ГЕТЕРОБИЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ВИРУСА ГЕПАТИТА С (HCV) Российский патент 2010 года по МПК C07D471/04 A61K31/519 A61P31/00 

Изобретение относится к способам лечения нарушений, связанных с инфекцией гепатита С. Более конкретно, оно касается некоторых конденсированных бициклических пиримидиновых соединений, которые имеют амидозамещенную 4-пиридиламиногруппу в пиримидиновом кольце и которые применимы в этих способах.

Трансформирующий β-фактор роста (TGFβ) относится к суперсемейству белков, которое включает в себя, например, TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3, которые представляют собой плейотропные модуляторы роста и дифференциации клеток, эбрионального и костного роста, образования внеклеточного матрикса, гемопоэза и иммунной и воспалительной ответных реакций (Roberts and Sporn Handbook of Experimental Pharmacology (1990) 95:419-58; Massague, et al., Ann. Rev. Cell. Biol. (1990) 6:597-646). Другие члены этого суперсемейства включают в себя активин, ингибин, костный морфогенный белок и ингибирующее вещество Мюллера. Члены семейства TGFβ инициируют внутриклеточные пути передачи сигнала, которые в конце концов приводят к экспрессии генов, которые регулируют клеточный цикл, регулируют пролиферативные ответные реакции или относятся к внеклеточным белкам матрикса, которые опосредуют передачу сигнала извне клетки, клеточную адгезию, миграцию и межклеточную коммуникацию.

Поэтому ингибиторы внутриклеточного пути передачи сигнала TGFβ представляют собой полезные лечебные средства для фибропролиферативных заболеваний. Конкретно, фибропролиферативные заболевания включают в себя почечные нарушения, связанные с нерегулируемой активностью TGFβ и чрезмерный фиброз, включающий почечный гломерулонефрит (GN), такой как мезангиальный пролиферативный GN, иммунный GN и серповидный GN. Другие почечные состояния включают в себя диабетическую нефропатию, почечный интерстициальный фиброз, почечный фиброз у пациентов после трансплантации, получающих циклоспорин, и связанную с ВИЧ нефропатию. Коллагеновые сосудистые нарушения включают прогрессирующий системный склероз, полимиозит, склеродермию, дерматомиозит, эозинофильный фасцит, кольцевидную склеродермию или состояния, связанные с проявлением синдрома Рейно. Фиброз легких, являющийся результатом избыточной активности TGFβ, включает в себя респираторный дистресс-синдром у взрослых, хроническое обструктивное легочное заболевание (COPD), идиопатический фиброз легких и интерстициальный фиброз легких, часто связанный с аутоиммунными нарушениями, такими как системная волчанка и склеродермия, химический контакт или аллергии. Другое аутоиммунное нарушение, связанное с фибропролиферативными характеристиками, представляет собой ревматоидный артрит. Фибропролиферативные состояния могут быть связаны с хирургическими операциями глаз. Такие процедуры включают в себя операции, сопровождающие хирургическую реплантацию сетчатки, пролиферативную витреоретинопатию, экстракцию катаракты с имплантацией внутриглазных линз и операцию дренирования после глаукомы.

Кроме того, члены семейства TGFβ связаны с развитием различных форм рака. M.P. de Caestecker, E. Piek, and A.B. Roberts, J. National Cancer Inst., 92(17), 1388-1402 (2000). Например, обнаружено, что TGFβ1 ингибирует образование опухолей, вероятно ингибированием пролиферации нетрансформированных клеток. Однако как только опухоль образуется, TGFβ промотирует рост опухоли. N. Dumont and C.L. Arteaga, Breast Cancer Res., Vol. 2, 125-132 (2000). Таким образом, ингибиторы проводящих путей TGFβ также применимы для лечения многих форм рака, таких как рак легких, рак кожи и колоректальный рак. В особенности, они применимы для лечения рака молочной железы, поджелудочной железы и головного мозга, включая глиому. Соединения изобретения представляют собой производные пиримидина, имеющие дополнительное кольцо, конденсированное с кольцом пиримидина. В публикации РСТ WO01/47921 описаны соединения пиримидина и триазина, которые представляют собой ингибиторы активности киназы, связанной с различными воспалительными состояниями, в противоположность лечению описанных в описании фибропролиферативных нарушений. В вышеназванной публикации РСТ описано применение соединений изобретения только для лечения воспалительных симптомов некоторых аутоиммунных заболеваний. Кроме того, описанные соединения отличаются от описанных в настоящем описании соединений, вследствие требуемых замещений в ядре пиримидина; среди других отличий, соединения, описанные в публикации РСТ, не включают в себя фенил, непосредственно связанный с кольцом пиримидина.

Аналогичные соединения, некоторые из которых имеют 4-пиридиламинную группу в положении С-4 пиримидина, описаны в двух опубликованных патентных заявках США, № публикаций US 2004-0132159-А1 и US 2005/0004143-А1. Однако в этих заявках описано предпочтение для некоторых электронодонорных заместителей пиридинового кольца 4-пиридиламинной группы, включающих в себя алкильную, аминную и алкоксигруппу, и не описано предпочтительное положение для заместителей. Настоящее изобретение относится к соединениям, конкретно, включающим в себя 4-пиридиламин, содержащий важную карбоксамидную группу, присоединенную в положении 3 пиридинового кольца.

В патенте США № 6476031 описаны также соединения, содержащие хиназолиновое кольцо, которое может быть конденсированным бициклическим производным пиримидина, он включает в себя соединения, в которых хиназолиновое кольцо связано с арильной группой в положении С-4 хиназолина. Сообщается, что соединения действуют на сайт TGFβ и что соединения могут включать 4-пиридиламинную группу в качестве арильной группы, соединенной с хиназолином в положении С-4. Однако этот патент раскрывает хиназолиновое соединение, связанное с пиридилом, который является незамещенным, но не описывает каких-либо соединений с 4-пиридилом, которые включают в себя амидный заместитель, такой как заместители в положении 3 4-пиридильной группы в соединениях настоящего изобретения.

Изобретение относится к способам, композициям и новым соединениям, применяемым при лечении состояний, которые характеризуются избыточной активностью TGFβ. Эти состояния представляют собой наиболее известные фибропролиферативные заболевания, такие как состояния, связанные с инфекцией вируса гепатита С и некоторые формы рака. Однако состояния для которых соединения и способы являются полезными, включают в себя любое клиническое состояние, характеризующееся нежелательно высоким уровнем активности TGFβ. Обнаружено, что соединения изобретения ингибируют TGFβ и являются поэтому полезными при лечении заболеваний, опосредованных активностью факторов этого семейства. Соединения изобретения имеют формулу (I)

или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, где:

R¹ представляет собой Н или ОН, или необязательно замещенную алкильную, алкокси, гетероалкильную, амино, ацильную, гетероацильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;

R² представляет собой Н или необязательно замещенный алкил, гетероалкил, ацил, гетероацил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил;

В представляет собой Н или С1-С8 ацильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной;

каждый из W, X, Y и Z независимо представляет собой С-Н, С-J или N, при условии, что не более чем два из W, X, Y и Z представляют собой N;

Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо.

Каждый J независимо представляет собой галоген, ОН, SH или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, арил, ацил, гетероацил или гетероарил, или NR¹R², NO₂, CN, CF₃, COOR, CONR₂ или SO₂R, где каждый R независимо представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную, гетероалкильную, гетероалкенильную, гетероалкинильную, гетероацильную или гетероарильную группу,

R¹ и R² любого NR¹R² может циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве членов кольца, и является необязательно замещенным; и

n равно 0-3;

при условии, что соединение не является 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-птеридин-4-иламино]никотинамидом:

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или несколько соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям или пролекарственным формам в качестве активных компонентов, и к способам лечения состояний, характеризуемых избыточным уровнем активности TGFβ, в особенности, фибропролиферативных состояний, с применением соединений формулы (I) или композиций, содержащих такие соединения.

Способы осуществления изобретения

Соединения формулы (I) применяют при лечении состояний, которые характеризуются избыточным уровнем активности TGFβ. Применяемое в описании обозначение "TGFβ" относится к суперсемейству, которое включает в себя TGFβ1, TGFβ2 и TGFβ3, а также другие члены семейства, известные или которые соответствуют известным в данной области техники, такие как ингибин, костный морфогенный белок и тому подобное. Один или несколько этих членов семейства могут быть более активными, чем требуемые в случае состояний, для облегчения или предотвращения которых разработаны соединения изобретения.

Состояния, «характеризуемые избыточным уровнем активности TGFβ», включают в себя такие, в которых синтез TGFβ стимулируется так, что TGFβ присутствует в повышенном количестве, и такие, в которых латентный белок TGFβ нежелательно активируется или превращается в активный белок TGFβ, и такие, в которых рецепторы TGFβ позитивно регулируются, и такие, в которых белок TGFβ демонстрирует повышенное связывание с клетками или внеклеточным матриксом в месте заболевания. Таким образом, в каждом случае «избыточный уровень активности TGFβ» относится к любому состоянию, в которых активность TGFβ является нежелательно высокой, независимо от причины и независимо от того, находится ли действительное количество TGFβ или его активность в «нормальном» интервале.

Соединения настоящего изобретения, кроме того, демонстрируют антивирусную активность против вируса гепатита С.

Соединения изобретения

Соединения настоящего изобретения представляют собой конденсированные бициклические производные пиримидина, содержащие обязательные заместители в положениях, соответствующих положениям 2 и 4 пиримидинового кольца. Бициклические пиримидины, кроме того, имеют другое ароматическое кольцо, конденсированное с пиримидином в положениях 5 и 6 пиримидинового кольца. Они дополнительно включают в себя 4-пиридиламинную группу в положении 4 пиримидинового кольца и фенильную группу в положении 2 пиримидинового кольца. 4-Пиридильная группа, необязательно, может быть пиридин-N-оксидом. Кроме того, соединения включают в себя амидную группу, которая присоединена в положении 3 пиридильного кольца через его карбонильный атом углерода. Также могут быть включены другие заместители пиримидинового, пиридинового и фенильного кольца и ароматического кольца, конденсированного с пиримидином.

Используемые в описании термины «алкил», «алкенил» и «алкинил» включают в себя имеющие неразветвленную цепь, разветвленную цепь и циклические одновалентные углеводородные радикалы и их комбинации, которые содержат только С и Н, когда они являются незамещенными. Примеры включают в себя метил, этил, изобутил, циклогексил, циклопентилэтил, 2-пропенил, 3-бутинил и тому подобное. Общее число атомов углерода в каждой такой группе иногда раскрыто в описании, например, как 1-10С или как С1-С10, т.е. группа может содержать до десяти атомов углерода.

Когда допускается, атомы углерода заменяют гетероатомами (обычно N, O и S) заменяют как, например, в гетероалкильных группах, например, числа, описывающие группу, представляют собой сумму числа атомов углерода в группе плюс число таких гетероатомов, которые включены для замены атомов углерода.

