты для перорального применения получают посредством смешивания активного ингредиента с наполнителями и, при необходимости, со связующим веществом, веществом, способствующим рассыпанию, смазывающим веществом, красителем, корригентом и т.п., и последующим формованием смеси обычным способом в порошки, мелкие гранулы, гранулы, таблетки, таблетки с покрытием, капсулы и т.п. 2) На таблетки и гранулы можно нанести покрытие из сахара или желатина, или, при необходимости, другое подходящее покрытие. 3) Жидкие препараты, такие как сиропы, инъекции и глазные капли, получают посредством смешивания активного ингредиента с регулятором рН, солюбилизатором и веществом, придающим изотоничность, и т.п., и с веществом, способствующим растворению, стабилизатором, буферным веществом, суспендирующим веществом, антиоксидантом и т.п., при необходимости, с последующим формованием в препарат обычным способом. Жидкий препарат можно сформовать в виде продукта, высушенного вымораживанием, и препарата для инъекции, который можно вводить внутривенно, подкожно или внутримышечно. Предпочтительными примерами суспендирующего вещества являются метилцеллюлоза, полисорбат 80, гидроксиэтилцеллюлоза, аравийская камедь, порошок из трагаканта, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; предпочтительными примерами вещества, способствующего растворению, являются полиоксиэтилированное отвержденное касторовое масло, полисорбат 80, никотинамид, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат и т.п.; предпочтительными примерами стабилизатора являются сульфит натрия, метасульфит натрия, эфир и т.п.; предпочтительными примерами консерванта являются метил-п-оксибензоат, этил-п-оксибензоат, сорбиновая кислота, фенол, крезол, хлоркрезол и т.п.. 4) Средство для наружного применения можно получить любым обычным способом. Иными словами, исходную основу можно получить с использованием различных исходных веществ, обычно применяемых в фармацевтических препаратах, нефармацевтических препаратах, косметических веществах и т.п. Например, основа включает животные и растительные масла, минеральное масло, синтетическое сложноэфирное масло, воски, высшие спирты, жирные кислоты, силиконовое масло, поверхностно-активные вещества, фосфолипиды, спирты, многоосновные спирты, водорастворимые полимеры, глинистые минералы, чистую воду и т.п. При необходимости также можно добавлять регулятор рН, антиоксидант, хелатообразователь, консервант, краситель, отдушку и т.п. Кроме того, при необходимости также можно включать ингредиенты, обладающие действием, вызывающим дифференциацию, средство, стимулирующее кровоток, стерилизатор, противовоспалительное средство, активатор клеток, витамины, аминокислоты, увлажняющее средство, солюбилизатор кератинов и т.п.

Хотя доза фармацевтической композиции или соединения по настоящему изобретению изменяется в зависимости от тяжести симптомов, возраста, пола, массы тела, формы введения, типа соли, химической чувствительности, конкретного типа заболевания и т.п., ее дают взрослому в сутки в один прием или в виде разделенной дозы, и, как правило, она составляет от примерно 30 мкг до 10 г, предпочтительно от 100 мкг до 5 г, предпочтительнее от 100 мкг до 100 мг, в случае перорального применения, или от примерно 30 мкг до 1 г, предпочтительно от 100 мкг до 500 мг, предпочтительнее от 100 мкг до 30 мг, в случае инъекции.

Согласно данному изобретению, может быть предложена новая фармацевтическая композиция, промотирующая дефекацию. Промотирующее дефекацию средство по настоящему изобретению полезно в качестве фармацевтического препарата, промотирующего физиологическую дефекацию. Согласно данному изобретению, также может быть предложено новое пиримидиновое соединение и его соль. Соединение или его соль полезны в качестве фармацевтического препарата, обнаруживающего превосходное антагонистическое действие в отношении аденозинового рецептора А₂, в частности, рецептора А_2b, и одновременно промотирующего дефекацию. Соответственно, промотирующая дефекацию фармацевтическая композиция по настоящему изобретению и соединение настоящего изобретения полезны в качестве средства для лечения, предупреждения или облегчеения различных видов констипации, например, функциональной констипации (острой констипация и различных видов хронической констипации (например, атонической констипации, спастической констипации, дисхезии, ректальной констипации, химически вызванной констипации и т.п.)), органической констипации, энтеропаралитического илеуса, IBS, констипации, сопровождающей IBS, констипации, сопровождающей врожденную дисфункцию пищеварительного тракта, констипации, сопровождающей илеус, и т.п. Кроме того, применение промотирующего дефекацию средства по настоящему изобретению в качестве фармацевтического препарата не ограничивается лечением, предупреждением или облегчением различных видов констипации, но указанное средство также полезно в качестве химического средства для опорожнения кишечника во время исследования пищеварительного тракта или перед и после операции, в качестве вспомогательного средства для дефекации после операции, в качестве химического средства для промотирования дефекации после введения контрастного вещества и в качестве промотирующего дефекацию средства, когда у пациента гипертензия или имеется опасность кровоизлияния в мозг, церебрального инфаркта, инфаркта миокарда и т.п.

