СПОСОБ РАННЕГО ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СИНДРОМА ЗАДЕРЖКИ РАЗВИТИЯ ПЛОДА Российский патент 2007 года по МПК G01N33/50 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для раннего, в 6-12 недель беременности, прогнозирования синдрома задержки развития плода (СЗРП).

Актуальность разработки способа определяется достаточно высокой частотой СЗРП (5-17,6%), выявляемого при анализе результатов популяционных исследований в различных странах [1]. Это вызывает необходимость поиска объективных методов раннего прогнозирования патологии плода для разработки адекватной тактики лечения и коррекции выявленных отклонений.

Современным способом ультразвуковой диагностики СЗРП является исследование матки, включающее доплеровское картирование сосудов матки и определение состояния их кровоснабжения на основании индекса пульсации. Для этого проводят доплеровское картирование и определение характера кровотока в радиальных и спиральных маточно-плацентарных артериях и при повышении индексов пульсации в этих артериях по сравнению с теми же данными у здоровых беременных пациентку относят к группе риска по возникновению задержки развития плода на более поздних сроках беременности (Патент №2204329. Способ диагностики задержки развития плода / А.А.Оразмурадов, В.А.Соболев, В.Е.Радзинский, Т.А.Духина, Т.В.Галина, Н.М.Старцева, Ч.Г.Гагаев, Б.С.Демидов (Россия) // Изобретения. Полезные модели. - 2003. - №14, Ч.2. - C.321).

Данный способ имеет ряд недостатков:

- не определяются сроки беременности при которых возможно применение данного способа, в то время как доплерометрическое исследование целесообразно проводить не ранее 16-18 недель беременности, т.к. только к этому времени оболочка сосудов становится не чувствительной к действию эндогенных прессорных агентов [1];

- аналогичные нарушения маточно-плацентарного кровотока наблюдаются и при развитии СЗРП, и при гестозе [1];

- чувствительность доплерометрического способа диагностики СЗРП по данным разных авторов колеблется от 32 до 100%, специфичность - от 53 до 94%, что свидетельствует о недостаточной воспроизводимости этого способа диагностики СЗРП [1].

Известен лабораторный способ выявления риска нарушений развития плода по определению в сыворотке крови отклонений ее иммунореактивности от уровня нормальных значений по отношению к основному белку миелина, белку S 100, анионному прочносвязанному белку хроматина АСВР 14/18, мембранному белку МР 65, отличающийся тем, что дополнительно определяют отклонения иммунореактивности по отношению к хорионическому гонадотропину, суммарной фракции фосфолипидов, ДНК, ревматоидному фактору, коллагену и анионовым цитоплазматическим антигенам нейтрофилов. При отклонении иммунореактивности от нормальных значений устанавливают уровень риска нарушений развития плода (Патент №2208791. Способ оценки нарушений развития плода / А.Б.Полетаев, Т.С.Будынина (Россия) // Изобретения. Полезные модели. - 2003. - №20, Ч.3. - С.737).

Данный способ имеет ряд недостатков:

- для выявления риска нарушений развития плода требуется проведение лабораторного обследования по 10 различным показателям;

- не определяется характер нарушений развития плода;

- не указаны сроки проведения обследования, а как известно, уровень хорионического гонадотропина существенно изменяется в динамике беременности [2];

- показатели содержания основного белка миелина и белка S100 возрастают при любых повреждениях нервной ткани, и используются в перинатологии для прогноза перинатальных гипоксических поражений мозга [3];

- продукция антифосфолипидных и антиядерных антител сопровождает не только задержку развития плода, но и привычное невынашивание беременности, антенатальную гибель плода, хроническую гипоксию плода, преждевременные роды, тяжелые формы гестоза, а также могут присутствовать и вне беременности при наличии аутоиммунных заболеваний [4].

Наиболее близким к заявляемому способу по техническому решению является способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у женщин во втором триместре беременности, осложненной гестозом (Патент №2221253. Способ прогнозирования синдрома задержки развития плода у женщин во втором триместре беременности, осложненной гестозом / И.В.Чиркова, О.Ю.Севостьянова, О.И.Якубович, А.Д.Мазуров (Россия) // Изобретения. Полезные модели. - 2004. - №1, Ч.4. - С.865). Для этого в периферической крови определяют число тромбоцитов, активированное парциальное тромбопластиновое время, уровень фибриногена и вычисляют прогностический индекс S по формуле: S=AK1+BK2+CK3+const, где А - число тромбоцитов в 10⁹/л; В - активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ); С - уровень фибриногена, г/л; K1, K2, К3 - коэффициенты, равные соответственно 0,02; 0,046; -0,06; const=-4.39, и если значение индекса S менее 0, то прогнозируют угрозу СЗРП, если значение S более 0, то прогнозируют пропорциональное развития плода.