Обычно алкильные, алкенильные и алкинильные заместители по изобретению представляет собой 1-10С (алкил) или 2-10С (алкенил или алкинил). Предпочтительно, они представляют собой 1-8С (алкил) или 2-8С (алкенил или алкинил). Иногда они представляют собой 1-4С (алкил) или 2-4С (алкенил или алкинил). Одна группа может включать в себя более чем один тип непредельной связи или более чем одну непредельную связь; такие группы включаются в определение термина «алкенил», когда они содержат, по меньшей мере, одну углерод-углеродную двойную связь, и включаются в термин «алкинил», когда они содержат по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Алкильные, алкенильные и алкинильные группы часто являются замещенными до такой степени, чтобы такое замещение было химически допустимым. Типичные заместители включают в себя, но не ограничиваются перечисленными, галоген, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR и NO₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил, и каждый R является необязательно замещенным галогеном, =О, =N-CN, =N-OR', =NR'. OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR' и NO₂, где каждый R' независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С1-С8 ацил, С2-С8 гетероацил, С6-С10 арил или С5-С10 гетероарил.

«Гетероалкил», «гетероалкенил» и «гетероалкинил» имеют значения соответствующие углеводородным группам (алкилу, алкенилу и алкинилу), но термины «гетеро» означают группы, которые содержат 1-3 гетероатома О, S или N или их сочетания в основной цепи остатка; таким образом, по меньшей мере один атом углерода соответствующей алкильной, алкенильной или алкинильной группы заменен одним из конкретных гетероатомов с образованием гетероалкильной, гетероалкенильной или гетероалкинильной группы. Обычные и предпочтительные размеры гетероформ алкильной, алкенильной и алкинильной группы такие же, как для соответствующих углеводородных групп, и заместители, которые могут присутствовать у гетероформ, такие же, как заместители вышеназванных углеводородных групп. По причинам химической стабильности, понятно также, что, если специально не указано иное, такие группы не включают в себя более чем два смежных гетероатома, кроме случая, когда оксогруппа присутствует у атома N или S как у нитро или сульфонильной группы.

Применяемый в описании термин «алкил», включает в себя циклоалкильные и циклоалкилалкильные группы, термин «циклоалкил» может быть применен в описании для описания карбоциклической неароматической группы, которая обычно связана через атом углерода кольца, и «циклоалкилалкил» можно применять для описания карбоциклической неароматической группы, которая связана с молекулой через алкильный линкер. Аналогично этому «гетероциклил» можно применять для описания неароматической циклической группы, которая содержит, по меньшей мере, один гетероатом в качестве члена кольца и которая обычно связана с молекулой через атом кольца, который может быть атомом С или N; «гетероциклилалкил» можно применять для описания такой группы, которая связана с другой молекулой через линкер. Размеры и заместители, которые являются подходящими для циклоалкильных, циклоалкилалкильных, гетероциклильных и гетероциклилалкильных групп, являются такими же, как они описаны выше для алкильных групп. Применяемые в описании, эти термины также включают в себя кольца, которые содержат одну или две двойные связи, при условии, что кольцо не является ароматическим.

Применяемый в описании термин «ацил», включает в себя группы, включающие в себя алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный радикал, присоединенный к одному из двух имеющихся валентных положений карбонильного атома углерода, и гетероацил относится к соответствующим группам, у которых, по меньшей мере, один атом углерода, кроме карбонильного углерода, заменен гетероатомом, выбранным из N, O или S. Таким образом, гетероацил включает в себя, например, -С(=О)OR и -C(=O)NR₂, а также -С(=О)-гетероарил.

Ацильные и гетероацильные группы связаны с любой группой или молекулой, к которой они присоединены, через свободную валентность карбонильного атома углерода. Обычно они представляют собой С1-С8 ацильные группы, которые включают в себя формил, ацетил, пивалоил и бензоил, и С2-С8 гетероацильные группы, которые включают в себя метоксиацетил, этоксикарбонил и 4-пиридиноил.

Углеводородные группы, арильные группы и гетероформы таких групп, которые включают в себя ацильную и гетероацильную группу, могут быть замещены заместителями, описанными в описании в качестве заместителей, обычно подходящих для каждой из соответствующих частей ацильной или гетероацильной группы.

«Ароматическая» группа или «арильная» группа обозначает моноциклическую или конденсированную бициклическую группу, имеющую хорошо известные характеристики ароматичности; примеры ее включают в себя фенил и нафтил. Аналогично этому, «гетероароматические» или «гетероарильные» относятся к таким моноциклическим или конденсированным бициклическим кольцевым системам, которые содержат в качестве членов кольца один или несколько гетероатомов, выбранных из О, S и N. Включение гетероатома допускает ароматичность в 5-членных кольцах, а также в 6-членных кольцах. Типичные гетероароматические системы включают в себя моноциклические С5-С6 ароматические группы, такие как пиридил, пиримидил, пиразинил, тиенил, фуранил, пирролил, пиразолил, тиазолил, оксазолил и имидазолил, и конденсированные бициклические группы, образованные конденсацией одной из этих моноциклических групп с фенильным кольцом или с любой из гетероароматических моноциклических групп с образованием С8-С10 бициклической группы, такой как индолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, изохинолил, хинолил, бензотиазолил, бензофуранил, пиразолопиридил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил и тому подобное. В это определение включают любую моноциклическую или конденсированную кольцевую бициклическую систему, которая имеет характеристики ароматичности, в терминах распределения электронов внутри кольцевой системы. Оно также включает в себя бициклические группы, где по меньшей мере кольцо, которое непосредственно присоединено к остатку молекулы, имеет характеристики ароматичности. Обычно, кольцевые системы содержат 5-12 атомов в качестве членов кольца. Предпочтительно, моноциклические гетероарилы содержат 5-6 членов кольца, а бициклические гетероарилы содержат 8-10 членов кольца.

Арильные и гетероарильные группы могут быть замещены рядом заместителей, включающих в себя галоген, С1-С8 алкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 алкинил, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR и NO₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С2-С8 алкенил, С2-С8 гетероалкенил, С2-С8 алкинил, С2-С8 гетероалкинил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С7-С12 арилалкил или С6-С12 гетероарилалкил, и каждый R является необязательно замещенным, как описано выше для алкильных групп.

Аналогично этому «арилалкил» и «гетероарилалкил» обозначает ароматические и гетероароматические кольцевые системы, которые связаны в точке их присоединения через связывающую группу, такую как алкиленовую, включающую в себя замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные, циклические или ациклические линкеры. Обычно линкер представляет собой С1-С8 алкил или его гетероформу. Эти линкеры могут также включать в себя карбонильную группу, что делает их, таким образом, способными для обеспечения заместителей, таких как ацильная или гетероацильная группа. Арильное или гетероарильное кольцо в арилалкильной или гетероарилалкильной группе может быть замещено такими же заместителями, как описано выше для арильных групп. Предпочтительно, арилалкильная группа включает в себя фенильное кольцо, необязательно замещенное группами, указанными выше для арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут циклизоваться с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан. Аналогично гетероарилалкильная группа предпочтительно включает в себя С5-С6 моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно является замещенной группами, описанными выше как заместители, обычные у арильных групп, и С1-С4 алкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными группами или гетероалкильными группами, или она включает в себя необязательно замещенное фенильное кольцо или С5-С6 моноциклический гетероарил и С1-С4 гетероалкилен, который является незамещенным или является замещенным одной или двумя С1-С4 алкильными или гетероалкильными группами, где алкильные или гетероалкильные группы необязательно могут циклизоваться с образованием кольца, такого как циклопропан, диоксолан или оксациклопентан.

Когда арилалкил или гетероарилалкил описывают как необязательно замещенный, заместители могут быть либо у алкильной, либо у гетероалкильной части, либо у арильной или гетероарильной части группы. Заместители, которые необязательно присутствуют у алкильной или гетероалкильной части, являются такими же, как заместители, описанные выше для обычных алкильных групп; заместители, которые необязательно присутствуют у арильной или гетероарильной части, являются такими же, как заместители, описанные выше для обычных арильных групп.

Используемый в описании термин «арилалкильные» группы, представляет собой углеводородные группы, если они являются незамещенными и описаны общим числом атомов углерода в кольце и алкилене или аналогичном линкере. Поэтому бензильная группа представляет собой С7-арилалкильную группу и фенилэтил представляет собой С8-арилалкил.

Описываемый выше «гетероарилалкил» обозначает группу, включающую в себя арильную группу, которая присоединена через связывающую группу, и отличается от «арилалкила» тем, что, по меньшей мере, один атом кольца арильной группы или один атом в связывающей группе представляет собой гетероатом, выбранный из N, O или S. Гетероарилалкильные группы описаны в описании согласно общему числу атомов в кольце и линкере и включают в себя арильные группы, связанные через гетероалкильный линкер; гетероарильные группы, связанные через углеводородный линкер, такой как алкилен; и гетероарильные группы, связанные через гетероалкильный линкер. Таким образом, например, С7-гетероарилалкил может включать пиридилметил, фенокси и N-пирролилметокси.

Применяемый в описании термин «алкилен» относится к двухвалентной углеводородной группе; поскольку группа является двухвалентной, она может связывать вместе две другие группы. Обычно он относится к -(СН₂)_n-, где n равно 1-8 и, предпочтительно, n равно 1-4, однако, в конкретных случаях, алкилен также может быть замещен другими группами и может быть различной длины, и не требуется, чтобы свободные валентности находились на противоположных концах цепи. Поэтому -СН(Ме)- и -С(Ме)₂- могут также относиться как к алкиленам, так и к циклической группе, такой как циклопропан-1,1-диил. Когда алкиленовая группа является замещенной, заместители включают в себя такие заместители, которые обычно присутствуют у алкильных групп, как описано в настоящей заявке.

Обычно любая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная, или арильная или арилалкильная группа, или любая гетероформа одной из этих групп, которая содержит заместитель, сама необязательно может быть замещена дополнительными заместителями. Природа этих заместителей аналогична природе, описанной в отношении к самим исходным заместителям, если заместители не описаны иным образом. Поэтому когда в варианте осуществления, например, R⁷ представляет собой алкил, этот алкил необязательно может быть замещен остальными заместителями, перечисленными как варианты осуществления для R⁷, где это является химически допустимым и где это не нарушает ограничение по размеру, предусмотренное для алкила как такового; алкил, замещенный алкилом или алкенилом, будет просто расширять верхний предел числа атомов углерода для этих вариантов осуществления, и поэтому не включен в число заместителей. Однако алкил, замещенный арилом, амино, алкокси, =О и тому подобное, может быть включен в объем изобретения, и атомы этих групп заместителей не учитывают в числе, применяемом для описания алкильной, алкенильной и т.д. группы, которую описывают в изобретении. Когда число заместителей не является конкретным, то каждая такая алкильная, алкенильная, алкинильная, ацильная или арильная группа может быть замещена рядом заместителей, соответственно имеющимся у нее валентностям; конкретно, любая из этих групп может быть замещена атомами фтора, например, в любом или всех доступных ее валентных положениях.

Применяемый в описании термин «гетероформа» относится к производному такой группы, как алкил, арил или ацил, в которой, по меньшей мере, один атом углерода указанной карбоциклической группы заменен гетероатомом, выбранным из N, O или S. Поэтому гетероформы алкила, алкенила, алкинила, ацила, арила и арилалкила представляют собой гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, гетероацил, гетероарил и гетероарилалкил, соответственно. Понятно, что не более двух атомов N, O или S обычно являются связанными последовательно, кроме случая, когда оксогруппа присоединена к N или S с образованием нитро- или сульфонильной группы.