Примеры

В качестве примеров активного ингредиента в промотирующей дефекацию фармацевтической композиции по настоящему изобретению описываются наилучшие варианты, за исключением ранее описанных известных соединений. Ранее описанные известные соединения и примеры, приведенные далее, даются только в целях пояснения и не предназначены для ограничения для соединений как активных ингредиентов в фармацевтических композициях изобретения. Соединения, которые конкретно в данном описании не описываются, но обладающие антагонизмом в отношении рецептора А₂, в частности, рецептора А_2b, и их соли полезны в качестве активных ингредиентов в промотирующих дефекацию фармацевтических композициях по настоящему изобретению, и такие фармацевтические композиции охватываются формулой изобретения, прилагаемой к данному описанию.

Ссылочный пример 1. 3-(3-Фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеннитрил

После растворения натрия (3,0 г, 1300 ммоль) в этаноле (150 мл) к полученному раствору добавляют гидрохлорид 4-пиридилацетонитрила (33 г, 121 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 10 минут добавляют 3-фторбензальдегид (8 г, 65 ммоль), и смесь перемешивают в указанных условиях в течение 30 минут. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и промывают небольшим количество воды, и получают названное в заголовке соединение (8,2 г, 56%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,40-7,46 (1H, м), 7,61-7,68 (1Н, м), 7,75 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,77-7,86 (2Н, м), 8,37 (1H, с), 8,73 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).

Ссылочный пример 2. 1-(2-Фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанон

К раствору 4-пиколина (4,6 г, 49,4 ммоль) и этил-2-фуран-карбоксилата (7,7 г, 54,9 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют по каплям в течение 1 часа бис(триметилсилил)амид лития (100 мл, 100 ммоль), и затем смесь перемешивают в тех же условиях в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляют гексан (140 мл), и образовавшееся кристаллическое вещество собирают фильтрацией. Полученное кристаллическое вещество растворяют в этилацетате и водном насыщенном растворе хлорида аммония. Органический слой промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония (х2) и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. К остатку добавляют гексан, и образовавшийся осадок собирают фильтрацией и промывают гексаном, и получают названное в заголовке соединение (6,5 г, 70%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 4,26 (2H, с), 6,77 (1H, дд, J=2,0, 3,6 Гц), 7,31 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,65 (1H, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 8,05 (1H, дд, J=0,8, 2,0 Гц), 8,51 (2H, дд, J=1,6, 4,4 Гц).

Ссылочный пример 3. 3-(Диметиламино)-1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропен-1-он

N,N-Диметилформамиддиметилацеталь (5 мл) добавляют к 1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-1-этанону (2,0 г, 10,7 ммоль) и перемешивают при 100°С в течение 2 часов. После охлаждения в естественных условиях реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водным насыщенным раствором хлорида аммония. Водный слой экстрагируют этилацетатом (х6). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, и получают названное в заголовке соединение (2,5 г, 97%) в виде красновато-коричневого масла.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 2,80 (6Н, уш.с), 6,53 (1Н, уш.), 6,60 (1H, уш.), 7,10 (2H, д, J=4,0 Гц), 7,65 (1H, уш.), 7,75 (1H, с), 8,44 (2Н, д, J=4,0 Гц).