Указанный способ выбран в качестве прототипа.

Недостатками способа-прототипа являются:

- исследования проводятся в конце второго триместра беременности у женщин с развившимся гестозом, что является недостаточно своевременным для начала профилактики СЗРП, так как уже произошли патогенетические изменения, ведущие к данной патологии;

- возможность изменения данных показателей гемостаза не только у женщин с СЗРП, но и при наличии у женщин патологии системы гемостаза (в том числе тромбоцитопатии, тромбоцитопении, гестозе) при отсутствии СЗРП;

- необходимость применения громоздкой формулы для прогноза.

Указанные недостатки предлагается устранить в заявляемом способе.

Заявляемый технический результат достигается тем, что в сыворотке периферической крови беременных женщин в 6-12 недель гестации определяют показатель содержания васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и при значениях этого показателя равных или меньших 20 пг/мл прогнозируют развитие синдрома задержки внутриутробного развития плода с точностью 81,25%.

Новизна заявляемого способа заключается в том, что впервые предлагается прогнозировать синдром задержки внутриутробного развития плода в 6-12 недель гестации по определению в сыворотке периферической крови беременной женщины содержания васкулоэндотелиального фактора роста. Считается общепринятым, что развитие СЗРП связано с неадекватной перфузией плаценты, обусловленной нарушением ангиогенеза. VEGF является одним из факторов, регулирующих ангиогенез, а его дефицит в ранние сроки гестации, вероятно, снижает темпы роста сосудов плаценты и приводит к нарушению ее трофической функции [5]. Ранее Khaliq А. с соавторами, отмечали увеличение содержания VEGF в зрелой плаценте при СЗРП [6], что, возможно, обусловлено локальной воспалительной реакцией [7] с развитием тромбозов и ишемических некрозов [8].

Способ осуществляется следующим образом:

1). В сухую пробирку забирают 1 мл периферической венозной крови. После образования сгустка кровь центрифугируют 5-10 мин при 1500 об/мин и отбирают для постановки реакции 100 мкл сыворотки.

2). Определение содержания васкулоэндотелиального фактора роста проводят в соответствии с методическими рекомендациями фирмы-производителя используемой тест-системы (Cytimmune, USA).

Использование предлагаемого способа позволяет с высокой точностью 81,25% в 6-12 недель гестации прогнозировать развитие СЗРП.

Отличительными признаками способа являются: установлен прогностический параметр содержания васкулоэндотелиального фактора роста в периферической крови женщин в 6-12 недель гестации, при значении которого 20 пг/мл или менее прогнозируют синдром задержки развития плода.

Сущность заявляемого способа поясняется следующими примерами.

Пример 1.

Беременная Ф., 26 лет. Настоящая беременность вторая. Первая беременность закончилась медицинским абортом в сроке 6 недель гестации. В анамнезе у женщины отмечался хронический пиелонефрит. В первом триместре беременности женщина наблюдалась в женской консультации по поводу угрозы невынашивания, проявляющейся тянущими болями внизу живота и гипертонусом матки при УЗ исследовании. При обследовании заявляемым способом в сроке 7 недель беременности в периферической крови было выявлено содержание васкулоэндотелиального фактора роста, равное 16,5 пг/мл, что соответствует заявляемому критерию на развитие СЗРП. По данным ультразвукового исследования в сроке 24 недели беременности размеры плода соответствовали 22 неделям беременности. По заключению УЗИ: угрожаемая на СЗРП. В 24-27 недель проводилось лечение ФПН в дневном стационаре акушерской клиники. При повторном обследовании УЗИ в 35 недель размеры плода соответствовали 33-34 неделям беременности. Женщина была госпитализирована в стационар с диагнозом СЗРП. Проводилось соответствующее лечение. Беременность закончилась своевременными родами в 38 недель и рождением живого доношенного ребенка массой 2700 г, ростом 49 см и оценкой по шкале Апгар 8-9 баллов. Диагноз ребенка при рождении: СЗРП 1 степени. Заключение: прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 2.

Беременная Д., 36 лет. Настоящая беременность пятая. Четыре предыдущие беременности закончились медицинскими абортами. Женщина страдает ожирением 1 степени. В первом триместре беременности женщина находилась под наблюдением в женской консультации по поводу угрозы невынашивания. У женщины имелась миома матки малых размеров. При обследовании заявляемым способом в 8 недель беременности в периферической крови было установлено содержание васкулоэндотелиального фактора роста, равное 20 пг/мл, что соответствует заявляемому критерию на развитие СЗРП. Дальнейшее течение беременности осложнилось угрозой невынашивания в 25-27 и в 37 недель гестации, водянкой 1 степени и анемией в 37 недель. В эти сроки женщина лечилась в стационаре. При ультразвуковом исследовании в 25 недель размеры плода соответствовали сроку гестации. При УЗИ в 37 недель размеры плода соответствовали 35-36 неделям беременности. Заключение УЗИ: угрожаемая на СЗРП. Проводилось лечение по поводу фетоплацентарной недостаточности и гестоза. Беременность закончилась своевременными родами и рождением доношенного новорожденного массой 2750 г, ростом 51 см, оценкой по шкале Апгар 7-8 баллов. Диагноз ребенка при рождении: СЗРП 2 степени, хроническая внутриутробная гипоксия плода. Заключение: прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Пример 3.