Применяемый в описании термин «необязательно замещенный» означает, что описываемая конкретная группа или группы не могут иметь неводородные заместители, или группа или группы могут иметь один или несколько неводородных заместителей. Если не обозначено иным образом, то общее число таких заместителей, которые могут присутствовать, равно числу Н атомов, присутствующих в незамещенной форме описываемой группы. Когда необязательный заместитель, такой как карбонильный кислород (=О), присоединен через двойную связь, то группа приобретает две доступные валентности, поэтому общее число заместителей, которое может быть включено, соответственно уменьшается.

Применяемый в описании термин «галоген» включает в себя фтор, хлор, бром и иод. Фтор и хлор чаще являются предпочтительными.

Применяемый в описании термин «амино» относится к NH₂, но когда амино описан как «замещенный» или «необязательно замещенный», то термин включает в себя NR'R”, где R' и R” независимо представляет собой Н или алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную или арилалкильную группу, или гетероформу одной из этих групп, и каждая из алкильных, алкенильных, алкинильных, ацильных, арильных или арилалкильных групп или гетероформ одной из этих групп является необязательно замещенной описанными в настоящей заявке заместителями, как подходящими для соответствующей группы. Термин также включает в себя формы, где R' и R” связаны вместе с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит 1-3 гетероатома, независимо выбранных из N, O или S, в качестве членов кольца, и которое необязательно замещено заместителями, описанными как подходящие для алкильных групп, или если NR'R” является ароматической группой, она необязательно замещена заместителями, описанными как обычные для гетероарильных групп.

Соединения изобретения включают в себя пиримидиновое кольцо и другое шестичленное ароматическое кольцо, которое конденсировано с кольцом пиримидина в положениях С5 и С6. Положение С2 пиримидина занято необязательно замещенной фенильной группой, обозначаемой в формуле (I) как Ar. Положение С4 пиримидина связано азотным линкером с С-4 углеродом пиридинового кольца. Пиридин замещен амидной группой в положении 3 пиридильного кольца и может быть окисленным в N-оксид. Он необязательно замещен 1-3 заместителями J. В предпочтительных вариантах осуществления пиридин не является окисленным (m равно 0).

Заместители J могут присутствовать в пиридиновом кольце в формуле (I) в любом или во всех положениях, не занятых иным способом. Поэтому n в формуле (I) может быть равно 0-3. Во многих предпочтительных вариантах осуществления n равно 0, в некоторых вариантах осуществления n равно 1 или 2.

Типичные варианты осуществления J в формуле (I) включают в себя заместители, описанные как заместители, обычные для арильной группы. Предпочтительные варианты осуществления для J включают в себя CF₃ и CN, а также галоген, С1-С4 алкил, OR, SR и NR₂, где каждый R независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил или С1-С4 гетероалкил, где каждый алкил или гетероалкил необязательно замещен заместителями, описанными выше для алкильных групп, и где два R группы у атома N не обязательно могут циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, содержащего один или два гетероатома, выбранных из N, O или S в качестве членов кольца. Галоген, метил, метокси и CF₃ являются часто предпочтительными для каждого присутствующего J.

Ar представляет собой фенил, который может быть незамещенным, но обычно замещен по меньшей мере одним и предпочтительно двумя или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4 алкила, CN, CF₃, OR, NO₂, COOR, CONR₂, SO₂R, NR₂ и С1-С8 ацила, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил, С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацил. В некоторых вариантах осуществления Ar замещен одним или двумя заместителями.

Заместители у Ar могут быть в любом доступном положении фенильного кольца, но часто один заместитель занимает положение в кольце, смежное с атомом, через который Ar связан с пиримидиновым кольцом. Для удобства, положение фенильного кольца, которое участвует в присоединении к пиримидиновому кольцу в формуле (I) обозначают как положение 1, а другие положения фенильного кольца пронумерованы относительно этого положения. Предпочтительные варианты осуществления часто имеют Ar как фенильное кольцо, которое замещено по меньшей мере одним галогенным заместителем, который может быть в положении 2 этого фенила. Предпочтительный вариант осуществления включает в себя фенильное кольцо, замещенное двумя группами, каждая из которых может быть галогеном. 2,5-Дигалогенофенил иногда является предпочтительным, в особенности, когда каждый галоген представляет собой F или Cl; и особенно предпочтительным является 2-фтор-5-хлорфенил.

Карбоксамид у пиридинового ядра в формуле (I) присоединяет заместители R¹ и R² к пиридильному кольцу, конкретно, в положении 3. Выбор R¹ и R² является важным из-за его воздействия на активность, свойственную соединениям-ингибиторам TGFβ, и может также сильно влиять на их свойства, связанные с биодоступностью. В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой Н, ОН или NH₂; в других вариантах осуществления R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил, гетероалкил, алкокси, амино, ацил, гетероацил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил. Обычно R¹ представляет собой С1-С8 алкокси, амино, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С7-С12 арилалкил или С6-С12 гетероарилалкил, где каждая из вышеназванных групп, кроме Н, является необязательно замещенной заместителями, описанными в описании как подходящие заместители для таких групп.

Предпочтительные заместители для группы, включающей в себя R¹ включают в себя галоген, ОН, NH₂, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, CN, моно- и ди(С1-С8)-алкиламины, COOR, CONR₂, -NC(O)R, -C(O)NR₂, -NRC(O)OR, SO₂R, SO₂NR₂ и где позволяют имеющиеся валентности, =О, =N-OR, =N-CN и =N-R. Каждый R в этих заместителях независимо представляет собой Н, С1-С8 алкил, С2-С8 гетероалкил, С6-С10 арил, С5-С10 гетероарил, С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацил. Предпочтительные варианты осуществления R¹ включают в себя Н, С1-С8-алкокси, NH₂, С1-С8 алкил и С2-С8 гетероалкил, где каждый алкил или гетероалкил является необязательно замещенным, как только что описано. Обычно не более чем один из R¹ и R² представляет собой Н, также во многих вариантах осуществления амид представляет собой вторичный или третичный амид.

В соединениях формулы (I) R² представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, ацильную, гетероацильную, арильную, гетероарильную, арилалкильную или гетероарилалкильную группу. В некоторых вариантах осуществления R² представляет собой Н или С1-С8 алкильную группу, а в других он представляет собой С1-С8 ацил или С2-С8 гетероацильную группу или С7-С12 арилалкильную группу или С6-С12 гетероарилалкильную группу; в каждом из этих вариантов осуществления, где R², отличный от Н, группа, представленная R², необязательно замещена заместителями, описанными выше для R¹. Более предпочтительными вариантами осуществления являются такие, в которых R² представляет собой Н или необязательно замещенный С1-С8 алкил и, часто, предпочтительно, где R² представляет собой Н. Предпочтительные заместители для R², когда R², отличный от Н, включают в себя галоген, OR, NR₂, COOR и CONR₂, где каждый R независимо представляет собой Н, С1-С4 алкил или С1-С4 гетероалкил.

В некоторых вариантах осуществления, R¹ и R² группы -С(=О)NR¹R² могут циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и может содержать 1-3 гетероатома, выбранных из N, O или S, в качестве членов кольца, и может быть замещенным. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, R¹ и R² циклизуется с образованием 3-6-членного кольца, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое содержит либо 0, либо 1 гетероатом, помимо атома N, к которому присоединены R¹ и R². В других предпочтительных вариантах осуществления R¹ и R² циклизуются с образованием насыщенного 6-членного кольца, содержащего один гетероатом, который представляет собой либо О, либо N, помимо атома N, к которому присоединены R¹ и R².

В каждом случае любое кольцо, которое образовано связыванием R¹ и R² в NR¹R² необязательно замещено заместителями, которые описаны в описании как подходящие заместители для алкильных групп, если кольцо, образованное таким образом, является неароматическим, или заместителями, описанными выше для арильных групп, если кольцо, образованное связыванием R¹ и R², является ароматическим. Предпочтительные заместители для кольца, образованного циклизацией R¹ и R², включают в себя С1-С4 алкил, OR, NR₂, COOR, CONR₂, =O и фенил-(СН)_1-4-, где каждый R независимо представляет собой Н или С1-С4 алкил, который необязательно замещен группами, описанными выше как подходящие заместители для алкильных групп, и каждый фенил необязательно замещен заместителями, описанными выше как подходящие для арильных групп.

В некоторых вариантах осуществления R¹ или R² включают в себя по меньшей мере одну субструктуру, которая включает в себя С=О, S=O, P=О или C=N, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один из R¹ и R² включает в себя -ОН или -NH, или третичный амин, который не ацилирован, поэтому он может действовать как акцептор водородной связи. В некоторых вариантах осуществления, выбранных для уменьшения возможности метаболизма амидной группы, R² представляет собой Н, и амидная группа, указанная в формуле (I) как -С(=О)-NR¹R², не является группой формулы -С(=O)-NH-CH₂-CH(OH)-R, где R представляет собой Н или углеводородную группу, которая может быть замещенной. Примеры субструктур, которые могут присутствовать в R¹ и/или R² включают в себя простые эфиры, амины, спирты, сложные эфиры, амиды, карбаматы, кетоны, сульфоны, сульфонамиды, фосфатные эфиры, полигидроксилированные алкильные или циклоалкильные группы, включающие в себя моносахаридные производные, амидины, оксимы, гуанидины, цианогуанидины и тому подобное. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одна и, предпочтительно, две из таких полярных групп включены в соединения формулы (I).

В в формуле (I) может быть Н или необязательно замещенной С1-С8 ацильной группой. В некоторых вариантах осуществления В представляет собой Н. Когда В представляет собой ацильную группу, соединение может служить как пролекарство для высвобождения соединения, в котором В представляет собой Н, после метаболического или химического гидролиза с отщеплением ацильной группы.

Каждый из W, X, Y и Z в формуле (I) независимо представляет собой СН, CJ или N, при условии, что не более чем два из W, X, Y и Z представляют собой N. Таким образом, сочетание из W, X, Y и Z вместе с атомами углерода пиримидинового кольца, к которому присоединены W и Z, образует шестичленное кольцо, которое является ароматическим. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z представляет собой атом N, и в некоторых из них, по меньшей мере, один из W, Z представляет собой атом N. В некоторых вариантах осуществления Z представляет собой N, в то время, как каждый из W, X и Y независимо представляет собой СН или CJ, и в других вариантах осуществления каждый из W и Z представляют собой атом N, и Х и Y каждый представляет собой СН или CJ. Некоторые варианты осуществления имеют W, X, Y и Z, причем каждый из них представляет собой назависимо СН или С-J, образующие, таким образом, карбоциклическое кольцо, которое, при использовании с пиримидиновым кольцом, образует хиназолиновое ядро. Каждый вариант осуществления кольца, содержащего W, X, Y и Z, необязательно является замещенным, как описано в описании.

Предпочтительные варианты осуществления включают в себя варианты, в которых конденсированное кольцо, содержащее W, X и Z, представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых необязательно замещен, как указано выше. Пиридил является иногда более предпочтительным для этого кольца, в особенности, когда либо Z, либо W представляет собой атом азота пиридильного кольца.

Другой предпочтительный вариант осуществления конденсированного кольца, содержащего W, X, Y и Z, представляет собой пиразин, где W и Z, оба, представляют собой N, а каждый из Х и Y представляет собой СН или CJ.