Пример 1. 6-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидин-диамин

После растворения натрия (6,2 г, 268 ммоль) в этаноле (700 мл) к нему добавляют 3-(3-фторфенил)-2-(4-пиридил)-2-пропеннитрил (50 г, 223 ммоль) и гидрохлорид гуанидина (25,6 г, 268 ммоль) в указанном порядке, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. После охлаждения смеси в естественных условиях растворитель удаляют. К остатку добавляют тетрагидрофуран (500 мл), нерастворившееся вещество отфильтровывают, и фильтрат концентрируют. Суспензию остатка и активированного диоксида марганца (200 г) в хлороформе (1000 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. После охлаждения смеси в естественных условиях диоксид марганца отфильтровывают через целит и промывают тетрагидрофураном (500 мл х 3) и смесью метанола и хлороформа (1:1) (1000 мл х 2). Собранный фильтрат концентрируют, и затем к остатку добавляют метанол. Полученное вещество, выпавшее в осадок, собирают фильтрацией, и получают названное в заголовке соединение в виде сырого твердого вещества (14,6 г). Сырое кристаллическое вещество перекристаллизовывают из смеси метанола и хлороформа, и получают названное в заголовке соединение (12,4 г, 20%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 6,03 (2H, уш.с), 6,22 (2H, уш.с), 6,90-7,00 (2H, м), 7,01-7,12 (1H, м), 7,08 (2H, д, J=5,6 Гц), 7,16-7,23 (1H, м), 8,43 (2H, д, J=5,6 Гц); МС m/e (ESI) 282 (МН⁺).

Пример 2. 6-(2-Фурил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин

После растворения натрия (3,2 г, 139 ммоль) в безводном этаноле (200 мл) к нему добавляют последовательно гидрохлорид 4-пиридилацетонитрила (10,0 г, 64 ммоль), 2-фуральдегид (6,1 мл, 73,6 ммоль) и гидрохлорид гуанидина (7,0 г, 73,3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 часов. После охлаждения смеси в естественных условиях нерастворившееся вещество отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, и из фильтрата удаляют растворитель. К остатку добавляют тетрагидрофуран (200 мл) и активированный диоксид марганца (30,0 г) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. После охлаждения смеси в естественных условиях диоксид марганца отфильтровывают через целит и промывают тетрагидрофураном. Собранный фильтрат концентрируют и затем к остатку добавляют метанол. Выпавшее в осадок вещество собирают фильтрацией и промывают метанолом, и получают названное в заголовке соединение (3,48 г, 21%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 5,88 (2Н, уш.с), 6,15 (2Н, уш.с), 6,18 (1Н, д, J=3,2 Гц), 6,38 (1H, дд, J=1,8, 3,2 Гц), 7,18 (2Н, дд, J=1,4, 4,4 Гц), 7,47-7,51 (1H, м), 8,59 (2Н, дд, J=1,4, 4,4 Гц).

Пример 3. 4-(2-Фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Суспензию 3-(диметиламино)-1-(2-фурил)-2-(4-пиридил)-2-пропен-1-она (2,2 г, 9,08 ммоль), гидрохлорида гуанидина (2,6 г, 27,2 ммоль) и карбоната калия (7,5 г, 54,3 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) перемешивают при 70^оС в течение 12 часов. После охлаждения в естественных условиях реакционную смесь разбавляют водой. Полученное кристаллическое вещество собирают фильтрацией и промывают водой, и получают названное в заголовке соединение (1,73 г, 80%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 6,56 (1H, дд, J=1,6, 3,6 Гц), 6,68 (1Н, дд, J=0,8, 3,6 Гц), 6,98 (2Н, уш.с), 7,27 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,67 (1H, дд, J=0,8, 1,6 Гц), 8,22 (1H, с), 8,56 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС m/е (ESI) 239 (MH⁺).

Пример 4. 4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,04-7,07 (1H, м), 7,10 (2Н, уш.с), 7,12-7,18 (1H, м), 7,14 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,20-7,26 (1H, м), 7,32-7,38 (1H, ш), 8,38 (1H, с), 8,45 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС m/е (ESI) 267 (MH⁺).

Пример 5. 4-Фенил-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,04 (2Н, уш.с), 7,10 (2Н, д, J=5,4 Гц), 7,28-7,41 (5H, м), 8,36 (1H, с), 8,42 (2Н, д, J=5,4 Гц); МС m/е (ESI) 249 (MH⁺).

