СТАБИЛИЗИРОВАННЫЕ ЖИДКИЕ ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ Российский патент 2007 года по МПК A61K31/4709 A61K9/08 A61K47/02 A61P31/04 

Область техники

Данное изобретение относится к жидкой препаративной форме, содержащей водный раствор антимикробного средства, имеющей улучшенную светостойкость, и способу ее получения.

Уровень техники

Ситафлоксацин (наименование согласно списку «Международные Нефирменные Наименования» (INN)) представляет собой соединение, имеющее представленную ниже химическую структуру, на которое был выдан патент Японии (патент Японии № 2714597).

Данное соединение, обладающее очень высокой антимикробной активностью и имеющее высокую степень безопасности, исследовалось на предмет потенциального использования в качестве превосходного синтетического хинолонового антимикробного средства.

Ситафлоксацин является многообещающим антимикробным средством, обладающим сильным антимикробным действием, особенно при лечении серьезных инфекционных заболеваний. Поэтому желательно, чтобы ситафлоксацин был доступен в препаративных формах, подходящих не только для перорального, но и для парентерального введения. Авторы данного изобретения провели исследования, направленные на получение жидких препаративных форм, содержащих водный раствор ситафлоксацина. В результате оказалось, что ситафлоксацин в водном растворе теряет светостойкость. В частности, они обнаружили, что ситафлоксацин в водном растворе разлагается при облучении светом, что приводит к снижению содержания ситафлоксацина, рН и пропускания света. Также было определено образование родственных ситафлоксацину соединений. А именно, было обнаружено, что светостойкость водного раствора ситафлоксацина необходимо улучшить с целью получения жидких препаративных форм, содержащих водный раствор ситафлоксацина.

Описание изобретения

В результате обширных исследований авторы данного изобретения обнаружили, что присутствие хлорида натрия позволяет предотвратить разложение ситафлоксацина в водном растворе при облучении. Они установили, что снижение содержания ситафлоксацина, рН и пропускания света в водном растворе ситафлоксацина и образование родственных соединений подавляется в присутствии хлорида натрия. Данное изобретение было создано на основе этих открытий.

Таким образом, данное изобретение относится к (антимикробной) жидкой препаративной форме, содержащей водный раствор, содержащий ситафлоксацин и хлорид натрия.

Также, данное изобретение относится к жидкой препаративной форме, содержащей водный раствор, содержащий соединение, представленное формулой:

и хлорид натрия.

Кроме того, данное изобретение относится к жидкой препаративной форме, содержащей водный раствор, включающий (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и хлорид натрия.

Данное изобретение также относится к следующим вариантам:

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой содержание хлорида натрия от 0,01 до 10 мас.%;

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой содержание хлорида натрия от 0,01 до 5 мас.%;

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой содержание хлорида натрия от 0,05 до 3 мас.%;

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой содержание хлорида натрия от 0,50 до 1 мас.%;

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой рН водного раствора от 3,5 до 4,5, и;

указанная выше жидкая препаративная форма, в которой рН водного раствора от 3,8 до 4,2.

Данное изобретение также относится к следующим способам получения указанных выше жидких препаративных форм:

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенный в нем ситафлоксацин или его гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты;

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенное в нем соединение формулы:

или его гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты;

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенную в нем (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту или ее гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в которой водный раствор кислоты представляет собой водный раствор хлористоводородной кислоты;

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора, содержащего растворенную в нем соль ситафлоксацина или ее гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором солью ситафлоксацина является гидрохлорид, нитрат, бензолсульфонат, метансульфонат или толуолсульфонат;

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора, содержащего растворенную в нем соль соединения, представленного формулой:

или ее гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором солью соединения, представленного формулой:

является гидрохлорид, нитрат, бензолсульфонат, метансульфонат или толуолсульфонат;

способ получения жидкой препаративной формы, включающий стадии:

(1) получения водного раствора, содержащего растворенную в нем соль (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты или ее гидрат, и хлорид натрия, и

(2) доведения рН водного раствора;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором солью (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2,4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты является гидрохлорид, нитрат, бензолсульфонат, метансульфонат или толуолсульфонат;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором стадию доведения рН осуществляют добавлением гидроксида натрия или его водного раствора;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, где хлорид натрия присутствует в количестве от 0,01 до 5 мас.%;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, где хлорид натрия присутствует в количестве от 0,05 до 3 мас.%;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, где хлорид натрия присутствует в количестве от 0,50 до 1 мас.%;

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором стадия доведения рН представляет собой стадию доведения рН до от 3,5 до 4,5; и

указанный выше способ получения жидкой препаративной формы, в котором стадия доведения рН представляет собой стадию доведения рН до от 3,8 до 4,2.