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления упомянутые предпочтительные ароматические конденсированные кольца являются замещенными, по меньшей мере, одной группой, такой как галоген, необязательно замещенный С1-С8 алкил, COOR, CONR₂, OR или NR₂, где каждый R независимо представляет собой, Н, С1-С8 алкил или С2-С8 гетероарил, и каждый алкил или гетероалкил, включающий в себя R, является необязательно замещенным заместителями, указанными выше для алкильных групп. Таким образом, в этих вариантах осуществления, по меньшей мере, один из W, X, Y и Z представляет собой C-J, в то время как другие представляют собой N или СН. В каждом из вариантов осуществления иногда является предпочтительным тот вариант, в котором J включает в себя NH; и в некоторых вариантах осуществления, NH, который включает в себя J, непосредственно связан с атомом углерода группы С-J.

В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), Y представляет собой C-J, где J включает в себя аминную, амидную или карбаматную группу. В особенности, когда Z представляет собой N, Y часто представляет собой C-J, т.е. замещенный углерод. В то время как J в таких вариантах осуществления может быть любой из групп, предлагаемых в описании как подходящие заместители для ароматического кольца, во многих вариантах осуществления, и в особенности, когда Z представляет собой N, Y представляет собой C-J, где J представляет собой аминную или замещенную аминную группу. Типичные примеры включают в себя NH₂, С1-С4 моноалкиламины, где алкильная группа может быть замещена, например, одной или двумя С1-С4 алкокси, амино, С1-С4 алкиламино или ди-(С1-С4)-алкиламиногруппами. В каждом случае, где может присутствовать диалкиламин, он может представлять собой циклическую группу, такую как пирролидин, пиперидин, морфолин и тому подобное, которая может быть замещенной. В других вариантах осуществления, когда Y представляет собой С-J, J может быть арилалкиламинной группой, такой как бензиламиновый заместитель; и бензильная группа может быть замещена группами, которые описаны в описании как типичные для арильного кольца, если она находится в фенильной части, или любой из групп, подходящих для алкильной группы, если замещение находится в алкиленовой части арилалкильной группы. Предпочтительные заместители для фенильного кольца бензила в таких вариантах осуществления включают в себя галоген, CF₃, C1-C4 алкил или С1-С4 алкокси.

Как указано выше, если не описано иным образом, любая арильная, алкильная, гетероарильная, гетероалкильная, ацильная, гетероацильная, арилалкильная или гетероарилалкильная группа, включенная в заместитель, может сама быть замещенной заместителями, описанными выше как типичные для таких арильных, алкильных, ацильных или арилалкильных групп. Эти заместители могут занимать все доступные положения группы, предпочтительно, 1-2 положения, или более предпочтительно, только одно положение.

Когда два заместителя присутствуют у одного атома, такого как в группе, но без ограничения, названным, NR₂ для амина или амида, то два заместителя могут быть связаны вместе с образованием кольца, когда это химически допустимо. Такие кольца могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть дополнительно замещенными, если замещение является допустимым для заместителей, связанных с образованием кольца. Конкретно, предусматривается, что R¹ и R² или любые две группы R у одного N могут циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным или ненасыщенным и может включать в себя 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S, и которое может быть необязательно замещенным, как описано для заместителей или групп R, связанных с образованием кольца. Когда любая из арильных или циклических групп, включающих в себя группы, изображенные в формуле (I) и, в особенности, фенильные группы, может необязательно содержать, по меньшей мере, два заместителя, если эти заместители занимают смежные положения в кольце, или они находятся у одного атома, они могут быть также связаны вместе с образованием 5-7-членного карбоциклического кольца или гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Примеры таких колец включают в себя диоксолан, конденсированный с фенильным кольцом; оксазол, конденсированный с пиридиновым кольцом; ацетонид 1,2-диола или 1,3-диола; и циклический кеталь.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к пиридо[2,3-d]пиримидиновым соединениям формулы (II),

или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ представляет собой Н или ОН, или необязательно замещенную алкильную, алкокси, гетероалкильную, амино, ацильную, гетероацильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;

R² представляет собой Н или необязательно замещенный алкил, гетероалкил, ацил, гетероацил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил;

В представляет собой Н или С1-С8 ацильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной;

Y представляет собой С-Н или С-J;

Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо.

Каждый J независимо представляет собой галоген, ОН, SH или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, арил, ацил, гетероацил или гетероарил, или NR¹R², NO₂, CN, CF₃, COOR, CONR₂ или SO₂R, где каждый R независимо представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную, гетероалкильную, гетероалкенильную, гетероалкинильную, гетероацильную или гетероарильную группу,

R¹ и R² любой группы NR¹R² может циклизоваться с образованием 3-8-членного кольца, которое может быть насыщенным, ненасыщенным или ароматическим, и которое содержит 1-3 гетероатома, выбранных из N, O и S в качестве членов кольца, и является необязательно замещенным; и

n равно 0-3.

Следующий вариант осуществления настоящего изобретения относится к пиридо[2,3-d]пиримидиновым соединениям формулы (III),

или к их фармацевтически приемлемой соли или пролекарству, где:

R¹ представляет собой Н или ОН, или необязательно замещенную алкильную, алкокси, гетероалкильную, амино, ацильную, гетероацильную, арильную, арилалкильную, гетероарильную или гетероарилалкильную группу;

R² представляет собой Н или необязательно замещенный алкил, гетероалкил, ацил, гетероацил, арил, гетероарил, арилалкил или гетероарилалкил;

В представляет собой Н или С1-С8 ацильную группу, которая может быть замещенной или незамещенной;

Y представляет собой С-Н или С-J;

R³ представляет собой Н или галоген;

R⁴ представляет собой галоген;

каждый J независимо представляет собой галоген, ОН, SH или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероалкенил, гетероалкинил, арил, ацил, гетероацил или гетероарил, или NR¹R², NO₂, CN, CF₃, COOR, CONR₂ или SO₂R, где каждый R независимо представляет собой Н или необязательно замещенную алкильную, алкенильную, алкинильную, ацильную, арильную, гетероалкильную, гетероалкенильную, гетероалкинильную, гетероацильную или гетероарильную группу.

Соединения настоящего изобретения можно применять в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включающих в себя соли неорганических кислот, таких как хлористоводородная, серная, бромистоводородная или фосфорная кислота, или соли органических кислот, таких как уксусная, винная, янтарная, бензойная, салициловая, лимонная, алкилсульфоновая, арилсульфоновая и глюкуроновая кислота и тому подобное. Если карбоксильная группа присутствует в соединении настоящего изобретения, соединение можно также доставлять как соль с фармацевтически приемлемым катионом, такую как натриевую, калиевую или аммониевую соль.

Соединения настоящего изобретения можно также доставлять в форме «пролекарства», которое разработано для высвобождения соединений настоящего изобретения при введении субъекту. Пролекарственные разработки хорошо известны в данной области и зависят от заместителей, содержащихся в соединениях настоящего изобретения. Например, заместитель, содержащий сульфгидрил, может быть связан с носителем, который превращает соединение в биологически неактивное, пока не удаляется эндогенными ферментами, или, например, ферментами, нацеленными на конкретный рецептор или участок тела у субъекта. Аналогично этому в объеме изобретения сложноэфирные или амидные связи можно применять для маскировки гидроксильных, амино или карбоксильных групп у активной молекулы, и такие группы могут отщепляться ферментативно in vivo с высвобождением активной молекулы. В конкретном контексте формулы (I) В может представлять собой ацильную группу, которая выбрана по причине ее способности к гидролизу in vivo с подходящей скоростью; таким образом, В может быть ацетилом или формилом, или B-N в формуле (I) может быть амидом, образованным из карбоксилата аминокислоты или дипептида, каждый из которых будет легко гидролизоваться у атома азота, связанного с двумя гетероарильными кольцами в формуле (I). Соответственно такие амиды, где В представляет собой ацил, являются подходящими как пролекарства для доставки соединения формулы (I), где В представляет собой Н.

В случае, когда любой из заместителей соединений настоящего изобретения содержит хиральные центры, или соединения являются поворотными изомерами (атропизомерами), как в некоторых случаях фактически имеет место, изобретение включает в себя каждую его стереоизомерную форму, или как отдельный стереоизомер, или как компонент смеси этих стереоизомерных форм. Такие смеси стереоизомеров могут быть рацемическими или могут быть обогащены одним энантиомером из пары энантиомеров, где присутствует один хиральный центр. Когда присутствует более чем один стереоизомерный центр, изобретение включает в себя смеси, где любой центр или ни один из центров не обогащен одной стереоизомерной формой.

Синтез соединений изобретения

Для получения соединений изобретения можно применять ряд синтетических путей. Обычно, их можно синтезировать из общепринятых исходных веществ с использованием реакций, известных в данной области. Конкретные пути и реакции, подходящие для синтеза многих из соединений изобретения, описаны в патенте США № 6476031 и в опубликованной заявке РСТ WO 2004/024159, и в опубликованной заявке США US2005/0004143, и в опубликованной заявке РСТ US2004/032430, каждая из которых введена в качестве ссылки особенно для описания таких способов.

Обычно конденсированную циклическую систему создают из арильного кольца, которое соответствует кольцу в формуле (I), содержащему W, X, Y и Z; причем такое арильное кольцо будет иметь ацилирующую группу, смежную с амином, или уходящую группу, которую можно применять для введения амина.

Ацилирующую группу ароматического кольца применяют для ацилирования фениламидина, фенильная группа которого соответствует Ar в формуле (I). Затем осуществляют циклизацию в известных условиях для получения конденсированной циклической системы с 4-гидроксипиримидином. Один пример этой конденсации иллюстрируется на схеме 5 ниже. Затем гидроксильную группу превращают в галоген (например, Cl или I), который заменяют 4-аминопиридиновым производным, как показано на схеме 1.

Схема 1. Общий способ присоединения 4-аминопиридина к бициклическому пиримидину

На схеме 1 показано, как 4-гидроксипиримидин можно превратить в 4-галогенпиримидин, который затем сочетается с 4-аминопиридином. Сочетание проводят с применением палладиевого катализатора и в некоторых случаях с производным 4-хлорпиримидина или 4-иодпроизводным.

Требуемая 3-карбоксамидная группа может присутствовать у 4-аминопиридина, когда пиридин присоединяют к пиримидину, или пиридильная группа может содержать сложный эфир в положении 3, как показано на схеме 1. В этом случае сложный эфир можно гидролизовать основанием с образованием карбоновой кислоты после введения пиридиновой группы. Эта карбоновая кислота легко связывается с различными аминными группами способами, хорошо известными в данной области, с образованием амидных связей, как показано на схеме 2. Из-за широкого разнообразия аминов, которые являются доступными, и универсальности указанной реакции образования амида этот способ позволяет получить огромное количество соединений настоящего изобретения.

Схема 2. Превращение сложного эфира в карбоксамид формулы (I)

В альтернативном случае, амид может быть образован у пиридинового кольца до его связывания с пиримидином. Получение таких 3-карбоксамидо-4-аминопиридинов показано на схеме 3а и 3b.

Схема 3а. Получение 3-карбоксамид-4-аминопиридинов

Схема 3а предлагает путь получения пиридильного ядра и дополнительного его замещения. Хотя заместитель R представлен как водород или метил в схеме выше, он также может включать в себя другие заместители, как перечислено при определении R¹ и R².