Пример 6. 5-(4-Пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 6,70 (1H, дд, J=1,2, 3,8 Гц), 6,94 (1H, дд, J=3,8, 5,2 Гц), 6,97 (2Н, уш.с), 7,37 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,67 (1H, дд, J=1,2, 5,2 Гц), 8,16 (1H, с), 8,61 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц); МС m/е (ESI) 255 (MH⁺).

Пример 7. 4-(2-Пиридил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,02 (2Н, дд, J=1,6, 4,6 Гц), 7,09 (2Н, уш.с), 7,37-7,41 (1H, м), 7,71-7,75 (1H, м), 7,88-7,93 (1H, м), 8,34-8,37 (1H, м), 8,37 (2Н, дд, J=1,6, 4, 6 Гц), 8,42 (1H, s); МС m/е (ESI) 250 (MH⁺).

Пример 8. 4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)пиримидин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ м.д.; 7,08-7,15 (2Н, м), 7,17 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 7,22-7,31 (2Н, м), 8,64 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц), 8,77 (1H, с), 9,33 (1H, м); МС m/е (ESI) 252 (MH⁺).

Пример 9. 4-(3-Фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)пиримидин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 270 (MH⁺).

Пример 10. 4-(3-Фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 285 (MH⁺).

Пример 11. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N,N-диметиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 295 (MH⁺).

Пример 12. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-метиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 281 (MH⁺).

Пример 13. 4-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]морфолин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 337 (MH⁺).

Пример 14. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-метиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 299 (MH⁺).

Пример 15. 4-[4-(3-Фторфенил)-2-(метиламино)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон

Смесь N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-метиламина (30 мг, 0,101 ммоль) и 6 N соляной кислоты (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 40 минут. Реакционный раствор охлаждают в естественных условиях и затем промывают этилацетатом. Водный слой нейтрализуют 5 N водным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире, и затем полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (20 мг, 67%).

МС m/е (FAB) 297 (MH⁺).

Пример 16. N-Этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 295 (MH⁺).

Пример 17. N1-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]ацетамид

Смесь 4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламина (200 мг, 0,751 ммоль), уксусного ангидрида (6 мл) и конц. серной кислоты (4 капли) перемешивают при 90^оС в течение 16 часов. После охлаждения в естественных условиях реакционный раствор разбавляют этилацетатом, водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (х2) и рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире, и затем полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (126 мг, 54%).

МС m/е (FAB) 309 (MH⁺).

Пример 18. N1-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N1-метилацетамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 323 (MH⁺).

Пример 19. N1-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 323 (MH⁺).

Пример 20. N1-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]бутанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 337 (MH⁺).

Пример 21. N1-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N1-метилпропанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 337 (MH⁺).

Пример 22. 4-(3-Фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 281 (MH⁺).

Пример 23. N1-Этил-N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 351 (MH⁺).

Пример 24. N1-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидинил]пропанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 341 (MH⁺).

Пример 25. N1-[4-(3-фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридинил)-2-пиримидинил]пропанамид

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 17.

МС m/е (FAB) 337 (MH⁺).

Пример 26. 4-[2-Амино-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 15.

МС m/е (FAB) 283 (MH⁺).

Пример 27. N-Этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 313 (MH⁺).

Пример 28. 4-[2-(Этиламино)-4-(3-фторфенил)-5-пиримидинил]-1,2-дигидро-2-пиридинон

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3, примера 3 и примера 15.

МС m/е (FAB) 311 (MH⁺).

Пример 29. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-пропиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 309 (MH⁺).

Пример 30. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-фениламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 343 (MH⁺).

Пример 31. N-Этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(2-метил-4-пиридил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 309 (MH⁺).

Пример 32. 5-(2,6-Диметил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 295 (MH⁺).

Пример 33. N-[5-(2,6-Диметил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидинил]-N-этиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 323 (MH⁺).

Пример 34. 4-(3-Фторфенил)-5-(3-метил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 281 (MH⁺).

Пример 35. 5-(3-Этил-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (FAB) 295 (MH⁺).