Ниже данное изобретение описано более подробно.

Стабильную жидкую препаративную форму ситафлоксацина в соответствии с данным изобретением получают, например, согласно следующей методике.

Ситафлоксацин (или его гидрат) добавляют к воде для инъекций (далее обозначена как ВДИ) и в раствор добавляют хлорид натрия. К раствору добавляют хлористоводородную кислоту с последующим перемешиванием или подобным действием для растворения ситафлоксацина (или его гидрата) и хлорида натрия. рН полученного водного раствора доводят добавлением гидроксида натрия или его водного раствора и добавляют ВДИ для получения предварительно определенного количества жидкой препаративной формы.

Ситафлоксацин зарегистрирован как «ситафлоксацин гидрат», согласно JAN (Japanese Accepted Names, Японские Принятые Наименования), и представляет собой 3/2 гидрат, не содержащий добавок кислоты или основания. Ситафлоксацин, используемый в качестве исходного соединения для получения жидкой препаративной формы в соответствии с данным изобретением, включает не только свободное гидратированное соединение, но и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и гидраты. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид и нитрат, и соли органических кислот, такие как метансульфонат, бензолсульфонат и толуолсульфонат. При использовании соли, жидкая препаративная форма в соответствии с данным изобретением может быть получена растворением соли в воде и добавлением хлорида натрия, рН водного раствора может быть доведен до необходимого.

Полученный таким образом водный раствор стерилизуют и распределяют в контейнеры. (Стерилизацию можно проводить после размещения в контейнеры).

Концентрация ситафлоксацина в водном растворе особенно не ограничена и может быть выбрана в зависимости от цели и метода применения в пределах растворимости ситафлоксацина в воде (или воде при определенном рН). Подходящая концентрация варьируется от 0,1 до 20 мг/мл.

Содержание хлорида натрия обычно выбирают в интервале от 0,01 до 10 мас.%. Жидкая препаративная форма, содержащая водный раствор ситафлоксацина, характеризуется содержанием хлорида натрия, при котором активный ингредиент, ситафлоксацин, стабилизирован по отношению к свету. Такое светостабилизирующее действие хлорида натрия наблюдают даже при концентрации 0,01 мас.%. Было подтверждено, что светостабилизирующее действие усиливается при увеличении концентрации хлорида натрия. Улучшенное действие получают при концентрации хлорида натрия 0,05% или выше, и действие поддерживается при дальнейшем повышении концентрации. Особенно сильное стабилизирующее действие получают при концентрации хлорида натрия 0,1% и выше.

Добавление хлористоводородной кислоты проводят для облегчения растворения чистого ситафлоксацина, так как чистый ситафлоксацин плохо растворяется в воде при нейтральном рН. Хлористоводородную кислоту обычно добавляют в избытке в количестве, которое фармацевтически приемлемо и не приводит к разложению активного ингредиента. Используют разбавленную хлористоводородную кислоту, например, водный раствор хлористоводородной кислоты с концентрацией около 0,1 моль/л. Используемая кислота не ограничена хлористоводородной кислотой, и могут быть использованы любые другие фармацевтически приемлемые кислоты, которые способствуют растворению ситафлоксацина.

Гидроксид натрия или его водный раствор добавляют для доведения рН раствора кислоты. На практике удобно использовать разбавленный водный раствор гидроксида натрия, например, 0,1 моль/л водный гидроксид натрия, вместо использования гидроксида натрия в виде твердого вещества или порошка. Также для доведения рН может быть использовано любое основание, отличное от гидроксида натрия.

Наиболее удобно использовать хлористоводородную кислоту в качестве кислоты в сочетании с гидроксидом натрия в качестве основания. Раствор доводят до рН от 3,5 до 4,5, предпочтительно от 3,7 до 4,2, наиболее предпочтительно, до около 4.