Схема 3b. Альтернативное получение 3-карбоксамид-4-аминопиридинов

Альтернативный путь получения 3-карбоксамид-4-аминопиридинов с использованием азаизатоевого ангидрида показан на схеме 3b.

Для получения исходных веществ, требуемых для такого подхода, можно применять многочисленные способы. Например, на схеме 5 показано получение пиримидинов, конденсированных с ароматическим кольцом, которые можно превратить в конечные продукты, как описано выше. Исходные амидины можно получить, как показано на схеме 4.

Схема 4. Получение ариламидинов

На схеме 5 изображена полная последовательность реакций, где соединение с конденсированным кольцом формулы (I), в которой Z представляет собой N, можно получить из подходящего производного пиридина и фениламидина. Это дополнительно показывает, как подходящим образом замещенное соединение этого типа можно дополнительно модифицировать после его синтеза для обеспечения других соединений формулы (I).

Схема 5. Получение пиримидинов, конденсированных с ароматическим кольцом

Из промежуточный соединений способа, показанного на схемах 1-5, также можно получить другие соединения выбором подходящих исходных веществ. Например, для получения большего разнообразия в присоединяемых заместителях на схеме 5, можно применять другие нуклеофилы, помимо аминов, для замещения фторида, как хорошо известно в области техники. Кроме того, защищенный амин, такой как бис-(п-метоксибензил)амин, можно применять для замены фторидного заместителя, и в защищенном амине можно далее удалить защиту и дополнительно модифицировать хорошо известными реакциями, такими как ацилирование или алкилирование, чтобы изменить группы R присоединенного заместителя у конденсированного кольца. Так, когда R₂NH представляет собой бис(п-метоксибензил)амин, R₂N на схеме 5 представляет собой бис(п-метоксибензил)амин; п-метоксибензильные группы можно отщеплять хорошо известными способами, такими как восстановление или обработка сильной кислотой, не затрагивая NH₂, которую можно дериватизировать способами, хорошо известными в данной области.

Схема 6. Получение пиридо[2,3-d]пиримидинов

Соединения формулы (I), которые представляют собой пиридо[2,3-d]пиримидины, такие как соединения формул (II) или (III), указанные выше, можно также получать, как описано в следующей схеме, где образовавшиеся пиридо[2,3-d]пиримидины представлены формулой (6g).

Метил-2-амино-3-пиридинкарбоксилат (6а) подвергают взаимодействию с ароилхлоридом в присутствии подходящего растворителя, такого как хлороформ или пиридин, с получением 2-ароиламинопиридин-3-карбоксилатов (6b). Последние карбоксилаты (6b) превращают в 2-ациламинопиридин-3-амиды (6d), например, взаимодействием исходных карбоксилатов с аммиаком. В альтернативном случае 2-ациламинопиридин-3-амиды (6d) можно получать непосредственно ароилированием 2-амино-3-пиридинамида (6с).

Затем 2-ациламинопиридин-3-амиды (6d) циклизуют добавлением основания с образованием производных пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ола формулы (6е). Затем спиртовую группу в последнем соединении можно заменить галогеном с помощью галогенирующего агента, такого как тионилхлорид в подходящем растворителе, подобном хлороформу, дихлорэтану или тетрагидрофурану (ТГФ), предпочтительно, в присутствии каталитического количества диметилформамида (ДМФА). Затем полученные таким образом промежуточные соединения (6f) превращают в требуемые конечные продукты (6g) реакцией нуклеофильного замещения с аминопиридинамидом формулы , предпочтительно, в присутствии подходящего основания, например, третичного амина, такого как ТЕА или DIPEA, в органическом растворителе, таком как DCM, ТГФ или ДМФА.

В альтернативном случае, 2-ароиламинопиридин-3-амиды (6е) можно превратить методикой в одном реакторе в пиридо[2,3-d]пиримидины формулы (II) взаимодействием (6е) с аминопиридинамидом, как указано в предыдущем разделе, с подходящим основанием, в особенности, третичным амином, таким как ТЕА или DIPEA, в присутствии гексафторфосфата бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфония (PyBOP).

Схема 7. Получение пиридо[2,3-d]пиримидинов

Соединения формулы (I), которые представляют собой пиридо[2,3-d]пиримидины, представленные формулой (7е) ниже, можно также получить из соответствующего пиридопиримидинона (7а) реакцией галогенирования, например, с тионилхлоридом, в растворителе, таком как ДМФА. На следующей стадии галогенную группу (конкретно, хлор) в (7b) замещают аминопиридинамидом, как описано выше. Пиримидинамином в этой реакции может быть алкиловый эфир 4-аминоникотиновой кислоты, такой как сложный метиловый эфир, который превращают, после реакции замещения в соответствующую кислоту (7d), и затем конденсируют с амином HNR¹R² с использованием агента, образующего амид, такого как карбодиимид или PyBOP.

Когда требуются N-оксиды пиридина, пиридиновые соединения настоящего изобретения можно окислить в N-оксиды с применением общеизвестных реагентов окисления, таких как, например, м-хлорпероксибензойная кислота или перуксусная кислота.

Введение и применение

Соединения изобретения применимы при лечении состояний, связанных с состояниями, характеризуемыми избыточной активностью TGFβ, таких как фибропролиферация. Поэтому соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы также применимы для изготовления лекарственного средства для профилактического или терапевтического лечения млекопитающих, включая людей, в случае состояний, характеризуемых избыточной активностью TGFβ.

Ингибирование активности TGFβ применимо при лечении фибропролиферативных заболеваний, лечении коллагеновых сосудистых нарушений, лечении глазных заболеваний, связанных с фибропролиферативным состоянием, избыточного образования рубцов, при лечении неврологических состояний и других состояний, которые являются объектами для ингибиторов TGFβ и для предотвращения избыточного образования рубцов, которые выявляются при рестенозе и сопутствуют рестенозу после пластической операции на сосудах, при фиброзе сердца, имеющем место после инфаркта и прогрессирующей сердечной недостаточности, и гипертензивной вазопатии и образовании келоида или гипертрофических рубцов, имеющих место во время заживления ран, включая хирургические раны и травматические разрывы.

Неврологические состояния, характеризуемые продуцированием TGFβ, включают в себя повреждения CNS после травматических и гипоксических инсультов, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Другие состояния, которые являются потенциальными клиническими объектами для ингибиторов TGFβ, включают миелофиброз, утолщение ткани, образовавшееся после лучевой терапии, назальный полипоз, хирургическое лечение полипа, цирроз печени и остеопороз.

Заболевания, при которых помогает ингибирование TGFβ, включают сердечно-сосудистые заболевания, такие как застойная сердечная недостаточность, распространяющаяся кардиомиопатия, миокардит или стеноз сосудов, связанный с атеросклерозом, лечение пластической операцией на сосудах или хирургические разрезы или механическая травма; почечные заболевания, связанные с фиброзом и/или склерозом, включающим в себя гломерулонефрит всех этиологий, диабетическую нефропатию и все случаи почечного интерстициального фиброза, включая гипертензию, осложнения вследствие экспозиции лекарственного средства, такого как циклоспорин, нефропатии, связанной с ВИЧ, нефропатии вследствие трансплантации, хронической обструкции уретры; гепатитные заболевания, связанные с избыточным образованием рубцов и прогрессирующий склероз, включающий цирроз вследствие всех этиологий, нарушения желчных протоков и гепатитную дисфункцию, относящуюся к инфекциям, таким как гепатитный вирус и паразиты; синдромы, связанные с фиброзом легких, с последующей потерей газообмена или способности эффективно перемещать воздух внутри и вне легких, включающие в себя респираторный дистресс-синдром у взрослых, идиопатический легочный фиброз или легочный фиброз вследствие инфекции или токсических агентов, таких как в случае курения, химические вещества, аллергены, или аутоиммунное заболевание; все коллагеновые сосудистые нарушения хронической или постоянной природы, включающие в себя прогрессирующий системный склероз, полимиозит, склеродермию, дерматомиозит, фасцит, или синдром Рейно или артритные состояния, такие как ревматоидный артрит; глазные заболевания, связанные с фибропролиферативными состояниями, включающими в себя пролиферативную витреоретинопатию любой этиологии или фиброз, связанный с хирургическим лечением глаз, таким как реплантация сетчатки, экстракция катаракты или дренажные процедуры любого вида; избыточное или гипертрофическое образование шрамов в дермисе, имеющее место во время заживления раны, являющейся следствием травмы, или хирургических ран; нарушений желудочно-кишечного тракта, связанных с хроническим воспалением, таким как болезнь Крона или язвенный колит, или образование спаек в результате травмы или хирургических ран, полипоз или состояния после хирургического лечения полипа; хроническое образование рубцов в брюшной области, связанное с эндометриозом, заболеванием яичников, перитонеальным диализом или хирургическими ранами; неврологические состояния, характеризуемые продуцированием TGFβ или повышенной чувствительностью к TGFβ, включающие в себя состояния после травматического или гипоксического повреждения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, заболевания суставов, включающие в себя рубцевание, достаточное, чтобы препятствовать подвижности или создавать боль, включающие в себя состояния после механической или хирургической травмы, остеоартрит и ревматоидный артрит; и рак.

Удивительно, что соединения изобретения проявляют активность против вируса гепатита С (HCV), более конкретно, они блокируют репликацию HCV. Поэтому соединения изобретения применимы при лечении состояний, связанных с вирусом гепатита С. Таким образом, соединения изобретения, их фармацевтически приемлемые соли или пролекарственные формы также применимы в способах профилактического или терапевтического лечения пациентов, подверженных риску развития названных состояний или страдающих от этих состояний. В следующем аспекте изобретение предлагает соединения изобретения для применения в качестве лекарственных средств, в особенности для применения в качестве лекарственных средств при лечении состояний, связанных с инфекцией HCV. Кроме того, изобретение относится к применению для изготовления лекарственных средств для профилактического или терапевтического лечения млекопитающих, включая людей, подверженных риску развития или страдающих от состояний, связанных с вирусом гепатита С.

Модулирование иммунной и воспалительной систем TGFβ (Wahl, et al., Immunol. Today (1989) 10:258-61) включает в себя стимулирование рекрутмента лейкоцитов, продуцирования цитокинов и эффекторной функции лейкоцитов, и ингибирование пролиферации Т-клеточной субпопуляции, пролиферации В-клеток, образования антител и моноцитарного респираторного «взрыва». TGFβ является стимулятором избыточного продуцирования белков внеклеточного матрикса, включающих в себя фибронектин и коллаген. Он также ингибирует продуцирование ферментов, которые разрушают эти белки матрикса. Действие сетчатой структуры представляет собой ассимиляцию фиброзной ткани, которая является отличительным признаком фибропролиферативных заболеваний.

TGFβ является активным как гомодимер, но синтезируется и секретирует из клеток как неактивный латентный комплекс зрелого гомодимера и прорегионов, называемый латентным ассоциированным белком (LAP). Эти белки связаны друг с другом посредством нековалентного взаимодействия (Lyons and Moses, Eur. J. Biochem. (1990) 187:467). LAP часто является дисульфид-связанным с отдельными генными продуктами, называемыми латентными белками, связывающими TGFβ или LTBP's. Эти латентные формы обеспечивают стабильность зрелого цитокина и средства для нацеливания его на внеклеточный матрикс и клеточные поверхности (Lawrence, Eur. Cytokine Network (1996) 7:363-74). Активация латентного комплекса происходит после секретирования из клеток и, как полагают, является результатом действия протеаз, таких как плазмин (Munger, et al., Kidney Intl. (1997) 51:1376-82), на LAP, связывание тромбоспондина-1 (Crawford, et al., Cell (1998) 93:1159-70) и связывание с интегрином v6 (Munger, et al., Cell (1999) 319-28).