Пример 36. 5-(2-Амино-4-пиридил)-4-(3-фторфенил)-2-пиримидиниламин

Смесь 4-(3-фторфенил)-5-(2-фтор-4-пиридил)-2-пиримидиниламина (100 мг, 0,352 ммоль) и раствора аммиака в этаноле (этанол, насыщенный газообразным аммиаком при охлаждении льдом) (20 мл) запаивают в пробирке и перемешивают при 150°С в течение 2 недель. После естественного охлаждения реакционный раствор концентрируют. Остаток растворяют, добавляя к нему этилацетат и воду. Органический слой промывают водой и рассолом и затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на пластинке для ТСХ (раствор для элюирования: дихлорметан/метанол = 10/1), и получают названное в заголовке соединение (12 мг, 12%).

МС m/е (FAB) 282 (MH⁺).

Пример 37. N4-Метил-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 296 (MH⁺).

Пример 38. N4,N4-Диметил-6-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 310 (MH⁺).

Пример 39. N-Этил-N-[4-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 267 (MH⁺).

Пример 40. N-Этил-N-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 310 (MH⁺).

Пример 41. N-Этил-N-[4-фенил-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 277 (MH⁺).

Пример 42. N-Этил-N-[5-(4-пиридил)-4-(2-тиенил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 283 (MH⁺).

Пример 43. 5-(3-Этил-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 267 (MH⁺).

Пример 44. N-Этил-N-[5-(3-этил-4-пиридил)-4-(2-фурил)-2-пиримидинил]амин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 295 (MH⁺).

Пример 45. 4-(2,5-Диметил-3-фурил)-5-(3-этил-4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 267 (MH⁺).

Пример 46. N-[4-(2,5-Диметил-3-фурил)-5-(3-этил-4-пиридил)-2-пиримидинил]-N-этиламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 295 (MH⁺).

Пример 47. 5-(2,6-Диметил-4-пиридил)-6-(3-фторфенил)-2,4-пиримидиндиамин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 310 (MH⁺).

Пример 48. 4-(3-Метил-2-фурил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 253 (MH⁺).

Пример 49. N-[4-(3-Фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]метансульфонамид

К раствору N1-[4-(3-фторфенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидинил]ацетамида (100 мг, 0324 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота добавляют 60% суспензию гидрида натрия в масле (20 мг, 0,500 ммоль). После перемешивания реакционного раствора в тех же условиях в течение 20 минут к нему добавляют по каплям метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,388 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре. Через 1 час при охлаждении льдом к раствору добавляют еще 60% суспензию гидрида натрия в масле (20 мг, 0,500 ммоль) и метансульфонилхлорид (30 мкл, 0,388 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на пластинке для ТСХ (растворитель для элюирования: дихлорметан/метанол = 10/1), и получают исходный сульфонамид (70 мг). К продукту реакции добавляют тетрагидрофуран (10 мл) и 1 N соляную кислоту (1 мл), и затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения в естественных условиях реакционный раствор концентрируют. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и затем полученное твердое вещество собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром, и получают названное в заголовке соединение (68 мг, 55%) в виде гидрохлорида.

МС m/е (ESI) 345 (MH⁺).

Пример 50. 4,5-Ди-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 250 (MH⁺).

Пример 51. 4-(4-Метоксифенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 279 (MH⁺).

Пример 52. 4-(3,4-Диметоксифенил)-5-(4-пиридил)-2-пиримидиниламин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 309 (MH⁺).

Пример 53. 4-[2-Амино-5-(4-пиридил)-4-пиримидинил]фенол

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 265 (MH⁺).

Пример 54. Метил-3-[2-амино-5-(4-пиридил)-4-пиримидинил]бензоат

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 307 (MH⁺).

Пример 55. N4,N4-Диметил-6-(2-фурил)-5-(4-пиридил)-2,4-пиримидиндиамин

Названное в заголовке соединение синтезируют способом, идентичным или аналогичным способам ссылочного примера 2, ссылочного примера 3 и примера 3.

МС m/е (ESI) 282 (MH⁺).

Таблица 9

1) В приведенной выше таблице Ph обозначает фенильную группу; Py - пиридильную группу; Ме - метильную группу; Et - этильную группу; DiMe - диметильную группу; n-Pr - н-пропильную группу; F - атом фтора (фтор-группу); МеО - метоксигруппу; DiMeO - диметоксигруппу; ОН - гидроксильную группу и 2Н - дигидро, соответственно.

Оценка промотирующего дефекацию действия

Промотирующее дефекацию действие соединения, ингибирующего аденозиновый рецептор А_2b, которое идентифицировано путем измерения его ингибирующей способности в отношении аденозинового рецептора описанным выше способом, его соли и их гидратов или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение, можно оценить на основе способа, описанного в данном описании.