Беременная М., 38 лет. Настоящая беременность одиннадцатая. В анамнезе одни своевременные роды, один самопроизвольный выкидыш и восемь медицинских абортов. В первом триместре беременности наблюдалась в женской консультации по поводу угрозы невынашивания. Отмечался гипертонус матки. При обследовании заявляемым способом в 8 недель беременности было установлено содержание васкулоэндотелиального фактора роста в периферической крови равное 86,2 пг/мл. Заключение: развитие СЗРП не прогнозируется. В 34 недели беременность осложнилась гестозом легкой степени (водянка 1), по поводу которого женщина в 34-35 недель лечилась в стационаре. При УЗИ в 34 недели размеры плода соответствовали гестационному сроку. Беременность завершилась своевременными родами в сроке 40 недель и рождением доношенного ребенка. Масса ребенка составила 3450 г, рост - 52 см, оценка по шкале Апгар 8-9 баллов. Диагноз ребенка при рождении: доношенный новорожденный, хроническая внутриутробная гипоксия плода. Заключение: прогноз по заявляемому способу подтвердился.

Указанным способом обследовано 32 беременные женщины в 6-12 недель гестации, данные исследований приведены в таблице 1.

Таблица 1ПоказательКоличество обследованныхВсего женщин32истинно положительный результат12ложноположительный результат2истинно отрицательный результат7ложноотрицательный результат4Итого: точность заявляемого способа - 81,25%чувствительность заявляемого способа - 75,00%специфичность заявляемого способа - 87,50%

Преимущества заявляемого способа:

1. исследование содержания VEGF в периферической крови проводится в 6-12 недель беременности, что позволяет осуществить раннее доклиническое прогнозирование СЗРП, осуществить комплекс профилактических мероприятий, снизить риск рождения ребенка с данной патологией;

2. высокая точность - 81,25%, чувствительность - 75,00%, специфичность - 87,50%;

3. возможность скринингового обследования беременных женщин в первом триместре беременности для прогнозирования СЗРП;

4. простота и доступность выполнения методики.

Источники информации

1. Медведев М.В., Юдина Е.В. Задержка внутриутробного развития плода. - 2-е изд. - М.: РАВУЗДПГ, 1998. - 208 с.

2. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность. - М.: Медицина, 1991. - 276 с.

3. Моноклональные антитела в нейробиологии / Под ред. М.Б.Штарка, М.В.Старостиной. - Новосибирск: АО "Офсет", 1995. - 228 с.

4. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - №1. - 2000. - С.44-50.

5. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа. - М.: РГМУ, 2001. - С.20.

6. Khaliq A., Dunk С., Jiang J., Shams M., Li X.F., Acevedo C., Welch H., Whittle M., Ahmed A. Hypoxia down-regulates placenta growth factor, whereas fetal growth restriction up-regulates placenta growth factor expression: Molecular evidence for "placental hyperoxia" in intrauterine growth restriction // Lab. Invest. - 1999. - V.79. - P.151-170.

7. Bretelle F., Sabatier F., Shojai R., Agostini A., Dignat-George P., Blanc В., d'Ercole C. New insight in physiopathology of preeclampsia and intrauterine growth retardation: role of inflammation // Gynecol Obstet Fertil. - 2004. - V.32. - p.482-489.

8. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications // Am J Obstet Gynecol. - 2004. - V.191. - p.412-424.

Изобретение относится к области медицины, в частности к акушерству. Способ обеспечивает раннее доклиническое прогнозирование синдрома задержки развития плода за счет высокой чувствительности и специфичности методики. Проводят исследование периферической венозной крови беременной женщины, при этом в 6-12 недель гестации определяют показатель содержания васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и при его значениях, равных или меньших 20 пг/мл, прогнозируют развитие синдрома задержки развития плода. 1 табл.

Способ раннего прогнозирования синдрома задержки развития плода путем исследования периферической венозной крови беременной женщины, отличающийся тем, что в 6-12 недель гестации определяют показатель содержания васкулоэндотелиального фактора роста (VEGF) и при его значениях, равных или меньших 20 пг/мл, прогнозируют развитие синдрома задержки развития плода.