В отличие от αvβ, имеется ряд белков/рецепторов клеточной поверхности, которые способны к трансдукции сигналов, инициированных связыванием активного лиганда TGFβ с его рецепторами. Они включают в себя типы I, II, III, IV и V. Тип IV присутствует только в железах гипофиза, в то время как другие являются убиквитарными. Связывающее сродство среди трех изоформ для рецепторов типа I и типа II отличается так, что эти два рецептора связываются с TGFβ1 и TGFβ3 более сильно, чем TGFβ2 (Massague, Cell (1992) 69:1067-70).

Рецептор типа IV или эндоглин имеет профиль связывания, подобный изоформе, в противоположность рецептору типа III, бетагликану, который связывается одинаково хорошо со всеми тремя изоформами (Wang, et al., Cell (1991) 67:797-805; Lopez-Casillas, Cell (1991) 67:785-95). Рецептор типа V связывается с IGFBP-3 и, как полагают, имеет активный домен киназы, подобный рецепторам типа I и II. Клонирование рецепторов типа I и II демонстрировало существование цитоплазмических доменов серин/треонин киназы (Wrana, et al., Cell (1992) 71:1003-14; Lin, et al., Cell (1992) 68:775-85; Ibid. 71:1069; Massague, Cell (1992) 69:1067-70). Инициирование путей передачи сигнала TGFβ приводит к связыванию лиганда TGFβ с внеклеточным доменом рецептора типа II (Massague, Ann. Rev. Biochem. (1998) 67:753-91). Затем связанный рецептор осуществляет рекрутинг рецептора типа I в мультимерный мембранный комплекс, после чего конститутивно активная киназа рецептора типа II фосфорилирует и активирует киназу рецептора типа I. Функцией киназы рецептора типа I является фосфорилирование рецептор-ассоциированного фактора котранскрипции, smad-2/3, высвобождая его посредством этого в цитоплазму, где он связывается с smad-4. Этот комплекс smad осуществляет транслокацию в ядро, ассоциацию с ДНК-связывающим кофактором, таким как Fast-1, связывается с областями энхансера специфических генов и активирует транскрипцию. Экспрессия этих генов приводит к синтезу регуляторов клеточного цикла, которые регулируют пролиферативные ответные реакции или белки внеклеточного матрикса, которые опосредуют передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки, клеточную адгезию, миграцию и межклеточную коммуникацию.

Способ введения и готовая форма соединений, используемых в изобретении, и родственных им соединений будет зависеть от природы состояния, тяжести состояния конкретного субъекта, подвергаемого лечению, и заключения практикующего врача; технология изготовления лекарственного средства будет зависеть от способа введения. Так как соединения изобретения представляют собой маленькие молекулы, то их удобно вводить перорально, смешиванием их с одним или несколькими подходящими фармацевтическими эксципиентами так, чтобы приготовить таблетки, капсулы, сиропы и тому подобное. Подходящие готовые формы лекарственного средства для перорального введения могут также включать в себя незначительные компоненты, такие как буферы, корригенты и тому подобное. Обычно количество активного компонента в готовых фармацевтических формах будет находиться в интервале 5%-95% общей готовой формы, но в зависимости от носителя допускаются широкие изменения. Подходящие носители включают в себя сахарозу, пектин, стеарат магния, лактозу, арахисовое масло, оливковое масло, воду и тому подобное.

Соединения, применяемые в изобретении, можно также вводить посредством суппозиториев или других носителей через слизистую оболочку. Обычно такие готовые формы будут включать в себя эксципиенты, которые облегчают прохождение соединения через слизистую оболочку, такие как фармацевтически приемлемые детергенты. Соединения можно также вводить местным способом, в случае локальных состояний, таких как псориаз, или в готовых формах, предназначенных для проникания в кожу. Они включают в себя лосьоны, кремы, мази и тому подобное, которые можно изготавливать известными способами.

Соединения можно также вводить посредством инъекции, включающей внутривенную, внутримышечную, подкожную или внутрибрюшинную инъекцию. Обычные готовые формы для такого применения представляют собой жидкие готовые формы в изотонических растворителях, таких как раствор Ханка или раствор Рингера.

В альтернативных случаях готовые формы включают в себя назальные спреи, липосомные готовые формы, медленно высвобождаемые готовые формы и тому подобное, как известно в данной области.

Можно применять любую подходящую готовую форму. Каталог известных в данной области готовых форм находится в Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Company, Easton, PA. Ссылка на этот справочник является общепринятой в данной области.

Дозировки соединений изобретения будут зависеть от ряда факторов, которые будут изменяться от пациента к пациенту. Однако полагают, что обычно в общепринятой пероральной дозе будут использовать 0,001-100 мг/кг общей массы тела, предпочтительно, от 0,01-50 мг/кг и более предпочтительно, приблизительно 0,01 мг/кг-10 мг/кг. Обычно дозы будут вводить, по меньшей мере, один раз в день, но схема приема будет различной, зависящей от состояний, подвергаемых лечению, и заключения практикующего врача. Для некоторых применений соединения или композиции можно вводить несколько раз в день, а для других применений их можно вводить менее часто, чем один раз в день.

Следует отметить, что соединения настоящего изобретения можно вводить как индивидуальные активные ингредиенты или как смеси нескольких вариантов осуществления этой формулы. Соединения изобретения можно применять в виде одного терапевтического агента или в сочетании с другими терапевтическими агентами. Лекарственные средства, которые можно полезно объединить с этими соединениями, включают в себя природные или синтетические кортикостероиды, особенно преднизон и его производные, моноклональные антитела, нацеливаемые на клетки иммунной системы, антитела или растворимые рецепторы или рецепторные слитые белки, нацеливаемые на иммунные или неиммунные цитокины и имеющие маленькие молекулы ингибиторы клеточного деления, синтеза белка или транскрипции, или трансляции мРНК, или ингибиторы дифференциации или активации иммунных клеток.

Как указано выше, хотя соединения изобретения можно применять для людей, они также пригодны для применения в ветеринарии при лечении животных.

Соединения изобретения, в особенности, соединения формул (II) или (III), демонстрируют антивирусные свойства и, в особенности, являются активными против HCV. Поэтому соединения изобретения применяют при лечении субъектов, инфицированных HCV, и при профилактическом лечении субъектов с риском инфицирования. Соединения настоящего изобретения могут также находить применение при лечении теплокровных животных, инфицированных флавивирусом. Состояния, которые можно предупредить или лечить соединениями настоящего изобретения, представляют собой состояния, связанные с HCV и другими патогенными флавивирусами, такими как вирус желтой лихорадки, лихорадка Деньге (типа 1-4), геморрагическая лихорадка, энцефалит (энцефалит Сент-Луис, энцефалит японского типа, энцефалит долины Мюррея), вирус Западного Нила и вирус Kunjin. Состояния, связанные с HCV, включают в себя прогрессирующий фиброз легких, воспаление и некроз, приводящий к циррозу, конечную стадию болезни печени и НСС.

Поэтому в другом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения инфекции HCV у теплокровного животного, в особенности, у человека, причем названный способ включает в себя введение эффективного количества соединения формулы (I) и, в особенности, соединения формулы (II) или (III), как указано в описании. Или данное изобретение предлагает способ лечения у теплокровного животного, в особенности человека, состояний, связанных с инфекцией HCV, причем названный способ включает в себя введение эффективного количества соединения формулы (I) и, в особенности, соединения формулы (II) или (III), как указано в описании.

Следовательно, соединения изобретения и, в особенности, соединения формулы (II) или (III), или любой их подгруппы можно применять как лекарственное средство против вышеназванных состояний. Указанное применение как лекарственного средства, так и способа лечения включает в себя системное введение инфицированным HCV субъектам количества лекарственного средства, эффективного для борьбы с состояниями, связанными с HCV и с другими патогенными флавивирусами. Следовательно, соединения настоящего изобретения можно применять для изготовления лекарственных средств, применимых при лечении состояний, связанных с HCV и другими патогенными флавивирусами.

Согласно варианту осуществления изобретение относится к применению соединения изобретения и в особенности, соединения формулы (II) или (III), или любой их подгруппы, как указано в описании, для изготовления лекарственного средства для лечения или подавления инфекции или заболевания, связанного с инфекцией HCV у млекопитающего. Изобретение также относится к способу лечения инфекции флавивируса или заболевания, связанного с инфекцией флавивируса, включающему в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения изобретения и, в особенности, соединения формулы (II) или (III) или их подгруппы, как указано в описании.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения изобретения и, в особенности, соединения формулы (II) или (III) или любой их подгруппы, как указано в описании, при изготовлении лекарственного средства, применимого для ингибирования вирусной активности у млекопитающих, инфицированных флавивирусом, в особенности, HCV.

Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (II) или (III) или любой их подгруппы, как указано в описании, для изготовления лекарственного средства, применимого для ингибирования вирусной активности у млекопитающего, инфицированного флавивирусами, или, в особенности, инфицированного HCV, по которому ингибируют репликацию указанных флавивирусов или HCV.

Кроме того, изобретение относится к комбинациям соединения данного изобретения, в особенности соединения формулы (II) или (III), как указано в описании, и другого анти-HCV соединения. Изобретение также предлагает способы лечения теплокровных животных, в особенности, людей, страдающих инфекцией HCV или состояниями, связанными с инфекцией HCV, как указано выше, причем названные способы включают в себя введение комбинации соединения данного изобретения, в особенности, соединения формулы (II) или (III), как указано в описании, и другого анти-HCV соединения. Анти-HCV соединения включают в себя, например, интерферон-α (IFN-α), пэгилированный интерферон-α и/или рибавирин. Комбинации соединения изобретения и, в особенности, соединения формулы (II) или (III), с другим анти-HCV соединением можно применять как лекарственное средство в комбинированной терапии. Термин «комбинированная терапия» относится к продукту, содержащему (а) соединение изобретения, в особенности, соединение формулы (II) или (III), и (b) другое анти-HCV соединение в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении инфекций HCV, в особенности, при лечении инфекций HCV типа 1. Таким образом, для борьбы с инфекциями или лечения инфекции HCV, соединения изобретения и, в особенности, соединения формулы (II) или (III) можно совместно вводить в комбинации, например, с интерфероном-α (IFN-α), пэгилированным интерфероном-α и/или рибавирином, а также с терапевтическими средствами, основанными на антителах, нацеливаемых против эпитопов HCV, небольшими интерферирующими РНК (Si RNA), рибозимами, ДНК-зимами, антисмысловыми РНК, имеющими небольшую молекулу антагонистами, например, протеазы NS3, геликазы NS3 и полимеразы NS5B.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения изобретения, в особенности соединения формулы (II) или (III) или любой их подгруппы, как указано выше, при изготовлении лекарственного средства, применимого для ингибирования активности HCV у млекопитающих, инфицированных вирусами HCV, по которому названное лекарственное средство применяют в комбинированной терапии, причем комбинированная терапия, предпочтительно, включает в себя соединение формулы (II) или (III) и (пэгилированный) IFN-α и/или рибавирин, и, возможно, соединение против ВИЧ.