То есть, крыс SD IGS (в возрасте 6-7 недель, от Charles River) помещают в клетки (3 животных на клетку) и предварительно предоставляют доступ к корму и воде ad libitum, и откармливают их в течение 1 недели. В день эксперимента измеряют их массу, под каждую клетку помещают лист, поглощающий воду, и животным не дают корм, но доступ к воде остается ad libitum на протяжении всего эксперимента. Через три часа после прекращения доступа к корму из каждой клетки извлекают фекальные шарики и обследуют на отклонения перед экспериментом, и затем вводят перорально соединение, суспендированное в 0,5% (мас./об.) растворе метилцеллюлозы (МС), в дозе 5 мл/кг. С одной стороны, контрольной группе дают только 0,5% (мас./об.) раствор МС. После введения соединения крыс возвращают в клетки, снабженные новым водопоглощающим листом, и через 180 минут после введения из каждой клетки извлекают фекальные шарики на водопоглощающем листе, и проводят обследование внешнего вида, и подсчитывают число фекальных шариков. Указывают число фекальных шариков на каждую клетку.

Оба соединения по изобретению (I) и (II) обнаруживают превосходный антагонизм в отношении аденозинового рецептора А₂ и, в частности, обнаруживают превосходный антагонизм в отношении аденозинового рецептора А_2b. Кроме того, оба соединения (I) и (II) обнаруживают превосходное промотирующее дефекацию действие. Промотирующее дефекацию действие соединения, названного в заголовке примера 1, показано ниже. Промотирующее дефекацию действие соединения, названного в заголовке примера 3, показано в таблицах, приведенных выше.

Таблица 10СоединениеДозаЧисло фекальных шариков/3 крысы Контроль-4,67±1,26 Пример 13 мг/кг
10 мг/кг14,83±1,82
23,17±2,94**
***

Число клеток: n = 6 клеток/группу (18 крыс/группу)

** p<0,01, *** p<0,001; NS - не существенно, испытание по Даннету.

Дефекация у нормальных крысТаблица 11СоединениеДоза (р.о.)Число фекальных шариков Среднее ± SемКонтроль-1.67±1.67Пример 43 mg/kg2133±3.18Пример 53 mg/kg21.00±3.79Пример 63 mg/kg15.00±3.06Пример 103 mg/kg24.00±2.65

Изобретение относится к области фармакологии и органической химии и касается новых соединений формул (I) и (II), промотирующих дефекацию, содержащей их фармацевтической композиции, способа промотирования дефекации и способа лечения, предупреждения или облегчения констипации. Соединения обладают повышенной эффективностью. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 табл.

1. Соединение, представленное формулой

где А представляет фенильную группу, пиридильную группу, тиенильную группу или фурильную группу, которая может быть замещена одной или двумя группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы, C_1-6-алкоксигруппы и C_1-6-алкоксикарбонильной группы;

В представляет пиридильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и аминогруппы;

R¹ представляет атом водорода, морфолинильную группу или группу, представленную формулой -NR^1aR^1b (где R^1a и R^1b являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода, C_1-6-алкильную группу, C_1-6-ацильную группу, фенильную группу или C_1-6-алкилсульфонильную группу); и

R² представляет атом водорода или группу, представленную формулой -NR^2aR^2b (где R^2a и R^2b являются одинаковыми или разными и каждый представляет атом водорода или C_1-6-алкильную группу),

при условии, что случаи, (i) когда А представляет собой 4-фторфенильную группу; В представляет собой 4-пиридильную группу; R¹ представляет собой аминогруппу и R² представляет собой атом водорода, и (ii) когда А представляет собой 4-фторфенильную группу; В представляет собой 4-пиридильную группу; R¹ представляет собой ацетамидную группу и R² представляет собой атом водорода, исключаются; или его соль.

где А, R¹ и R² имеют значения, указанные в п.1; и В' представляет собой 1,2-дигидро-2-пиридинон-4-ильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, гидроксильной группы, C_1-6-алкильной группы и аминогруппы) или его соль.

По всем пунктам формулы установлен приоритет от 26.04.2001 согласно заявке PCT/JP01/03643.