Далее, светостойкую препаративную форму, содержащую хлорид натрия, в соответствии с данным изобретением получают даже при более высоком рН. То есть, было подтверждено, что образование родственных соединений вследствие излучения, или снижение рН более подавляется даже в содержащем хлорид натрия водном растворе, доведенном до рН 8, по сравнению с водными растворами без хлорида натрия. Поэтому рН жидкой препаративной формы, содержащей хлорид натрия, в соответствии с данным изобретением, не особенно ограничено указанными выше пределами, и верхний предел может быть приблизительно 8.

На конечной стадии получения жидкой препаративной формы добавляют воду для получения заданных концентраций активного ингредиента и хлорида натрия, что является методом, широко используемым в данной области техники. Вода в качестве растворителя, используемого для получения жидких препаративных форм, не особенно ограничена, так как она фармацевтически приемлема, обычно используют ВДИ или ее эквивалент.

Полученный таким образом водный раствор ситафлоксацина, содержащий хлорид натрия, может быть помещен в контейнер для разовой дозы или для множественных доз. Контейнер включает ампулы, флаконы, пластиковые мешки, шприцы и т.д.

Стерилизация препаративных форм ситафлоксацина может быть проведена обычным методом, например, фильтрацией или нагреванием. Стерилизация может предшествовать или проводиться после упаковки в контейнеры. При желании жидкая препаративная форма в соответствии с данным изобретением может содержать фармацевтически приемлемые добавки, такие как растворяющие добавки, буферные компоненты, стабилизаторы, и подобные.

Жидкая препаративная форма в соответствии с данным изобретением может быть использована не только для системного введения, такого как инъекции и капли, но также и для местного введения, такого как жидкости для наружного использования и спреи.

Наилучший способ осуществления данного изобретения

Данное изобретение более подробно иллюстрировано в следующих примерах, но это не означает, что данное изобретение ими ограничено.

Используемый ситафлоксацин был получен заявителем. Хлористоводородная кислота, гидроксид натрия, хлорид натрия и D-сорбит являются реагентами, со степенью чистоты, гарантированной JIS. Используемая вода представляет собой воду для инъекций (ВДИ).

1) Образцы, тестируемые на светостойкость.

К 160 мл ВДИ добавляют 213,2 мг ситафлоксацина (активный ингредиент: 200 мг) и различные количества хлорида натрия (0 мг для контроля, 20 мг, 100 мг, 200 мг, 1 г, 2 г, 4 г, 6 г или 10 г) или, для сравнения, 10 г D-сорбита. Далее медленно добавляют 5 мл 0,1 моль/л водной хлористоводородной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 минут для растворения ситафлоксацина и хлорида натрия. Каждый из девяти растворов доводят до рН 4,0 добавлением 0,1 моль/л водного гидроксида натрия, и добавляют ВДИ до 200 мл. Миллилитровые порции полученных водных растворов помещают в бесцветные ампулы.

2) Методика тестирования.

а) Оборудование и методика оценки светостойкости:

① рН: измеряют рН-метром (F-16, от Horiba, Ltd.).

② Осмотическое давление: измеряют осмометром (3С2 от Advanced Instrument, Inc.).

③ Пропускание (света): пропускание при 430 нм измеряют с помощью спектрофотометра Beckman DU-640.

④ Стойкость: содержание ситафлоксацина в облученных образцах определяют по следующей методике расчета стойкости (%).

Тестируемый раствор получают точным отмериванием 2 мл образца, добавлением точно отмеренного количества раствора внутреннего стандарта, добавлением подвижной фазы до 20 мл и смешиванием 5 мл аликвоты полученного раствора с мобильной фазой с получением 20 мл.

Стандартный раствор ситафлоксацина получают растворением ситафлоксацина для количественного анализа (содержание воды в котором измерено предварительно), точно взвешенного в количестве около 0,1 г, в подвижной фазе с получением раствора, точно отмеренного в количестве 100 мл, добавлением к точно отмеренной 5 мл аликвоте раствора точно отмеренного равного количества раствора внутреннего стандарта, добавлением подвижной фазы до 100 мл, и, затем тщательным перемешиванием, фильтрацией раствора через мембранный фильтр. Тестируемый раствор и стандартный раствор, каждый в количестве 10 мкл, подвергают жидкостной хроматографии в следующих условиях. Получают соотношения площадей пиков ситафлоксацина тестируемого раствора или стандартного раствора к площади пика внутреннего стандарта, Q_T и Q_S, и содержание ситафлоксацина определяют согласно следующему уравнению.