Специалисту, работающему в данной области, будет понятно, что соединения изобретения можно испытывать в клеточной системе репликации HCV, на основании Lohmann et al. (1999) Science 285:110-113, с дополнительными модификациями, описанными Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75:4614-4624 (включенными в описании в качестве ссылки), которая дополнительно иллюстрирована в разделе примеров. Эта модель, хотя и не полная модель инфекции HCV, широко принята как наиболее надежная и эффективная модель автономной репликации РНК HCV, доступная в настоящее время. Соединения, проявляющие активность против HCV в этой клеточной модели, рассматриваются как кандидаты для дополнительного совершенствования в лечении инфекций HCV у млекопитающих. Будет понятно, что важно различать между собой соединения, которые специфически препятствуют функциям HCV, и соединения, которые оказывают влияние на цитотоксические или цитостатические действия в модели репликона HCV, и вследствие этого, вызывают снижение концентрации РНК HCV или связанного фермента репортера. В данной области известны тесты для оценки клеточной цитотоксичности, основанные, например, на активности митохондриальных ферментов, с применением флуорогенных окислительно-восстановительных красителей, таких как резазурин. Кроме того, существуют экраны подсчета клеток для оценки неселективного ингибирования активности связанного репортерного гена, такого как люцифераза светляков. Подходящие клеточные типы можно снабдить стабильной трансфекцией репортерным геном люциферазы, экспрессия которого зависит от конститутивно активного генного промотора, и такие клетки можно применять как счетное устройство-экран для исключения неселективных ингибиторов.

Следующие примеры предназначены для того, чтобы иллюстрировать, но не ограничивать изобретение. Они представляют собой примеры способов и промежуточных соединений, подходящих для получения соединений настоящего изобретения. Другие комбинации и модификации этих реакций и других, хорошо известных в данной области, можно применять для обеспечения получения многих других соединений настоящего изобретения.

Пример 1

Синтезы амидинов

Амидиновые промежуточные соединения, подходящие для получения некоторых соединений формулы (I), можно синтезировать с применением бис(триметилсилил)амида лития:

К перемешиваемому при 0°С раствору 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (63 мл, 0,3 моль) в сухом диэтиловом эфире добавляли по каплям н-бутиллитий (2 М в гексане, 150 мл, 0,3 моль). Образовывалась белая суспензия, к которой добавляли 2-фтор-5-хлорбензонитрил (21,0 г, 0,14 моль) в течение 5 мин. Полученной оранжевой смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 час. Смесь охлаждали до 0°С и реакцию гасили добавлением 3 М HCl (водн.) (240 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 час перед добавлением воды (600 мл). Пурпурный органический слой отбрасывали, а водный слой подщелачивали до рН 14 насыщенным NaOH (водн.) Водный слой экстрагировали CHCl₃ (5×100 мл) и органические экстракты сушили Na₂SO₄. Выпариванием получали требуемый продукт в виде желтого твердого вещества (16,2 г, 73% выход).

Пример 2

Синтез 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновой кислоты

2,6-Дифторникотиновая кислота. К раствору безводного ТГФ (50 мл) и диизопропиламина (14,02 мл), охлажденному до -78°С добавляли н-BuLi (2 М, 50 мл). Смеси позволяли нагреваться до 0°С в течение 30 мин и охлаждали до -78°С. Растворенный в ТГФ (200 мл) 2,6-дифторпиридин (11,5 г) добавляли к смеси LDA при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 час, баню со льдом убирали и смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Смесь охлаждали до -78°С и через смесь пропускали поток СО₂ (газ) в течение 15 минут до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной. Смесь перемешивали в течение 1 час при -78°С и добавляли Н₂О (100 мл). Баню со льдом убирали и смесь нагревали до комнатной температуры. ТГФ удаляли при пониженном давлении и добавляли Н₂О (200 мл) с последующим подкислением до рН 3,5 HCl. Смесь экстрагировали EtOAc (3×150 мл). Объединенные органические растворы сушили MgSO₄, фильтровали и выпаривали, с получением 2,6-дифторникотиновой кислоты (9,4 г). Вещество применяли без дополнительной очистки.

2,6-Дифторникотиноилхлорид. Смесь 2,6-дифторникотиновой кислоты (6,2 г), тионилхлорида (15 мл) и CH₂Cl₂ (100 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 час. Смесь выпаривали досуха, добавляли CH₂Cl₂ и выпаривали досуха с получением 1,1 г хлорангидрида 2,6-дифторникотиновой кислоты. Это вещество применяли без дополнительной очистки.

2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ол. К смеси хлорангидрида 2,6-дифторникотиновой кислоты (6,4 г), растворенного в ацетонитриле (200 мл) добавляли 2-фтор-5-хлорбензамидин (6,73 г) и диизопропилэтиламин (24 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 24 час и охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок фильтровали, промывали эфиром и сушили при пониженном давлении с получением 2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ола, который применяли без дополнительной очистки.

2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ол. К раствору 2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-фторпиридо[2,3-d]пиримидин-4-ола (0,16 г) в изопропаноле (20 мл) добавляли 2-диметиламиноэтиламин (0,015 г). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 час и уменьшали объем смеси, чтобы получить осадок, который фильтровали и сушили. Выделенное твердое вещество, 2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ол, применяли без дополнительной очистки.

N'-[4-Хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамин. 2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-ол (0,18 г) растворяли в Р(О)Cl₃ (10 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 час. Уменьшали объем смеси и добавляли NaHCO₃ (насыщ. водн.). Смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3 раза). Экстракты объединяли и сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали досуха с получением N'-[4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамина.

Метиловый эфир 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновой кислоты. К неочищенному иминогалогениду, N'-[4-хлор-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамину ((0,58 г), растворенному в диоксане (80 мл), добавили Pd(OAc)₂ (0,077 г), за которым следуют BINAP (0,115 г), 4-аминопиридил-3-карбоксилат (0,232 г) и Cs₂CO₃ (0,748 г). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 15 час. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан, 3:2), получая метиловый эфир 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновой кислоты (0,300 г).

4-[2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]никотиновая кислота. К суспензии метилового эфира 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновой кислоты (0,300 г) в МеОН (20 мл) добавляли 1н NaOH (водн.) (1,0 мл) и реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 час. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. К неочищенному веществу добавляли воду (50 мл) и водный слой подкисляли HCl (1 н), и смесь помещали в холодильник. Твердое вещество фильтровали, промывали водой и сушили, получая 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновую кислоту в виде твердого вещества кремового цвета. Это вещество применяли без дополнительной очистки.

4-[2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид. К суспензии замещенной никотиновой кислоты, 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]никотиновой кислоты (0,030 г), в сухом ДМФА (1 мл) добавляли карбонилдиимидазол (0,020 г), за которым следует метиламин (156 мкл, 2 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 час. Неочищенный остаток очищали препаративной ВЭЖХ (ацетонитрил/вода, градиент 5%-95%) с получением 4-[2-(5-Хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)-6,7-дигидро-5Н-циклопентапиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида (280 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.

Пример 3

Синтез 4-[7-амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида

4-[7-Амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид. Применяя способы, описанные в примере 2, получали защищенное аминосоединение, 4-[7-[бис-(4-метоксибензил)-амино]-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид. Затем две метоксибензильные защитные группы удаляли следующим образом. Суспензию 4-[7-[бис-(4-метоксибензил)-амино]-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида (1,96 г; 3,14 ммоль) в чистой трифторуксусной кислоте (30 мл) нагревали до 40°С в течение 30 час. Реакционную смесь выпаривали досуха и очищали хроматографией на силикагеле (дихлометан/EtOAc градиент от 95/5 до 5/95) с получением 4-[7-амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида (0,78 г).

Пример 4

Получение 4-[2-(5-хлор-2-метиламинофенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида

4-[2-(5-Хлор-2-метиламинофенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид. Карбонилдиимидазол (180 мг, 1,11 ммоль) добавляли при перемешивании к суспензии кислоты, 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-никотиновой кислоты (240 мг, 0,56 ммоль), в сухом ДМФА (15 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли MeNH₂ (2 M в ТГФ, 5 эквивалентов), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов. Реакционную смесь распределяли между CHCl₃ (50 мл) и водой (50 мл). Органический слой дополнительно промывали водой (3×50 мл). Продукт осаждали из раствора CHCl₃ и фильтровали с получением соединения 4-[2-(5-хлор-2-метиламинофенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида (47 мг, выход 19%).

Пример 5

Синтез 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамида

4-[2-(5-Хлор-2-фторфенил)-пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид. Это соединение получали синтетическим способом, описанным выше в примере 2.

Пример 6

Синтез 4-аминопиридинил-3-карбоксамидов

4-трет-Бутоксикарбониламиноникотиновая кислота. К раствору метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламиноникотиновой кислоты (6,02 г, 23,86 ммоль) в диоксане (100 мл) добавляли водн. гидроксид натрия (0,970 н раствор, 28,05 мл, 27,20 ммоль). Раствор нагревали до 60°С в течение 1 час, затем охлаждали. Добавляли водную хлористоводородную кислоту (1,031 М раствор, 26,99 мл, 27,20 ммоль) и смесь экстрагировали хлороформом (5×100 мл). Экстракты сушили (MgSO₄), фильтровали и выпаривали с получением 4-трет-бутоксикарбониламиноникотиновой кислоты, в виде кремового твердого вещества (4,70 г, выход 83%).

трет-Бутиловый эфир (3-(N-метиламинокарбонил)-пиридин-4-ил) карбаминовой кислоты. В сухом ДМФА (50 мл) суспендировали кислоту, 4-трет-бутоксикарбониламиноникотиновую кислоту (1,0 г, 4,20 ммоль), с последующим карбонилдиимидазолом (CDI, 1,36 г, 8,40 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 1 час, затем охлаждали. К раствору добавляли метиламин в ТГФ, за которым следовало выпаривание смеси. Остаток растворяли в смеси вода (20 мл)/хлороформ (50 мл) и встряхивали, затем слои разделяли. Затем водный слой экстрагировали хлороформом (3×50 мл) и объединенные органические экстракты сушили (MgSO₄) и выпаривали с получением желтого маслянистого твердого вещества. Хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂, градиент 0-15% МеОН) получали требуемый продукт, трет-бутиловый эфир (3-(N-метиламинокарбонил)пиридин-4-ил)карбаминовой кислоты как желтое твердое вещество.

4-Амино-3-(N-метиламинокарбонил)-пиридин. Амид, трет-бутиловый эфир (3-метилкарбоксиметиламидопиридин-4-ил)карбаминовой кислоты обрабатывали трифторуксусной кислотой (TFA, 20 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин, затем выпаривали с получением требуемого амина, 4-амино-N-метилникотинамида в виде соли с TFA (892 мг, выход 85%, исходя из метилового эфира 4-трет-бутоксикарбониламиноникотиновой кислоты).

Пример 7

Синтез 2-(4-фторфенил)-4-хлорптеридина

Соединения формулы (I), где каждый W и Z можно получать способами, указанными в примерах выше, с применением промежуточного соединения, 2-фенил-4-хлорптеридина. Такие промежуточные соединения можно получать с применением следующих способов.