Содержание ситафлоксацина (C₁₉H₁₈ClF₂N₃O₃) (% от расчетного количества) = количество (мг) ситафлоксацина для количественного анализа (по сухому остатку) х (Q_T/Q_S) х (1/4) х (1/25) х 100,

где 4: количество (мг) ситафлоксацина в 2 мл препаративной форме;

1/25: коэффициент разбавления.

Раствор внутреннего стандарта: раствор этил п-гидроксибензоата в метаноле (1→4000).

Условия хроматографии:

Детектор: УФ абсорбционный спектрофотометр (длина волны при измерении: 254 нм).

Колонка: STR ODS-II (4,6 мм⊘ х 150 мм) от Shimadzu Corp.

Температура колонки: постоянная около 40^оС.

Подвижная фаза: смесь фосфатный буфер (рН 2,4)/ацетонитрил (4:1).

Скорость потока: регулируется таким образом, чтобы время удерживания ситафлоксацина составляло около 13 минут.

⑤ Родственные соединения:

Стандартный раствор получают взвешиванием 0,100 г ситафлоксацина для количественного анализа (содержание воды в котором измерено предварительно), добавлением подвижной фазы к точно полученным 100 мл, и добавлением подвижной фазы к точно измеренной аликвоте (1 мл) раствора с получением 100 мл.

10 мкл аликвоту образца стандартного раствора подвергают жидкостной хроматографии в следующих условиях, и площади пиков соответствующих растворов рассчитывают с помощью автоматической интеграции с получением общего содержания родственных соединений ситафлоксацина.

Условия хроматографии:

Детектор: УФ-спектрофотометр (длина волны при измерении: 295 нм).

Колонка: STR ODS-II (4,6 мм⊘ х 250 мм) от Shimadzu Corp.

Температура колонки: постоянная около 40^оС.

Подвижная фаза: смесь фосфатный буфер (рН 2,4)/ацетонитрил (4:1).

Скорость потока: регулируется таким образом, чтобы время удерживания ситафлоксацина составляло около 20 минут.

3) Метод оценки светостойкости водного раствора ситафлоксацина.

Каждый из 1 мг/мл водных растворов ситафлоксацина облучают светом белой люминесцентной лампы (2500 люкс х 5 дней: 300000 люкс·час), и проводят те же измерения, что описаны выше.

4) Результаты и наблюдения.

а) светостойкость ситафлоксацина в водном растворе.

Действие различных концентраций хлорида натрия на светостойкость водного раствора ситафлоксацина (1 мг/мл) показана в таблице 1. Для сравнения также показаны результаты измерений для водного раствора ситафлоксацина, содержащего 5% D-сорбита вместо хлорида натрия.

ТАБЛИЦА 1Концентрация NaCl (%)ИсходныеПосле облучения 300000 люкс·часрНПропускание (%)Общее количество родственных соединений (%)рНПропускание (%)Общее количество родственных соединений (%)Стойкость (к исходному %)04,277,60,313,447,15,9084,20,014,477,10,303,752,85,2187,90,054,376,80,293,861,03,8491,70,104,376,70,263,864,43,0293,50,504,275,60,283,963,62,4894,21,04,374,70,303,962,62,0294,72,04,373,10,313,860,72,3094,03,04,372,80,303,961,02,0195,55,04,370,70,303,957,62,2894,8D-sorb4,377,20,303,556,85,9086,6В-sorb:D-сорбит
Пропускание: Т%: 430 нм

Как понятно из таблицы 1, водные растворы ситафлоксацина, не содержащие хлорида натрия или содержащие D-сорбит вместо хлорида натрия, подвержены снижению рН, пропускания и содержания ситафлоксацина и увеличению содержания родственных соединений при облучении.

Однако очевидно, что добавление хлорида натрия подавляет эти неблагоприятные изменения вследствие излучения, что показывает на улучшение светостойкости ситафлоксацина.

Хлорид натрия оказался также эффективным даже при таких низких концентрациях, как 0,01%, и его стабилизирующее действие увеличивается с увеличением концентрации. Увеличение стабилизирующего действия с увеличением концентрации заметно уже при концентрации 0,5%. Стабилизирующее действие легко заметно при концентрациях хлорида натрия более 0,5%.