Птеридин (2,1 мл, 0,025 моль) добавляли к метил-3-амино-2-пиразинкарбоксилату Ia (3 г, 0,020 моль) в сухом CHCl₃ (50 мл) и перемешивали в течение 5 минут в атмосфере азота при комнатной температуре. К реакционной смеси медленно добавляли 4-фторбензоилхлорид (3,5 мл, 0,029 моль). Смесь перемешивали в течение 18 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь промывали 5% раствором Na₂CO₃ (2×200 мл), водой (2×200), насыщенным раствором соли (2×200 мл), сушили (MgSO₄) и растворитель удаляли в вакууме. Требуемый продукт, ацилированный аминопиразин, получали перекристаллизацией из этилацетата (1,6 г, выход 30%). EIMS: M+ равно 275.

К перемешиваемой суспензии амида Ib (0,69 г) в EtOH (30 мл) добавляли NH₄OH (28% NH₃ в Н₂О, 10 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 10 М NaOH (2 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме. Твердое вещество повторно суспендировали в воде и подкисляли 4 М HCl до рН раствора 1. Продукт, 4-гидрокси-2-(4-фторфенил)птеридин, фильтровали, промывали водой и ацетоном, и сушили в вакууме при 45°С в течение 18-24 часов (0,25 г, выход 42%). EIMS: M+ равно 242.

К перемешиваемой суспензии гидроксиптеридина из предыдущей стадии (0,25 г, 0,001 моль) в сухом CHCl₃ (15 мл) и сухом ДМФА (0,5 мл) добавляли тионилхлорид (0,4 мл, 0,005 моль). Реакционную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 часа. Растворитель удаляли в вакууме, получая 2-(4-фторфенил)-4-хлорптеридин в виде твердого вещества, которое сушили, с применением насоса с высоким вакуумом, в течение 1 часа и непосредственно применяли в следующей реакции, связывая с замещенным подходящим образом 4-аминопиридином.

Пример 8

Активность соединений изобретения

Соединения изобретения исследовали на их способность ингибировать TGFβ протоколом аутофосфорилирования TGFβ R¹. Это осуществляли следующим образом. Разведения соединений и реагенты приготавливали ежедневно свежими. Соединения разводили из исходного раствора в ДМСО, двухкратно до требуемой для испытания концентрации, поддерживая конечную концентрацию ДМСО, в испытании равную или менее 1%. TGFβ R¹ разводили в 4 раза до требуемой для испытания концентрации в буфере + DTT. АТФ разводили в 4 раза буфером для реакции и добавляли гамма-³³Р-АТФ при 60 мкКи/мл.

Испытания осуществляли добавлением 10 мкл фермента к 20 мкл раствора соединения. Реакцию инициировали добавлением 10 мкл смеси АТФ. Конечные условия испытания включали в себя: 10 мкл АТФ, 170 нМ TGFβ R¹ и 1 М DTT в 20 мМ MOPS, pH 7. Реакционные смеси инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакции останавливали переносом 23 мкл реакционной смеси на фосфоцеллюлозный 96-луночный фильтровальный планшет, который предварительно увлажняли 15 мкл 0,25 М Н₃РО₄ на лунку. Через 5 минут лунки промывали 4 раза 75 мМ Н₃РО₄ и один раз 95% этанолом. Планшет сушили, добавляли в каждую лунку сцинтилляционный коктейль и лунки считали в сцинтилляционном счетном устройстве для микропланшетов Packard TopCount. Соединения в таблице 1 получали способами, описанными выше. Соединения охарактеризованы, по меньшей мере, ЖХ-масс-спектрометрией. Для каждого соединения в таблице продукт, исследованный ЖХ (жидкостной хроматографией), давал молекулярный ион, предполагаемый для требуемого продукта; характеристические ионы перечислены в таблице 1 для каждого соединения, вместе с временем удерживания из данных ЖХ. В этом испытании указанные соединения имели величины IC₅₀ в микромолярном интервале 0,01-12.

Таблица 1 Соединение № Структура M/z (M+H) ⁺ , время удерживания (мин) IC ₅₀ для ингибирования киназы 1
Название:
4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]никотинамид 395,0, 2,040^а 0,02 2
Название:
4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид 408,9, 2,180^а 0,07 3
Название:
4-[2-(5-хлор-2-метиламинофенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид 419,9, 1,01 1,60 4
Название:
4-[7-амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид 422,1 0,03 5
Название:
4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид 494, 0,87 6,04 6
Название:
4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(2-диметиламиноэтиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-(2-гидроксипропил)никотинамид 539, 0,81 12,20 7
Название:
4-[2-(5-[хлор-2-фторфенил)-7-(2-метоксиэтиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-метилникотинамид 481,1, 1,07 0,98 8
Название:
4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)-7-(4-метоксибензиламино)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-циклопропилникотинамид 571, 1,41 1,40 9
Название:
4-[7-амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-циклопропилникотинамид 449, 1,04 2,70 10
4-[7-амино-2-(5-хлор-2-фторфенил)пиридо[2,3-d]пиримидин-4-иламино]-N-(2-гидроксипропил)никотинамил 467, 0,92 5,01 Условия ВЭЖХ, применяемые для соединений, представленных в таблице:
Растворители ВЭЖХА: вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.
В: ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислоты.Колонка ВЭЖХ:Merk AGA Chromolith Flash colomn (25×4,6 мм).Стандартный градиент: 5% В - 95% В пределах 2,5 минут, при скорости потока 3,0 мл/мин.
^аАльтернативный градиент: 5% В - 95% В в пределах 4 минут при скорости потока 3,0 мл/мин.

Пример 9

Активность соединений в испытаниях с использованием репликона HCV

Исследовали активность пиридо[2,3-d]пиримидиновых соединений настоящего изобретения при ингибировании репликации РНК HCV в клеточных испытаниях. Испытания показали, что исследуемые соединения проявляют активность против репликонов HCV, функциональных в клеточной культуре. Клеточные испытания были основаны на конструкции бицистронной экспрессии, как описано Lohmann et al. (1999) Science vol. 285 pp. 110-113, с модификациями, описанными Krieger et al. (2001) Journal of Virology 75: 4614-4624, в многоцелевой стратегии скрининга. По существу способ осуществляли, как указано ниже.

В испытании использовали стабильно трансфицированную клеточную линию Huh-7 luc/neo (обозначенную далее Huc-Luc). Эта клеточная линия захватывала РНК, кодирующую конструкцию бицистронной экспрессии, которая включает в себя области NS3-NS5B дикого типа HCV типа 1b, транслированную из Internal Ribosome Entry Site (IRES) из вируса энцефаломиокардита (EMCV), предшествующую репортерную часть (FfL-люцифераза) и выбранную маркерную часть (neo^R, фосфотрансфераза неомицина). Конструкцию ограничивали 5' и 3' NTRs (нетранслируемыми областями) из HCV типа 1b. Непрерывное культивирование клеток репликона в присутствии G418 (neo^R) зависело от репликации РНК HCV. Стабильно трансфицированные клетки репликона, которые экспрессировали РНК HCV, реплицируемые автономно и с высокими уровнями, кодирующие между прочим люциферазу, применяли для скрининга антивирусных соединений.

Клетки репликона помещали в 384-луночные планшеты в присутствии испытываемого и контрольного соединений, которые добавляли в различных концентрациях. После инкубирования в течение трех дней репликацию HCV измеряли испытанием активности люциферазы (с применением стандартных субстратов и реагентов для испытания люциферазы и устройства для визуализации микропланшетов Perkin Elmer ViewLux^Tm ulrtaHTS). Клетки репликона в контрольных культурах имели высокую экспрессию люциферазы в отсутствии любого ингибитора. Ингибирующую активность соединения на активность люциферазы подвергали мониторингу на клетках Huh-Luc, позволяющих получить кривую доза-ответная реакция для каждого тестируемого соединения. Затем вычисляли величины ЕС₅₀, такая величина представляет собой количество соединения, требуемое для уменьшения на 50% уровня обнаруживаемой активности люциферазы или, более конкретно, способности к репликации генетически связанной РНК репликона HCV.

В таблице 2 представлена активность репликона HCV, полученная для тестируемых соединений.

Таблица 2 Номер соединения Активность репликона HCV (EC₅₀ в мкМ) 1 0,76 2 11,9

Изобретение относится к применению соединения для изготовления лекарственного средства для лечения HCV инфекции, где соединение имеет формулу (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹ и R² представляют собой H или необязательно замещенный алкил, где заместители выбирают из -N(CH₃)₂, -OH, -OCH₃; В представляет собой H; Z представляет собой N; каждый из W, X и Y независимо представляет собой C-H, C-J; Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, где заместители выбирают из галогена, -NH-CH₃; каждый J независимо представляет собой NR¹R²; и n равно 0; при условии, что соединение не является 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)птеридин-4-иламино]никотинамидом. Соединения формулы (I) могут найти применение при лечении состояний, связанных с HCV. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Применение соединения для изготовления лекарственного средства для лечения HCV инфекции, где соединение имеет формулу (I)

или его фармацевтически приемлемой соли, где
R¹ и R² представляют собой Н или необязательно замещенный алкил, где заместители выбирают из -N(CH₃)₂, -OH, -OCH₃;
В представляет собой Н;
Z представляет собой N;
каждый из W, Х и Y независимо представляет собой С-Н, C-J;
Ar представляет собой необязательно замещенное фенильное кольцо, где заместители выбирают из галогена, -NH-CH₃;
каждый J независимо представляет собой NR¹R²;
n равно 0;
при условии, что соединение не является 4-[2-(5-хлор-2-фторфенил)птеридин-4-иламино]никотинамидом.

2. Применение по п.1, где R² представляет собой Н.

3. Применение по пп.1, 2, где R¹ представляет собой необязательно замещенный С1-С8алкил.

4. Применение по п.1, где кольцо, содержащее W, X, Y и Z, является незамещенным.

5. Применение по п.1, где кольцо, содержащее W, Х и Z, является замещенным.

6. Применение по п.5, где кольцо, содержащее W, X, Y и Z, замещено, по меньшей мере, одной группой J, где J включает в себя замещенную или незамещенную аминогруппу.

7. Применение по п.6, где Y представляет собой C-J.

8. Применение по п.7, где Y представляет собой C-J и где J названной группы C-J включает в себя необязательно замещенную аминогруппу.

9. Применение по любому из пп.1-3, 5 и 7, где Ar представляет собой замещенный фенил.

10. Применение по любому из пп.1-3, 5 и 7, где Ar представляет собой фенил, замещенный, по меньшей мере, одним галогеном.

11. Применение по п.10, где Ar представляет собой фенил, замещенный двумя или более галогенными заместителями.

12. Применение по п.11, где Ar представляет собой фенильную группу, которая имеет заместитель в положении 2.

13. Применение по п.12, где Ar представляет собой 2,5-дигалогенфенил.

14. Применение соединения по п.1, где соединение имеет формулу (II)

или его фармацевтически приемлемой соли, где R¹, R², В, Ar, J и n представляют собой значения, указанные в п.1, и Y представляет собой С-Н или C-J.

15. Способ лечения HCV инфекции у теплокровного животного, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I) или (II), как указано в любом из пп.1-14.