Кроме того, жидкие препаративные формы, содержащие хлорид натрия, получают с использованием левофлоксацина, и жидкие препаративные формы, содержащие хлорид натрия, сравнивают с препаративными формами, не содержащими хлорид натрия в отношении влияния облучения на левофлоксацин. Используемый левофлоксацин получен заявителем.

5) Получение образцов левофлоксацина для тестирования на светостойкость.

Левофлоксацин и хлористоводородную кислоту добавляют к около 800 мл ВДИ и затем полностью растворяют. Препаративную форму, содержащую хлорид натрия, получают по той же методике, смешивая левофлоксацин, хлорид натрия и хлористоводородную кислоту с последующим растворением. В каждый водный раствор хлористоводородной кислоты добавляют гидроксид натрия для доведения рН до 4,0. Затем в раствор добавляют ВДИ для доведения каждой концентрации левофлоксацина (установленное значение: 2 мг/мл) и хлорида натрия (установленное значение: 0,9%) до установленных значений, получая 1 литр. Полученные водные растворы помещают в ампулы и запаивают с последующей стерилизацией паром.

6) Метод оценки светостойкости водного раствора левофлоксацина.

Каждый из 2 мг/мм водных растворов левофлоксацина облучают светом белой люминесцентной лампы (2500 люкс х 10 дней: 600000 люкс·час), и проводят те же измерения, что описаны выше.

7) Результаты и наблюдения.

Как понятно из таблицы 2, можно видеть, что степени снижения рН и образование родственных соединений при облучении ниже у препаративных форм, содержащих хлорид натрия. Результаты показаны в таблице 2. То есть, очевидно, что действие хлорида натрия на светостойкость активного ингредиента в жидких препаративных формах, содержащих хлорид натрия, обеспечивается даже, если активным ингредиентом является левофлоксацин, и стойкость активного ингредиента против облучения сохраняется.

ТАБЛИЦА 2Изменение рНРодственные соединения (всего %)NaClИсходныеОблучениеИсходныеОблучениеПрисутствует4,273,940,152,45Отсутствует4,393,810,163,94

Промышленная применимость

Подтверждено, что светостойкость жидких препаративных форм, содержащих водный раствор ситафлоксацина, улучшается в присутствии хлорида натрия. Светостойкость повышается с увеличением концентраций хлорида натрия вплоть до 0,1 мас.%. При содержании хлорида натрия равном или выше данного уровня жидкая препаративная форма сохраняет светостойкость. Поэтому препаративные формы в соответствии с данным изобретением могут быть использованы в качестве жидких препаративных форм.

Жидкая препаративная форма, имеющая улучшенную светостойкость, которая включает водный раствор, содержащий ситафлоксацин и хлорид натрия. 9 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Жидкая препаративная форма, обладающая антимикробной активностью, включающая водный раствор, содержащий от 0,1 до 20 мас.% мг/мл ситафлоксацина и от 0,01 до 5% масс, хлорида натрия.2. Жидкая препаративная форма, обладающая антимикробной активностью, включающая водный раствор, содержащий от 0,1 до 20 мг/мл соединения, представленного формулой

и от 0,01 до 5 мас.%, хлорида натрия.

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенные в нем от 0,1 до 20 мг/мл ситафлоксацина или его гидрата, и от 0,01 до 5 мас.% хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты от 3,5 до 8,0.

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенные в нем от 0,1 до 20 мг/мл соединения, представленное формулой

или его гидрата, и от 0,01 до 5 мас.%, хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты от 3,5 до 8,0.

(1) получения водного раствора кислоты, содержащего растворенную в нем (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту или ее гидрат, и от 0,01 до 5 мас.%, хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора кислоты от 3,5 до 8,0.

(1) получения водного раствора, содержащего растворенные в нем от 0,1 до 20 мг/мл соли ситафлоксацина или ее гидрата, и от 0,01 до 5 мас.%, хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора от 3,5 до 8,0.

(1) получения водного раствора, содержащего растворенные в нем от 0,1 до 20 мг/мл соединения, представленного формулой

или ее гидрат, и от 0,01 до 5 мас.% хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора от 3,5 до 8,0.

(1) получения водного раствора, содержащего растворенную в нем соль (-)-7-[(7S)-7-амино-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил]-8-хлор-6-фтор-1-[(1R,2S)-2-фтор-1-циклопропил]-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты или ее гидрат, и от 0,01 до 5 мас.% хлорида натрия, и

(2) доведения рН водного раствора от 3,5 до 8,0.